Общность
Лечение хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) включает несколько терапевтических вариантов, которые позволяют держать болезнь под контролем в течение длительных периодов времени. Регулярные анализы крови и костного мозга и частые осмотры гематологом или онкологом позволяют отслеживать прогрессирование рака.
По результатам медицинских обследований (общий анализ крови, цитогенетические и молекулярные тесты) можно понять:
- Степень эффективности лечения с течением времени и эволюция ответа на терапию;
- Если болезнь больше не поддается лечению (резистентность к терапии).
Мониторинг и ответ на терапию
Правильный мониторинг течения заболевания необходим для проверки эффективности терапии и, следовательно, для возможности оперативного вмешательства в случае неудачи лечения.
Цитогенетический анализ и исследования молекулярной биологии используются, а также в диагностических целях, также для оценки степени ответа на терапевтический протокол и выявления любого сохранения болезни после лечения (исследование минимальной остаточной болезни):
- Полный гематологический ответ: когда терапия начинает давать эффект, количество лейкозных клеток уменьшается. Гематологические тесты больше не могут обнаруживать аберрантные клоны, но это возможно с помощью цитогенетического анализа.
- Полный цитогенетический ответ: получается, когда присутствие филадельфийской хромосомы (Ph) больше не выделяется обычным цитогенетическим анализом (стандартный подход для мониторинга ответа на лечение) или флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), методом, который оценивает процентное содержание Ph + клетки костного мозга. Цитогенетический анализ, выполненный на образце тонкоигольной аспирации костного мозга, также является единственным методом определения наличия каких-либо хромосомных изменений, помимо филадельфийской хромосомы, с прогностической ролью.
- Полный молекулярный ответ: он достигается, когда молекулярный анализ не может обнаружить экспрессию гибридного гена BCR / ABL. Терапия доказала свою эффективность, а молекулярные сигналы, которые способствуют выработке белков bcr-abl, настолько низки, что их невозможно обнаружить даже с помощью высокочувствительных тестов, таких как молекулярные. Повышенные уровни транскриптов, которые отслеживаются, могут указывать на потерю ответа на лечение.
Достижение этих результатов представляет собой очень важный результат: многие исследования показывают, что пациенты с полным цитогенетическим и молекулярным ответом имеют очень высокую вероятность выживания в течение длительного времени без прогрессирования заболевания до ускоренной и / или бластной фазы. .
Многие факторы могут влиять на эффективность терапии, и по этой причине на начальных этапах рекомендуется проводить анализы через 3, 6, 12 и 18 месяцев.
Информация, полученная до сих пор в результате клинических исследований, которые определяют оптимальный ответ и неэффективность лечения в разное время терапии, привела к формулированию схемы мониторинга, которой необходимо следовать для правильного ведения пациента (показания, предложенные European Leukemia-Net):
Гематолог (или онколог) сможет установить некоторые цели и проверить эффективность терапии в конкретном клиническом случае, поскольку пациенты по-разному реагируют на терапию, и не все могут достичь оптимальных терапевтических этапов в течение предусмотренного периода времени. ...
Варианты лечения
Основная цель лечения ХМЛ - «достичь полной молекулярной ремиссии: заболевание контролируется лечением (даже если оно не исчезает полностью), а количество продуцируемых патологических клонов достаточно ограничено, чтобы не вызывать никаких симптомов. Большинство людей не могут этого сделать». полностью избавиться от лейкозных клеток, лечение поможет добиться длительной ремиссии заболевания.
Лечебные цели могут включать:
- Ограничить проявление симптомов хронического миелолейкоза;
- Восстановить нормальные параметры, связанные с подсчетом клеток крови;
- Уменьшить количество лейкозных клеток, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph +) и молекулярных сигналов (транскриптов BCR / ABL);
- Стремитесь к исчезновению хромосом Philadelphia + (полный цитогенетический ответ).
Обычные антибластические препараты
Некоторые антибластические препараты, такие как бусульфан (алкилирование) и l "гидроксимочевина (специфический ингибитор синтеза ДНК), особенно в прошлом, использовались для достижения циторедукции и контроля заболевания в хронической фазе. Традиционное лечение привело к улучшению качества жизни, но не смогло существенно изменить естественную историю болезни или предотвратить прогрессирование до ускоренной / бластной фазы.
Рекомбинантный интерферон-альфа
С начала 1980-х годов внедрение интерфероны позволили наблюдать, помимо уменьшения и нормализации доли гранулоцитов, достижение отрицательной реакции цитогенетических и молекулярных тестов, вызывая более длительную хроническую фазу с последующим уменьшением эволюции в ускоренной и / или бластной фазе. Интерферон-альфа снизил роль традиционной терапии ХМЛ: этот препарат способен вызывать полный цитогенетический ответ у 20-30% пациентов, специфически препятствуя трансляции пролиферативных сигналов в Ph + -клетках и подавляя размножение клеток-предшественников опухоли. Интерферон-альфа также действует косвенным образом на выживание лейкозных клеток, уменьшая их клеточную адгезию и усиливая активность клеток иммунной системы.
Ограничение на использование этого препарата связано с его существенной токсичностью. Побочные эффекты интерферона включают утомляемость, жар и потерю веса. Чтобы улучшить достигнутые результаты, интерферон был объединен с другими цитотоксическими агентами.Показано, что только комбинация интерферона с цитозинарабинозидом (ARA-C) дает лучшие результаты, чем один интерферон, однако без очевидного преимущества в выживаемости.
Аллогенная трансплантация костного мозга
Трансплантация стволовых клеток от здорового донора, совместимого с реципиентом (аллогенный трансплантат), в течение многих лет представляла собой наиболее частое терапевтическое показание и до сих пор представляет собой единственное лечение, способное окончательно искоренить новообразование.
