Активные ингредиенты: Финголимод.
ГИЛЕНИЯ 0,5 мг в твердых капсулах
Показания Почему используется Гиленья? Для чего это?
Что такое гиленья
Действующее вещество в Гилени - финголимод.
Для чего нужна Гиленья
Gilenya используется у взрослых для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РС), особенно при:
Пациенты, которые не ответили на терапию РС.
или
Пациенты с быстро развивающимся тяжелым рассеянным склерозом.
Gilenya не лечит рассеянный склероз, но помогает снизить количество рецидивов и замедлить прогрессирование инвалидности, вызванной рассеянным склерозом.
Что такое рассеянный склероз
РС - хроническое заболевание, поражающее центральную нервную систему (ЦНС), включая головной и спинной мозг. При рассеянном склерозе воспаление разрушает защитную оболочку (называемую миелином), которая выстилает нервы в ЦНС, и мешает им функционировать должным образом. Этот процесс называется демиелинизацией.
Ремиттирующий РС характеризуется рецидивирующими приступами (рецидивами) неврологических симптомов, которые отражают воспалительное состояние центральной нервной системы. Симптомы варьируются от пациента к пациенту, но обычно включают затруднения при ходьбе, онемение, нарушение зрения или равновесия. Симптомы рецидива могут полностью исчезнуть, когда рецидив закончился, но некоторые жалобы могут сохраняться.
Как работает Гиленья
Gilenya помогает защитить нервную систему от атак иммунной системы, уменьшая способность некоторых белых кровяных телец (лимфоцитов) свободно циркулировать в организме и предотвращая их попадание в головной и спинной мозг. Это ограничивает повреждение нервов, вызванное рассеянным склерозом.
Противопоказания При применении Гилени нельзя
Не принимайте Гиленю
- если у вас сниженный иммунный ответ (из-за синдрома иммунодефицита, болезни или лекарств, угнетающих иммунную систему).
- если у вас тяжелая текущая инфекция или хроническая текущая инфекция, такая как гепатит или туберкулез.
- если у вас активный рак (кроме случаев, когда это вид рака кожи, называемый базальноклеточным раком кожи).
- если у вас серьезные проблемы с печенью.
- если у вас аллергия на финголимод или любой другой ингредиент этого лекарства.
Если что-либо из этого относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Gilenya.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Гилени
Перед приемом Гилени проконсультируйтесь с врачом:
- если у вас нерегулярное, ненормальное сердцебиение.
- если вы испытываете симптомы низкой частоты сердечных сокращений (например, головокружение, тошноту или учащенное сердцебиение).
- если у вас есть проблемы с сердцем, закупорка кровеносных сосудов в сердце, если у вас в прошлом был сердечный приступ или остановка сердца, или у вас стенокардия.
- если у вас в прошлом был инсульт.
- если вы страдаете сердечной недостаточностью.
- если у вас серьезные проблемы с дыханием во время сна (сильное апноэ во сне).
- если вам сказали, что у вас ненормальная ЭКГ.
- если вы принимаете или недавно принимали лекарства от нерегулярного сердцебиения, такие как хинидин, дизопирамид, амиодарон или соталол.
- если вы принимаете или недавно принимали лекарства, замедляющие сердцебиение (например, бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем или ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные препараты или пилокарпин).
- если у вас когда-либо были эпизоды внезапной потери сознания или обморока (обморока).
- если вы собираетесь сделать прививку.
- если вы никогда не болели ветрянкой.
- если у вас есть или были нарушения зрения или другие признаки отека в области центрального зрения (макулы) на задней стороне глаза (состояние, известное как отек желтого пятна, см. ниже), если у вас есть или было «воспаление или» инфекция глаза (увеит) или если у вас диабет (который может вызвать проблемы с глазами).
- если у вас проблемы с печенью.
- если у вас высокое кровяное давление, которое нельзя контролировать с помощью лекарств.
- если у вас серьезные проблемы с легкими или если вы кашляете от курения.
Если что-либо из этого относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Gilenya.
Низкая частота сердечных сокращений (брадикардия) и нерегулярное сердцебиение: в начале лечения Gilenya вызывает замедление сердечного ритма. В результате вы можете испытывать головокружение или усталость, ощущать сердцебиение или падение артериального давления. Доктор, так как вам может потребоваться немедленное лечение. Гиления также может вызвать нерегулярное сердцебиение, особенно после первой дозы. Нерегулярное сердцебиение обычно возвращается к норме менее чем через день. Медленная частота сердечных сокращений обычно возвращается. к норме в течение месяца.
Ваш врач попросит вас остаться в клинике или больнице в течение как минимум 6 часов после введения первой дозы Gilenya, в течение которых ваш пульс и артериальное давление будут измеряться в любое время: таким образом могут быть приняты соответствующие меры в случае побочных эффектов, которые возникают в начале лечения. У вас должна быть электрокардиограмма до первой дозы Gilenya и в конце 6 часов наблюдения. Ваш врач может постоянно проверять вашу электрокардиограмму в течение этого периода. Если после 6 часов. clock. hours ваша частота пульса очень низкая или снижается, или, если ваша ЭКГ показывает отклонения, вам может потребоваться более длительное наблюдение (по крайней мере, еще 2 часа и, возможно, до следующего утра), пока эти проблемы не будут решены. то же самое может случиться, если она снова возьмет G ilenya после прерывания лечения, в зависимости от того, как долго было прерывание и как долго вы принимали Gilenya до прерывания.
Если у вас есть или вы рискуете получить нерегулярное или ненормальное сердцебиение, если ваша ЭКГ не соответствует норме, или если у вас есть сердечное заболевание или сердечная недостаточность, Gilenya может не подходить для вас.
Если у вас когда-либо были эпизоды внезапной потери сознания или снижения частоты сердечных сокращений, Gilenya может вам не подходить. Вас осмотрит кардиолог (кардиолог), который посоветует вам, как начать лечение с помощью Gilenya, включая наблюдение до следующего утра.
Если вы принимаете лекарства, которые могут вызвать снижение частоты сердечных сокращений, Гиленья может вам не подойти. Вас осмотрит кардиолог, который оценит, можете ли вы в качестве альтернативы принимать лекарства, не снижающие частоту сердечных сокращений, и позволить вам начать лечение с помощью Gilenya. Если это изменение терапии невозможно, ваш кардиолог посоветует вам, как начать лечение гиленией, включая наблюдение до следующего утра.
Если у вас никогда не было ветряной оспы: если у вас никогда не было ветряной оспы, ваш врач проверит ваш иммунитет против вируса, который ее вызывает (вирус ветряной оспы). Если вы не защищены от вируса, вам может потребоваться вакцинация перед началом лечения гиленией. Если это произойдет, ваш врач отложит начало лечения гиленией на срок до одного месяца после завершения полного курса вакцинации.
Инфекции: Гиления снижает количество лейкоцитов (особенно лимфоцитов). Лейкоциты борются с инфекциями. При приеме Гилени (и в течение 2 месяцев после прекращения лечения) вы можете легко заразиться инфекциями. Любая существующая инфекция может усугубиться. Инфекции могут быть серьезными и опасными для жизни. Если вы подозреваете, что у вас инфекция, если у вас жар, симптомы гриппа или если у вас головная боль, ригидность шеи, чувствительность к свету, тошнота и / или спутанность сознания (это могут быть симптомы менингита), обратитесь к своему врачу. доктор сразу.
Макулярный отек: перед началом лечения Гиленией, если у вас есть или были нарушения зрения или другие признаки отека в области центрального зрения (макулы) на задней стороне глаза, если у вас есть или были «воспаление или» инфекция глаза. (увеит) или если у вас диабет, врач может попросить вас пройти обследование глаз.
Ваш врач может попросить вас пройти обследование глаз через 3-4 месяца после начала лечения Гиленией.
Макула - это небольшая область сетчатки, расположенная в задней части глаза, которая позволяет четко и четко видеть формы, цвета и детали. Гиления может вызвать отек макулы, состояние, известное как отек макулы. отек возникает, как правило, в первые 4 месяца лечения Гиленией.
Отек желтого пятна чаще возникает, если у вас диабет или «воспаление глаза», называемое увеитом. В этих случаях ваш врач захочет регулярно проверять вас на предмет первых признаков отека желтого пятна.
Если вы страдали отеком желтого пятна, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем возобновлять лечение препаратом Гиленья.
Макулярный отек может вызывать некоторые визуальные симптомы (неврит зрительного нерва), которые также возникают во время приступов рассеянного склероза. На начальном этапе симптомы могут отсутствовать. Обязательно сообщайте врачу о любых изменениях зрения. Врач может попросить вас обратиться к ним. y пройти обследование глаз, особенно если:
- центральная зона обзора не в фокусе или имеет тени;
- слепое пятно развивается в зоне центрального зрения;
- плохо различать цвета или мелкие детали.
