Активные ингредиенты: эмтрицитабин, рилпивирин, тенофовир дизопроксил.
Эвиплера 200 мг / 25 мг / 245 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Эвиплера? Для чего это?
Eviplera содержит три активных вещества, используемых для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ):
- эмтрицитабин, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ).
- рилпивирин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ).
- тенофовир дизопроксил, ингибитор нуклеотидной обратной транскриптазы (NtRTI).
Каждое из этих активных веществ, также известных как антиретровирусные препараты, воздействует на фермент (белок, называемый «обратная транскриптаза»), который необходим для размножения вируса.
Eviplera снижает количество ВИЧ в организме, тем самым укрепляя иммунную систему и снижая риск развития заболеваний, связанных с ВИЧ.
Eviplera - это средство для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у взрослых в возрасте 18 лет и старше.
Противопоказания Когда не следует применять Эвиплера
Не принимайте Эвиплера
- Если у вас аллергия на эмтрицитабин, рилпивирин, тенофовир дизопроксил или любые другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
Если это относится к вам, немедленно сообщите об этом своему врачу.
- Если вы в настоящее время принимаете какие-либо из этих лекарств:
- карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин (лекарства, используемые для лечения эпилепсии и предотвращения судорог)
- рифампицин и рифапентин (используются для лечения некоторых бактериальных инфекций, таких как туберкулез)
- омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол (ингибиторы протонной помпы, используемые для профилактики и лечения язвы желудка, изжоги и кислотного рефлюкса)
- дексаметазон (кортикостероид, используемый для лечения воспаления и подавления иммунной системы), принимаемый внутрь или вводимый (за исключением лечения однократной дозой)
- продукты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum) (лечебное средство на травах, используемое от депрессии и беспокойства)
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Эвиплера
Пока вы принимаете Eviplera, вы должны продолжать находиться под наблюдением врача.
- Вы все еще можете передать ВИЧ, пока принимаете это лекарство, хотя риск снижается за счет эффекта антиретровирусной терапии. Обсудите с врачом необходимые меры предосторожности, чтобы не передать инфекцию другим людям. Это лекарство не является лекарством от ВИЧ-инфекции. При приеме Eviplera у вас все еще могут развиться инфекции или другие заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией.
- Сообщите своему врачу, если у вас есть заболевание почек или если тесты показали проблемы с почками. Eviplera может поражать почки. Перед началом лечения и во время лечения ваш врач может назначить анализы крови для измерения функции почек. Eviplera не рекомендуется при заболевании почек от средней до тяжелой степени.
Эвиплера не следует принимать с другими лекарствами, которые могут повредить почки (см. Другие лекарства и Эвиплера). Если это неизбежно, ваш врач будет контролировать вашу функцию почек один раз в неделю.
- Сообщите своему врачу, если у вас в анамнезе есть заболевания печени, включая гепатит. ВИЧ-инфицированные пациенты с заболеваниями печени (включая хронический гепатит B или C), получающие антиретровирусные препараты, имеют более высокий риск серьезных осложнений и потенциально смертельных исходов для печени. Если у вас гепатит B, ваш врач внимательно рассмотрит, какой режим лечения вам больше всего подходит. Два активных вещества в Eviplera (тенофовир дизопроксил и эмтрицитабин) проявляют некоторую активность против вируса гепатита B. Врач может назначить анализы крови для контроля функции печени.
Если у вас гепатит B, ваши проблемы с печенью могут ухудшиться после прекращения приема Eviplera. Важно не прекращать прием Eviplera, не посоветовавшись с врачом: см. Раздел 3 «Не прекращайте прием Eviplera».
- Немедленно сообщите своему врачу и прекратите прием Eviplera, если у вас появилась сыпь со следующими симптомами: лихорадка, волдыри, красные глаза и отек лица, рта или тела. Эта реакция может стать серьезной или потенциально опасной для жизни. Сообщите своему врачу, если вы старше 65 лет. Эвиплера не изучалась на достаточном количестве пациентов старше 65 лет. Если вам больше 65 лет и вам прописали Эвиплера, ваш врач будет внимательно следить за вами.
При приеме Эвиплера
Когда вы начинаете принимать Eviplera, будьте осторожны:
- любые признаки воспаления или инфекции
- проблемы с костями
Если вы заметили какой-либо из этих симптомов, немедленно сообщите об этом врачу.
Дети и подростки
Не давайте это лекарство детям и подросткам до 18 лет.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Eviplera
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, включая лекарства и лекарственные травы, полученные без рецепта.
Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств:
- Любые другие лекарства, содержащие:
- эмтрицитабин
- рилпивирин
- тенофовир дизопроксил
- тенофовир алафенамид
- любые другие противовирусные препараты, содержащие ламивудин или адефовир дипивоксил
Eviplera может взаимодействовать с другими лекарствами. Следовательно, количество Eviplera или других лекарств в крови может измениться. Это может помешать правильному действию лекарств или усугубить их побочные эффекты. В некоторых случаях врачу может потребоваться скорректировать дозу или проверить уровень в крови.
- Лекарства, которые могут повредить почки, такие как:
- аминогликозиды (такие как стрептомицин, неомицин и гентамицин), ванкомицин (при бактериальных инфекциях)
- фоскарнет, ганцикловир, цидофовир (при вирусных инфекциях)
- амфотерицин B, пентамидин (при грибковых инфекциях)
- интерлейкин-2, также называемый альдеслейкин (для лечения рака)
- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, используемые для облегчения боли в костях или мышцах)
- Лекарства, содержащие диданозин (от ВИЧ-инфекции): прием Eviplera с другими противовирусными препаратами, содержащими диданозин, может повысить уровень диданозина в крови и может снизить количество клеток CD4. Когда лекарства, содержащие тенофовир дизопроксил фумарат и диданозин, принимались вместе, были редкие сообщения о воспалении поджелудочной железы и лактоацидозе (избыток молочной кислоты в крови), которые иногда приводили к смерти. Ваш врач должен будет с особой осторожностью рассмотреть вопрос о том, лечить ли вас другими лекарствами, используемыми для лечения инфекции ВИЧ (см. Другое лекарства, применяемые при ВИЧ-инфекции).
- Другие лекарства, применяемые при ВИЧ-инфекции: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Eviplera содержит ННИОТ (рилпивирин), и поэтому не следует сочетать с другими лекарствами этого типа. Ваш врач оценит использование другого лекарства., Если необходимо.
- Рифабутин, лекарство, используемое для лечения некоторых бактериальных инфекций. Это лекарство может снизить количество рилпивирина (компонента Eviplera) в крови. Вашему врачу может потребоваться дополнительная доза рилпивирина для лечения ВИЧ-инфекции (см. Раздел 3 «Как принимать Eviplera»).
- Антибиотики, используемые для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез, содержащие:
- кларитромицин
- эритромицин Эти лекарства могут увеличить количество рилпивирина (компонента Eviplera) в крови. Вашему врачу может потребоваться изменить дозу антибиотика или дать вам другой антибиотик.
- Лекарства от язвы желудка, изжоги или кислотного рефлюкса, такие как:
- антациды (гидроксид алюминия / магния или карбонат кальция)
- Антагонисты H2 (фамотидин, циметидин, низатидин или ранитидин) Эти лекарства могут снижать количество рилпивирина (компонента Eviplera) в крови. Если вы принимаете какое-либо из этих лекарств, ваш врач назначит вам другое лекарство от язвы желудка, изжоги или кислотного рефлюкса или посоветует вам, как и когда принимать это лекарство.
- Если вы принимаете антациды (например, лекарства, содержащие магний или калий), принимайте их не менее чем за 2 часа до или как минимум через 4 часа после Eviplera (см. Раздел 3 «Как принимать Eviplera»).
- Если вы принимаете антагонист H2 (также используемый для лечения желудочного сока или кислотного рефлюкса), принимайте его по крайней мере за 12 часов до или как минимум через 4 часа после Eviplera. Антагонисты H2 можно принимать только один раз в день. Вместе с антагонистами Eviplera H2 не следует принимать дважды в день. Обсудите с врачом альтернативный режим дозирования (см. раздел 3 «Как принимать Eviplera»).
- Метадон, лекарство, используемое для лечения опиатной зависимости, так как вашему врачу может потребоваться изменить дозу метадона.
- Дабигатрана этексилат, лекарство, используемое для лечения проблем с сердцем, так как вашему врачу может потребоваться контролировать уровень этого лекарства в вашей крови.
Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из этих лекарств. Не прекращайте лечение, не посоветовавшись с врачом.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
- Женщины не должны быть беременными при приеме Eviplera.
- При приеме Eviplera используйте эффективные средства контрацепции.
- Немедленно сообщите своему врачу, если вы беременны. Беременным женщинам не следует принимать Eviplera, если только их врач не решит с ними, что это абсолютно необходимо. Ваш врач обсудит с вами потенциальные преимущества и риски для вас и вашего ребенка при приеме Eviplera.
- Если вы уже принимали Eviplera во время беременности, ваш врач может регулярно запрашивать анализы крови и другие диагностические тесты для наблюдения за развитием ребенка. У детей, матери которых принимали НИОТ во время беременности, польза от защиты от ВИЧ перевешивала риск побочных эффектов.
Не кормить грудью во время приема Eviplera:
- Причина в том, что действующее вещество этого лекарства выделяется с грудным молоком.
- Если вы ВИЧ-инфицированная женщина, не рекомендуется кормить грудью, чтобы не передать вирус ВИЧ ребенку через молоко.
Вождение и использование машин
Не садитесь за руль и не работайте с механизмами, если вы чувствуете усталость, сонливость или головокружение после приема лекарства. Eviplera содержит лактозу и желто-оранжевое алюминиевое озеро (E110).
- Сообщите своему врачу, если у вас непереносимость лактозы или других сахаров. Eviplera содержит моногидрат лактозы. Если у вас непереносимость лактозы или ваш врач сказал, что у вас непереносимость других сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
- Сообщите своему врачу, если у вас аллергия на желто-оранжевое алюминиевое озеро (E110). Eviplera содержит желто-оранжевое алюминиевое озеро, также называемое «E110», которое может вызывать аллергические реакции.
Доза, способ и время приема Как применять Эвиплера: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Обычная доза составляет одну таблетку в день, принимаемую внутрь. Таблетку следует принимать во время еды. Это важно для достижения правильного уровня активного ингредиента в организме.
