Активные ингредиенты: клопидогрель.
Плавикс 75 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши в пакеты Plavix доступны для размеров упаковки:- Плавикс 75 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Плавикс 300 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Плавикс? Для чего это?
Плавикс содержит клопидогрель и относится к группе лекарств, называемых антиагрегантами. Тромбоциты - это микроскопические элементы крови, которые слипаются во время свертывания крови. Предотвращая образование комков, антитромбоцитарные препараты снижают вероятность образования тромбов (явление, называемое тромбозом).
Взрослые принимают Плавикс для предотвращения образования тромбов (тромбов) в затвердевших кровеносных сосудах (артериях), процесса, известного как атеротромбоз, который может вызвать атеротромботические явления (такие как инсульт, сердечный приступ или смерть). Плавикс был прописан вам, чтобы предотвратить образование тромбов и снизить риск этих серьезных событий, потому что:
- у вас есть состояние, известное как затвердение артерий (также называемое атеросклерозом), e
- у вас ранее был сердечный приступ, инсульт или состояние, известное как заболевание периферических артерий, или
- ранее вы страдали от сильной боли в груди, известной как «нестабильная стенокардия» или «инфаркт миокарда» (сердечный приступ). Для лечения этого состояния ваш врач мог установить стент в заблокированную или суженную артерию, чтобы восстановить кровоток. Врач также мог прописать ацетилсалициловую кислоту (вещество, которое содержится во многих лекарствах, используемых для облегчения боли и снижения температуры, например, для предотвратить свертывание крови),
- у вас нерегулярное сердцебиение, состояние, называемое «фибрилляция предсердий», и вы не можете принимать лекарства, известные как «пероральные антикоагулянты» (антагонисты витамина К), которые предотвращают образование новых и существующих тромбов. Вам скажут, что «пероральные антикоагулянты» более эффективны, чем ацетилсалициловая кислота или комбинированное применение плавикса и ацетилсалициловой кислоты при лечении этого состояния. Если вы не можете принимать «пероральные антикоагулянты» и не подвержены повышенному риску кровотечения, ваш врач, возможно, прописал вам Плавикс плюс ацетилсалициловая кислота.
Противопоказания Когда нельзя применять Плавикс
Не принимайте Плавикс
- Если у вас аллергия (гиперчувствительность) на клопидогрель или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
- Если у вас активное кровотечение, такое как «язва желудка или кровотечение в области мозга».
- Если у вас тяжелое заболевание печени.
Если вы считаете, что что-либо из этого относится к вам, или если у вас есть какие-либо сомнения, проконсультируйтесь с врачом перед применением Плавикса.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Плавикса
Если произойдет какая-либо из перечисленных ниже ситуаций, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Плавикс:
- если у вас есть риск кровотечения, например: - заболевание, которое подвергает вас риску внутреннего кровотечения (например, «язва желудка) - заболевание крови, которое делает вас склонным к внутреннему кровотечению (кровотечение внутри любой ткани, органа или тела сустава) - недавняя серьезная травма - недавняя операция (включая стоматологическую операцию) - операция (включая стоматологическую операцию), запланированная на следующие 7 дней
- если у вас был тромб в артерии головного мозга (ишемический инсульт), который произошел в течение последних 7 дней
- если у вас заболевание почек или печени
- если у вас когда-либо была аллергия или реакция на какое-либо лекарство, используемое для лечения вашего заболевания
Пока вы принимаете Плавикс:
- Вы должны сообщить своему врачу, если вам нужна операция (в том числе стоматологическая).
- Вы должны немедленно сообщить своему врачу, если у вас возникнет заболевание (также известное как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура или PTT), которое включает лихорадку и синяки под кожей, которые выглядят как красные точки, с или без необъяснимой крайней усталости, спутанности сознания, пожелтения кожи. или глаза (желтуха) (см. раздел 4 «Возможные побочные эффекты»)
- Если вы порежетесь или повредите себя, кровотечение может прекратиться дольше обычного. Это связано с действием лекарства, которое предотвращает образование тромбов. Для мелких порезов и травм, таких как порезы или бритье, это обычно не проблема. Однако, если вас беспокоит кровотечение, вам следует немедленно обратиться к врачу (см. Раздел 4 «Возможные побочные эффекты»).