Функциональные пробы печени: если у вас серьезные проблемы с печенью, вам не следует принимать Gilenya. Лечение Гиленией может повлиять на функцию печени. Скорее всего, вы не заметите никаких симптомов, но если вы заметите пожелтение кожи или белков глаз, ненормальную темную мочу или необъяснимую тошноту и рвоту, немедленно сообщите об этом своему врачу.
Если у вас появятся какие-либо из этих симптомов после начала лечения гиленией, немедленно сообщите об этом своему врачу.
В течение первых двенадцати месяцев лечения ваш врач попросит вас сдать анализ крови, чтобы проверить функцию печени. Если результаты показывают, что есть проблема с печенью, лечение Гиленией, возможно, необходимо прекратить.
Высокое давление
Поскольку Gilenya вызывает небольшое повышение артериального давления, ваш врач может регулярно проверять ваше артериальное давление. Проблемы с легкими Гиленья слабо влияет на функцию легких. У пациентов с тяжелыми заболеваниями легких или кашлем от курения побочные эффекты могут возникнуть легче.
Анализ крови. Желаемый эффект от лечения гиленией заключается в уменьшении количества лейкоцитов в крови. Обычно они возвращаются к норме в течение 2 месяцев после прекращения лечения. Если вам необходимо сдать анализ крови, сообщите своему врачу, что вы принимаете гилению. .
Перед началом лечения Гиленией ваш врач подтвердит, достаточно ли у вас количества лейкоцитов, и может попросить вас регулярно повторять подсчет. Если у вас недостаточно лейкоцитов, возможно, вам придется прекратить прием Гилени.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)
Синдром, называемый задней обратимой энцефалопатией (PRES), редко встречается у пациентов с рассеянным склерозом, получавших Gilenya. Симптомы могут включать внезапное начало сильной головной боли, спутанность сознания, судороги и изменения зрения. Сообщите своему врачу, если во время лечения с помощью Gilenya возникают какие-либо из этих симптомов.
Использование у пожилых людей
Опыт применения Gilenya у пожилых пациентов старше 65 лет ограничен. Если у вас возникнут дополнительные вопросы, обратитесь к врачу.
Дети и подростки
Гиленья не предназначен для детей и подростков младше 18 лет, так как он не изучался у пациентов с рассеянным склерозом в возрасте до 18 лет.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Гилени
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства. Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств:
- Лекарства, подавляющие или изменяющие иммунную систему, включая другие лекарства, используемые для лечения РС, такие как интерферон бета, глатирамера ацетат, натализумаб, митоксантрон, терифлуномид, диметилфумарат или алемтузумаб. Вы не должны использовать Gilenya с этими лекарствами, так как они могут усилить действие на иммунную систему (см. Также «Не принимайте Gilenya»).
- Кортикостероиды из-за возможного аддитивного действия на иммунную систему.
- Вакцина. Если вам нужна вакцинация, сначала посоветуйтесь с врачом. Во время и до 2 месяцев после лечения Gilenya вам не следует получать некоторые типы вакцин (живые аттенуированные вакцины), поскольку они могут вызвать инфекцию, которую они должны были предотвратить. Другие вакцины могут не работать так же хорошо, как обычно, если их вводить в это время. ...
- Лекарства, замедляющие сердцебиение (например, бета-адреноблокаторы, например атенолол). Одновременный прием Гилени с этими лекарствами может усилить влияние на частоту сердечных сокращений в первые дни лечения Гиленией.
- Лекарства от нерегулярного сердцебиения, такие как хинидин, дизопирамид, амиодарон или соталол. Ваш врач может решить не назначать Gilenya, если вы принимаете эти типы лекарств, поскольку они могут усилить влияние на нерегулярное сердцебиение.
- Другие лекарства:
- ингибиторы протеаз, противоинфекционные средства, такие как кетоконазол, азольные противогрибковые средства, кларитромицин или телитромицин.
- карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц или зверобой (потенциальный риск снижения эффективности).
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Перед началом лечения Гиленией ваш врач может попросить вас пройти тест на беременность, чтобы убедиться, что вы не беременны. Во время приема Гилени или в течение двух месяцев после прекращения лечения вам следует избегать беременности, поскольку существует риск причинения вреда ребенку. Поговорите со своим врачом о надежных методах контрацепции, которые следует использовать во время лечения. С Гиленией и в течение 2 месяцев после прекращения лечения .
Если вы забеременели во время приема Гилени, прекратите лечение и немедленно сообщите об этом врачу. Ваш врач решит вместе с вами, что лучше всего для вас и вашего ребенка.
Не кормить грудью, принимая Gilenya. Гиления выделяется с грудным молоком, что может вызвать серьезные побочные эффекты у новорожденных.
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
Ваш врач скажет вам, позволяет ли ваша болезнь безопасно управлять автомобилем и пользоваться механизмами. Ожидается, что Gilenya не повлияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Однако в начале лечения вам необходимо будет оставаться в кабинете врача или в больнице в течение 6 часов после приема первой дозы Гилени. Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть нарушена в это время и потенциально позже.
Дозировка и способ применения Как применять Гиленья: Дозировка
Лечение с помощью Gilenya будет проходить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач.
В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом. Доза составляет одну капсулу 1 раз в сутки. Гилению следует принимать один раз в день, запивая стаканом воды. Гилению можно принимать независимо от приема пищи.
Ежедневный прием Gilenya в одно и то же время поможет вам вспомнить, когда принимать лекарство.
Не превышайте рекомендованную дозу.
Ваш врач может напрямую переключить вас с лечения интерфероном бета, глатирамера ацетатом или диметилфумаратом на гилению, если нет признаков отклонений, вызванных предыдущим лечением. Ваш врач может попросить вас сделать анализ крови, чтобы исключить эти отклонения. После прекращения приема натализумаба может потребоваться подождать 2–3 месяца, прежде чем начинать лечение Гиленией. Для перехода с терифлуномида ваш врач может посоветовать вам подождать определенное время или продолжить процедуру ускоренного выведения. Если вас лечили алемтузумабом, необходимо тщательное обследование и обсуждение с врачом, чтобы решить, подходит ли вам препарат Гиленья.
Если вы не уверены, как долго вы будете принимать Gilenya, спросите своего врача или фармацевта.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Гилени
Если вы приняли больше Гилени, чем предусмотрено
Если вы приняли слишком много капсул Gilenya, немедленно сообщите об этом врачу.
Если вы забыли принять Гиленю
Если вы принимали Gilenya менее 1 месяца и забыли принять 1 дозу в течение полного дня, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать следующую дозу. Ваш врач может решить наблюдать за вами, когда вы примете следующую дозу.
Если вы принимали Gilenya не менее 1 месяца и забыли принять лекарство более 2 недель, поговорите со своим врачом, прежде чем принимать следующую дозу. Ваш врач может решить наблюдать за вами, когда вы примете следующую дозу. Однако, если вы забыли принять лекарство в течение 2 недель или меньше, вы можете принять следующую дозу в соответствии с планом.
Никогда не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Гиленю
Не прекращайте прием Гилени и не меняйте дозу, не посоветовавшись предварительно с врачом.
Гиления остается в организме до 2 месяцев после прекращения лечения. Количество лейкоцитов (лимфоцитов) может оставаться низким в течение этого времени, и побочные эффекты, описанные в данном информационном листке, все еще могут возникать. После прекращения лечения Гиленией может потребоваться подождать 6-8 недель, прежде чем начинать новое лечение рассеянного склероза.
Если вам необходимо перезапустить Gilenya после более чем 2 недель прекращения лечения, влияние на частоту сердечных сокращений, которое обычно наблюдается в начале лечения, может повториться. Больница под наблюдением Не перезапускайте Gilenya после прекращения лечения более двух недель без консультации с вашим доктор.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Гилени?
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными или стать серьезными.
Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- Кашель с мокротой, дискомфорт в груди, лихорадка (признаки заболеваний легких)
- Инфекция, вызванная вирусом герпеса (огонь Святого Антония или опоясывающий герпес), с такими симптомами, как образование волдырей, жжение, зуд или боль на коже, обычно в верхней части тела или на лице. Другими симптомами могут быть лихорадка и слабость на ранних стадиях. y инфекция, сопровождающаяся онемением, зудом или красными пятнами с сильной болью
- Замедленное сердцебиение (брадикардия), нерегулярный сердечный ритм
Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100):
- Пневмония с такими симптомами, как жар, кашель, затрудненное дыхание
- Макулярный отек (опухоль в центральной области зрения сетчатки на задней стороне глаза) с такими симптомами, как тени или слепые пятна в центре зрения, нечеткое зрение, проблемы с распознаванием цветов или деталей
Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):
- Синдром, называемый задней обратимой энцефалопатией. Симптомы могут включать внезапное начало сильной головной боли, спутанность сознания, судороги и / или нарушения зрения.
Единичные случаи:
- Криптококковые инфекции (тип грибковой инфекции), включая криптококковый менингит с такими симптомами, как головная боль, сопровождающаяся ригидностью шеи, чувствительностью к свету, тошнотой и / или спутанностью сознания.
