Активные ингредиенты: Золедроновая кислота.
Зомета 4 мг порошок и растворитель для приготовления раствора для инфузий
Почему используется Зомета? Для чего это?
Активным ингредиентом Zometa является золедроновая кислота, которая принадлежит к группе веществ, называемых бисфосфонатами. Золедроновая кислота действует, связываясь с костью и замедляя скорость метаболизма. Она используется:
- Для предотвращения костных осложнений, таких как переломы, у взрослых пациентов с метастазами в кости (распространение опухоли от первичного очага опухоли к кости).
- Уменьшить количество кальция в крови у взрослых пациентов, если оно слишком велико из-за наличия опухоли. Опухоли могут ускорить нормальный метаболизм костей, так что высвобождение кальция из костей увеличивается. Это состояние известно как неопластическая гиперкальциемия (TIH).
Противопоказания Когда не следует применять Зомету
Тщательно следуйте всем инструкциям врача.
Перед началом лечения Zometa ваш врач будет регулярно проводить анализы крови и проверять вашу реакцию на лечение.
Зомета не следует давать вам:
- если вы кормите грудью.
- если у вас аллергия на золедроновую кислоту, другой бисфосфонат (группа веществ, к которой принадлежит Zometa) или любой из других ингредиентов этого лекарства
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Зометы
Проконсультируйтесь с врачом перед тем, как назначить Зомету:
- если у вас есть или когда-либо были проблемы с почками.
- если у вас есть или были боль, отек или онемение челюсти, ощущение тяжести в челюсти или расшатывание зуба. Ваш врач может порекомендовать вам пройти стоматологическое обследование перед началом лечения Zometa.
- Если вы проходите стоматологическое лечение или вам предстоит стоматологическая операция, сообщите своему стоматологу, что вы лечитесь с помощью Zometa, и расскажите своему врачу о своем стоматологическом лечении.
Во время лечения Zometa вы должны поддерживать хорошую гигиену полости рта (включая регулярную чистку зубов) и проходить регулярные стоматологические осмотры. Немедленно сообщите своему врачу и стоматологу, если у вас возникнут какие-либо проблемы со ртом или зубами, такие как расшатывание, боль, отек, незаживающие язвы или выделения, так как это могут быть признаки состояния, называемого остеонекрозом челюсти.
Пациенты, проходящие химиотерапию и / или лучевую терапию, принимающие стероиды, перенесшие стоматологическую операцию, не получающие рутинной стоматологической помощи, имеющие заболевание десен, курящие или ранее лечившиеся бисфосфонатами (используемыми для лечения или профилактики костная болезнь) имеют более высокий риск развития остеонекроза челюсти.
Сообщалось о снижении уровня кальция в крови (гипокальциемия), которое иногда может вызывать мышечные спазмы, сухость кожи, ощущение жжения у пациентов, получавших Zometa. Сообщалось о случаях нерегулярного сердцебиения (сердечная аритмия), судорог, спазмов и мышечных сокращений (тетания), вторичных по отношению к тяжелой гипокальциемии. В некоторых случаях гипокальциемия может быть опасной для жизни. Если что-либо из этого применимо к вам, немедленно сообщите об этом своему врачу. Если есть уже существующее состояние гипокальциемии, его необходимо лечить до начала приема первой дозы Zometa. Вам дадут адекватную добавку кальция и витамина D.
Пациенты в возрасте 65 лет и старше
Зомету можно давать людям в возрасте 65 лет и старше. Нет никаких доказательств того, что необходимы дополнительные меры предосторожности.
Дети и подростки
Зомета не рекомендуется применять подросткам и детям до 18 лет.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Zometa
Сообщите своему врачу, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства. Особенно важно сообщить врачу, если вы также принимаете:
- Аминогликозиды (лекарства, используемые для лечения тяжелых инфекций), кальцитонин (тип лекарства, используемый для лечения постменопаузального остеопороза и гиперкальциемии), петлевые диуретики (тип лекарства, используемый для лечения высокого кровяного давления или отеков) или другие лекарства, снижающие уровень кальция, как комбинация этих веществ с бисфосфонатами может вызвать значительное снижение концентрации кальция в крови.
- Талидомид (лекарство, используемое для лечения определенных типов рака крови с поражением костей) или любое другое лекарство, которое может быть вредным для почек.
- Акласта (лекарство, которое всегда содержит золедроновую кислоту и которое используется для лечения остеопороза и других нераковых заболеваний костей) или любые другие бисфосфонаты, поскольку комбинированные эффекты этих лекарств при приеме вместе с зометой неизвестны.
- Антиангиогенные препараты (используются для лечения рака), поскольку их комбинация с Zometa была связана с повышенным риском остеонекроза челюсти.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны, вам не следует давать Зомету. Сообщите своему врачу, если вы беременны или подозреваете беременность.
Если вы кормите грудью, вам не следует давать Zometa.
Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства во время беременности или кормления грудью.
Вождение и использование машин
Случаи сонливости и сонливости при использовании Зометы наблюдались очень редко, поэтому вам следует проявлять особую осторожность при вождении, работе с механизмами или выполнении других действий, требующих полного внимания.
Доза, способ и время приема Как применять Зомета: Дозировка
- Зомета должен вводиться только медицинскими работниками, обученными использованию бисфосфонатов внутривенно, то есть через вену.
- Ваш врач порекомендует вам пить достаточное количество воды перед каждой процедурой, чтобы предотвратить обезвоживание.
- Тщательно следуйте всем остальным инструкциям врача, фармацевта или медсестры.
Сколько вводится
- Обычная разовая доза составляет 4 мг.
- Если у вас проблемы с почками, ваш врач назначит вам уменьшенную дозу в зависимости от серьезности проблемы с почками.
Как часто вводят Зомету
- Если вы лечитесь для профилактики костных осложнений, вызванных метастазами в кости, вам будут вводить зомета каждые три-четыре недели.
- Если вас лечат, чтобы уменьшить количество кальция в крови, обычно вам дадут только один настой Zometa.
Как дается Зомета
- Зомета вводится в вену в виде инфузии продолжительностью не менее 15 минут и должен вводиться в виде однократного внутривенного раствора в отдельной инфузионной линии.