Питательный напиток сам по себе не заменяет еду.
Проглотите таблетку целиком, запивая небольшим количеством воды.
Не жуйте, не раздавливайте и не ломайте таблетку, иначе это повлияет на то, как лекарство попадает в ваш организм.
Если ваш врач решит прекратить прием одного из компонентов Eviplera или изменить дозу Eviplera, вам могут назначить эмтрицитабин, рилпивирин и / или тенофовир дизопроксил отдельно или вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ-инфекции.
Если вы принимаете антациды, например лекарства, содержащие магний или калий. Принимайте как минимум за 2 часа до или как минимум через 4 часа после Eviplera.
Если вы принимаете антагонист H2, например фамотидин, циметидин, низатидин или ранитидин. Принимайте по крайней мере за 12 часов до или как минимум через 4 часа после Eviplera. Антагонисты H2 можно принимать только один раз в день вместе с Eviplera. Антагонисты H2 не следует принимать два раза в день. Поговорите со своим врачом об альтернативном режиме дозирования.
Если вы принимаете рифабутин. Вашему врачу может потребоваться дополнительная доза рилпивирина. Принимайте таблетку рилпивирина одновременно с Eviplera. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Если вы забыли принять Эвиплера
Важно не пропустить дозу Eviplera.
Если вы пропустите дозу:
- Если вы заметили это в течение 12 часов после обычного приема Eviplera, вы должны принять таблетку как можно скорее. Всегда принимайте таблетку во время еды. Затем примите следующую дозу как обычно.
- Если вы заметили это через 12 часов или более после обычного приема Eviplera, не принимайте пропущенную дозу. Подождите и примите следующую дозу во время еды в обычное время.
Если рвота возникла в течение 4 часов после приема Eviplera, примите еще одну таблетку во время еды. Если у вас рвота более чем через 4 часа после приема Eviplera, вам не следует принимать еще одну таблетку до следующей регулярной таблетки. Не прекращайте прием Эвиплера.
Не прекращайте прием Eviplera, не посоветовавшись с врачом.
Прекращение лечения Eviplera может серьезно повлиять на вашу реакцию на последующее лечение. Если ваше лечение Eviplera прекращено по какой-либо причине, поговорите со своим врачом, прежде чем снова начать принимать таблетки Eviplera. Ваш врач может прописать вам компоненты Eviplera. Eviplera отдельно, если у вас есть проблемы или скорректировать дозу.
Когда запасы Eviplera начинают иссякать, посоветуйтесь с врачом или фармацевтом. Это очень важно, потому что количество вируса может начать увеличиваться, если прекратить прием лекарства даже на короткое время. Лечить вирус может стать труднее.
Если у вас есть и ВИЧ-инфекция, и гепатит B, особенно важно не прекращать лечение Eviplera без предварительной консультации с врачом.У некоторых пациентов наблюдается обострение гепатита, на что указывают симптомы или анализы крови после прекращения приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксил фумарата (два из трех активных веществ в Eviplera). Если прием Eviplera прекращен, ваш врач может посоветовать вам возобновить лечение гепатита B. Для проверки функции печени в течение 4 месяцев после прекращения лечения могут потребоваться анализы крови. Некоторым пациентам с запущенным заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращение лечения, так как это может привести к обострению гепатита, что может быть опасным для жизни.
Немедленно сообщайте своему врачу о любых новых или необычных симптомах, наблюдаемых после прекращения лечения, особенно о симптомах, которые обычно связаны с инфекцией гепатита В.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Эвиплера
Если вы случайно приняли дозу Eviplera, превышающую рекомендованную, у вас может быть повышенный риск возникновения возможных побочных эффектов этого лекарства (см. Раздел 4, Возможные побочные эффекты).
Немедленно обратитесь к врачу или в ближайший центр неотложной помощи. Возьмите с собой флакон таблеток, чтобы можно было легко описать, что вы приняли.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Eviplera
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Возможные побочные эффекты: немедленно сообщите об этом своему врачу.
- Лактоацидоз (избыток молочной кислоты в крови) - редкий, но потенциально опасный для жизни побочный эффект некоторых лекарств от ВИЧ. Лактацидоз чаще встречается у женщин, особенно с избыточным весом, и у людей с заболеваниями печени. Признаками лактоацидоза могут быть следующие:
- глубокое, учащенное дыхание
- усталость или сонливость
- тошнота, рвота
- боль в животе
Если вы подозреваете, что у вас лактоацидоз, немедленно сообщите об этом врачу.
Признаки воспаления или инфекции. У некоторых пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции (СПИД) и оппортунистическими инфекциями в анамнезе (инфекции, которые возникают у людей со слабой иммунной системой) признаки и симптомы воспаления, вызванного инфекциями, могут появиться вскоре после начала лечения против ВИЧ. считается, что это связано с улучшением иммунного ответа организма, что позволяет ему бороться с инфекциями, которые могут присутствовать без явных симптомов.
Помимо оппортунистических инфекций, аутоиммунные расстройства (состояние, которое возникает, когда иммунная система атакует здоровые ткани тела) также могут возникать после того, как вы начнете принимать лекарства для лечения ВИЧ-инфекции. Также могут возникать аутоиммунные расстройства. Они возникают через много месяцев после начала лечения. Если вы заметили какие-либо симптомы инфекции или другие симптомы, такие как мышечная слабость, начальная слабость в руках и ногах, переходящая к туловищу, сердцебиение, тремор или гиперактивность, немедленно сообщите своему врачу, чтобы он обратился за необходимым лечением.
Если вы заметили симптомы воспаления или инфекции, немедленно сообщите об этом врачу.
Очень частые побочные эффекты (эффекты возникают более чем у 1 из 10 пациентов)
- диарея, рвота, тошнота
- проблемы со сном (бессонница)
- головокружение, головная боль
- сыпь
- чувство слабости
Анализы также могут показать:
- снижение уровня фосфата в крови
- повышенный уровень креатинкиназы в крови, что может привести к мышечной боли и слабости
- повышенный уровень холестерина и / или панкреатической амилазы в крови
- повышенный уровень ферментов печени в крови
- Если какой-либо из этих побочных эффектов станет серьезным, сообщите об этом своему врачу.
Общие побочные эффекты (эффекты возникают менее чем у 1 из 10 пациентов)
- снижение аппетита
- депрессия и подавленное настроение
- усталость, сонливость
- сонливость
- боль в животе, боль или дискомфорт, вздутие живота, сухость во рту
- ненормальные сны, нарушения сна
- проблемы с пищеварением в результате плохого самочувствия после еды, газов (метеоризм)
- кожные высыпания (включая красные пятна или пустулы, иногда с образованием пузырей и отеков кожи), которые могут быть аллергическими реакциями, зудом, изменением цвета кожи с появлением темных пятен
- другие аллергические реакции, такие как одышка, вздутие живота или головокружение
Анализы также могут показать:
- снижение количества лейкоцитов (это может повысить предрасположенность к инфекции)
- снижение количества тромбоцитов (тип клеток крови, участвующих в свертывании крови)
- снижение гемоглобина в крови (низкое количество эритроцитов)
- повышенный уровень жирных кислот (триглицеридов), билирубина или сахара в крови
- проблемы с поджелудочной железой
Если какой-либо из этих побочных эффектов станет серьезным, сообщите об этом своему врачу.
Необычные побочные эффекты (эффекты возникают менее чем у 1 из 100 пациентов)
- анемия (низкое количество эритроцитов)
- боль в животе, вызванная воспалением поджелудочной железы
- распад мышц, мышечная боль или мышечная слабость
- отек лица, губ, языка или горла
- признаки или симптомы воспаления или инфекции
- серьезные кожные реакции, включая сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, отеком и проблемами с печенью
- повреждение канальцевых клеток почек
Анализы также могут показать:
- снижение калия в крови
- повышение креатинина в крови
- изменения в моче
- Если какой-либо из этих побочных эффектов станет серьезным, сообщите об этом своему врачу.
Редкие побочные эффекты (эти эффекты возникают менее чем у 1 из 1000 пациентов)
- лактоацидоз (см. Возможные побочные эффекты; немедленно сообщите врачу)
- боль в спине, вызванная проблемами с почками, в том числе почечной недостаточностью. Ваш врач может назначить анализы крови, чтобы убедиться, что ваши почки работают должным образом.
- жирная печень
- желтая кожа и глаза, зуд или боль в животе, вызванные воспалением печени
- воспаление почек, обильная моча и жажда
- размягчение костей (при болях в костях и иногда при переломах)
- Разрушение мышц, размягчение костей (с болью в костях и иногда с переломами), мышечная боль, мышечная слабость и снижение содержания калия или фосфата в крови могут происходить из-за повреждения канальцевых клеток почек.
Если какой-либо из этих побочных эффектов станет серьезным, сообщите об этом своему врачу.
Другие эффекты, которые могут возникнуть во время лечения ВИЧ
Частота следующих побочных эффектов неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
- Проблемы с костями. У некоторых пациентов, принимающих комбинированные антиретровирусные препараты, такие как Eviplera, может развиться заболевание костей, называемое остеонекрозом (отмирание костной ткани, вызванное снижением кровоснабжения кости). Прием этих лекарств в течение длительного времени, прием кортикостероидов, употребление алкоголя, слабая иммунная система и избыточный вес могут быть одними из многих факторов риска развития этого заболевания. Признаками остеонекроза являются:
- тугоподвижность суставов
- боли в суставах (особенно в бедрах, коленях и плечах)
- трудности с перемещением
Если вы заметили какой-либо из этих симптомов, сообщите об этом своему врачу.
Во время лечения ВИЧ может наблюдаться увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Это частично связано с восстановлением здоровья и образа жизни, а в случае липидов крови - иногда с теми же лекарствами, которые показаны от ВИЧ. Ваш врач проверит эти изменения.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не принимайте это лекарство после истечения срока годности, указанного на бутылке и коробке после {EXP}. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, хранить флакон плотно закрытым.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Срок »> Другая информация
Что содержит Эвиплера
- Действующие вещества: эмтрицитабин, рилпивирин и тенофовир дизопроксил. Каждая таблетка Eviplera, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина, 25 мг рилпивирина (в виде гидрохлорида) и 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).