Если у вас возникнут какие-либо из этих побочных эффектов, немедленно сообщите об этом своему врачу.
Другие побочные эффекты
Очень часто (им может быть подвержено более 1 человека из 10):
- Инфекция вирусом гриппа с такими симптомами, как усталость, озноб, боль в горле, суставные или мышечные боли, лихорадка
- Ощущение давления или боли в щеках и лбу (синусит)
- Головная боль
- Понос
- Боль в спине
- Анализы крови показывают более высокий уровень ферментов печени
- Кашель
Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- Стригущий лишай, грибковая инфекция кожи (разноцветный лишай)
- Головокружение
- Сильная головная боль, часто сопровождающаяся тошнотой, рвотой и чувствительностью к свету (мигрень).
- Низкий уровень лейкоцитов (лимфоцитов, лейкоцитов)
- Слабость
- Кожная сыпь с зудом, покраснением и жжением (экзема)
- Зуд
- Повышенный уровень жиров (триглицеридов) в крови
- Выпадение волос
- Хрипы
- Депрессия
- Затуманенное зрение (см. Также раздел «отек желтого пятна». Некоторые побочные эффекты могут быть или стать серьезными »)
- Гипертония (Гиления может вызвать небольшое повышение артериального давления)
Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100):
- Низкий уровень некоторых лейкоцитов (нейтрофилов)
- В депрессии
Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):
- Заболевания кровеносных сосудов
- Расстройства нервной системы
- Рак лимфатической системы (лимфома)
Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным):
- Аллергическая реакция и кожная сыпь
Если какой-либо из этих побочных эффектов проявляется серьезно, сообщите об этом своему врачу.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и блистере после «EXP» / «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Не хранить при температуре выше 25ºC.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Не используйте упаковки, которые повреждены или имеют признаки взлома.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Гиленья
- Действующее вещество - финголимод. Каждая капсула содержит 0,5 мг финголимода (в виде гидрохлорида).
- Другие ингредиенты: Содержимое капсулы: стеарат магния, маннитол Оболочка капсулы: желтый оксид железа (E172), диоксид титана (E171), желатин Чернила: лак (E904), дегидратированный спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, пропиленгликоль, очищенная вода. , концентрированный раствор аммиака, гидроксид калия, черный оксид железа (E172), желтый оксид железа (E172), диоксид титана (E171), диметикон
Как выглядит Гиленья и что содержится в упаковке
Твердые капсулы Гиленья 0,5 мг имеют непрозрачный белый непрозрачный корпус и темно-желтый непрозрачный колпачок. Черная надпись «FTY0,5mg» выгравирована на головке, а две желтые полосы выгравированы на корпусе.
Gilenya выпускается в упаковках по 7, 28 или 98 капсул или в групповых упаковках по 84 капсулы (3 упаковки по 28 капсул). Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ГИЛЕНИЯ 0,5 МГ ЖЕСТКИЕ КАПСУЛЫ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая твердая капсула содержит 0,5 мг финголимода (в виде гидрохлорида).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Твердая капсула.
Капсула диаметром 16 мм с насыщенно-желтой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом; черная гравировка «FTY0.5 mg» на головке и две круглые желтые полосы, выгравированные на корпусе.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Gilenya показан как лекарственное средство, модифицирующее заболевание, при высокоактивном ремиттирующем рассеянном склерозе у следующих групп взрослых пациентов:
- Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на лечение, по крайней мере, с одной терапией модифицирующая болезнь (см. разделы 4.4 и 5.1 для получения информации об исключениях и информации о вымывание).
Эти пациенты могут быть определены как пациенты, которые не ответили на полный и адекватный курс терапии (обычно не менее одного года лечения) по крайней мере с одной терапией. модифицирующая болезнь. Пациенты должны иметь по крайней мере 1 рецидив в предыдущем году во время лечения и иметь не менее 9 гиперинтенсивных поражений Т2 на МРТ головного мозга или не менее 1 очага, повышающего уровень гадолиния. Один пациент не отвечающий его также можно определить как пациента, у которого частота рецидивов не изменилась или увеличилась по сравнению с предыдущим годом или у которого были тяжелые рецидивы.
или
- Пациенты с быстро развивающимся тяжелым рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым двумя или более рецидивами инвалидности в течение одного года, и с 1 или более очагами, повышающими уровень гадолиния, на МРТ головного мозга или со значительным увеличением нагрузки поражения Т2 по сравнению с предыдущей МРТ недавно выполненный.
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения рассеянного склероза.
Дозировка
Рекомендуемая доза Гилени составляет одну капсулу 0,5 мг, которую принимают внутрь один раз в день. Гилени можно принимать как во время еды, так и вне ее.
Рекомендуется проводить тот же мониторинг, что и в начале лечения после приема первой дозы, если лечение прекращено по причине:
• 1 или более дней в течение первых двух недель лечения
• более 7 дней на третьей и четвертой неделе лечения
• более 2 недель после одного месяца лечения.
Если перерыв в лечении короче, чем описано выше, лечение следует продолжить введением следующей дозы в соответствии с планом (см. Раздел 4.4).
Особые группы населения
Пожилые граждане
Гилени следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше, поскольку данных о безопасности и эффективности недостаточно (см. Раздел 5.2).
Нарушение функции почек
В основных ключевых исследованиях, проведенных при рассеянном склерозе, Gilenya не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. На основании клинических фармакологических исследований у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции печени
Gilenya нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) (см. Раздел 4.3). Хотя коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, рекомендуется с осторожностью начинать лечение у этих пациентов (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Пациенты с диабетом
Гиления не изучалась у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом. Гилениа следует назначать этим пациентам с осторожностью из-за возможного повышенного риска отека желтого пятна (см. Разделы 4.4 и 4.8). Эти пациенты должны проходить регулярные офтальмологические осмотры на предмет наличия отека желтого пятна.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность препарата Гиления у детей в возрасте от 0 до 18 лет еще не установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе 5.2, но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
04.3 Противопоказания
- Диагностирован синдром иммунодефицита.
- Пациенты с повышенным риском оппортунистических инфекций, включая пациентов с ослабленным иммунитетом (включая тех, кто лечится сопутствующей иммуносупрессивной терапией, или пациентов с ослабленным иммунитетом в результате предшествующих терапий).
- Тяжелые активные инфекции, хронические активные инфекции (гепатит, туберкулез).
- Диагностированные активные злокачественные опухоли, за исключением пациентов с базальноклеточным раком кожи.
- тяжелая печеночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью).
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Брадиаритмия
Начало лечения гиленией приводит к временному снижению частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, включая отдельные эпизоды полной, преходящей и спонтанно разрешающейся атриовентрикулярной блокады (см. Разделы 4.8 и 5.1).
После приема первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение одного часа и достигает максимума в течение первых 6 часов. В последующие дни этот постдозовый эффект сохраняется, хотя, как правило, меньшей интенсивности, и обычно уменьшается в течение следующих недель. ... При продолжении приема средняя частота сердечных сокращений возвращается к исходному значению в течение одного месяца. Однако у некоторых пациентов частота сердечных сокращений может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Нарушения проводимости обычно были временными и бессимптомными. лечения и исчезла в течение первых 24 часов после начала лечения. При необходимости снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, можно обратить вспять парентеральным введением доз атропина или изопреналина.
Всем пациентам необходимо сделать электрокардиограмму и измерить артериальное давление перед первой дозой Гилени и через 6 часов. Все пациенты должны находиться под наблюдением в течение 6 часов на предмет признаков и симптомов брадикардии, с ежечасным измерением частоты сердечных сокращений и измерения артериального давления. В течение этих 6 часов рекомендуется непрерывный (в реальном времени) мониторинг ЭКГ.
Если после введения препарата возникают симптомы брадиаритмии, следует начать соответствующие клинические процедуры ведения пациента и продолжить наблюдение до исчезновения симптомов. Если пациенту требуется фармакологическое вмешательство во время мониторинга после первой дозы, мониторинг следует проводить до следующего утра в условиях больницы и повторить после второй дозы Гилени.
Если по истечении 6 часов значение частоты сердечных сокращений является самым низким после первой дозы (что свидетельствует о том, что максимальный фармакодинамический эффект на сердце еще не проявился), мониторинг следует продолжать в течение как минимум 2 часов и до тех пор, пока сердце частота снова увеличивается. Также требуется дополнительный мониторинг (по крайней мере, до следующего утра и в любом случае до исчезновения симптомов), если через 6 часов после введения первой дозы частота сердечных сокращений составляет удары в минуту, или если электрокардиограмма показывает новое начало атриовентрикулярной блокады второй степени или выше, или если интервал QTc составляет ≥500 мсек. Начало атриовентрикулярной блокады третьей степени в любое время также должно привести к продлению мониторинга (по крайней мере, до следующего утра).