Пациентам, у которых уровень кальция в крови не слишком высок, также будут прописаны добавки кальция и витамина D, которые следует принимать каждый день.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Зометы
Если вам были назначены дозы, превышающие рекомендованные, вы должны находиться под тщательным наблюдением врача. Это связано с тем, что у вас могут развиться нарушения электролитов сыворотки (например, аномальные уровни кальция, фосфора и магния) и / или изменения функции почек, включая тяжелую почечную недостаточность. Если ваш уровень кальция упал слишком низко, вам может потребоваться введение добавок кальция в виде инфузии.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Зометы
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Наиболее распространенные, как правило, легкие и, скорее всего, исчезнут через короткое время.
Сообщите своему врачу, если возникнут какие-либо из следующих серьезных побочных эффектов:
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов):
- Тяжелая почечная недостаточность (врач определит это с помощью специальных анализов крови).
- Низкий уровень кальция в крови.
Нечасто (им может быть подвержено до 1 пациента из 100):
- Боль во рту, зубах и / или челюсти, отек или незаживающие язвы внутри рта или челюсти, выделения, онемение или чувство тяжести в челюсти или расшатывание зуба. Быть признаками поражения челюсти (остеонекроз). Если вы испытываете такие симптомы во время или после прекращения лечения препаратом Зомета, немедленно сообщите об этом своему врачу и стоматологу.
- Нерегулярный сердечный ритм (фибрилляция предсердий) наблюдался у пациентов, получающих золедроновую кислоту по поводу постменопаузального остеопороза. В настоящее время неизвестно, вызывает ли золедроновая кислота этот нерегулярный сердечный ритм, но вы должны сообщить своему врачу, если у вас появятся эти симптомы после того, как вы заболели. дан золедроновая кислота.
- Тяжелые аллергические реакции: одышка, отек, особенно лица и горла.
Редко (им может быть подвержено до 1 пациента из 1000):
- Как следствие низкого уровня кальция: нерегулярное сердцебиение (сердечная аритмия, вторичная по отношению к гипокальциемии).
Очень редко (им может быть подвержено до 1 пациента из 10000):
- Как следствие низкого уровня кальция: судороги, онемение и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии).
Сообщите своему врачу как можно скорее, если возникнут какие-либо из следующих побочных эффектов:
Очень часто (им может быть подвержено более 1 из 10 пациентов):
- Низкий уровень фосфатов в крови.
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов):
- Головная боль и гриппоподобный синдром с лихорадкой, усталостью, слабостью, сонливостью, ознобом и болями в костях, суставах и / или мышцах. В большинстве случаев специального лечения не требуется, и симптомы исчезают через короткое время (пару часов или дней).
- Желудочно-кишечные реакции, такие как тошнота и рвота, а также потеря аппетита.
- Конъюнктивит.
- Низкий уровень эритроцитов (анемия).
Нечасто (им может быть подвержено до 1 пациента из 100):
- Реакции гиперчувствительности.
- Низкое кровяное давление.
- Грудная боль.
- Кожные реакции (покраснение и припухлость) в месте инфузии, сыпь, зуд.
- Высокое кровяное давление, одышка, головокружение, беспокойство, нарушения сна, нарушения вкуса, тремор, покалывание или онемение рук или ног, диарея, запор, боль в животе, сухость во рту.
- Низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
- Низкий уровень магния и калия в крови. Врач будет следить за ними и принимать необходимые меры.
- Увеличение веса.
- Повышенное потоотделение.
- Сонливость.
- Затуманенное зрение, повреждение глаз, чувствительность к свету
- Внезапный озноб с обмороком, слабостью или коллапсом.
- Затрудненное дыхание с хрипом или кашлем.
- Крапивница.
Редко (им может быть подвержено до 1 пациента из 1000):
- Медленное сердцебиение.
- Путаница.
- В редких случаях может произойти необычный перелом бедренной кости, особенно у пациентов, находящихся на длительном лечении остеопороза. Обратитесь к врачу, если вы испытываете боль, слабость или дискомфорт в бедре, бедре или паху, поскольку это может быть ранним признаком возможного. перелом бедренной кости.
- Интерстициальное заболевание легких (воспаление легочной ткани).
- Гриппоподобные симптомы, включающие артрит и отек суставов.
- Болезненное покраснение и / или отек глаз.
Очень редко (им может быть подвержено до 1 пациента из 10000):
- Обморок из-за низкого артериального давления.
- Сильная боль в костях, суставах и / или мышцах, иногда приводящая к потере трудоспособности.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не перечисленные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Ваш врач, фармацевт или медсестра знают, как правильно хранить Zometa (см. Раздел 6).
Что содержит Зомета
- Активным веществом в Zometa является золедроновая кислота.В одном флаконе содержится 4 мг золедроновой кислоты, что соответствует 4,264 мг моногидрата золедроновой кислоты.
- Другие ингредиенты: маннит, цитрат натрия.
Как выглядит Зомета и что содержится в упаковке
Зомета поставляется в виде порошка во флаконе. В одном флаконе содержится 4 мг золедроновой кислоты.
Каждая упаковка содержит флакон с порошком и 5 мл ампулу воды для инъекций, которая используется для растворения порошка.
Zometa поставляется в отдельных упаковках, содержащих 1 или 40 флаконов и 1 или 4 флакона соответственно, и в групповых упаковках, содержащих 10 (10x 1 + 1) флаконов и ампул.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПЕРСОНАЛА
Как приготовить и применять Зомету
- Чтобы приготовить раствор для инфузий, содержащий 4 мг золедроновой кислоты, добавьте в стерильных условиях 5 мл воды для инъекций, используя специальный флакон, входящий в комплект продукта, во флакон с порошком Zometa. растворить порошок.
- Далее разбавьте восстановленный раствор Zometa (5 мл) 100 мл раствора без кальция или другого двухвалентного не содержащего катионов раствора для инфузии. Если требуется уменьшенная доза Zometa, сначала удалите соответствующий объем восстановленного раствора (4 мг / 5 мл), как указано ниже, а затем разведите его в 100 мл раствора для инфузий. Чтобы избежать потенциальной несовместимости, инфузионный раствор, используемый для разведения, должен быть 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы.
Восстановленный раствор Zometa нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера с лактатом.
Инструкция по приготовлению Зометы в уменьшенных дозировках:
Отберите соответствующий объем восстановленного раствора (4 мг / 5 мл) следующим образом:
- 4,4 мл для дозы 3,5 мг
- 4,1 мл для дозы 3,3 мг
- 3,8 мл для дозы 3,0 мг
- Только для одноразового использования.
