Иммунотерапия: терапевтические цели
Несмотря на усилия исследований, точные механизмы, приводящие к болезни Альцгеймера (БА), остаются в значительной степени неизвестными: это представляет собой ограничение для определения возможных терапевтических целей для эффективной иммунизации в предотвращении или изменении заболевания.
Прогрессирование заболевания не очень хорошо известно, но считается, что оно, по крайней мере, частично и для некоторых форм БА, связано с измененным метаболизмом β-амилоидных и тау-белков, что проявляется в накоплении β-амилоидных бляшек и нейрофибриллярные клубки тау (NFT) в головном мозге.
В течение последнего десятилетия фармацевтические компании прилагали много усилий для удаления фрагментов β-амилоидного пептида (Aβ) из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера путем введения:
- Антигены Aβ (активная вакцинация): пациенты получают инъекции того же антигена;
- Антитела против Aβ (пассивная вакцинация): моноклональные антитела (mAb) используются против различных частей β-амилоидных пептидов (растворимых, депонированных, олигомерных).
Также на животных моделях было показано, что как введение вакцин, так и пассивная иммунотерапия (термин, используемый, когда специфические активированные эффекторные иммунные клетки вводятся непосредственно пациенту, а не индуцируются или не размножаются в организме), привели к улучшению y когнитивных функций в связи с увеличением очистки от отложений амилоидных бляшек.
Примечание. Клиренс в фармакологии означает виртуальный объем плазмы, очищенный от определенного вещества «х» за единицу времени.
Исследования, полученные с помощью визуализации головного мозга (в частности, с помощью позитронно-эмиссионной томографии, ПЭТ), показали, что среди участников клинических испытаний пассивной иммунотерапии антителами против Aβ наблюдалось снижение количества амилоидных лигандов через 18 месяцев после этого. количество отложившихся бляшек или растворимого β-амилоида в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
На сегодняшний день идентификация варианта антител, способных устранять скопления амилоида, которые характерны для болезни Альцгеймера, но с небольшим количеством побочных эффектов, остается целью, которую предстоит решить.
Иммунотерапия болезни Альцгеймера
Что касается терапевтического аспекта, различают:
- Активная иммунотерапия: включает стимуляцию иммунной системы для получения прямого ответа антител против белка Aβ. Другими словами, это вакцина от болезни Альцгеймера.
- Пассивная иммунотерапия: как упоминалось выше, она заключается во введении уже установленных антиамилоидных антител, цель которых предотвратить образование бляшек Aβ или увеличить их выведение.
По этим причинам разработка стратегии для новой вакцины против болезни Альцгеймера представляет собой обширную и постоянно развивающуюся область в области исследований. Однако в большинстве случаев преследуемый подход по-прежнему имеет своей целью «активацию В-клеток ( с помощью активной иммунизации), а затем выработки специфических антител (с помощью пассивной иммунизации).
Учитывая положительный ответ от испытаний на животных, также началось тестирование вакцин у пациентов с болезнью Альцгеймера. Вакцина, известная как AN1792, использовалась в выборке пациентов с деменцией легкой и средней степени тяжести, получавших одну или несколько доз. Первым наблюдением было обнаружение вариабельного ответа антител, при котором у некоторых из этих пациентов не наблюдалось заметных результатов против антигена.По этой причине в середине клинических испытаний был добавлен адъювант QS-21, чтобы увеличить ответ на вакцину. На этапе I клинической разработки значительная часть пациентов вырабатывала антитела к вакцине ». Aβ, хотя и с разными титры, и никаких побочных эффектов не произошло.
К сожалению, после успеха этого исследования в 2001 году во время фазы II, после развития асептической менингоэнцефалопатии (воспалительной реакции центральной нервной системы на вакцину) в группе пациентов (6%), клинические испытания были остановлены.
Несмотря на досрочное прекращение исследования случаев энцефалита во время клинического исследования фазы II, исследователи продолжали наблюдать за пациентами, включенными в исследование, измеряя их антительный ответ с многообещающими результатами.