- Остальные ингредиенты:
- Ядро таблетки: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, прежелатинизированный кукурузный крахмал повидон, полисорбат 20, кроскармеллоза натрия и стеарат магния.
- Пленочное покрытие: гипромеллоза, индигокармин алюминиевый лак, моногидрат лактозы, полиэтиленгликоль, красный оксид железа, желто-оранжевый алюминиевый лак (E110), диоксид титана и триацетин.
Как выглядит Эвиплера и что содержится в упаковке
Таблетки Eviplera, покрытые пленочной оболочкой, имеют пурпурно-розовую форму капсулы, с надписью «GSI» на одной стороне и гладкой на другой стороне.
Эвиплера поставляется во флаконах по 30 таблеток и в упаковках по 3 флакона по 30 таблеток в каждой.
Каждый флакон содержит силикагель в качестве осушителя, который необходимо хранить во флаконе для защиты таблеток.
Силикагель содержится в отдельном пакетике или банке, и его нельзя глотать.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
EVIPLERA 200 мг / 25 мг / 245 мг таблетки, покрытые пленкой
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 200 мг эмтрицитабина, 25 мг рилпивирина (в виде гидрохлорида) и 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).
Вспомогательные вещества с известными эффектами
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 277 мг моногидрата лактозы и 4 мкг желто-оранжевого алюминиевого лака (E110).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Пурпурно-розовая таблетка в форме капсулы, покрытая пленочной оболочкой, размером 19 мм x 8,5 мм, с тиснением "GSI" на одной стороне и гладкой на другой стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
Эвиплера показана для лечения взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), без известных мутаций устойчивости, связанных с классом ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), тенофовиром или эмтрицитрабином, и с вирусной нагрузкой ≤ 100000 РНК ВИЧ-1. копий / мл (см. разделы 4.2, 4.4 и 5.1).
При использовании Eviplera необходимо руководствоваться генотипическим анализом устойчивости и / или историей устойчивости (см. Разделы 4.4 и 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения -
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт работы с ВИЧ-инфекцией.
Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая доза Eviplera - одна таблетка, принимаемая перорально один раз в день. Eviplera следует принимать во время еды (см. Раздел 5.2).
Если показано прекращение терапии одним из компонентов Эвиплера или необходимо скорректировать дозу, доступны отдельные препараты эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксил фумарата. См. «Краткое описание характеристик продукта» для этих лекарственных средств.
Если пациент пропустил дозу Eviplera в течение 12 часов после обычного времени приема, ему следует принять Eviplera как можно скорее, во время еды и продолжить с обычным графиком дозирования. Если пациент пропустил дозу Eviplera более чем на 12 часов. часов, не следует принимать пропущенную дозу и просто продолжить свой обычный график дозирования.
Если у пациента возникает рвота в течение 4 часов после приема Eviplera, ему следует принять еще одну таблетку Eviplera во время еды. Если у пациента возникает рвота более чем через 4 часа после приема Eviplera, ему не нужно принимать еще одну дозу Eviplera до следующей обычной запланированной дозы.
Регулировка дозы
Если Eviplera назначается одновременно с рифабутином, рекомендуется принимать дополнительные 25 мг таблетки рилпивирина ежедневно одновременно с Eviplera в течение всего периода совместного приема рифабутина (см. Раздел 4.5).
Особые группы населения
Пожилые граждане
Эвиплера не изучалась у пациентов старше 65 лет. Эвиплера следует назначать пациентам пожилого возраста с осторожностью (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Почечная недостаточность
Лечение Eviplera вызывало раннее небольшое повышение среднего уровня креатинина в сыворотке, который оставался стабильным с течением времени и считался клинически нерелевантным (см. Раздел 4.8).
Ограниченные данные клинических испытаний подтверждают ежедневное дозирование Eviplera пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Однако долгосрочные данные о безопасности компонентов Eviplera эмтрицитабина и тенофовира дизопроксилфумарата у пациентов с легкой почечной недостаточностью не оценивались. Таким образом, у пациентов с легкой почечной недостаточностью Эвиплера следует использовать только в том случае, если потенциальные преимущества лечения превышают потенциальные риски (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Эвиплера не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Печеночная недостаточность
Имеется ограниченная информация об использовании Eviplera у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс A или B по шкале Чайлд-Пью-Тюркотта (CPT). Коррекция дозы Eviplera не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. следует использовать с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Эвиплера не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по CPT). Поэтому Эвиплера не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы 4.4 и 5.2).
Если лечение Eviplera прекращается у пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B (HBV), этих пациентов следует тщательно контролировать на предмет обострений гепатита (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Eviplera у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе 5.2, но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Способ применения
Eviplera следует принимать внутрь один раз в день во время еды (см. Раздел 5.2). Рекомендуется проглатывать Eviplera целиком, запивая небольшим количеством воды. Таблетку с пленочным покрытием нельзя жевать, измельчать или раскалывать, так как это может повлиять на абсорбцию Eviplera.
04.3 Противопоказания -
Повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Эвиплера нельзя назначать вместе со следующими лекарственными средствами, так как может произойти значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме (из-за индукции ферментов CYP3A или повышения pH желудочного сока), что может привести к потере терапевтического эффекта Eviplera:
• противосудорожные препараты карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• противомикобактериальные препараты рифампицин, рифапентин;
• ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
• системный глюкокортикоид дексаметазон, за исключением лечения однократной дозой;
• Зверобой / зверобой (Зверобой продырявленный).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Хотя было показано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Следует принять меры для предотвращения передачи в соответствии с национальными рекомендациями.
Вирусологический сбой и развитие резистентности
Эвиплера не изучалась у пациентов с предыдущей вирусологической неэффективностью какой-либо другой антиретровирусной терапии. Недостаточно данных, чтобы оправдать его применение у пациентов, у которых предыдущее лечение ННИОТ было неэффективным. При использовании Eviplera следует руководствоваться анализом резистентности и / или историей резистентности (см. Раздел 5.1).
В объединенном анализе эффективности двух клинических испытаний фазы III (C209 [ECHO] и C215 [THRIVE]) через 96 недель пациенты, получавшие эмтрицитабин / тенофовир дизопроксилфумарат + рилпивирин, с исходной вирусной нагрузкой> 100000 копий РНК ВИЧ-1 / У мл был более высокий риск вирусологической неудачи (17,6% с рилпивирином по сравнению с 7,6% с эфавиренцем), чем у пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копий РНК ВИЧ-1 / мл (5,9% с рилпивирином по сравнению с 2,4% с эфавиренцем). Частота вирусологической неудачи у пациентов, получавших эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин на 48-й и 96-й неделе, составила 9,5% и 11,5% соответственно, в то время как в группе эмтрицитабина / тенофовира дизопроксил фумарат + эфавиренц составила 4,2% и 5,1% соответственно. Разница между рилпивирином и эфавиренцем в частоте новых вирусологических неудач, наблюдаемых в анализах с 48 по 96 неделю, не была статистически значимой. Пациенты с исходной вирусной нагрузкой> 100 000 копий РНК ВИЧ-1 / мл, которые испытали вирусологическую неудачу, имели более высокий уровень резистентности к классу ННИОТ, возникающей при лечении. У большего числа пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неэффективность лечения рилпивирином, развивалась резистентность, связанная с лечением ламивудином / эмтрицитабином, чем у тех, кто испытал ее на фоне эфавиренца (см. Раздел 5.1).
Сердечно-сосудистые эффекты
В сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг один раз в сутки) рилпивирин был связан с удлинением интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ) (см. Разделы 4.5, 4.8 и 5.2). Рилпивирин в рекомендованной дозе 25 мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на QTc. Eviplera следует использовать с осторожностью при приеме с лекарственными препаратами с известным риском Torsade de Pointes.
Совместное применение с другими лекарственными средствами
Эвиплера нельзя назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. Раздел 4.5). Эвиплера не следует назначать одновременно с рилпивирином гидрохлоридом, за исключением случаев необходимости корректировки дозы при дозировании рифабутина (см. Разделы 4.2 и 4.5). Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовир дипивоксилом (см. Раздел 4.5).
Совместное применение Eviplera и диданозина не рекомендуется, поскольку воздействие диданозина значительно увеличивается после совместного приема с тенофовир дизопроксил фумаратом, что увеличивает риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел 4.5). Редко панкреатит и лактоацидоз, иногда со смертельным исходом, имеют было сообщено.
Почечная недостаточность
Эвиплера не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
После начала приема нескольких или высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, у которых были факторы риска почечной дисфункции, были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности. НПВП, следует адекватно контролировать функцию почек.
Сообщалось о случаях почечной недостаточности, почечной недостаточности, повышенного креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксил фумарата в клинической практике (см. Раздел 4.8).
Измерение клиренса креатинина рекомендуется всем пациентам до начала терапии Eviplera, а функцию почек (клиренс креатинина и сывороточного фосфата) следует контролировать через две-четыре недели лечения, после трех месяцев лечения и затем каждые три-шесть месяцев в пациенты без факторов риска со стороны почек. Пациентам с риском почечной недостаточности требуется более частый контроль функции почек.
Если сывороточный фосфат - это глюкоза крови, калий и глюкоза в моче (см. Раздел 4.8, Проксимальная тубулопатия). Поскольку Эвиплера является комбинированным препаратом, и интервал между дозами отдельных компонентов не может быть изменен, лечение Эвиплерой следует прекратить у пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина ниже 50 мл / мин или со снижением уровня фосфата в сыворотке крови до
Воздействие на кость
Субисследование, проведенное методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, DEXA) для обоих исследований фазы III (C209 и C215) оценивали влияние рилпивирина по сравнению с контролем, в целом и в соответствии с исходным режимом, на изменения плотности.
костный минерал (минеральная плотность костей, МПК) и минерального содержания костной ткани (содержание минералов в костях, BMC) всего организма на 48-й и 96-й неделе. Подисследования DEXA продемонстрировали, что небольшое, но статистически значимое снижение BMD и BMC всего организма по сравнению с исходным уровнем было одинаковым для рилпивирина и контроля на 48-й и 96-й неделе. Различий не было. в изменении от исходного уровня BMD и BMC для всего тела для рилпивирина по сравнению с контролем в общей популяции и у пациентов, получавших фоновый режим, включая тенофовир дизопроксил фумарат.