Любой оставшийся неиспользованный раствор следует выбросить. Следует использовать только прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц. При приготовлении настоя необходимо соблюдать асептические методы.
- С микробиологической точки зрения восстановленный и разбавленный раствор для инфузий следует использовать сразу после первого открытия. Если не использовать сразу, время и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при 2 ° C - 8 ° C. администрация.
- Раствор, содержащий золедроновую кислоту, следует вводить в виде однократной инфузии продолжительностью 15 минут в отдельной инфузионной линии. Состояние гидратации пациентов следует оценивать до и после приема Zometa, чтобы убедиться, что они достаточно гидратированы.
- Исследования, проведенные на различных инфузионных линиях, состоящих из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена, не показали несовместимости с Zometa.
- Поскольку нет данных о совместимости Zometa с другими веществами, вводимыми внутривенно, Zometa нельзя смешивать с другими лекарственными средствами и / или веществами и всегда следует вводить через отдельную инфузионную линию.
Как хранить Зомета
- Храните Zometa в недоступном для детей месте.
- Не используйте Zometa по истечении срока годности, указанного на упаковке.
- Закрытый флакон не требует особых условий хранения.
- Разбавленный раствор Зометы для инфузий следует использовать немедленно, чтобы избежать микробиологического заражения.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ZOMETA 4 MG ПОРОШОК И РАСТВОРИТЕЛЬ ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Один флакон содержит 4 мг золедроновой кислоты, что соответствует 4,264 мг моногидрата золедроновой кислоты.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Порошок и растворитель для приготовления раствора для инфузий
Бесцветный растворитель, от белого до грязно-белого цвета, прозрачный порошок.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
• Профилактика событий, связанных со скелетом (патологические переломы, раздавливание позвонков, лучевая терапия или костная хирургия, неопластическая гиперкальциемия) у взрослых пациентов с прогрессирующими злокачественными опухолями, поражающими кость.
• Лечение взрослых пациентов с неопластической гиперкальциемией (TIH).
04.2 Дозировка и способ применения
Зомета должен назначаться и вводиться пациентам только специалистами в области здравоохранения, имеющими опыт внутривенного введения бисфосфонатов. Пациентам, принимающим Zometa, следует предоставить информационный листок и карточку с напоминанием для пациента.
Дозировка
Профилактика событий, связанных со скелетом, у пациентов с запущенными злокачественными опухолями, поражающими кость.
Взрослые и пожилые люди
Рекомендуемая доза для профилактики событий, связанных со скелетом, у пациентов с запущенными злокачественными опухолями, поражающими кость, составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3-4 недели.
Пациентам также следует назначать добавку 500 мг / день кальция перорально и 400 МЕ / день витамина D.
При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости для предотвращения связанных с ними скелетных событий необходимо учитывать, что эффект от лечения проявляется через 2-3 месяца.
Лечение TIH
Взрослые и пожилые люди
Рекомендуемая доза при гиперкальциемии (скорректированный на альбумин кальций ≥ 12,0 мг / дл или 3,0 ммоль / л) составляет однократную дозу 4 мг золедроновой кислоты.
Пациенты с почечной недостаточностью
TIH:
У пациентов с TIH, которые также имеют тяжелую почечную недостаточность, лечение Zometa следует рассматривать только после оценки рисков и преимуществ лечения. В клинические испытания были исключены пациенты с креатинином сыворотки> 400 мкмоль / л или> 4,5 мг / дл. У пациентов с ТИГ с уровнем креатинина сыворотки коррекции дозы не требуется.
Профилактика событий, связанных со скелетом, у пациентов с запущенными злокачественными опухолями:
Перед началом лечения Зомета у пациентов с множественной миеломой или метастазами в кости из солидных опухолей необходимо определить креатинин и клиренс креатинина (CLcr). CLcr рассчитывается на основе креатинина сыворотки по формуле Кокрофта-Голта. Зомета не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью до начала терапии, определяемой для этой популяции как CLcr 265 мкмоль / л или> 3,0 мг / дл.
У пациентов с метастазами в кости с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, определяемой для этой популяции как CLcr 30-60 мл / мин, рекомендуется следующая дозировка Zometa (см. Также раздел 4.4):
* Дозы рассчитаны исходя из целевой AUC 0,66 (мг • ч / л) (CLcr = 75 мл / мин). Ожидается, что при введении уменьшенной дозы пациентам с почечной недостаточностью будет достигнута величина AUC, равная величине, наблюдаемой у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин.
После начала терапии уровень креатинина в сыворотке следует определять перед каждым введением Зометы, а в случае ухудшения функции почек лечение следует прекратить. В клинических исследованиях ухудшение функции почек определялось следующим образом:
- Для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина сыворотки (
• Для пациентов с аномальным исходным уровнем креатинина сыворотки (> 1,4 мг / дл или> 124 мкмоль / л) - увеличение на 1,0 мг / дл или 88 мкмоль / л.
В клинических исследованиях лечение Zometa возобновлялось только тогда, когда креатинин возвращался в пределах 10% от исходного уровня (см. Раздел 4.4). Лечение Zometa следует возобновить с той же силой, которая использовалась до прекращения лечения.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 года до 17 лет не установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе 5.1, но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Способ применения
Внутривенное применение.
Зомета в виде порошка 4 мг и растворителя для раствора для инфузий, восстановленного и впоследствии разбавленного до 100 мл (см. Раздел 6.6), следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.
Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы Зометы (см. Раздел «Дозировка» выше и раздел 4.4).
Инструкция по приготовлению Зометы в уменьшенных дозировках
При необходимости удалите соответствующий объем восстановленного раствора (4 мг / 5 мл):
- 4,4 мл на дозу 3,5 мг
- 4,1 мл для дозы 3,3 мг
• 3,8 мл для дозы 3,0 мг
Инструкции по восстановлению и разбавлению лекарственного средства перед введением см. В разделе 6.6. Отведенное количество восстановленного раствора необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы (вес / объем). Дозу следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии продолжительностью не менее 15 минут.
Восстановленный раствор Zometa нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера с лактатом, и его следует вводить в виде единого внутривенного раствора в отдельной инфузионной линии.