Из-за риска серьезных нарушений ритма Gilenya не следует применять пациентам с атриовентрикулярной блокадой II степени Мобитц II или выше, пациентам с синдромом слабости синусового узла или сино-предсердной блокадой, симптоматической брадикардией или рецидивирующим обмороком в анамнезе, а также пациентам. со значительным удлинением QT (QTc> 470 мсек (женщины) или> 450 мсек (мужчины)). Поскольку значительная брадикардия может плохо переноситься пациентами с известной ишемической болезнью сердца (включая стенокардию), цереброваскулярными заболеваниями, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, Гиления не следует применять при эти пациенты. Лечение Gilenya следует рассматривать у этих пациентов только в том случае, если ожидаемые преимущества перевешивают потенциальные риски; Если принято решение о начале терапии Гиленией, перед началом лечения следует проконсультироваться с кардиологом для определения наиболее подходящего режима наблюдения. Для начала лечения рекомендуется наблюдение по крайней мере до следующего утра (см. Также раздел 4.5).
Gilenya не изучалась у пациентов с аритмией, нуждающихся в лечении антиаритмическими средствами класса Ia (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол). Антиаритмические препараты класса Ia и класса III были связаны со случаями torsades de pointes у пациентов с брадикардией. Поскольку начало лечения Гиленией приводит к снижению частоты сердечных сокращений, Гиленья не следует применять одновременно с этими лекарствами.
Опыт применения Gilenya у пациентов, получающих сопутствующее лечение бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, которые вызывают снижение частоты сердечных сокращений (например, верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими препаратами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например, дигоксином, антихолинэстеразными препаратами или пилокарпином). ) ограничено.Поскольку начало лечения гиленией также связано со снижением частоты сердечных сокращений (см. Также раздел 4.8 Брадиаритмия), одновременный прием этих препаратов в начале лечения гиленией может быть связан с тяжелой брадикардией и блокадой сердца. Из-за потенциального аддитивного воздействия на частоту сердечных сокращений, лечение гиленией не следует начинать у пациентов, получающих эти препараты (см. также раздел 4.5). Лечение гиленией следует рассматривать у этих пациентов только в том случае, если ожидаемые преимущества перевешивают риски. проконсультироваться перед началом лечения, чтобы рассмотреть вопрос о переходе на другие лекарства, не вызывающие снижения частоты сердечных сокращений. следует проконсультироваться с кардиологом для определения адекватного наблюдения в начале лечения. Рекомендуется проводить мониторинг как минимум до следующего утра (см. Также раздел 4.5).
В зависимости от продолжительности перерыва и продолжительности лечения (время между началом лечения и его прекращением) влияние на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может вернуться после возобновления лечения препаратом Гиления. Рекомендуется проводить тот же мониторинг, что и в начале лечения после приема первой дозы, если лечение прекращено по причине:
• 1 или более дней в течение первых двух недель лечения
• более 7 дней на третьей и четвертой неделе лечения
• более 2 недель после одного месяца лечения.
Если перерыв в лечении короче, чем описано выше, лечение следует продолжить введением следующей дозы, как и планировалось.
QT интервал
В ходе тщательного исследования интервала QT, проведенного с использованием финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг, в стабильном состоянии (когда отрицательный хронотропный эффект финголимода все еще присутствовал) лечение финголимодом вызывало удлинение дозы. Скорректированный интервал QT (QTc) с верхний предел 90% доверительного интервала ≤ 13,0 мс. Не наблюдалось корреляции между дозой-ответом или воздействием-ответом между финголимодом и удлинением интервала QTc, ни в абсолютном выражении, ни в виде отклонения от исходного уровня.
Клиническое значение этих результатов неизвестно. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом не наблюдалось клинически значимого удлинения интервала QT, но пациенты с риском развития удлинения интервала QT не включались в клинические испытания.
Лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT, следует избегать у пациентов со значительными факторами риска, такими как гипокалиемия или врожденное удлинение интервала QT.
Инфекции
Соответствующим фармакодинамическим эффектом Gilenya является дозозависимое снижение количества периферических лимфоцитов до 20-30% от исходных значений. Это связано с обратимым секвестром лимфоцитов в лимфоидных тканях (см. Раздел 5.1).
До начала лечения препаратом Гиленья должен быть доступен недавний общий анализ крови (т.е. взятый в течение 6 месяцев до или после прекращения предыдущей терапии). Также рекомендуется во время лечения периодически оценивать показатели крови через 3 месяца и не реже одного раза в год после этого, а также в случае появления признаков инфекции. Абсолютное количество лимфоцитов ниже 0,2х109 / л в случае подтверждения должно привести к прекращению лечения до вернуться к норме, поскольку финголимод был прекращен в клинических испытаниях у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов ниже 0,2х109 / л.
У пациентов с продолжающимися тяжелыми инфекциями начало лечения Гиленией следует отложить до выздоровления.
Перед началом лечения Гиленией пациенты должны быть оценены на предмет их иммунного статуса по отношению к ветряной оспе. При отсутствии подтвержденного врачом анамнеза ветряной оспы или свидетельств прохождения полного курса вакцинации против ветряной оспы рекомендуется, чтобы пациенты прошли тестирование на антитела к вирусу ветряной оспы (VZV) до начала терапии Гиленией. Пациентам с отрицательным титром антител рекомендуется пройти полный курс вакцинации против ветряной оспы перед началом лечения Гиленией (см. Раздел 4.8). Начало лечения Гиленией следует отложить на 1 месяц, чтобы вакцинация была полностью эффективной.
Воздействие Gilenya на иммунную систему может увеличить риск инфекций (см. Раздел 4.8). Следует применять эффективные диагностические и терапевтические стратегии у пациентов, принимающих Gilenya, у которых наблюдаются симптомы инфекций. Пациенты должны быть проинструктированы сообщать о симптомах инфекции своему врачу во время лечения Гиленией.
Если у пациента развивается тяжелая инфекция, следует рассмотреть возможность прекращения терапии Гиленией и оценить баланс пользы и риска перед возобновлением лечения.
Отмена финголимода после прекращения терапии может занять до двух месяцев, поэтому в течение этого периода необходимо продолжать инфекционный контроль. Пациенты должны быть проинструктированы сообщать о симптомах инфекции в течение двух месяцев после прекращения приема финголимода.
Макулярный отек
Отек желтого пятна с нарушениями зрения или без них был зарегистрирован у 0,5% пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, в основном в первые 3-4 месяца терапии (см. Раздел 4.8). Поэтому рекомендуется пройти офтальмологическое обследование через 3-4 месяца после начала лечения.Если пациенты сообщают о нарушениях зрения в любое время во время лечения, следует провести обследование глазного дна, включая макулу.
Пациенты с увеитом в анамнезе и пациенты с сахарным диабетом имеют повышенный риск развития отека желтого пятна (см. Раздел 4.8). Гиления не изучалась у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом или с увеитом в анамнезе рекомендуется пройти офтальмологическое обследование перед началом терапии и последующие проверки во время лечения.
Продолжение лечения Гиленией у пациентов с отеком желтого пятна не изучалось. Рекомендуется прекратить лечение Гиленией, если у пациента возник отек желтого пятна. При принятии решения о том, следует ли возобновлять терапию гиленией после заживления, следует учитывать потенциальные преимущества и риски для отдельного пациента.
Функция печени
У пациентов с рассеянным склерозом, получавших Gilenya, сообщалось о повышении активности печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (ALT), а также гамма-глутамилтранспептидазы (GGT) и аспартаттрансаминазы (AST). В клинических испытаниях повышение АЛТ в ≥3 раза превышало верхнюю границу нормального диапазона (ВГН) у 8,0% пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. Повышение в 5 раз выше верхней границы нормального диапазона встречалась у 1,8% пациентов, получавших финголимод, и у 0,9% пациентов, получавших плацебо. В клинических испытаниях лечение финголимодом прекращали, если увеличение превышало верхний предел нормы более чем в 5 раз. У некоторых пациентов, которые подвергались повторному лечению после отмены, повышение уровня печеночных трансаминаз возобновлялось, подтверждая связь между этим повышением и приемом препарата. В клинических исследованиях повышение печеночных трансаминаз происходило в любое время во время лечения, хотя большинство из них происходило в первые 12 месяцев. Уровни трансаминаз в крови нормализовались примерно через 2 месяца после отмены финголимода.
Гиления не изучалась у пациентов с ранее существовавшей тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) и поэтому не должна применяться у этих пациентов (см. Раздел 4.3).
Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения у пациентов с активным вирусным гепатитом следует отложить до разрешения активной фазы.
Последние анализы (т.е. в течение предыдущих 6 месяцев) уровней трансаминаз и билирубина должны быть доступны до начала лечения Gilenya. При отсутствии клинических симптомов уровни трансаминаз в печени следует проверять через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев. лечения и периодически в дальнейшем.Если уровни печеночных трансаминаз достигают значений, превышающих предел нормы (ULN) более чем в 5 раз, следует проводить более частые проверки, включая проверку сывороточного билирубина и щелочной фосфатазы (ALP).Если после повторных проверок значения печеночных трансаминаз остаются более чем в 5 раз выше предела нормы (ULN), лечение Гиленией следует прервать и возобновить только тогда, когда значения печеночных трансаминаз вернутся к норме.