В ходе 144-недельного контролируемого исследования, в котором тенофовир дизопроксил фумарат сравнивали со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцем у пациентов, не получавших антиретровирусную терапию, в обеих группах наблюдалось небольшое снижение МПКТ бедра и позвоночника. исходные уровни костных биомаркеров были значительно выше в группе тенофовира дизопроксила фумарата на 144 неделе. Однако после 144 недель лечения не было повышенного риска переломов или свидетельств соответствующих костных аномалий.
В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее заметное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в рамках схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Следует рассмотреть альтернативные схемы лечения пациентов с остеопорозом, которые имеют высокий риск переломов.
Костные аномалии (редко приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. Раздел 4.8). При подозрении на костные аномалии следует обратиться за соответствующей консультацией.
Пациенты с ВИЧ, коинфицированные вирусом гепатита B или C
Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск серьезных и опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени.
Врачам следует обращаться к текущим терапевтическим рекомендациям для оптимального лечения ВИЧ-инфекции у пациентов с коинфекцией HBV.
В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C также обратитесь к соответствующему обзору характеристик этих лекарственных средств.
Безопасность и эффективность Eviplera для лечения хронической инфекции HBV не установлены. В фармакодинамических исследованиях было обнаружено, что эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации проявляют активность в отношении HBV (см. Раздел 5.1).
У пациентов с коинфекцией ВИЧ и HBV прекращение терапии Eviplera может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Пациенты с коинфекцией ВИЧ и HBV, которые прекратили прием Eviplera, должны находиться под тщательным наблюдением. следовать за как клинические, так и лабораторные, в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с запущенным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночная декомпенсация.
Болезнь печени
Безопасность и эффективность Eviplera не были установлены у пациентов со значительным нарушением функции печени. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени. Не требуется коррекции дозы рилпивирина гидрохлорида у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (СРТ степени A или B). Рилпивирина гидрохлорид не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (CPT степень C) Фармакокинетика тенофовира изучалась в пациенты с нарушением функции печени, и коррекции дозы для этих пациентов не требуется.
Маловероятно, что изменение дозы Eviplera потребуется пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 5.2). Эвиплера следует с осторожностью назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (степень СРТ B) и не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (степень СРТ).
Пациенты с ранее существовавшим нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии (комбинированная антиретровирусная терапия, CART) показывают увеличение частоты нарушений функции печени и должны контролироваться в соответствии с общепринятой клинической практикой. Если у таких пациентов происходит обострение заболевания печени, лечение следует прекратить или прекратить.
Тяжелые кожные реакции
В постмаркетинговом опыте применения Eviplera сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций с системными симптомами, включая, помимо прочего, сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, волдырями, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, повышенными показателями функции печени и / или эозинофилией. прекращение приема Эвиплера. Как только наблюдаются серьезные кожные и / или слизистые реакции, прием препарата Эвиплера следует прекратить и начать соответствующую терапию.
Вес и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут частично быть связаны с контролем над болезнями и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства лечебного эффекта, в то время как для увеличения веса нет убедительных доказательств, связывающих его с конкретным лечением. Для мониторинга уровней липидов и глюкозы в крови следует обращаться к установленным руководствам по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена необходимо лечить клинически приемлемым образом.
Дисфункция митохондрий после воздействия в утробе
Нуклеоз (т) идические аналоги могут влиять на функцию митохондрий в различной степени, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у инфицированных ВИЧ младенцев, в утробе и / или после рождения к аналогам нуклеозидов; в основном это касалось схем лечения, содержащих зидовудин. Основные зарегистрированные побочные реакции - это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были преходящими. Редко сообщалось о поздних неврологических расстройствах (гипертонус, судороги, ненормальное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли эти неврологические расстройства временными или постоянными. Эти результаты должны быть приняты во внимание для любого ребенка, подвергшегося воздействию. в утробе к аналогам нуклеозов (т) идических, проявляющих тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические проявления. Эти результаты не меняют текущих национальных рекомендаций по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент учреждения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, вызывающие серьезные клинические состояния или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами этого являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония.
Pneumocystis jirovecii. Следует оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.
Сообщалось также о возникновении аутоиммунных расстройств (таких как болезнь Грейвса) в контексте иммунной реактивации; тем не менее, зарегистрированное время до начала заболевания более вариабельно, и эти события могут произойти через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции. И / или длительное воздействие КАРТ Пациенты должны Рекомендуется обратиться за медицинской помощью в случае дискомфорта в суставах, боли и скованности или затруднения движений.
Пожилые граждане
Эвиплера не изучалась у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому лечение Эвиплерой пожилым пациентам следует назначать с осторожностью (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Вспомогательные вещества
Eviplera содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
Eviplera содержит краситель, называемый желто-оранжевым алюминиевым озером (E110), который может вызывать аллергические реакции.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Поскольку Eviplera содержит эмтрицитабин, гидрохлорид рилпивирина и тенофовир дизопроксил фумарат, любые взаимодействия, которые наблюдались с этими активными веществами, могут также возникать с Eviplera. Исследования взаимодействия с этими активными веществами проводились только на взрослых.
Рилпивирин в основном метаболизируется цитохромом P450 (CYP3A). Следовательно, лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина (см. Раздел 5.2).
Сопутствующие методы лечения противопоказаны
Было замечено, что совместное применение Eviplera и лекарственных средств, индуцирующих CYP3A, приводит к снижению концентрации рилпивирина в плазме, что потенциально может привести к потере терапевтической эффективности Eviplera (см. Раздел 4.3).
Было замечено, что совместное применение Eviplera с ингибиторами протонной помпы приводит к снижению концентрации рилпивирина в плазме из-за повышения pH желудочного сока, что потенциально может вызвать потерю терапевтического эффекта Eviplera (см. Раздел 4.3).
Сопутствующие методы лечения не рекомендуются
Эвиплера нельзя назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид. Эвиплера не следует назначать одновременно с гидрохлоридом рилпивирина, если это не требуется для корректировки дозы при введении рифабутина (см. Раздел 4.2).
Из-за сходства с эмтрицитабином Eviplera не следует назначать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин (см. Раздел 4.4). Eviplera не следует назначать одновременно с адефовир дипивоксилом.
Диданозин
Совместное применение Eviplera и диданозина не рекомендуется (см. Раздел 4.4 и таблицу 1).
Лекарственные препараты, выводимые почками
Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, совместное применение Eviplera с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовира и / или других лекарственных препаратов, которые вводятся одновременно. продукты.
Следует избегать использования Eviplera с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими: аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый альдеслейкином).
Другие ННИОТ
Совместное применение Eviplera с другими ННИОТ не рекомендуется.
Сопутствующие методы лечения, при которых рекомендуется соблюдать осторожность
Ингибиторы ферментов цитохрома Р450
Совместное применение Eviplera с лекарственными средствами, ингибирующими активность ферментов CYP3A, приводит к увеличению концентрации рилпивирина в плазме.
Лекарства, удлиняющие интервал QT
Eviplera следует использовать с осторожностью при назначении с лекарством с известным риском Torsade de Pointes. Имеется ограниченная информация о возможных фармакодинамических взаимодействиях между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании с участием здоровых субъектов было показано, что сверхтерапевтические дозы рилпивирина (75 мг один раз в сутки и 300 мг один раз в сутки) удлиняют интервал ЭКГ QTc (см. Раздел 5.1).
Субстраты P-гликопротеина
Рилпивирин подавляет in vitro гликопротеин Р (IC50 9,2 мкМ). В клиническом исследовании рилпивирин не оказал существенного влияния на фармакокинетику дигоксина. Однако нельзя полностью исключить, что рилпивирин может увеличивать воздействие других лекарственных средств, переносимых P-гликопротеином и более чувствительных к ингибированию кишечного P-гликопротеина (например, дабигатрана этексилат).
Рилпивирин - ингибитор in vitro конвейера МАТЭ-2К, с IC50
Другие взаимодействия
Взаимодействие между Eviplera или ее отдельным компонентом (ами) и совместно применяемыми лекарственными средствами показано в Таблице 1 ниже («увеличение обозначается как« ↑ », уменьшение как« ↓ », без изменений как« ↔ »).
Таблица 1: Взаимодействие между Eviplera или ее отдельным компонентом (ами) и другими лекарственными средствами
NC = не рассчитывается
1 Это исследование взаимодействия проводилось с дозой гидрохлорида рилпивирина выше, чем рекомендованная для оценки максимального эффекта на совместно вводимый лекарственный препарат. Рекомендации по дозировке относятся к рекомендуемой дозе рилпивирина 25 мг один раз в сутки.
2 Это лекарственные препараты, относящиеся к классам, для которых можно ожидать аналогичных взаимодействий.
3 Это исследование взаимодействия проводилось с дозой гидрохлорида рилпивирина выше, чем рекомендованная для оценки максимального эффекта на совместно вводимый лекарственный препарат.
4 Основной циркулирующий метаболит софосбувира.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Женщины детородного возраста / противозачаточные средства у мужчин и женщин
Использование Eviplera должно сопровождаться использованием эффективных противозачаточных средств (см. Раздел 4.5).
Беременность
Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований Eviplera или ее компонентов у беременных женщин. Отсутствуют или ограничены данные (менее 300 исходов беременности) об использовании рилпивирина у беременных. Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 исходов беременности) указывает на отсутствие пороков развития или токсичности для плода. / Неонатальный период, связанный с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксил.
Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие компонентов Eviplera на репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3).
В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать использования Eviplera во время беременности.
Время кормления
Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли рилпивирин с грудным молоком.
Недостаточно информации о влиянии Eviplera на новорожденных / младенцев. Во время лечения Эвиплерой следует прекратить грудное вскармливание.
Во избежание передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не кормили грудью своих новорожденных.
Плодородие
Нет данных о влиянии Эвиплера на фертильность у людей.Исследования на животных не указывают на вредное влияние эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксил фумарата на фертильность.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
Eviplera не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.Однако пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения компонентами Eviplera сообщалось об утомляемости, головокружении и сонливости (см. Раздел 4.8). Эти эффекты следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем или пользоваться механизмами.