Пациенты должны быть хорошо гидратированы до и после приема Зометы.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу, другим бисфосфонатам или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Грудное вскармливание (см. Раздел 4.6)
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Общий
Перед применением Zometa пациенты должны быть тщательно обследованы, чтобы убедиться, что они достаточно гидратированы.
Следует избегать чрезмерной гидратации у пациентов с риском сердечной недостаточности.
Во время терапии Зометой следует тщательно контролировать нормальные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния в сыворотке крови. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная дополнительная терапия. Пациенты с нелеченой гиперкальциемией, как правило, имеют некоторая степень почечной недостаточности, поэтому следует рассмотреть возможность тщательного мониторинга функции почек.
Зомета содержит то же действующее вещество, что и Акласта (золедроновая кислота). Пациентов, получающих Zometa, не следует лечить одновременно с Aclasta или любым другим бисфосфонатом, поскольку комбинированный эффект этих агентов неизвестен.
Почечная недостаточность
Пациенты с TIH и с признаками ухудшения функции почек должны быть надлежащим образом оценены, учитывая, перевешивают ли потенциальные преимущества лечения Zometa любые риски.
Решение о лечении пациентов с метастазами в кости для предотвращения событий, связанных со скелетом, должно принимать во внимание тот факт, что эффект лечения начинает проявляться через 2-3 месяца.
Было отмечено, что лечение Zometa связано с сообщениями о нарушениях функции почек. Факторы, которые могут увеличить риск ухудшения функции почек, включают обезвоживание, ранее существовавшее почечное нарушение, несколько курсов зометы и других бисфосфонатов, а также использование других нефротоксических препаратов. Хотя риск снижается при приеме 4 мг золедроновой кислоты сверх Однако через 15 минут может произойти ухудшение функции почек. Сообщалось об ухудшении функции почек, прогрессировании почечной недостаточности и диализе у пациентов после приема первой дозы или после однократного приема золедроновой кислоты в дозе 4 мг. Повышение уровня креатинина в сыворотке также может наблюдаться у некоторых пациентов при длительном применении Зометы в рекомендованной дозировке для предотвращения событий, связанных со скелетом, хотя такие случаи встречаются реже.
Уровень креатинина в сыворотке крови пациента следует оценивать перед введением каждой дозы Зометы. Рекомендуется начинать лечение золедрониевой кислотой в уменьшенных дозах у пациентов с метастазами в кости с легким и умеренным нарушением функции почек. У пациентов, у которых во время лечения появляются признаки почечной недостаточности, лечение Зометой следует прекратить. Zometa следует сбрасывать только тогда, когда значение креатинина сыворотки возвращается в пределах 10% от исходного значения. Лечение Zometa следует возобновить с той же силой, которая использовалась до прекращения лечения.
Ввиду потенциального воздействия золедроновой кислоты на функцию почек, отсутствие данных о клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях как креатинин сыворотки ≥ 400 мкмоль / л или ≥ 4,5 мг / дл для пациентов с TIH и ≥ 265 мкмоль / л или ≥ 3,0 мг / дл для пациентов с раком и метастазами в кости) на исходном уровне и ограниченные фармакокинетические данные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на исходном уровне (клиренс креатинина
Печеночная недостаточность
Поскольку клинические данные, доступные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, ограничены, дать конкретные рекомендации для этой популяции пациентов невозможно.
Остеонекроз нижней челюсти / верхней челюсти
Об остеонекрозе челюсти сообщалось как о необычном событии в клинических испытаниях и в постмаркетинговом периоде у пациентов, получающих Zometa.
У пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей полости рта начало лечения или новый курс лечения следует отложить, за исключением случаев неотложной медицинской помощи. Перед началом лечения бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска необходимо пройти стоматологическое обследование с Рекомендуются соответствующие профилактические стоматологические процедуры и индивидуальная оценка пользы и риска.
При оценке индивидуального риска развития остеонекроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска:
• эффективность бисфосфоната (самый высокий риск для продуктов с большей активностью), способ введения (самый высокий риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза бисфосфоната.
• рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение.
• сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза (см. Раздел 4.5), лучевая терапия шеи и головы, кортикостероиды.
• стоматологические заболевания в анамнезе, плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов) и плохо подогнанные зубные протезы.
Всем пациентам следует рекомендовать соблюдать гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах в полости рта, таких как подвижность зубов, боль, отек или незаживающие язвы или выделения во время лечения Зометой. В ходе лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательного рассмотрения и избегать в непосредственной близости от введения золедроновой кислоты. У пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может усугубить состояние. требующих стоматологической хирургии, отсутствуют данные, позволяющие предположить, что прекращение лечения бисфосфонатами снижает риск остеонекроза челюсти.
Программа ведения пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должна быть разработана в тесном сотрудничестве между лечащим врачом и стоматологом или хирургом-стоматологом, компетентным в области остеонекроза челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения золедроновой кислотой до тех пор, пока состояние не исчезнет, а сопутствующие факторы риска не будут смягчены там, где это возможно.
Скелетно-мышечная боль
Во время постмаркетингового опыта у пациентов, получавших Zometa, сообщалось о серьезных и иногда приводящих к инвалидности боли в костях, суставах и / или мышцах. Однако эти сообщения были нечастыми. После начала лечения время до появления симптомов варьировалось от одного дня до нескольких месяцев. Большинство пациентов испытали «облегчение симптомов после прекращения» лечения. В подгруппе наблюдался рецидив симптомов при дальнейшем лечении зометой или другим бисфосфонатом.
Атипичные переломы бедренной кости
Сообщалось об атипичных подквертельных и диафизарных переломах бедренной кости, в основном у пациентов, длительно получающих бисфосфонатную терапию по поводу остеопороза. Эти короткие поперечные или косые переломы могут возникать в любом месте бедренной кости от чуть ниже малого вертела до надмыщелковой линии. Эти переломы возникают спонтанно или после минимальной травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто связанную с визуализацией стрессовых переломов, за несколько недель или месяцев до того, как произойдет перелом бедра. Переломы часто бывают двусторонними; поэтому у пациентов, получавших бисфосфонаты и перенесших перелом диафиза бедренной кости, следует исследовать контралатеральную бедренную кость. Сообщалось также об ограниченном заживлении этих переломов. У пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами до оценки состояния пациента, основанной на индивидуальном риске пользы.