У пациентов с симптомами печеночной дисфункции, такими как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия, желтуха и / или темная моча, следует оценивать уровни ферментов печени; Если подтверждено значительное повреждение печени (например, уровни печеночных трансаминаз превышают верхний предел нормального диапазона более чем в 5 раз и / или повышается уровень билирубина в сыворотке крови), лечение препаратом Гилениа следует прекратить. Возобновление терапии будет зависеть от того, будет ли выявлена другая причина поражения печени, и пользы пациента от возобновления терапии по сравнению с риском повторения дисфункции печени.
Хотя нет данных, подтверждающих, что пациенты с ранее существовавшим заболеванием печени имеют повышенный риск развития повышенных показателей функции печени, следует соблюдать осторожность при назначении Гилени пациентам со значительным заболеванием печени в анамнезе.
Вмешательство в серологические анализы
Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичные лимфоидные органы, его нельзя использовать для оценки статуса лимфоцитов у пациента, принимающего Гилению. Лабораторные тесты с использованием циркулирующих мононуклеарных клеток требуют более высоких объемов крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.
Влияние на артериальное давление
Пациенты с немедикаментозной артериальной гипертензией были исключены из домаркетинговых клинических испытаний препарата Гиления; Поэтому рекомендуется особое внимание, если пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией получают лечение Гиленией.
В клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом лечение финголимодом 0,5 мг было связано со средним повышением систолического артериального давления примерно на 3 мм рт.ст. и диастолического артериального давления примерно на 1 мм рт.ст. Продолжение лечения В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании гипертензия была зарегистрирована как нежелательное явление у 6,5% пациентов, получавших Gilenya 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Поэтому во время лечения Гиленией следует регулярно проверять артериальное давление.
Воздействие на дыхательную систему
Незначительное дозозависимое снижение объема форсированного выдоха (ОФВ1) и диффузионной способности по монооксиду углерода (Dlco) наблюдалось во время лечения Гиленией, снижение произошло в первый месяц и оставалось стабильным в течение курса лечения. Гиленья следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми респираторными заболеваниями, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких (см. Раздел 4.8).
Синдром задней обратимой энцефалопатии
Редкие случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) были зарегистрированы в клинических испытаниях и постмаркетинговом опыте с дозой 0,5 мг (см. Раздел 4.8). Сообщенные симптомы включали внезапное начало сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменение психического статуса, зрительное восприятие. расстройства и судороги. Симптомы PRES обычно обратимы, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка с диагностикой и лечением может привести к необратимым неврологическим последствиям. При подозрении на наличие PRES лечение препаратом Gilenya следует прекратить.
Предыдущее лечение иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапией
Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности препарата Гиления при переходе пациентов с терифлуномида, диметилфумарата или алемтузумаба на препарат Гилениа. модифицирующая болезнь в Gilenya необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного воздействия на иммунную систему и, в то же время, минимизировать риск реактивации болезни. Рекомендуется оценить перед началом лечения Гиленией провести полный анализ крови, чтобы убедиться, что эффекты на иммунную систему, вызванные предыдущей терапией (например, цитопения), исчезли.
Лечение гиленией обычно можно начинать сразу после прекращения терапии интерфероном или глатирамера ацетатом.
В случае диметилфумарата период вымывание его должно быть достаточно для восстановления адекватных показателей крови до начала лечения Гиленией.
Из-за длительного периода полувыведения натализумаба его выведение обычно занимает до 2-3 месяцев после прекращения лечения. Терифлумонид также медленно выводится из плазмы. Без процедуры ускоренного выведения клиренс терифлуномида из плазмы может занять от нескольких месяцев до 2 лет. Рекомендуется выполнить ускоренную процедуру выведения, как описано в сводке характеристик продукта для терифлуномида, или же период вымывания не должен быть менее 3,5 месяцев. Следует проявлять осторожность при переходе пациентов с терапии натализумабом или терифлуномидом на терапию гиленией в отношении возможных сопутствующих эффектов на иммунную систему.
Алемтузумаб оказывает сильное и продолжительное иммуносупрессивное действие. Поскольку истинная продолжительность этих эффектов неизвестна, рекомендуется не начинать лечение гиленией после приема алемтузумаба, если только польза от лечения для отдельного пациента явно не перевешивает риски.
Решение о совместном применении пролонгированного лечения кортикостероидами должно быть принято после тщательного рассмотрения.
Одновременное применение с сильнодействующими индукторами CYP450
Финголимод следует применять с осторожностью в сочетании с мощными индукторами CYP450. Рекомендуется не применять одновременно зверобой (см. Раздел 4.5).
Прекращение терапии
В зависимости от периода полувыведения препарата, если принято решение о прекращении лечения гиленией, следует оставить 6-недельный интервал без терапии, чтобы позволить финголимоду вывести из крови (см. Раздел 5.2). Подсчет лимфоцитов постепенно возвращается к нормальным значениям в течение 1-2 месяцев после прекращения терапии (см. раздел 5.1). Начало других терапий в течение этого временного интервала приводит к сопутствующему воздействию финголимода. Использование иммунодепрессантов вскоре после прекращения приема Гилени может оказать дополнительное влияние на иммунную систему, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Противоопухолевые, иммуномодулирующие или иммуносупрессивные методы лечения
Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы или иммунодепрессанты не следует назначать одновременно из-за риска аддитивного воздействия на иммунную систему (см. Разделы 4.3 и 4.4).
Также следует проявлять осторожность, когда пациенты начинают терапию гиленией после прекращения лечения препаратами длительного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. Раздел 4.4). В клинических испытаниях по склерозу. Лечение множественных сопутствующих рецидивов коротким курсом кортикостероидов не было связано с увеличением частоты инфекций.
Прививки
Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения и до двух месяцев после прекращения лечения гиленией. Использование живых аттенуированных вакцин может представлять риск инфекций, поэтому его следует избегать (см. Разделы 4.4 и 4.8).
Вещества, вызывающие брадикардию
Финголимод изучался в сочетании с атенололом и дилтиаземом. Когда финголимод вводился с атенололом в исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев, наблюдалось дополнительное снижение частоты сердечных сокращений на 15% в начале лечения; этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Из-за потенциального аддитивного эффекта. не назначать пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы или другие препараты, которые могут снизить частоту сердечных сокращений, например антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (такие как ивабрадин, верапамил или дилтиазем), дигоксин, антихолинэстеразы или пилокарпин (см. разделы 4.4 и 4.8. Если для этих пациентов предполагается лечение препаратом Гиления, следует проконсультироваться с кардиологом, чтобы рассмотреть возможность перехода на другие лекарственные препараты, не вызывающие снижения частоты сердечных сокращений, или для определения адекватного мониторинга в начале лечения. Если невозможно прекратить лечение препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, рекомендуется наблюдение как минимум до следующего утра.
Изменения фармакокинетики финголимода, вызванные другими веществами
Финголимод в основном метаболизируется CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно в случае сильной индукции CYP3A4. Ожидается, что сильные ингибиторы белков-носителей не повлияют на поведение финголимода. Совместное введение финголимода с кетоконазолом привело к 1,7-кратному увеличению воздействия (AUC) финголимода и финголимода фосфата за счет ингибирования CYP4F2. Следует проявлять осторожность при назначении финголимода с веществами, которые могут ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин).
Одновременное введение 600 мг карбамазепина два раза в день достигло устойчивого состояния, а однократная доза финголимода 2 мг снизила AUC финголимода и его метаболита примерно на 40%. Другие мощные индукторы фермента CYP3A4, такие как рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой могут вызывать снижение AUC финголимода и его метаболита по крайней мере на эту величину. Поскольку это потенциально может снизить их эффективность, следует проявлять осторожность при комбинированном применении, однако одновременное применение с зверобоем не рекомендуется (см. Раздел 4.4).
Изменения фармакологии других веществ, вызванные финголимодом
Маловероятно, что финголимод взаимодействует с веществами, метаболизируемыми в основном ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.
Совместное применение финголимода с циклоспорином не привело к изменению воздействия циклоспорина или финголимода. Следовательно, не ожидается, что финголимод изменит фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.
Совместное применение финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не привело к каким-либо изменениям воздействия таких препаратов.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста / Противозачаточные средства у женщин
Перед началом лечения Гиленией женщины детородного возраста должны быть проинформированы о возможных серьезных рисках для плода и о необходимости использования эффективных мер контрацепции во время лечения Гиленией. Поскольку для выведения финголимода из организма требуется примерно два месяца после прекращения лечения (см. Раздел 4.4), существует потенциальный риск для плода, и поэтому в течение этого времени необходимо продолжать принимать меры контрацепции.