04.8 Побочные эффекты -
Резюме профиля безопасности
Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксил фумарата изучалась для каждого компонента у ранее не получавших лечения пациентов (исследования фазы III C209 и C215). Схема приема одной таблетки Eviplera изучалась у пациентов с подавлением, ранее леченных схемой, содержащей ритонавир. -усиленный ингибитор протеазы (исследование III фазы GS-US-264-0106) или эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат (исследование IIb фазы GS-US-264-0111). У ранее нелеченных пациентов учитывались наиболее частые побочные реакции возможно или вероятно связанное с рилпивирином гидрохлоридом и эмтрицитабином / тенофовир дизопроксил фумаратом, были тошнота (9%), головокружение (8%), ненормальные сны (8%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). (объединенные данные фазы III клинических испытаний C209 и C215, см. раздел 5.1). У пациентов с вирусологической супрессией переходили на Eviple ra, наиболее частыми побочными реакциями, которые считались возможно или вероятно связанными с Eviplera, были утомляемость (3%), диарея (3%), тошнота (2%) и бессонница (2%) (данные на 48 неделе фазы исследования. III GS-US-264-0106). В этих исследованиях было обнаружено, что профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата согласуется с профилем безопасности, полученным ранее с теми же агентами, назначенными индивидуально с другими антиретровирусными агентами.
У пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, сообщалось о редких событиях, нарушениях функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к изменениям костей (и редко к переломам). Пациентам, принимающим Eviplera, рекомендуется мониторинг функции почек (см. Раздел 4.4).
У пациентов с коинфекцией ВИЧ и HBV прекращение терапии Eviplera может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. Раздел 4.4).
Таблица побочных реакций
Побочные реакции в результате клинических испытаний и постмаркетингового опыта, которые, как считается, могут быть связаны с лечением компонентами Eviplera, перечислены ниже в таблице 2 с разбивкой по системным классам органов и по частоте. порядок убывания серьезности. Частоты определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Таблица 2: Таблица побочных реакций на Eviplera, основанная на клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте применения Eviplera и ее отдельных компонентов
1 Выявлена нежелательная реакция на эмтрицитабин.
2 Выявлена нежелательная реакция на гидрохлорид рилпиривина.
3 Выявлена нежелательная реакция на дизопроксил фумарат тенофовира.
4 Анемия была обычным явлением, а изменение цвета кожи (усиление пигментации) было очень распространенным, когда эмтрицитабин вводили педиатрическим пациентам (см. Раздел 4.8, Педиатрическая популяция).
5 Эта побочная реакция может возникнуть в результате проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии этого состояния он не считается связанным с тенофовир дизопроксил фумаратом.
6 Это была редкая побочная реакция на тенофовир дизопроксил фумарат. Он также был идентифицирован как нежелательная реакция на эмтрицитабин в ходе постмаркетингового наблюдения, но не наблюдался в рандомизированных контролируемых исследованиях взрослых или педиатрических клинических испытаниях на ВИЧ с эмтрицитабином. Необычная частота была оценена на основе статистических расчетов. На основе общего числа пациентов, подвергшихся воздействию к эмтрицитабину в этих клинических исследованиях (n = 1563).
7 Эта побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения за Eviplera (комбинация фиксированных доз), но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях Eviplera. Частота была оценена статистическим расчетом на основе общего числа пациентов, подвергшихся воздействию Eviplera или всех ее компонентов в рандомизированных контролируемых исследованиях (n = 1261). См. Раздел 4.8, Описание некоторых побочных реакций.
8 Эта побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения за тенофовир дизопроксил фумарат. но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых испытаний или программ расширенного доступа для тенофовира дизопроксил фумарата. Частота оценивалась статистическим расчетом на основе общего числа пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксил фумарата во время рандомизированных контролируемых исследований и расширенных программ приема (n = 7319).
Аномалии лабораторных анализов
Липиды
В объединенных исследованиях фазы III C209 и C215, проведенных с участием ранее нелеченных пациентов в группе рилпивирина через 96 недель, среднее изменение общего холестерина (натощак) по сравнению с исходным уровнем составило 5 мг / дл. Холестерин ЛПВП (натощак) составил 4 мг / дл. , Холестерин ЛПНП (натощак) 1 мг / дл и триглицериды (натощак) -7 мг / дл. В исследовании фазы III GS-US-264-0106, проведенном у пациентов с вирусологической супрессией, которые перешли на Eviplera с режима, содержащего ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром, через 48 недель среднее изменение общего холестерина (натощак) по сравнению с исходным уровнем составило -24 мг / дл, холестерин ЛПВП (натощак) -2 мг / дл, холестерин ЛПНП (натощак) -16 мг / дл и триглицериды (натощак) -64 мг / дл.
Описание некоторых побочных реакций
Почечная недостаточность
Поскольку Eviplera может вызвать повреждение почек, рекомендуется мониторинг функции почек (см. Разделы 4.4 и 4.8. Резюме профиля безопасности). Проксимальная почечная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после прекращения приема тенофовира дизопроксил фумарата. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не исчезло полностью, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксил фумарата. У пациентов с риском почечной недостаточности (например, пациенты с исходными факторами риска почечной недостаточности, ВИЧ-инфекцией или пациенты, принимающие сопутствующие нефротоксические лекарственные препараты) восстановление почек функция, скорее всего, будет неполной, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксил фумарата (см. раздел 4.4).
Взаимодействие с диданозином
Совместное применение Eviplera и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60% и может привести к повышенному риску побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел 4.5). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда со смертельным исходом.
Метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии могут повыситься вес, уровни липидов и глюкозы в крови (см. Раздел 4.4).
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время до начала является более вариабельным, и эти события также могут происходить через много месяцев после начала лечения (см. раздел 4.4).
Остеонекроз
О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общеизвестными факторами риска, с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и / или длительным контактом с КОРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. Раздел 4.4).
Тяжелые кожные реакции
В постмаркетинговом опыте применения Eviplera сообщалось о тяжелых кожных реакциях с системными симптомами, включая сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, волдырями, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, повышенными показателями функции печени и / или эозинофилией (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
Недостаточно данных о детях младше 18 лет. Эвиплера не рекомендуется этой группе пациентов (см. Раздел 4.2).
Когда эмтрицитабин (один из компонентов Eviplera) назначался педиатрическим пациентам, в дополнение к побочным реакциям, зарегистрированным у взрослых, чаще наблюдались следующие побочные реакции: анемия (9,5%) и изменение цвета кожи (усиление пигментации). ) очень часто (31,8%) у педиатрических пациентов (см. раздел 4.8, Таблица побочных реакций).
Другие особые группы населения
Пожилые граждане
Эвиплера не изучалась у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому Эвиплера следует применять с осторожностью при лечении этих пациентов (см. Раздел 4.4).
Пациенты с почечной недостаточностью
Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может вызывать почечную токсичность, пациентам с почечной недостаточностью, принимающим Eviplera, рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.2).
Сообщество пациентов-инфицированы ВИЧ / ВГВ или ВГС
Профиль побочных реакций эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ или ВИЧ / ВГС был аналогичен таковому у ВИЧ-инфицированных пациентов без коинфекции ВГВ. Однако, как и ожидалось, в этой популяции пациентов повышение АСТ и АЛТ происходило чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных.
Обострения гепатита после прекращения лечения
Клинические и лабораторные доказательства обострений гепатита появились после прекращения лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных HBV (см. Раздел 4.4).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка -
В случае передозировки может наблюдаться повышенный риск побочных реакций, связанных с Эвиплерой и ее отдельными компонентами.
В случае передозировки необходимо наблюдать за пациентом на предмет каких-либо признаков токсичности (см. Раздел 4.8) и, при необходимости, применять обычную поддерживающую терапию с наблюдением за клиническим статусом пациента, мониторингом показателей жизненно важных функций и ЭКГ (интервал QT). .
Специфического антидота против передозировки Эвиплера не существует. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира можно удалить с помощью гемодиализа. Неизвестно, можно ли отменить эмтрицитабин перитонеальным диализом. Поскольку рилпивирин прочно связывается с белками, значительное удаление активного вещества вряд ли будет достигнуто с помощью диализа.
Введение активированного угля может облегчить удаление неабсорбированной части гидрохлорида рилпивирина.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусные препараты для системного применения; противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код УВД: J05AR08.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Эмтрицитабин - синтетический нуклеозидный аналог цитидина. Дизопроксил фумарат тенофовира превращается in vivo в действующем веществе тенофовира, который представляет собой нуклеозидмонофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозинмонофосфата.И эмтрицитабин, и тенофовир обладают специфической активностью против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.
Рилпивирин - это диарилпиримидиновый ННИОТ ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредуется неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабинтрифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Образование in vitro показали, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при объединении в клетках. Эмтрицитабинтрифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют ОТ ВИЧ-1, вызывая разрыв цепи ДНК.
И эмтрицитабинтрифосфат, и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, и не было доказательств токсичности для митохондрий или in vitro ни один in vivo. Рилпивирин не ингибирует человеческие клеточные ДНК-полимеразы α и β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.
Противовирусная активность in vitro
Синергетическая противовирусная активность в культурах клеток наблюдалась при тройной комбинации эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении клинических и лабораторных изолятов ВИЧ-1 оценивалась в линиях лимфобластоидных клеток, в линии клеток MAGI-CCR5 и в мононуклеарных клетках периферической крови. Эффективные значения концентрации при 50% (EC50) для эмтрицитабина были в диапазоне 0,0013-0,64 мкМ.
Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в культурах клеток против ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 в диапазоне от 0,007 до 0,075 мкМ) и проявлял штамм-специфическую активность против ВИЧ-2 (значения EC50 От 0,007 до 1,5 мкМ).
В исследованиях комбинации эмтрицитабина, связанного с НИОТ (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренц, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, нелфинавир) и ритоннергинист.
Рилпивирин продемонстрировал активность против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в линии Т-клеток с острой инфекцией, при этом медиана ЕС50 для ВИЧ-1 / IIIB составила 0,73 нМ (0,27 нг / мл). Хотя рилпивирин продемонстрировал ограниченную активность in vitro для ВИЧ-2 со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нМ (от 920 до 3970 нг / мл) лечение ВИЧ-2-инфекции рилпивирин гидрохлоридом не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных.