Во время лечения бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любой боли в бедре, бедре или паху, а любого пациента, у которого проявляются такие симптомы, следует обследовать на предмет наличия неполного перелома бедренной кости.
Гипокальциемия
Сообщалось о случаях гипокальциемии у пациентов, получавших Zometa. Сообщалось о сердечных аритмиях и неврологических побочных эффектах (включая судороги, гипестезию и тетанию), вторичных по отношению к случаям тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, требующей госпитализации. При некоторых обстоятельствах гипокальциемия может быть опасной для жизни (см. Раздел 4.8). Особую осторожность рекомендуется применять при приеме Зометы с лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают гипокальциемию, поскольку они могут иметь синергетический эффект, приводящий к тяжелой гипокальциемии (см. Раздел 4.5) Кальций в сыворотке следует измерить и лечить гипокальциемию до начала терапии Zometa. Пациенты должны получать «адекватное количество кальция и витамина D».
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
В клинических исследованиях Зомета вводился одновременно с обычно используемыми противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками и анальгетиками, при этом клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. В пробирке Было показано, что золедроновая кислота не связывается с белками плазмы и не ингибирует ферменты цитохрома P450 (см. Раздел 5.2), но конкретных клинических исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Особая осторожность рекомендуется при назначении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку эти лекарственные средства могут иметь аддитивный эффект, приводящий к снижению кальция на более длительные периоды, чем требуется (см. Раздел 4.4).
Следует соблюдать осторожность при применении Зометы с другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами. Также обратите внимание на возможное возникновение гипомагниемии во время лечения.
У пациентов с множественной миеломой риск нарушения функции почек может повышаться при применении Зометы в комбинации с талидомидом.
Следует проявлять осторожность при применении Зометы с антиангиогенными лекарственными средствами, поскольку у пациентов, принимающих эти лекарственные средства, наблюдалась повышенная частота случаев остеонекроза нижней челюсти.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Нет адекватных данных об использовании золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродукции с золедроновой кислотой на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для людей неизвестен. Зомета не следует применять во время беременности. Следует сообщить о детородном потенциале, чтобы не забеременеть.
Беременность
Неизвестно, выделяется ли золедроновая кислота с грудным молоком.Зомета противопоказан кормящим женщинам (см. Раздел 4.3).
Плодородие
Золедроновая кислота изучалась на крысах на предмет потенциальных неблагоприятных воздействий на фертильность родителей и поколения F1. Она показала очень очевидные фармакологические эффекты, которые, как считается, связаны с ингибированием соединения на метаболизм кальция в скелете, что приводит к гипокальциемии в послеродовом периоде, эффект класса бисфосфонатов. , дистоция и раннее закрытие исследования.По этой причине эти результаты не позволили окончательно определить влияние золедроновой кислоты на фертильность человека.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Побочные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, поэтому следует соблюдать осторожность при вождении и использовании механизмов во время лечения с помощью Зометы.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
В течение трех дней после приема Zometa обычно сообщалось об острой фазе реакции с такими симптомами, как боль в костях, лихорадка, усталость, артралгия, миалгия, скованность и артрит, приводивший к отеку суставов; эти симптомы обычно проходят в течение нескольких дней (см. описание отдельных нежелательных явлений).
Следующие факторы были определены как важные риски при использовании Zometa по утвержденным показаниям:
почечная недостаточность, остеонекроз челюсти, острофазовая реакция, гипокальциемия, фибрилляция предсердий, анафилаксия и интерстициальное заболевание легких. Частота каждого из этих идентифицированных рисков показана в таблице 1.
Таблица побочных реакций
Следующие побочные реакции, перечисленные в таблице 1, были получены в результате клинических исследований и постмаркетинговых отчетов после хронического приема 4 мг золедроновой кислоты:
Таблица 1
Побочные реакции ранжируются в порядке убывания частоты с использованием следующего соглашения: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
Описание избранных побочных реакций
Нарушение функции почек
Zometa был связан с сообщениями о нарушении функции почек. При анализе объединенных данных по безопасности, полученных в ходе основных исследований Zometa в профилактике событий, связанных со скелетом, у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями костей, частота нежелательных явлений почечной недостаточности, предположительно связанных с использованием Zometa (побочные реакции), составила следующие: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак груди (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). Факторы, которые могут увеличить вероятность ухудшения функции почек, включают обезвоживание, ранее существовавшую почечную недостаточность, несколько курсов зометы или других бисфосфонатов, а также одновременный прием нефротоксических препаратов или более короткое время инфузии, чем обычно рекомендуется. Нарушение функции почек, прогрессирование до Сообщалось о почечной недостаточности и диализе у пациентов после приема начальной дозы или однократного приема золедроновой кислоты в дозе 4 мг (см. раздел 4.4).
Остеонекроз нижней челюсти / верхней челюсти
Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти, в основном у онкологических больных, получавших лекарственные препараты, ингибирующие резорбцию костей, такие как Zometa (см. Раздел 4.4). Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды и имели признаки локальной инфекции, включая остеомиелит. Большинство сообщений касается больных раком, перенесших удаление зубов или другие стоматологические операции.
Мерцательная аритмия
В трехлетнем рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, оценивающем эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг один раз в год по сравнению с плацебо при лечении постменопаузального остеопороза (OPM), общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 из 3862) и 1,9% (75 из 3852) у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг и плацебо, соответственно.Частота серьезных нежелательных явлений фибрилляции предсердий составила соответственно 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852). Дисбаланс, наблюдаемый в этом исследовании, не наблюдался в других исследованиях с золедроновой кислотой, в том числе с зомета (золедроновая кислота) в дозе 4 мг каждые 3-4 недели у онкологических больных. Механизм, лежащий в основе увеличения частоты фибрилляции предсердий в этом единственном исследовании, неизвестен. .
Острая фазовая реакция
Эта побочная реакция на лекарство включает множество симптомов, включая лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею, артралгию и артрит, приводящие к отеку суставов. Время до начала составляет ≤ 3 дней после инфузии Zometa, и реакция также называется «гриппоподобными симптомами» или «симптомами после введения дозы».
Атипичные переломы бедренной кости
Сообщалось о следующих реакциях во время постмаркетингового опыта (редко):
Атипичные подквертельные и диафизарные переломы бедренной кости (побочная реакция класса бисфосфонатов).