Эта процедура, выполняемая в хронической фазе, может привести к пятилетнему безрезультатному выживанию примерно в 50% случаев.
Аллогенная трансплантация костного мозга включает первую фазу разрушения всех (или почти всех) Ph + -клеток посредством кондиционирующей терапии (химиотерапия в сочетании с облучением всего тела) с последующим восстановлением кроветворного мозга введенными донорскими стволовыми клетками. Кроме того, лимфоциты донорского костного мозга способствуют контролю и / или устранению любых Ph + -клеток с иммуноопосредованным эффектом, называемым эффектом «трансплантат против лейкемии» (трансплантат против лейкемии). Ответ на терапию можно отслеживать, оценивая, исчезли ли молекулярные изменения, типичные для хронического миелоидного лейкоза. Аллогенная трансплантация костного мозга представляет собой терапевтическое лечение, способное «вылечить» ХМЛ, но, к сожалению, часто приводит к неэффективности из-за фатальной токсичности и / или рецидива. Фактически, эта процедура очень сложна и может зависеть от возраста пациента. Пациент, пациент и преждевременность трансплантата (месяцы или годы с момента постановки диагноза хронической фазы): из-за потенциальной опасности это применимо только для пациентов в возрасте до 55 лет без сопутствующих патологий. Следовательно, аллогенная трансплантация представляет собой реальную терапевтическую возможность лишь для небольшой части пациентов с ХМЛ (также учитывая трудности поиска совместимого донора стволовых клеток).
Совсем недавно пациентам с хроническим миелоидным лейкозом, не подходящим для аллотрансплантата (возраст, отсутствие донора, отказ и т. Д.), Была предложена аутотрансплантация. Костный мозг пациента, повторно введенный после «преднамеренно адекватной цитоцидной терапии Ph + -клетками (с антибластическим + интерфероном), будет восстанавливаться с преобладающим повторным размножением Ph-клеток.
Мезилат иматиниба (Glivec ®)
В истории лечения хронического миелоидного лейкоза произошла революция в связи с появлением первого ингибитора тирозинкиназы (мезилата иматиниба), который внес большой вклад в улучшение качества жизни пациентов.
Иматиниб - это специфический ингибитор BCR / ABL, разработанный после понимания молекулярной биологии заболевания и используемый для лечения Ph + хронического миелоидного лейкоза.
Препарат способен вызывать полную молекулярно-цитогенетическую ремиссию у 80-90% пациентов, а также активен при миелоидных новообразованиях с эозинофилией и участием PDGRF (тромбоцитарный фактор роста, митоген сыворотки, участвующий во многих патологических состояниях, что способствует хемотаксису и пролиферации. емкость).
Иматиниб избирательно блокирует тирозинкиназную активность BCR / ABL посредством ингибирующего механизма АТФ: препарат связывает высокоэнергетическую молекулу (АТФ), доступную в специфическом домене киназы BCR / ABL, предотвращая фосфорилирование других субстратов и блокируя каскад реакций, которые будут ответственны за процесс генерации лейкозных клонов Ph +. Используемая доза этой молекулы (метисилат иматиниба) варьируется от 400 мг / день до 800 мг / день в зависимости от фазы заболевания и реакции. В настоящее время это препарат выбора для лечения ХМЛ из-за его замечательной эффективности. Побочные эффекты, обратимые при приостановке и / или уменьшении дозы, могут быть разными (повышение трансаминаз, тошнота, кожная сыпь, задержка жидкости и т. Д.).
Наблюдались случаи резистентности к лекарственному средству с течением времени (например, пациенты с запущенным заболеванием), и были определены биологические и клинические критерии для определения типа ответа на лечение. Механизмы, ответственные за эту устойчивость, кажутся множественными (мутации киназного домена, амплификация / сверхэкспрессия BCR / ABL, клональная эволюция ...). В этих случаях продолжение терапии иматинибом больше нецелесообразно.
Для пациентов с этими состояниями возможны следующие варианты:
- Аллогенный трансплантат;
- Традиционная терапия (гидроксимочевина, бусульфан и др.);
- L "интерферон;
- Экспериментальная терапия (ингибиторами тирозинкиназы 2 поколения).
Ингибиторы тирозинкиназы 2-го поколения
Неудача лечения иматинибом связана с прогрессированием хронического миелолейкоза в ускоренной и / или бластной фазе и имеет особенно плохой прогноз. В последние годы фармакологические исследования позволили использовать в клинической практике ингибиторы тирозинкиназы второго поколения, активные у пациентов, у которых развилась резистентность к иматинибу: дазатиниб (Sprycel®) и нилотиниб (Tasigna®) используются у пациентов с хронической фазой. и / или прогрессирование ХМЛ, невосприимчивые к Гливеку ® и способные повторно вызывать полные и стойкие гематологические, цитогенетические и молекулярные ответы. Однако многочисленные исследования показали, что клон Ph + - из-за своей генетической нестабильности - может вызывать мутации киназный домен BCR / ABL и оказались устойчивыми к различным ингибиторам.Другие молекулы в экспериментальной фазе (ингибиторы 3-го поколения) нацелены на конкретные мишени хронического миелоидного лейкоза; в частности, они способны сенсибилизировать лейкемические клетки Ph + с определенными мутациями (пример: Mk-0457 для устойчивого CML и с мутацией T315I, которая напрямую влияет на t сайт связывания иматиниба).
Другие статьи по теме «Терапия хронического миелоидного лейкоза»
- Хронический миелоидный лейкоз: хронический миелоидный лейкоз: диагноз
- Хронический миелоидный лейкоз: определение, причины, симптомы
.jpg)