Последующее наблюдение за иммунизированными пациентами с помощью тестов для оценки когнитивной функции показало, что в течение года, следующего за развитием реакции антител на вакцину, у пациентов наблюдалось меньшее снижение когнитивных функций, чем у пациентов, у которых не было обнаруживаемого количества антител., Некоторые из этих пациентов после первоначального лечения, которое затем было приостановлено, показало определенную стабильность в последующие годы, что указывает на то, что иммунотерапевтический подход все еще может оказаться полезным, несмотря на отмеченные возможные побочные реакции. Наконец, результаты посмертной биопсии показали, что у некоторых пациентов наблюдалось снижение отложения Aβ, а также значительное уменьшение отложения бляшек в нескольких областях коры.Остаточные бляшки имели особый вид, указывающий на фагоцитоз микроглии.
активная вакцинация (ответственная за побочные эффекты вакцины) при сохранении важных биологических активностей, связанных с эффективностью в отношении амилоидных отложений.
Из-за низкого ответа вакцины, наблюдаемого в различных проведенных клинических испытаниях, и появления различных Т-клеточных побочных эффектов, многие ученые начали оценивать методы пассивной иммунотерапии с применением антиамилоидных моноклональных антител.
Первые исследования, проведенные на животных моделях болезни Альцгеймера, показали, что после внутричерепного введения антиамилоидных антител можно было наблюдать изменения в накоплении амилоида и в активации микроглии (клетки, которые вместе с нейронами составляют нервную систему), в довольно быстрое время: например, было замечено, что через неделю, когда проводилось введение антител, были участки мозга, которые были «очищены» от скоплений амилоида и свободных антител.
Впоследствии была проверена эффективность пассивной иммунотерапии у животных с отложениями амилоида, при которой проводилось системное введение антител. Этим животным давали системное введение в возрасте 18-22 месяцев, что соответствует возрасту 65-75 лет у людей. Наблюдалось уменьшение компактных бляшек на 90% по сравнению с контрольными животными, которым давали контрольные антитела. вместо.
Однако первый отчет об этом эксперименте показал, что пассивная иммунотерапия может вызывать микрокровоизлияния у животных с отложениями амилоида в более старшем возрасте. Однако даже животные, испытавшие этот неблагоприятный эффект позже, тем не менее показали некоторые преимущества в отношении восстановления памяти.
Чтобы избежать неблагоприятного воздействия микрокровоизлияний, антитела были модифицированы соответствующими методами ферментативного дегликозилирования.
Очевидно, что проблемы, связанные с активной иммунизацией, побудили несколько фармацевтических компаний направить свои клинические исследования на использование моноклональных антител против β-амилоидного белка. Эти антитела включают бапинеузимаб (AAB-001), испытанный в двух важных клинических исследованиях на пациентах с легкой и легкой степенью до умеренная болезнь Альцгеймера.
Бапинеузимаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело против Aβ, направленное против N-конца Aβ (AAB-001), которое вводится внутривенно. Антитело AAB-001 представляет собой гуманизированную версию мышиного моноклонального антитела m3D6, направленного против первых 8 аминокислот на N-конце Aβ, которое, как было показано, снижает количество амилоидных бляшек на мышиных моделях AD.
В настоящее время второе поколение активных вакцин продемонстрировало хороший профиль безопасности и признаки возможного выведения пептидов Aβ из мозга пациентов с БА, но эти результаты необходимо изучить. Активные иммунотерапевтические препараты Aβ проходят клинические испытания. CAD106, ACC- 001 и Affitope AD02) и пассивной иммунотерапии против Aβ (гантенерумаб и кренезумаб).
Используемые источники
- Справочная статья «Болезнь Альцгеймера и другие деменции», Б. Дьюти, доктор философии; С. Танна (Обновление от 20 февраля 2013 г. по ВР 6.11 6.11 2004 г., Приоритетные лекарственные средства для Европы и мира «Подход общественного здравоохранения к инновациям»
Другие статьи на тему «Вакцины и иммунотерапия от болезни Альцгеймера»
- Болезнь Альцгеймера - определение, симптомы, причины
- Болезнь Альцгеймера - Диагностика
- Альцгеймер - морфология, патогенез и нейрохимические аспекты
- Болезнь Альцгеймера - лекарства и лечение
- Болезнь Альцгеймера - Лечение поведенческих расстройств и альтернативные методы лечения
- Новые лекарства от болезни Альцгеймера и стратегии исследований