Побочные реакции, связанные с гипокальциемией.
Гипокальциемия представляет собой важный риск, выявляемый при приеме Зометы по утвержденным показаниям. На основе обзора случаев как клинических испытаний, так и постмаркетингового использования имеется достаточно доказательств, подтверждающих связь между терапией Зомета, зарегистрированными событиями гипокальциемии и вторичным развитием сердечной недостаточности. аритмия. Имеются также данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими событиями, о которых сообщалось в этих случаях, включая судороги, гипестезию и тетанию (см. раздел 4.4).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
Клинический опыт острой передозировки Zometa ограничен. Сообщалось об ошибочном введении доз до 48 мг золедроновой кислоты. Пациенты, получавшие лечение в дозах, превышающих рекомендованные (см. Раздел 4.2), должны находиться под наблюдением. С особой осторожностью при почечной недостаточности. Наблюдались нарушения (включая почечную недостаточность) и электролитные нарушения в сыворотке крови (включая кальций, фосфор и магний). В случае гипокальциемии следует назначать инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Лекарственные средства для лечения заболеваний костей, бисфосфонаты, код АТХ: M05BA08.
Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов и действует в первую очередь на костном уровне и является ингибитором абсорбции костной ткани остеокластами.
Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань обусловлено их высоким сродством к минерализованной кости, но точный молекулярный механизм, который определяет ингибирование активности остеокластов, еще не известен. Долгосрочные исследования на животных показали, что золедроновая кислота подавляет резорбцию кости без отрицательного воздействия. влияющие на формирование костной ткани, минерализацию или механические свойства.
Помимо того, что золедроновая кислота является мощным ингибитором резорбции костей, она также обладает несколькими противораковыми свойствами, которые могут способствовать ее общей эффективности при лечении метастазов в кости. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:
• Жить: ингибирование резорбции костного остеокласта, которое, изменяя микроокружение костного мозга, делает его менее подходящим для роста опухолевых клеток; антиангиогенное и обезболивающее действие.
• In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптотическая активность в отношении опухолевых клеток, синергетический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, активность ингибирования адгезии и инвазии.
Результаты клинических испытаний по предотвращению событий, связанных со скелетом, у пациентов с запущенными злокачественными опухолями, поражающими кость.
В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4 мг золедроновой кислоты сравнивали с плацебо для профилактики событий, связанных со скелетом (SRE), у пациентов с раком простаты с метастазами в кости. Золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно снизила процент пациентов с хотя бы одним событием, связанным со скелетом (SRE), среднее время отсрочки до первого SRE более чем на 5 месяцев и снизила ежегодную частоту событий в соответствии с отчетом пациента о заболеваниях скелета. Анализ множественных событий показал, что Снижение риска развития SRE на 36% в группе 4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие золедроновую кислоту в дозе 4 мг, сообщили о меньшем усилении боли, чем пациенты, получавшие плацебо, и разница достигла значимости на 3, 9, 21 и 24. Меньшее количество пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, сообщили о патологических переломах. Эффекты лечения были менее выражены у пациентов с бластными поражениями.Результаты эффективности показаны в таблице 2.
Во втором исследовании, которое включало солидные опухоли, отличные от рака груди или рака простаты, 4 мг золедроновой кислоты значительно снизили долю пациентов с SRE, значительно увеличили среднее время до первого SRE более чем на 2 месяца и снизили коэффициент заболеваемости скелетом. Анализ множественных событий показал снижение риска развития SRE на 30,7% в группе 4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо. Результаты эффективности показаны в таблице 3. Таблица 2: Результаты эффективности (пациенты с раком простаты, получавшие гормональную терапию)
* Включая позвоночные и невертебральные переломы.
** Включает все скелетные события, общее количество, а также время до каждого события во время исследования.
NR Не достигнуто
NA Не применимо
Таблица 3: Результаты эффективности (солидные опухоли, кроме рака груди или простаты)
* Включая позвоночные и невертебральные переломы.
** Включает все скелетные события, общее количество, а также время до каждого события во время исследования.
NR Не достигнуто
NA Не применимо
В третьем рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы сравнивали 4 мг золедроновой кислоты и 90 мг памидроната каждые 3-4 недели у пациентов с множественной миеломой или раком груди с хотя бы одним поражением кости. Результаты показали, что лечение 4 мг золедроновой кислоты дает эффективность, сравнимую с эффективностью, полученной с помощью 90 мг памидроната для предотвращения SRE. Анализ множественных событий показал значительное снижение риска развития SRE на 16% у пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, по сравнению с пациентами, получавшими памидронат. Результаты эффективности показаны в таблице 4.
Таблица 4: Результаты эффективности (пациенты с раком груди и множественной миеломой)
* Включая позвоночные и невертебральные переломы.
** Включает все скелетные события, общее количество, а также время до каждого события во время исследования.
NR Не достигнуто
NA Не применимо
Золедроновая кислота 4 мг также изучалась у 228 пациентов с задокументированными метастазами в кости от рака груди в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании для оценки влияния 4 мг золедроновой кислоты на коэффициент заболеваемости скелетом (SRE), рассчитанный как общее количество событий, связанных со скелетом (SRE) (исключая гиперкальциемию и скорректированную на предыдущий перелом), деленное на общее время риска. Пациенты принимали 4 мг золедроновой кислоты или плацебо каждые четыре недели в течение одного года. Пациенты были равномерно распределены между группами лечения золедроновой кислотой и плацебо.
Отношение SRE (событий / человеко-год) составляло 0,628 для золедроновой кислоты и 1,096 для плацебо. Доля пациентов с хотя бы одним SRE (исключая гиперкальциемию) составляла 29,8% в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с 49,6% в группе плацебо ( p = 0,003). В группе лечения золедроновой кислотой среднее время до начала первого SRE не было достигнуто за время исследования и было значительно увеличено по сравнению с плацебо (p = 0,007). Анализ множественных событий (отношение рисков = 0,59, p = 0,019) показали снижение риска развития SRE на 41% в группе 4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо.
В группе лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое улучшение показателя боли (оцениваемого с помощью Краткого перечня боли, опросника BPI), начиная с 4 недели и для всех последующих оценок, сделанных во время исследования, по сравнению с плацебо. Для золедроновой кислоты оценка боли была постоянно ниже исходного уровня, и уменьшение боли было связано с тенденцией к снижению оценки терапии боли.