Беременность
Перед началом лечения женщинам детородного возраста должен быть предоставлен отрицательный тест на беременность. Женщинам не следует беременеть во время лечения, и рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции. Если женщина забеременела во время приема Гилени, рекомендуется прекратить лечение.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая потерю плода и дефекты органов, особенно стойкий дефект артериального ствола и межжелудочковой перегородки (см. Раздел 5.3). Кроме того, рецептор, на который действует финголимод (сфингозин-1-фосфат), участвует в формировании сосудов во время эмбриогенеза. Имеются очень ограниченные данные о применении финголимода беременными женщинами.
Данных о влиянии финголимода на роды и родоразрешение нет.
Время кормления
Финголимод выделяется с молоком кормящих животных в концентрациях в 2-3 раза выше, чем в плазме матери (см. Раздел 5.3). Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, получающим гилению, не следует кормить грудью.
Плодородие
Данные доклинических исследований не указывают на то, что финголимод связан с повышенным риском нарушения фертильности (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Gilenya не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами.
Тем не менее, иногда головокружение или сонливость могут возникать в начале лечения препаратом Гиления. Перед началом лечения препаратом Гиления пациенты должны находиться под наблюдением в течение 6 часов (см. Раздел 4.4 Брадиаритмия).
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Популяция по безопасности препарата Gilenya была получена в результате двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы и одного активно-контролируемого клинического исследования III фазы, проведенного с участием пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Он включает в себя в общей сложности 2431 пациента, получавших Gilenya (0,5 или 1,25 мг). В 2-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании D2301 (FREEDOMS) 854 пациента (плацебо: 418 пациентов) получали финголимод. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании D2309 (FREEDOMS II) финголимод лечили 728 пациентов с рассеянным склерозом (плацебо: 355 пациентов). Объединенные результаты этих двух исследований показывают, что наиболее серьезными побочными реакциями, которые возникли при приеме препарата Гиленья 0,5 мг, были инфекции, отек желтого пятна и транзиторная атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее частые побочные реакции (частота ≥ 10%), возникающие при приеме Гилени 0,5 мг. мг: грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение уровня печеночных ферментов и кашель. Наиболее частой побочной реакцией на прием 0,5 мг Gilenya, приводящей к «прекращению лечения», было повышение уровня АЛТ в крови (2,2%). В течение 1-летнего исследования D2302 (TRANSFORMS) с участием 849 пациентов, получавших финголимод и использовавших интерферон бета-1α в качестве контроля, возникшие побочные реакции в целом были аналогичны таковым в плацебо-контролируемых исследованиях, учитывая различную продолжительность исследования.
Побочные реакции, о которых сообщалось для Gilenya 0,5 мг в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2309 (FREEDOMS II), перечислены ниже. Категории частот определяются с использованием следующего соглашения: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
Сводная таблица побочных реакций
* Не сообщается в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Категоризация частоты событий была основана на оценке «воздействия финголимода примерно на 10 000 пациентов во всех клинических испытаниях».
Описание некоторых специфических побочных реакций
Инфекции
В клинических испытаниях с участием пациентов с рассеянным склерозом общая частота инфекций (65,1%), зарегистрированных при дозе 0,5 мг, была аналогична таковой при приеме плацебо. Однако инфекции нижних дыхательных путей, в основном бронхит и, в меньшей степени, герпетические инфекции и пневмония, чаще встречались у пациентов, получавших Гилению.
Сообщалось о нескольких случаях диссеминированной герпетической инфекции, включая смертельные случаи, даже при дозе 0,5 мг.
Макулярный отек
В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом макулярный отек возник у 0,5% пациентов, получавших рекомендованную дозу 0,5 мг, и у 1,1% пациентов, получавших более высокую дозу (1,25 мг). Большинство случаев произошло в течение первых 3-4 месяцев терапии. Некоторые пациенты сообщили о нечеткости зрения и снижении остроты зрения; у других не было симптомов, и диагноз был поставлен во время обычного офтальмологического визита.Отек желтого пятна обычно уменьшался или разрешался спонтанно после прекращения лечения Гиленией. Риск рецидива после повторного обращения к лечению не изучался.
Частота отека желтого пятна увеличивается у пациентов с рассеянным склерозом с увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе против 0,6% без увеита в анамнезе). Гиления не изучалась у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом. Заболевание, связанное с повышенным риском отека желтого пятна (см. раздел 4.4). В клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантацией почки, включая пациентов с сахарным диабетом, лечение финголимодом 2,5 мг и 5 мг привело к увеличению вдвое случаев отека желтого пятна.
Брадиаритмия
Начало лечения гиленией приводит к временному снижению частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических испытаниях у пациентов с рассеянным склерозом максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось в течение первых 6 часов после операции ». начало лечения со снижением частоты в среднем на 12-13 ударов в минуту на фоне лечения Гиленией 0,5 мг. Снижение частоты сердечных сокращений ниже 40 ударов в минуту наблюдалось редко у пациентов, получавших Гиленья 0,5 мг. Средняя частота сердечных сокращений вернулась к исходному уровню в течение 1 месяца продолжения лечения. Брадикардия обычно протекала бессимптомно, но у некоторых пациентов наблюдались симптомы от легкой до умеренной, включая гипотонию, головокружение, утомляемость и / или сердцебиение, которые исчезли в течение первых 24 часов после начала лечения (см. Также разделы 4.4 и 5.1.).
В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом атриовентрикулярная блокада первой степени (удлинение «интервала PR до ЭКГ») наблюдалась у 4,7% пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, у 2,8% пациентов. 1α и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. Атриовентрикулярная блокада второй степени наблюдалась менее чем у 0,2% пациентов, получавших Гиленья 0,5 мг. В постмаркетинговом опыте сообщалось об отдельных эпизодах преходящей, спонтанно разрешающейся полной атриовентрикулярной блокады в течение 6-часового периода мониторинга после первой дозы Gilenya. В постмаркетинговом опыте, как правило, были временными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 часов. часов до начала лечения Несмотря на то, что для большинства пациентов не требовалось медицинского вмешательства, одному пациенту, лечившемуся гиленией 0,5 мг, был назначен изопреналин после бессимптомной атриовентрикулярной блокады Мобитца 1 типа второй степени.
Согласно постмаркетинговому опыту, отдельные события с поздним началом, включая преходящую асистолию и необъяснимую смерть, произошли в течение 24 часов после приема первой дозы. Оценка этих случаев осложняется наличием сопутствующих лекарств и / или ранее существовавших состояний. Корреляция этих событий с Гиленией сомнительна.
Кровяное давление
В клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом лечение гиленией 0,5 мг было связано со средним повышением систолического артериального давления примерно на 3 мм рт. Ст. И диастолического артериального давления примерно на 1 мм рт. продолженное лечение.Гипертония была зарегистрирована у 6,5% пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. первый день лечения (см. также раздел 4.4 «Влияние на артериальное давление»).
Функция печени
Сообщалось о повышении уровня ферментов печени у пациентов с рассеянным склерозом, получавших Gilenya. В клинических исследованиях бессимптомное повышение уровня АЛТ в крови в ≥3 раза и ≥5 раз от верхней границы нормального диапазона (ULN) наблюдалось у 8,0% и 1,8% пациентов, получавших Gilenya, соответственно. 0,5 мг. После прекращения лечения повышение печеночных трансаминаз повторилось, что подтверждает связь между этим повышением и препаратом. В клинических испытаниях повышение печеночных трансаминаз происходило в любое время во время лечения, хотя большинство из них происходило в первые 12 месяцев. Уровни АЛТ вернулись к норме примерно через 2 месяца. после прекращения лечения Гиленией. У небольшого числа пациентов (N = 10 при дозе 1,25 мг, N = 2 при дозе 0,5 мг), у которых наблюдалось повышение АЛТ в ≥5 раз выше верхней границы нормального диапазона и которые продолжали терапию Гиленией, значения АЛТ нормализовался примерно через 5 месяцев (см. также раздел 4.4 Функция печени).
Расстройства нервной системы
В клинических исследованиях - редкие события, затрагивающие нервную систему, включая ишемический и геморрагический инсульт, а также атипичные неврологические расстройства, такие как, например, события, похожие на острый диссеминированный энцефаломиелит (EAD).
Сосудистые патологии
Редкие случаи заболевания периферических артерий наблюдались у пациентов, получавших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг).
Дыхательная система
Незначительное дозозависимое снижение объема форсированного выдоха (ОФВ1) и диффузионной способности по монооксиду углерода (Dlco) наблюдалось во время лечения Гиленией, снижение произошло в первый месяц и оставалось стабильным в течение курса лечения. На 24-м месяце процентное снижение прогнозируемого ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем составило 2,7% для финголимода 0,5 мг и 1,2% для плацебо, разница исчезла после прекращения лечения. Снижение Dlco на 24-м месяце составило 3,3% для финголимода 0,5 мг и 2,7%. для плацебо.