Рилпивирин также продемонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы M (подтип A, B, C, D, F, G, H) со значениями EC50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нМ (между 0,03–0,37 нг / мл) и первичных изолятов группы O со значениями EC50 от 2,88 до 8,45 нМ (от 1,06 до 3,10 нг / мл).
Противовирусную активность тенофовира в отношении клинических и лабораторных изолятов ВИЧ-1 оценивали на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах / макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС50 для тенофовира находились в диапазоне 0,04-8,5 мкМ).
Тенофовир показал противовирусную активность на культурах клеток против ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC50 от 0,5 до 2,2 мкМ) и специфическую активность для штамма против ВИЧ-2 (EC50 значения от 1,6 до 5,5 мкМ).
В исследованиях сочетания НИОТ-ассоциированного тенофовира (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренц, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, неритонавир) наблюдались.
Сопротивление
Учитывая все доступные данные in vitro и данные, полученные от ранее нелеченных пациентов, следующие мутации, связанные с устойчивостью к обратной транскриптазе ВИЧ-1, если они присутствуют на исходном уровне, могут влиять на активность Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L и комбинация L100I и K103N.
Нельзя исключить негативный эффект мутаций, связанных с устойчивостью к ННИОТ, помимо перечисленных выше (например, только мутации K103N или L100I), поскольку они не изучались. in vivo у достаточного количества пациентов.
Как и в случае с другими антиретровирусными лекарственными средствами, при использовании Eviplera следует руководствоваться анализом устойчивости и / или историей устойчивости (см. Раздел 4.4).
В клеточных культурах
В пробирке и устойчивость к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов из-за развития замены M184V или M184I при ОТ на эмтрицитабин или замены K65R при ОТ на тенофовир. Кроме того, замена K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 была выбрана тенофовиром, что привело к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Никаких других последовательностей устойчивости к эмтрицитабину или тенофовиру не выявлено. Устойчивые к эмтрицитабину вирусы с мутацией M184V / I были перекрестно устойчивы к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину. Мутация K65R также может быть выбрана абакавиром или диданозином, что приводит к снижению чувствительности к этим агентам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Следует избегать назначения тенофовира дизопроксил фумарата пациентам с ВИЧ-1 с мутацией K65R. Мутанты ВИЧ-1 K65R, M184V и K65R + M184V сохраняют чувствительность к рилпивирину.
Штаммы, устойчивые к рилпивирину, были отобраны в культурах клеток из дикого ВИЧ-1 различного происхождения и подтипов, а также из устойчивого к ННИОТ ВИЧ-1. Наиболее часто наблюдаемые мутации, связанные с устойчивостью, включали L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M & SUP2; 30I.
У ранее нелеченных пациентов с ВИЧ-1
Для анализов устойчивости использовалось более широкое определение вирусологической неудачи, чем для первичных анализов эффективности. В кумулятивном объединенном анализе устойчивости на 96 неделе у пациентов, принимавших рилпивирин в комбинации с эмтрицитабином / тенофовир дизопроксил фумаратом, в первые 48 недель этих исследований , повышенный риск вирусологической неудачи наблюдался у пациентов в группе рилпивирина (11,5% в группе рилпивирина и 4,2% в группе эфавиренца), в то время как низкие показатели вирусологической неудачи, аналогичные для двух групп лечения, наблюдались в течение недели. Анализ с 48 по 96 неделю (15 пациентов или 2,7% в группе рилпивирина и 14 пациентов или 2,6% в группе эфавиренца). Вирусологические неудачи, 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (эфавиренц) имели место у пациентов с исходным вирусным заболеванием. загрузка ≤ 100 000 копий / мл.
В 96-недельном объединенном анализе резистентности пациентов, принимавших эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин гидрохлорид в клинических испытаниях фазы III C209 и C215, наблюдались 78 пациентов с вирусологической неудачей; информация о резистентности была доступна для 71 из этих пациентов. Связанные с устойчивостью к ННИОТ мутации, которые развивались наиболее часто у этих пациентов, были V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Наиболее частые мутации были такими же в анализе через 48 и 96 недель. мутаций V90I и V189I на исходном уровне не повлияли на реакцию в исследованиях.Замена E138K чаще встречалась во время лечения рилпивирином, часто в сочетании с заменой M184I. 52% пациентов с вирусологической неудачей в группе рилпивирина развили сопутствующие ННИОТ и Мутации НИОТ. Связанные с устойчивостью к НИОТ реакции, развившиеся в течение периода лечения у 3 или более пациентов, были K65R, K70E, M184V / I и K219E.
Через 96 недель у меньшего числа пациентов в группе рилпивирина и исходной вирусной нагрузки ≤ 100000 копий / мл возникали замены, связанные с устойчивостью к рилпивирину и / или фенотипической устойчивостью (7/288), чем у пациентов с исходной вирусной нагрузкой> 100000 копий / мл (30 / 262). Среди пациентов, у которых развилась устойчивость к рилпивирину, 4/7 пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копий / мл и 28/30 пациентов с исходной вирусной нагрузкой> 100 000 копий / мл имели перекрестную резистентность к другим ННИОТ.
У пациентов с вирусологически подавленной ВИЧ-1-инфекцией
Исследование GS-US-264-0106: Из 469 пациентов, получавших Eviplera [317 пациентов перешли на Eviplera на исходном уровне (группа Eviplera), и 152 пациента перешли на Eviplera на 24 неделе (группа с отсроченным переключением)], в общей сложности 7 пациентов были оценены на предмет развития резистентности; у этих пациентов были доступны все генотипические и фенотипические данные. Через 24 недели у двух пациентов, перешедших на Эвиплеру на исходном уровне (2 из 317 пациентов, 0,6%), и у одного пациента, который продолжил режим усиленного ритонавиром ингибитора протеазы [группа продолжения] (1 пациент из 159, 0,6%), развились генотипические и / или фенотипическая устойчивость к исследуемым препаратам. После 24-й недели ВИЧ-1 у 2 других пациентов в группе Eviplera развил резистентность к 48-й неделе (всего 4 из 469 пациентов, 0,9%). У остальных 3 пациентов, получавших Eviplera, не возникала развивающаяся резистентность.
Наиболее частыми возникающими мутациями устойчивости у пациентов, получавших Eviplera, были M184V / I и E138K для обратной транскриптазы. У всех пациентов сохранена чувствительность к тенофовиру. Из 24 пациентов, получавших Eviplera и имевших ранее существовавшую ННИОТ-ассоциированную замену K103N в ВИЧ-1 на исходном уровне, у 17 из 18 пациентов в группе Eviplera и у 5 из 6 пациентов в группе продолжения лечения после перехода на Eviplera вирусологическое подавление сохранялось в течение 48 недель и 24 недели лечения, соответственно. Пациент с ранее существовавшей заменой K103N на исходном уровне испытал вирусологическую неудачу с дальнейшим появлением резистентности к 48 неделе.
Исследование GS-US-264-0111: Через 48 недель у 2 пациентов с вирусологической неудачей, перешедших на Эвиплера с эфавиренца / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила (0 из 49 пациентов), не развилось резистентности.
Перекрестное сопротивление
Не было продемонстрировано значительной перекрестной резистентности между вариантами ВИЧ-1, устойчивыми к рилпивирину и эмтрицитабину или тенофовиру, или между вариантами, устойчивыми к эмтрицитабину или тенофовиру и рилпивирину.
В клеточных культурах
Эмтрицитабин
Вирусы, устойчивые к эмтрицитабину с заменой M184V / I, были перекрестно устойчивыми к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Вирусы с заменами, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (мутации аналога тимидина, ТАМ) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащий замену K103N или другие замены, связанные с устойчивостью к рилпивирину, и другие ННИОТ были чувствительны к эмтрицитабину.
Рилпивирина гидрохлорид
В пуле из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с ассоциированной с устойчивостью мутацией в положениях RT, связанных с устойчивостью к ННИОТ, включая более распространенные K103N и Y181C, рилпивирин проявил противовирусную активность против 64 (96%) этих штаммов. Устойчивость -ассоциированные одиночные мутации, связанные с потерей восприимчивости к рилпивирину, были: K101P и Y181V / I. Сама замена K103N не приводила к снижению чувствительности к рилпивирину, но ассоциация K103N и L100I приводила к 7-кратному снижению восприимчивости к рилпивирину. рилпивирин. В другом исследовании замена Y188L привела к 9-кратному снижению чувствительности к рилпивирину для клинических изолятов и в 6 раз для сайт-направленных мутантов.
Тенофовир дизопроксил фумарат
Замена K65R, а также замена K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность к зидовудину.
Пациенты с ВИЧ-1, у которых есть 3 или более ТАМ, которые включают замены обратной транскриптазы M41L или L210W, продемонстрировали сниженный ответ на дизопроксил фумарат тенофовира.
Вирусологический ответ на тенофовир дизопроксил фумарат не был снижен у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, экспрессирующих замену M184V, связанную с устойчивостью к абакавиру / эмтрицитабину / ламивудину.
Штаммы ВИЧ-1, содержащие замены, связанные с K103N, Y181C или рилпивирином, с устойчивостью к ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.
У пациентов, никогда ранее не лечившихся
Результаты резистентности, включая перекрестную резистентность к другим ННИОТ, у пациентов, получавших рилпивирин гидрохлорид в комбинации с эмитрицитабином / тенофовир дизопроксил фумаратом в исследованиях III фазы (объединенные данные исследований C209 и C215), и у которых наблюдалась вирусологическая неудача, представлены в таблице 3.
Таблица 3: Результаты фенотипической резистентности и перекрестной резистентности, полученные в исследованиях C209 и C215 (объединенные данные) для пациентов, получавших рилпивирин гидрохлорид в комбинации с эмтрицитабином / тенофовирдизопроксилфумаратом на 96 неделе (на основе анализа резистентности)
1 BLVL = Исходная вирусная нагрузка (исходная вирусная нагрузка).
2 Фенотипическая устойчивость к рилпивирину (отклонение от контроля более чем в 3,7 раза).
3 Фенотипическая устойчивость (антивирограмма).