Результаты клинических испытаний лечения ТИГ
Клинические исследования неопластической гиперкальциемии (TIH) показали, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением экскреции кальция и кальция с мочой. В исследованиях фазы I по подбору доз у пациентов с неопластической гиперкальциемией легкой и средней степени тяжести (TIH) проверенные эффективные дозы находились примерно в диапазоне 1,2–2,5 мг.
Чтобы проверить эффекты золедроновой кислоты в дозе 4 мг по сравнению с памидронатом в дозе 90 мг, результаты двух «ключевых» многоцентровых клинических исследований у пациентов с ГПГ были объединены для «заранее определенного анализа. Кислота» золедроната в дозе 8 мг. , продемонстрировала более быструю нормализацию концентрации кальция в сыворотке на 4-й день и при 4 мг и 8 мг на 7-й день. Наблюдались следующие показатели ответа:
Таблица 5: Процент пациентов, которые показали полный ответ (в день) в объединенных исследованиях TIH
Среднее время нормализации уровня кальция составляло 4 дня. Среднее время до рецидива (новое повышение уровня кальция с поправкой на альбумин ≥ 2,9 ммоль / л) составляло от 30 до 40 дней у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 17 днями у пациентов, получавших памидронат в дозе 90 мг (p: 0,001 для дозы 4 мг. и 0,007 для дозы 8 мг). Статистически значимых различий между двумя разными дозами золедроновой кислоты нет.
В клинических испытаниях 69 пациентов, у которых возник рецидив или были невосприимчивы к начальному лечению (дозы 4 мг, 8 мг золедроновой кислоты или 90 мг памидроната), дополнительно лечили 8 мг золедроновой кислоты. Ответ на лечение у этих пациентов составил примерно 52%. Поскольку эти пациенты в дальнейшем лечились только дозой 8 мг, нет данных, позволяющих сравнить с дозой 4 мг.
В клинических исследованиях у пациентов с неопластической гиперкальциемией (TIH) общий профиль безопасности между всеми тремя группами лечения (золедроновая кислота 4 мг и 8 мг и памидронат 90 мг) был схожим по типу и степени тяжести.
Педиатрическая популяция
Результаты клинических исследований по лечению тяжелого несовершенного остеогенеза у детей в возрасте от 1 до 17 лет.
Эффекты внутривенной инфузии золедроновой кислоты при лечении педиатрических пациентов (в возрасте от 1 до 17 лет) с тяжелым несовершенным остеогенезом (типы I, III и IV) сравнивались с внутривенной инфузией памидроната в международном многоцентровом рандомизированном исследовании. , открытая этикетка с 74 и 76 пациентами в каждой группе лечения, соответственно. Период исследуемого лечения составлял 12 месяцев, ему предшествовал 4-9-недельный период скрининга, в течение которого вводили добавки витамина D и кальция в течение как минимум 2 недель. В рамках клинической программы пациенты в возрасте от 1 до 3 лет получали золедроновую кислоту 0,025 мг / кг (до максимальной разовой дозы 0,35 мг) каждые 3 месяца, а пациенты в возрасте от 3 до 17 лет получали 0,05 мг / кг золедроновой кислоты (до максимальная разовая доза 0,83 мг) каждые 3 месяца. Было проведено дополнительное исследование для оценки профиля долгосрочной общей и почечной безопасности золедроновой кислоты, вводимой один или два раза в год в течение дополнительных 12 месяцев у детей, которые завершили годовое лечение золедроновой кислотой или памидронатом в основном исследовании. .
Первичной конечной точкой исследования было процентное изменение минеральной плотности костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев лечения. Ожидаемые эффекты лечения на МПК были аналогичными, но дизайн исследования не был достаточно надежным, чтобы установить, что это не так. низкая эффективность золедроновой кислоты. В частности, не было четких доказательств эффективности в отношении частоты переломов или боли. Нежелательные явления с переломами длинных костей нижних конечностей были зарегистрированы примерно у 24% (бедренная кость) и 14% (большеберцовая кость) пациентов с тяжелым несовершенным остеогенезом, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 12% и 5% пациентов, получавших памидронат, независимо от того. от типа заболевания и причинно-следственной связи, но общая частота переломов была сопоставима между пациентами, получавшими золедроновую кислоту и памидронат: 43% (32/74) против 41% (31/76). Интерпретация риска переломов затрудняется тем фактом, что что переломы - частое явление у пациентов с тяжелым несовершенным остеогенезом как часть процесса болезни.
Тип побочных реакций, наблюдаемых в этой популяции, был аналогичен тем, которые ранее наблюдались у взрослых с прогрессирующими злокачественными новообразованиями костей (см. Раздел 4.8). Побочные реакции, ранжированные в порядке частоты, представлены в таблице 6. Побочные реакции классифицируются в соответствии с следующее соглашение: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
Таблица 6: Побочные реакции, наблюдаемые у педиатрических пациентов с тяжелым несовершенным остеогенезом 1
1 Частые нежелательные явления
У педиатрических пациентов с тяжелым несовершенным остеогенезом золедроновая кислота по сравнению с памидронатом, по-видимому, связана с более выраженными рисками острой фазовой реакции, гипокальциемии и необъяснимой тахикардии, но эта разница уменьшается после последующих инфузий.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах педиатрической популяции для лечения неопластической гиперкальциемии и предотвращения событий, связанных со скелетом, у пораженных пациентов. От прогрессирующих злокачественных опухолей с поражением костей (см. раздел 4.2 для информации об использовании в педиатрии).
05.2 Фармакокинетические свойства
Фармакокинетические исследования после однократных и повторных 5 и 15-минутных внутривенных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов с метастазами в кости показали следующие результаты независимо от дозировки.
После начала инфузии золедроновой кислоты концентрации золедроновой кислоты в плазме быстро повышаются, достигая максимальной концентрации в конце периода инфузии с последующим быстрым снижением до концентрации.