Лимфомы
Случаи различных типов лимфомы были зарегистрированы как в ходе клинических испытаний, так и в ходе постмаркетингового опыта, включая смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна-Барра (ВЭБ). Частота случаев лимфомы (В-клеточная и Т-клеточная) ) был выше в клинических исследованиях, чем ожидалось в общей популяции.
Гемофагоцитарный синдром
Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (Гемофагоцитарный синдром, HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод в контексте «инфекции». HPS - это редкое состояние, которое было описано в связи с инфекциями, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. В «Приложении V». .
04.9 Передозировка
Разовые дозы, в 80 раз превышающие рекомендованную дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. При дозе 40 мг 5 из 6 субъектов сообщили о слабой стесненности в груди или недомогании, клинически связанном с реактивностью дыхательных путей.
Финголимод может вызывать брадикардию в начале лечения.Уменьшение частоты сердечных сокращений обычно происходит в течение часа после первой дозы и максимально в течение первых 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект Gilenya сохраняется более 6 часов и постепенно ослабевает в течение следующих дней лечения (более подробную информацию см. В разделе 4.4). Были сообщения о замедлении атриовентрикулярной проводимости, с отдельными сообщениями об атриовентрикулярной блокаде. Полное, временное и спонтанное разрешение (см. разделы 4.4 и 4.8).
Если передозировка совпадает с первым воздействием Gilenya, важно, чтобы за пациентом проводился непрерывный (в реальном времени) электрокардиографический мониторинг с ежечасными измерениями частоты сердечных сокращений и артериального давления, по крайней мере, в течение первых 6 часов (см. Раздел 4.4).
Также требуется дополнительный мониторинг (по крайней мере, до следующего утра и в любом случае до исчезновения симптомов), если через 6 часов после введения первой дозы частота сердечных сокращений снизилась.
Финголимод не выводится ни диализом, ни плазмаферезом.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: селективные иммунодепрессанты.
Код УВД: L04AA27.
Механизм действия
Финголимод представляет собой модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P).С помощью сфингозинкиназы финголимод превращается в активный метаболит финголимодфосфат, который в низких наномолярных концентрациях связывается с рецептором S1P1, расположенным на поверхности лимфоцитов, и легко преодолевает гематоэнцефалический барьер для связывания с рецептором в центральной нервной системе. Система S1P1 размещена на клетках центральной нервной системы. Финголимод фосфат, действуя как функциональный антагонист рецепторов S1P, экспрессируемых на лимфоцитах, подавляет способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, что приводит к перераспределению, а не разрушению лимфоцитов. Это перераспределение снижает проникновение патогенных лимфоцитов в центральную нервную систему, где они участвуют в воспалении нервов и повреждении тканей. Исследования и эксперименты на животных in vitro указывают на то, что финголимод также может действовать, взаимодействуя с рецепторами S1P, экспрессируемыми на клетках центральной нервной системы.
Фармакодинамические эффекты
В течение 4-6 часов после первого приема финголимода 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от исходного значения. Продолжая ежедневное введение, количество лимфоцитов продолжает уменьшаться в течение двух недель, достигая минимального значения около 500 клеток / микролитр, или около 30% от исходного значения. 18% пациентов достигли минимального значения ниже 200 клеток / микролитр хотя бы один раз. При непрерывном ежедневном лечении количество лимфоцитов остается низким. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно мигрируют через лимфоидные органы: финголимод действует в основном на эти клетки. Около 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип ТЕМ (эффектор памяти): эти клетки важны для периферического иммунного надзора. Поскольку лимфоциты этого типа обычно не мигрируют в лимфоидные органы, финголимод не действует на эти клетки. Увеличение количества периферических лимфоцитов очевидно в первые дни после прекращения лечения финголимодом; количество лимфоцитов обычно возвращается к норме в течение одного-двух месяцев. Хроническое введение финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов, равному примерно 80% от исходного значения.Финголимод не действует на моноциты.
Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и снижение атриовентрикулярной проводимости после начала лечения (см. Разделы 4.4. И 4.8). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение 6 часов после приема с 70% отрицательного хронотропного эффекта. При последующих введениях частота сердечных сокращений возвращается к исходному значению в течение одного месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, может быть отменено парентеральным введением атропина или изопреналина. Также было показано, что вдыхаемый сальметерол имеет умеренный положительный хронотропный эффект. При начале лечения финголимодом наблюдается учащение преждевременных сокращений предсердий, но не увеличивается частота фибрилляции / трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не приводит к снижению сердечного выброса и не влияет на симпатомиметические реакции сердца, включая суточные колебания частоты сердечных сокращений и реакцию на физическую нагрузку.
Лечение финголимодом в однократных или многократных дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не приводит к заметному увеличению сопротивления дыхательных путей, измеряемых как ОФВ1 и форсированный поток выдоха (FEF) 25–75. Однако при однократном приеме финголимода ≥5 мг (в 10 раз больше рекомендуемой дозы) происходит дозозависимое повышение сопротивления дыхательных путей. Лечение повторными дозами финголимода 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не приводит к нарушению оксигенации или десатурации кислорода при физической нагрузке или к усилению реакции дыхательных путей на метахолин. Лица, получающие финголимод, отвечают нормальным расширением бронхов на ингаляционные бета-агонисты.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность Gilenya была продемонстрирована в двух исследованиях, оценивающих ежедневный прием финголимода 0,5 мг и 1,25 мг у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS). В оба исследования были включены пациенты, у которых было ≥ 2 рецидива за предыдущие 2 года или ≥1 рецидив в предыдущем году. Оценка по Расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) составляла 0-5,5. Третье исследование, проведенное на той же популяции пациентов, было завершено после регистрации Gilenya.
В двухлетнее рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо-контролируемое исследование D2301 (FREEDOMS) было включено 1272 пациента (n = 425, получавшие финголимод 0,5 мг, 429 - финголимод 1,25 мг, 418 - плацебо). Медианные значения исходных характеристик составили: возраст 37 лет, длительность заболевания 6,7 года, оценка по шкале EDSS 2,0. Результаты представлены в таблице 1. Не было значительных различий между дозами 0,5 мг и 1,25 мг для всех конечных точек.
Таблица 1: Исследование D2301 (СВОБОДЫ): основные результаты
† Прогрессирование инвалидности, определяемое как увеличение EDSS на 1 пункт, подтвержденное через 3 месяца
** п
Все клинические конечные точки оценивались путем анализа. намерение лечить. В анализах, связанных с данными МРТ, использовались поддающиеся оценке наборы данных.
Пациенты, завершившие фазу основной участников 24-месячного исследования FREEDOMS смогли войти в фазу увеличения дозы вслепую (D2301E1) и получить финголимод. Всего в исследование было включено 920 пациентов (n = 331 продолжили прием 0,5 мг, 289 - 1,25 мг, 155 перешли с плацебо на 0,5 мг и 145 с плацебо на 1,25 мг). Через 12 месяцев (36 месяц) 856 пациентов (93%) все еще были включены в исследование. Между 24 и 36 месяцами среднегодовая частота рецидивов (ARR) для пациентов, получавших финголимод 0,5 мг в фазе основной исследования и кто продолжил в той же дозе (0,5 мг), составило 0,17 (0,21 в фазе основной учебы). Годовая частота рецидивов для пациентов, которые перешли с плацебо на финголимод 0,5 мг, составила 0,22 (0,42 в фазе). основной учебы).
Аналогичные результаты были получены в 2-летнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III (D2309; FREEDOMS 2), проведенном с участием 1083 пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (n = 358, получавших финголимод 0,5 мг). , 370 с финголимодом 1,25 мг, 355 с плацебо). Медианные значения исходных характеристик составили: возраст 41 год, длительность заболевания 8,9 года, оценка по шкале EDSS 2,5.
Таблица 2: Исследование D2309 (СВОБОДЫ 2): основные результаты
† Прогрессирование инвалидности, определяемое как увеличение EDSS на 1 пункт, подтвержденное через 3 месяца
** п
Все клинические конечные точки оценивались путем анализа. намерение лечить. В анализах, связанных с данными МРТ, использовались поддающиеся оценке наборы данных.
В исследовании D2302 (TRANSFORMS), фаза III, продолжительностью 1 год, рандомизированное, двойное слепое контролируемое и манекен по сравнению с активным препаратом (интерферон бета-1α) было включено 1280 пациентов (n = 429 лечились финголимодом 0,5 мг, 420 - финголимодом 1,25 мг, 431 - внутримышечной инъекцией интерферона бета-1α в дозе 30 мкг один раз в неделю). Медианные значения исходных характеристик составили: возраст 36 лет, длительность заболевания 5,9 года, оценка по шкале EDSS 2,0. Результаты исследования представлены в таблице 3. Не было существенной разницы между дозами 0,5 мг и 1,25 мг относительно конечных точек исследования.
Таблица 3: Исследование D2302 (TRANSFORMS): основные результаты
† Прогрессирование инвалидности, определяемое как увеличение EDSS на 1 пункт, подтвержденное через 3 месяца
** п
Все клинические конечные точки оценивались путем анализа. намерение лечить. В анализах, связанных с данными МРТ, использовались поддающиеся оценке наборы данных.