У пациентов с вирусологически подавленной ВИЧ-1-инфекцией
В исследовании GS-US-264-0106 у 4 из 469 пациентов, которые перешли на Eviplera с режима усиленного ритонавиром ингибитора протеазы, ВИЧ-1 имел пониженную чувствительность по крайней мере к одному компоненту Eviplera через 48 недель. de novo к эмтрицитабину / ламивудину наблюдались в 4 случаях, а также к рилпивирину в 2 случаях, что привело к перекрестной устойчивости к эфавиренцу (2/2), невирапину (2/2) и этравирину (1/2).
Влияние на электрокардиограмму
Влияние рилпивирина гидрохлорида в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день на интервал QTcF оценивалось в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании активного вещества (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) у 60 взрослых здоровых, с 13 измерениями на 24. часов в стабильном состоянии.Рилпивирина гидрохлорид в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день не оказывает клинически значимого воздействия на QTc.
Когда изучались супратерапевтические дозы 75 мг один раз в сутки и 300 мг один раз в сутки рилпивирина гидрохлорида у здоровых взрослых, согласованные по времени максимальные средние различия (верхний предел достоверности 95%) интервала QTcF по сравнению с плацебо после базовой коррекции составили 10,7 и 23,3 мс, соответственно.Стабильное введение гидрохлорида рилпивирина 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день привело к средней Cmax в 2,6 и 6,7 раза соответственно. примерно выше, чем средняя стабильная Cmax, наблюдаемая при рекомендованной дозе 25 мг / день гидрохлорида рилпивирина.
Клинический опыт
Пациенты, ранее лечившиеся ВИЧ-1
Эффективность Eviplera основана на анализе 96-недельных данных двух рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний C209 и C215. Были включены пациенты с ВИЧ-1, которые ранее не получали противовирусные препараты (n = 1368), которые имели РНК ВИЧ в плазме ≥ 5000 копий / мл и проверена на чувствительность к N (t) RTI и на отсутствие специфических мутаций, связанных с резистентностью к NNRTI. Дизайн исследований идентичен, за исключением базовой схемы (фоновый режим, BR). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 для приема 25 мг гидрохлорида рилпивирина (n = 686) один раз в день или 600 мг эфавиренца (n = 682) один раз в день в дополнение к BR. В исследовании C209 (n = 690) BR представлял собой эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат. В исследовании C215 (n = 678) BR состоял из 2 N (t) ИРО, выбранных исследователем: эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат (60%, n = 406) или ламивудин / зидовудин (30%, n = 204) или абакавир. плюс ламивудин (10%, n = 68).
В объединенном анализе данных C209 и C215 по пациентам, получавшим фоновое лечение эмтрицитабином / тенофовир дизопроксилфумаратом, демографические и исходные характеристики были сбалансированы для группы рилпивирина и эфавиренца. В таблице 4 показаны выбранные демографические и исходные характеристики заболевания. РНК ВИЧ-1 составляла 5,0 и 5,0 log 10 копий / мл соответственно, а среднее количество CD4 составляло 247 × 106 клеток / л и 261 × 106 клеток / л соответственно у пациентов, рандомизированных для приема рилпивирина и эфавиренца.
Таблица 4: Демографические и исходные характеристики ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, в исследованиях C209 и C215 (объединенные данные для пациентов, получавших рилпивирина гидрохлорид или эфавиренц в комбинации с эмтрицитабином / тенофовир дизопроксилфумаратом) на неделе 96.
«Подгрупповой анализ вирусологического ответа (
Таблица 5. Вирусологические результаты рандомизированного лечения из исследований C209 и C215 (объединенные данные для пациентов, получавших рилпивирин гидрохлорид или эфавиренц в комбинации с эмтрицитабином / тенофовир дизопроксилфумаратом) на 48 неделе (первичная) и 96 неделе.
n = общее количество пациентов в группе лечения.
a ITT TLOVR = время до потери вирусологического ответа в популяции намерение лечить.
b Разница в частоте ответов составляет 1% (95% доверительный интервал от -3% до 6%) с использованием нормального приближения.
c Между первичным анализом на 48-й и 96-й неделях было 17 новых вирусологических неудач (6 пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копий / мл и 11 пациентов с исходной вирусной нагрузкой> 100 000 копий / мл). анализ на 48 неделе, наиболее частым из которых был вирусологический отказ до прекращения приема по причинам, не связанным с НЯ.
d Между первичным анализом на 48-й и 96-й неделе произошло 10 новых вирусологических неудач (3 пациента с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копий / мл и 7 пациентов с исходной вирусной нагрузкой> 100 000 копий / мл). анализ на 48 неделе, наиболее частым из которых был вирусологический отказ до прекращения приема по причинам, не связанным с НЯ.
и например. потеряны при последующем наблюдении, несоблюдение, отзыв согласия.
Было показано, что эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин гидрохлорид не уступает по получению менее 50 копий / мл РНК ВИЧ-1 по сравнению с эмтрицитабином / тенофовир дизопроксил фумарат + эфавиренц.
Средние изменения количества CD4 по сравнению с исходным уровнем до 96-й недели составили +226 × 106 клеток / л и +222 × 106 клеток / л в группах рилпивирина и эфавиренца, соответственно, у пациентов, получавших базовый режим эмтрицитабина / тенофовира дизопроксилфумарата.
На 96 неделе по сравнению с 48 неделей новых паттернов перекрестной резистентности не наблюдалось. Результаты резистентности для пациентов с вирусологической неудачей и фенотипической резистентностью, определенные в соответствии с протоколом на 96 неделе, показаны в таблице 6:
Таблица 6: Результаты фенотипической резистентности в исследованиях C209 и C215 на неделе 96 (на основе анализа резистентности) (объединенные данные для пациентов, получавших рилпивирина гидрохлорид или эфавиренц в комбинации с эмтрицитабином / тенофовир дизопроксилфумаратом)
Перекрестная резистентность к другим одобренным ННИОТ (этравирин, эфавиренц, невирапин) обычно наблюдалась у пациентов, которые не ответили на терапию Eviplera и у которых развилась устойчивость к Eviplera.
Пациенты с вирусологической супрессией ВИЧ-1
Исследование GS-US-264-0106
Эффективность и безопасность перехода с усиленного ритонавиром ингибитора протеазы в сочетании с двумя НИОТ на режим приема одной таблетки Eviplera была определена в рандомизированном открытом исследовании у ВИЧ-1 инфицированных взрослых с вирусологической супрессией. Пациенты должны были получать лечение. первая или вторая схема антиретровирусной терапии без предшествующей вирусологической неудачи, без текущей или предшествующей резистентности к любому из трех компонентов Eviplera и со стабильным подавлением (РНК ВИЧ-1
Результаты лечения в течение 24 недель представлены в таблице 7.
Таблица 7: Рандомизированные результаты лечения в исследовании GS-US-264-0106 на 24 неделе
Окно 24 недели между 127 и 210 днями (включительно).
b Анализ снимок.
c Включает пациентов с РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий / мл в окне 24-й недели, пациентов, которые прекратили прием раньше срока из-за недостаточной эффективности или потери эффективности, пациентов, которые прекратили прием по причинам, отличным от побочного эффекта или смерти, и у которых на момент прекращения лечения была вирусная нагрузка ≥ 50 копий / мл.
d Включает пациентов, которые прекратили лечение из-за побочных эффектов или смерти в любое время с 1-го по 24-ю неделю, и для которых в указанном окне нет вирусологических данных о лечении.
e Включает пациентов, которые прекратили лечение по причинам, не связанным с побочными эффектами, смертью или отсутствием эффективности или потерей эффективности, например, отзыв согласия, потеря во время последующего наблюдения и т. д.
Переход на Eviplera не уступил по содержанию РНК ВИЧ-1.
Среди пациентов в группе продолжения лечения, которые поддерживали этот режим в течение 24 недель, а затем перешли на Eviplera, 92% (140/152) имели РНК ВИЧ-1.
На 48 неделе 89% (283/317) пациентов, рандомизированных для перехода на Eviplera на исходном уровне (Eviplera), имели РНК ВИЧ-1.
Было 7/317 пациентов (2%) в группе Eviplera и 6/152 пациентов (4%) в группе с отсроченным переходом, которые окончательно прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов лечения (EAET). Ни один пациент не прекратил исследование из-за к EAET в группе продолжения базального режима.
Исследование GS-US-264-0111
Эффективность, безопасность и фармакокинетические свойства перехода от режима приема одной таблетки эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил к режиму приема одной таблетки Eviplera оценивались в открытом исследовании у ВИЧ-1 инфицированных взрослых с вирусологической супрессией. Пациенты были ранее получал только эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил в качестве первого
антиретровирусный режим не менее трех месяцев и желание изменить режим из-за непереносимости эфавиренца. Пациенты должны были иметь стабильную вирусологическую супрессию в течение как минимум 8 недель до включения в исследование, без текущей или предшествующей резистентности к любому из трех компонентов Eviplera и с РНК ВИЧ-1.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований Eviplera в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции, получавшей лечение от ВИЧ-1 (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства -
Абсорбция
Биоэквивалентность одной таблетки с пленочным покрытием Eviplera одной твердой капсуле эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки с пленочным покрытием рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки с пленочным покрытием тенофовира (в виде фумарата) 245 мг оценивали после введения однократной дозы. здоровым испытуемым в сытом состоянии. После перорального приема Эвиплера с пищей эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывается, и максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 2,5 часов после приема дозы. Максимальные концентрации тенофовира в плазме наблюдаются в течение 2 часов, а максимальные концентрации рилпивирина в плазме обычно достигаются в течение 4-5 часов. После перорального приема тенофовира дизопроксил фумарата ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксил фумарат быстро абсорбируется и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в твердых капсулах 200 мг оценивается в 93%. Биодоступность при пероральном приеме тенофовира из таблеток тенофовира дизопроксил фумара. у пациентов, голодных, было приблизительно 25%. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна. Введение Eviplera здоровым взрослым субъектам с легкой пищей (390 ккал) или со стандартной пищей (540 ккал) привело к увеличению Степень воздействия рилпивирина и тенофовира по сравнению с приемом натощак. Cmax и AUC рилпивирина увеличиваются на 34% и 9% при приеме легкой еды и на 26% и 16% при стандартном приеме пищи, соответственно. Cmax и AUC тенофовира увеличиваются на 12% и 28% соответственно.% При приеме легкой пищи и 32% и 38% со стандартным питанием. Воздействие эмтрицитабина не зависело от пищи. Эвиплера следует вводить с пищей для обеспечения оптимального всасывания (см. Раздел 4.2).