Золедроновая кислота, вводимая внутривенно, выводится в соответствии с процессом, который проходит в три фазы: быстрое исчезновение лекарства из большого круга кровообращения, с двухфазным курсом, с периодом полувыведения из плазмы (t½α) 0,24 и (t½β) 1. , 87 часов, за которой следует медленная фаза выведения с конечным периодом полувыведения (t½γ) 146 ч. После многократных доз, вводимых каждые 28 дней, накопления золедроновой кислоты в плазме не происходит. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится в неизмененном виде через почки. После первых 24 часов 39 ± 16% введенной дозы присутствует в моче, а остальная часть в основном связана с костной тканью. Большая часть выделяется из костной ткани. медленно в системный кровоток, а затем выводится через почки. Клиренс тела составляет 5,04 ± 2,5 л / ч, независимо от дозы и не зависит от пола, возраста, расы и массы тела. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут привело к 30 % снижение концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не изменило площадь под кривой (концентрация в плазме в зависимости от времени).
Как и в случае с другими бисфосфонатами, вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой.
Фармакокинетические данные для золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией или у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. В пробирке, золедроновая кислота не ингибирует ферменты цитохрома Р450 человека, не проявляет биотрансформации и определенного количества фекалий в исследованиях на животных, что подтверждает тот факт, что функция печени не играет важной роли в фармакокинетике золедроновой кислоты.
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, составляя почечный клиренс 75 ± 33% от клиренса креатинина, который составлял в среднем 84 ± 29 мл / мин (диапазон от 22 до 143 мл / мин) у 64 исследованных больных раком. Анализ населения показал что для пациента с клиренсом креатинина 20 мл / мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл / мин (умеренная почечная недостаточность) соответствующий прогнозируемый клиренс золедроновой кислоты должен соответствовать 37% или 72% соответственно от клиренса пациент с клиренсом креатинина 84 мл / мин. Только ограниченные фармакокинетические данные доступны у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
В исследовании in vitro золедроновая кислота показала низкое сродство к клеточным компонентам крови человека со средней концентрацией в плазме 0,59% в диапазоне от 30 до 5000 нг / мл. Связывание с белками плазмы низкое, с свободная фракция колеблется от 60% при 2 нг / мл до 77% при 2000 нг / мл золедроновой кислоты.
Особые категории пациентов
Педиатрические пациенты
Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжелым несовершенным остеогенезом позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых, если принять во внимание аналогичный уровень дозы (мг / кг), массу тела, пол и клиренс креатинина. не влияют на системное воздействие золедроновой кислоты.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Острая токсичность
Максимальная нелетальная доза для однократного внутривенного введения составляла 10 мг / кг массы тела для мыши и 0,6 мг / кг для крысы.
Субхроническая и хроническая токсичность
Переносимость золедроновой кислоты была хорошей после подкожного введения крысам и внутривенного введения собаке в дозах до 0,02 мг / кг / день в течение 4 недель.Подкожное введение 0,001 мг / кг / день крысам и внутривенное введение 0,005 мг / кг каждые 2-3 дня у собак до 52 недель переносится хорошо.
Наиболее частой находкой в исследованиях с повторными дозами является увеличение губчатой костной ткани в метафизах длинных костей у развивающихся животных примерно при всех дозах, что отражает фармакологическую активность продукта в отношении резорбции костной ткани.
В долгосрочных исследованиях на животных при повторных парентеральных дозах было показано, что пределы безопасности для почечных эффектов невелики, но кумулятивные уровни отсутствия нежелательных явлений (УННВ) на разовую дозу (1,6 мг / кг) и исследования множественных доз продолжительностью до одного месяца (0,06-0,6 мг / кг / день) не показали последствий для почек при дозах, эквивалентных или превышающих максимальную терапевтическую дозу для людей. Длительное повторное введение дозовых групп в пределах максимальной терапевтической дозы, применяемой для людей с золедроновой кислотой, вызывало токсические эффекты в других органах, включая желудочно-кишечный тракт, печень, селезенку и легкие, а также в местах инъекций.
Исследования токсичности репродуктивной функции
Было показано, что золедроновая кислота обладает тератогенным действием у крыс после подкожного введения доз ≥ 0,2 мг / кг. У кроликов наблюдалась материнская токсичность, хотя не наблюдались тератогенные или фетотоксические эффекты. При самой низкой дозе, испытанной на крысах (0,01 мг / кг массы тела) наблюдалась дистоция.
Мутагенез и канцерогенез
Проведенные испытания на мутагенность показали, что золедроновая кислота не обладает мутагенным действием или канцерогенным потенциалом.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Флакон с порошком: маннитол
Цитрат натрия
Ампула с растворителем: вода для инъекций.
06.2 Несовместимость
Чтобы избежать потенциальной несовместимости, восстановленный раствор Zometa необходимо разбавить 0,9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы.
Это лекарственное средство нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера с лактатом, и его следует вводить в виде единого внутривенного раствора в отдельной инфузионной линии.
06.3 Срок действия
3 года.
После восстановления и разбавления: с микробиологической точки зрения восстановленный и разбавленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при 2–8 C. Перед введением охлажденный раствор следует довести до температуры окружающей среды.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Условия хранения восстановленного раствора для инфузий см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Флаконы с порошком: флаконы из бесцветного стекла по 6 мл, стекло гидролитического класса I (Европейская Фармакопея).
Флакон с растворителем: флакон из бесцветного стекла объемом 5 мл.
Отдельные упаковки, содержащие соответственно 1 или 4 флакона и 1 или 4 ампулы воды для инъекций.
Мультипаки по 10 (10 упаковок по 1 + 1) флаконам и ампулам воды для инъекций.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Порошок необходимо предварительно развести в 5 мл воды для инъекций, используя специальный флакон, входящий в комплект продукта.После растворения порошка необходимо полностью растворить раствор для дальнейшего разведения. Необходимое количество восстановленного раствора следует дополнительно развести в 100 мл бескальциевого раствора для инфузий (0,9% физиологический раствор или 5% раствор глюкозы в / в).
Дополнительная информация по обращению с Zometa, включая руководство по приготовлению уменьшенных доз, представлена в разделе 4.2.
При приготовлении настоя необходимо соблюдать асептические методы.Только для одноразового использования.
Следует использовать только прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.
Медицинским работникам следует рекомендовать не выбрасывать неиспользованный Zometa вместе с бытовыми отходами.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Новартис Еврофарм Лимитед
Бизнес-парк Фримли
Camberley GU16 7SR
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 20.03.2001
Дата последнего обновления: 20.03.2006
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE июль 2015 г.