Пациенты, завершившие фазу основной участников 12-месячного исследования TRANSFORMS смогли перейти в фазу увеличения дозы слепым методом (D2302E1) и получить финголимод. В общей сложности поступило 1030 пациентов, однако 3 из них не получили лечения (n = 356 продолжили прием 0,5 мг, 330 - 1,25 мг, 167 перешли с интерферона бета-1α на 0,5 мг и 174 - с интерферона бета. -1α при 1,25 мг). Через 12 месяцев (24 месяца) в исследование все еще были включены 882 пациента (86%). Между 12 и 24 месяцами среднегодовая частота рецидивов (ARR) у пациентов, получавших финголимод 0,5 мг в фазе основной исследования и кто продолжил в той же дозе (0,5 мг), составил 0,20 (0,19 в фазе). основной учебы). Среднегодовая частота рецидивов для пациентов, которые перешли с интерферона бета-1α на финголимод 0,5 мг, составила 0,33 (0,48 в фазе). основной учебы).
Объединенные результаты исследований D2301 и D2302 показали последовательное и статистически значимое снижение по сравнению с контролем среднегодовой частоты рецидивов в подгруппах, определенных по полу, возрасту, предыдущей терапии РС, активности заболевания или инвалидности на исходном уровне.
Дальнейший анализ результатов клинических испытаний демонстрирует значительный эффект лечения в подгруппах пациентов с высокоактивным ремиттирующим рассеянным склерозом.
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований Gilenya в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с рассеянным склерозом (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Фармакокинетические данные были получены у здоровых добровольцев, пациентов с трансплантацией почек и пациентов с рассеянным склерозом.
Фармакологически активный метаболит, ответственный за эффективность, - финголимод фосфат.
Абсорбция
Абсорбция финголимода происходит медленно (Tmax 12-16 часов) и является обширной (≥85%). Очевидная абсолютная биодоступность после перорального приема составляет 93% (доверительный интервал: 79-111%). Концентрации в крови при устойчивое состояние уровни достигаются в течение 1-2 месяцев после приема разовых суточных доз финголимода и уровни алло устойчивое состояние они примерно в 10 раз выше, чем при начальной дозе.
Прием пищи не изменяет значения пиковой концентрации (Cmax) или системного воздействия (AUC) финголимода. Cmax финголимода фосфата немного увеличилась на 34%, в то время как AUC не изменилась, поэтому Gilenya можно принимать либо на полный, либо на пустой желудок (см. Раздел 4.2).
Распределение
Финголимод быстро распределяется в эритроцитах и присутствует в 86% клеток крови. Финголимод фосфат имеет на 17% более низкое распределение красных кровяных телец. Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками плазмы высокое (> 99%).
Финголимод широко распределяется в тканях с объемом распределения примерно 1200 ± 260 литров.
Биотрансформация
У человека финголимод метаболизируется путем обратимого стереоселективного фосфорилирования с образованием фармакологически активного (S) -энантиомера фосфата финголимода. Финголимод удаляется путем окислительной биотрансформации, катализируемой в основном CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующей деградацией до неактивных метаболитов, аналогичных жирным кислотам. Также наблюдалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Частично идентифицирован главный фермент, участвующий в метаболизме финголимода, и это может быть CYP4F2 или CYP3A4.
После однократного перорального приема финголимода [14C] основными компонентами, связанными с финголимодом, обнаруживаемыми в крови по их вкладу в AUC до 34 дней после введения всех радиоактивно меченных компонентов, являются сам финголимод (23%), финголимод фосфат ( 10%) и некоторые неактивные метаболиты (метаболит карбоновой кислоты M3 (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).
Устранение
Клиренс финголимода из крови составляет 6,3 ± 2,3 л / ч, а средний конечный период полувыведения (t1 / 2) составляет 6-9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата в крови снижаются параллельно в конечной фазе, что приводит к аналогичной половине -живит для обеих молекул.
После перорального приема примерно 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимод фосфат не выводятся в неизменном виде с мочой, но присутствуют в качестве основных компонентов в фекалиях, каждый из которых составляет менее 2,5% дозы. Через 34 дня восстановление введенной дозы составляет 89%.
Линейность
Концентрации финголимода и финголимода фосфата увеличиваются, по-видимому, пропорционально дозе после многократного приема однократных суточных доз 0,5 или 1,25 мг.
Характеристики в конкретных популяциях
Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не различается для мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения или у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой.
У субъектов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) изменений Cmax финголимода не наблюдалось, тогда как AUC финголимода увеличивалась на 12%, 44% и 103%. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ( Класс C по шкале Чайлд-Пью), Cmax финголимода фосфата снизилась на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Кажущийся период полувыведения финголимода не изменился у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, тогда как у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью он увеличился примерно на 50%.
Финголимод нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) (см. Раздел 4.3). Терапию финголимодом следует начинать с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. Раздел 4.2).
Клинический опыт и фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет ограничены.Гиленья следует применять с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше (см. Раздел 4.2).
Педиатрическая популяция
Данные исследования трансплантации почки с участием 7 детей старше 11 лет ограничены (исследование FTY720A0115). Сравнение этих данных с данными здоровых взрослых добровольцев не имеет большого значения, и нельзя сделать никаких значимых выводов относительно фармакокинетических свойств финголимода у детей.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинический профиль безопасности финголимода оценивали на мышах, крысах, собаках и обезьянах. Основными органами-мишенями были лимфоидная система (лимфопения и лимфоидная атрофия), легкие (увеличение веса, гипертрофия гладкой мускулатуры в бронхиолоальвеолярном соединении) и у различных видов сердце (отрицательный хронотропный эффект, повышение артериального давления крови, периваскулярные изменения и миокардиальные изменения). перерождение); В двухлетнем исследовании финголимод проявлял активность в отношении кровеносных сосудов (васкулопатия) только у крыс в дозах 0,15 мг / кг и выше, что примерно в 4 раза превышает системное воздействие на человека (AUC) при суточной дозе 0,5. мг.
Никаких доказательств канцерогенности не наблюдалось в двухлетнем исследовании на крысах с пероральными дозами финголимода вплоть до максимально переносимой дозы 2,5 мг / кг, что примерно в 50 раз превышает системное воздействие на человека (AUC) при дозе 0,5 мг. Однако в двухлетнем исследовании на мышах более высокая частота злокачественной лимфомы наблюдалась при дозах 0,25 мг / кг и выше, что эквивалентно примерно 6-кратному воздействию на человека. Системный (AUC) при суточной дозе 0,5 мг.
В исследованиях на животных не было обнаружено, что финголимод обладает мутагенными или кластогенными свойствами.
Финголимод не оказывал влияния на количество / подвижность сперматозоидов или фертильность самцов и самок крыс вплоть до максимальной испытанной дозы (10 мг / кг), что составляет примерно в 150 раз больше системного воздействия на человека (AUC) при суточной дозе 0,5. мг.
Было показано, что финголимод обладает тератогенным действием на крыс при введении в дозах 0,1 мг / кг или выше. Наиболее распространенные висцеральные пороки развития плода включают стойкий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки.Тератогенный потенциал у кроликов не может быть полностью оценен, однако повышенная смертность эмбриона и плода наблюдалась при дозах 1,5 мг / кг и выше и снижалась жизнеспособность плодов, а также задержка роста плода при дозах 5 мг / кг / кг.
У крыс выживаемость крысят поколения F1 снижалась в раннем послеродовом периоде при дозах, которые не вызывали материнской токсичности. Однако на поколение F1 лечение финголимодом не повлияло на массу тела, развитие, поведение и фертильность.
Финголимод выделялся с молоком кормящих животных, получавших лечение, а у беременных кроликов финголимод и его метаболиты проникали через плацентарный барьер.
Оценка экологических рисков (Оценка экологических рисков, БЫЛО)
Не ожидается никакого экологического риска от использования Gilenya пациентами с рецидивирующим рассеянным склерозом.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Содержимое капсулы:
Стеарат магния
Маннитол
Оболочка капсулы:
Желтый оксид железа (E172)
Диоксид титана (E171)
Желе
Чернила:
Лак (E904)
Обезвоженный спирт
Изопропиловый спирт
Бутиловый спирт
Пропиленгликоль
Дистиллированная вода
Концентрированный раствор аммиака
Гидроксид калия
Оксид железа черный (E172)
Желтый оксид железа (E172)
Диоксид титана (E171)
Диметикон
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
2 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Не хранить при температуре выше 25 ° C.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Пакеты, содержащие 7, 28 или 98 твердых капсул, или групповые упаковки, содержащие 84 (3 упаковки по 28) блистеров из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
Пакеты, содержащие твердые капсулы 7 x 1 в перфорированных блистерах с единичной дозой из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Новартис Еврофарм Лимитед
Wimblehurst Road
Horsham
Западный Суссекс, RH12 5AB
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
17.03.2011
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Июнь 2014 г.