Распределение
После внутривенного введения объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира составил приблизительно 1400 мл / кг и 800 мл / кг соответственно. После перорального приема отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарат, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются по организму. В пробирке связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 99,7% и в основном это альбумин. В диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг / мл связывание in vitro протеин плазмы или сывороточный протеин тенофовира составлял менее 0,7% и 7,2% соответственно.
Биотрансформация
Метаболизм эмтрицитабина ограничен.Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3 "-сульфоксидных диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2" -O-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Эксперименты in vitro указывают на то, что гидрохлорид рилпивирина в первую очередь подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома P450 (CYP) 3A. Исследования in vitro определили, что ни тенофовир дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарства опосредован одной из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарства. Кроме того, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5 "-дифосфоглюкуронилтрансферазу, фермент, ответственный за глюкуронирование.
Устранение
Эмтрицитабин в основном выводится почками, при этом полное восстановление дозы достигается с мочой (примерно 86%) и фекалиями (примерно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет в среднем 307 мл / мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов.
Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 ч. После перорального приема разовой дозы 14C-рилпивирина в среднем 85% и 6,1% радиоактивности было восстановлено с фекалиями и мочой, соответственно. В фекалиях - неизмененный рилпивирин. приходилось примерно 25% от введенной дозы. В моче обнаружены только следы неизмененного рилпивирина (
Тенофовир выводится в основном через почки за счет фильтрации и активной канальцевой транспортной системы (переносчик органических анионов человека 1 [hOAT1]), при этом примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Очевидный клиренс тенофовира был приблизительно 307 мл / мин. Почечный клиренс оценивается приблизительно в 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важным элементом "выведения тенофовира". После приема внутрь период полувыведения тенофовира составлял примерно 12-18 часов.
Пожилые граждане
Популяционный фармакокинетический анализ ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина не менялась в рассматриваемом возрастном диапазоне (от 18 до 78 лет), только у 2 пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Секс
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира одинакова у мужчин и женщин. Не было клинически значимых различий фармакокинетики рилпивирина между мужчинами и женщинами.
Этническая принадлежность
Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с этнической принадлежностью.
Педиатрическая популяция
В целом фармакокинетика эмтрицитабина у младенцев, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) аналогична фармакокинетике у взрослых. Фармакокинетика рилпивирина и тенофовира дизопроксил фумарата у детей и подростков не соответствует рекомендациям по дозировке для педиатрических пациентов. из-за недостатка данных (см. раздел 4.2).
Почечная недостаточность
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают ежедневное назначение Eviplera пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Однако долгосрочные данные о безопасности компонентов Eviplera эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов с легкой почечной недостаточностью не оценивались. Таким образом, у пациентов с легкой почечной недостаточностью Eviplera следует использовать только в том случае, если считается, что потенциальные преимущества лечения перевешивают потенциальные риски (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Эвиплера не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Фармакокинетические параметры в первую очередь определялись после введения разовой дозы эмтрицитабина 200 мг или тенофовир дизопроксила 245 мг не ВИЧ-инфицированным пациентам с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась клиренсом креатинина (CrCL) (нормальная функция почек при CrCL> 80 мл / мин; легкое нарушение с CrCL = 50-79 мл / мин; умеренное нарушение с CrCL = 30-49 мл / мин и тяжелое. нарушение с CrCL = 10-29 мл / мин).
Среднее (% CV) воздействие эмтрицитабина увеличилось с 12 (25%) мкг • ч / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг • ч / мл, 25 (23%) мкг • ч / мл и 34 ( 6%) мкг • ч / мл, соответственно, у пациентов с легкой, умеренной и почечной недостаточностью.
Среднее (% CV) воздействие тенофовира увеличилось с 2185 (12%) нг • ч / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг • ч / мл, 6009 (42%) нг • ч / мл и 15 985 ( 45%) нг • ч / мл у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (терминальная стадия почечной недостаточности, ESRD), требующих гемодиализа, воздействие препарата между диализами существенно увеличивается до 53 мкг • ч / мл (19%) в течение 72 часов для эмтрицитабина и 42 857 нг • ч / мл (29%) для тенофовира в течение 48 часов.
Было проведено небольшое клиническое исследование для оценки безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью. Подгруппа пациентов с исходным клиренсом креатинина от 50 до 60 мл / мин, вводимых однократно. ежедневное дозирование показало, что экспозиция тенофовира в 2–4 раза выше и почечная функция ухудшилась.
Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Выведение рилпивирина почками незначительно. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТПН его концентрации в плазме могут быть выше из-за изменения абсорбции, распределения и / или метаболизма лекарственного средства в результате почечной дисфункции. Поскольку рилпивирин сильно связывается с белками плазмы, это маловероятно. значительно удаляются гемодиализом или перитонеальным диализом (см. раздел 4.9).
Печеночная недостаточность
Изменения дозы Eviplera не требуется, но рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Эвиплера не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале СРТ). Поэтому Eviplera не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью разной степени не изучалась.
Гидрохлорид рилпивирина в основном метаболизируется и выводится из организма в печени. В исследовании, сравнивающем 8 пациентов с легкой печеночной недостаточностью (CPT Grade A) с 8 подобранной контрольной группой и 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (CPT Grade B) с 8 подобранной контрольной группой, воздействие многократных доз рилпивирина было на 47% выше у пациентов с легкой степенью. печеночной недостаточности и на 5% выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Рилпивирин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (степень C по CPT) (см. раздел 4.2). Однако его нельзя изучить. исключить возможность воздействия несвязанного, Фармакологически активный рилпивирин значительно повышается при умеренных нарушениях.
Разовая доза тенофовира дизопроксила 245 мг вводилась не ВИЧ-инфицированным субъектам с различной степенью печеночной недостаточности, как это определено классификацией CPT. Фармакокинетика тенофовира не претерпела существенных изменений у субъектов с печеночной недостаточностью, что позволяет предположить, что коррекция дозы для этих субъектов не требуется. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг • ч / мл у здоровых субъектов, соответственно, по сравнению с 289 (46,0%) нг / мл. мл и 2310 (43,5%) нг • ч / мл у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг • ч / мл у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Коинфекция гепатитом В и / или вирусом гепатита С
В целом фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных HBV, была аналогична фармакокинетике здоровых субъектов и пациентов, инфицированных ВИЧ.
Фармакокинетический анализ населения показывает, что коинфекция вирусом гепатита B и / или C не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию рилпивирина.
Переход от режима приема эфавиренца
Данные об эффективности исследования GS-US-264-0111 (см. Раздел 5.1) показывают, что короткий период меньшего воздействия рилпивирина не влияет на противовирусную эффективность Eviplera. После снижения уровней эфавиренза в плазме индуктивный эффект снижался, а рилпивирин концентрации стали нормализоваться. В период после введения режима, когда уровни эфавиренца в плазме снизились, а уровни рилпивирина в плазме повысились, ни у одного из пациентов одновременно не было уровней эфавиренца или рилпивирина ниже их соответствующих уровней IC90. После перехода с режима, содержащего эфавиренц, коррекции дозы не требуется.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
Доклинические данные об эмтрицитабине не выявляют особой опасности для человека на основе традиционных исследований фармакология безопасности, токсичность повторных доз, генотоксичность, канцерогенный потенциал и токсичность для репродукции и развития.
Доклинические данные о гидрохлориде рилпивирина не показывают особой опасности для человека на основе исследований фармакология безопасности, распределение лекарств, генотоксичность, канцерогенный потенциал, репродуктивная токсичность и токсичность для развития. Токсичность для печени, связанная с индукцией печеночных ферментов, наблюдалась у грызунов. Эффекты, подобные холестазу, наблюдались у собак.
Исследования канцерогенности рилпивирина на мышах и крысах выявили специфический канцерогенный потенциал для этих видов, но считается, что он не имеет отношения к человеку.
Исследования на животных показали ограниченное проникновение рилпивирина через плаценту. Неизвестно, происходит ли перенос рилпивирина в плаценту у беременных. Тератогенность рилпивирина у крыс и кроликов не обнаружена.
Доклинические данные о дизопроксил фумарате тенофовира не показывают особой опасности для человека, основанные на традиционных исследованиях фармакология безопасности, генотоксичность, канцерогенный потенциал и токсичность для воспроизводства и развития. Результаты исследований токсичности многократных доз, проведенных на крысах, собаках и обезьянах на уровнях, аналогичных или превышающих уровни клинического воздействия и с возможным клиническим значением, включают почечные и костные изменения и снижение концентрации фосфата в сыворотке крови. Кость была диагностирована как остеомаляция (у обезьян ) и снижение МПК (минеральной плотности костей) (у крыс и собак).
В исследованиях генотоксичности и исследованиях токсичности при повторных дозах продолжительностью до одного месяца комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксилфумарата не наблюдалось обострения токсикологических эффектов по сравнению с исследованиями, проведенными с отдельными компонентами.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Ядро планшета
Кроскармеллоза натрия
Моногидрат лактозы
Стеарат магния
Микрокристаллическая целлюлоза
Полисорбат 20
Повидон
Прежелатинизированный кукурузный крахмал
Пленка для покрытия
Гипромеллоза
Озеро индигокармин-алюминий
Моногидрат лактозы
Полиэтиленгликоль
Красный оксид железа
Оранжево-желтое алюминиевое озеро (E110)
Оксид титана
Триацетин
06.2 Несовместимость »-
Не имеет значения.
06.3 Срок действия »-
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, хранить флакон плотно закрытым.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
Бутылка из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, защищающей от детей, содержит 30 таблеток с пленочным покрытием и силикагель в качестве осушителя.
Доступны следующие размеры упаковки: внешняя картонная коробка, содержащая 1 флакон с 30 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, и внешняя картонная коробка, содержащая 90 (3 флакона по 30) таблеток с пленочным покрытием. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Кембридж
CB21 6GT
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
EU / 1/11/737/001
EU / 1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Дата первого разрешения: 28 ноября 2011 г.
Последняя дата продления: {ДД месяц ГГГГ}
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
D.CCE, 22 июля 2016 г.
.jpg)
.jpg)