- Ваш врач может назначить анализы крови
Дети и подростки
Не давайте это лекарство детям, так как оно неэффективно.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Плавикса
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие лекарства, даже те, которые получены без рецепта.
Некоторые лекарства могут влиять на использование Плавикса или наоборот.
Вы должны точно сообщить своему врачу, если вы принимаете:
- пероральные антикоагулянты, лекарства, снижающие свертываемость крови,
- нестероидное противовоспалительное лекарство, обычно используемое для лечения болезненных и / или воспалительных состояний мышц или суставов,
- гепарин или любой другой инъекционный препарат, используемый для снижения свертывания крови,
- омепразол, эзомепразол или циметидин, лекарства, используемые для лечения проблем с желудком,
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин или хлорамфеникол, лекарства, используемые для лечения бактериальных или грибковых инфекций,
- карбамазепин или окскарбазепин, лекарства, используемые для лечения некоторых форм эпилепсии,
- тиклопидин, другие антиагреганты,
- селективный ингибитор обратного захвата серотонина (включая, помимо прочего, флуоксетин или флувоксамин), лекарства, обычно используемые для лечения депрессии,
- моклобемид, лекарство, используемое для лечения депрессии.
Если у вас была сильная боль в груди (нестабильная стенокардия или сердечный приступ), вам, возможно, назначили Плавикс в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, веществом, которое содержится во многих лекарствах, используемых для облегчения боли и снижения температуры. Периодическое использование ацетилсалициловой кислоты (не более 1000 мг в течение 24 часов), как правило, не должно вызывать проблем, но длительное использование в других обстоятельствах следует обсудить с врачом.
Плавикс с едой и напитками
Плавикс можно принимать независимо от приема пищи.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Желательно не принимать это лекарство во время беременности.
Если вы беременны или подозреваете, что беременны, вам следует сообщить об этом своему врачу или фармацевту, прежде чем принимать Плавикс. Если вы забеременели во время приема Плавикса, немедленно обратитесь к врачу, так как не рекомендуется принимать Плавикс во время беременности.
Вы не должны кормить грудью, принимая это лекарство. Если вы кормите грудью или планируете кормить грудью, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом.
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
Плавикс вряд ли повлияет на способность управлять автомобилем и машинами.
Плавикс содержит лактозу
Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров (например, лактозы), проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.
Плавикс содержит гидрогенизированное касторовое масло.
Это может вызвать расстройство желудка или диарею.
Доза, способ и время приема Как применять Плавикс: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт.
В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Если у вас была сильная боль в груди (нестабильная стенокардия или сердечный приступ), ваш врач может дать вам 300 мг Плавикса (1 таблетка 300 мг или 4 таблетки 75 мг) один раз в начале лечения. После этого рекомендуемая доза составляет одна таблетка Плавикса 75 мг в день, принимать внутрь с пищей или без, и в одно и то же время каждый день.
Плавикс необходимо принимать столько, сколько врач считает это необходимым.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Плавикса
Если вы приняли больше Плавикса, чем предусмотрено
Обратитесь к врачу или в отделение неотложной помощи ближайшей больницы из-за риска повышенного кровотечения.
Если вы забыли принять Плавикс
Если вы забыли принять дозу, но помните, что в течение 12 часов после обычного времени, примите сразу одну таблетку, а затем примите следующую в обычное время.
Если прошло более 12 часов, просто примите свою обычную дозу в обычное время.Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую таблетку.
Для упаковок по 7, 14, 28 и 84 таблеток вы можете проверить день приема последней таблетки Плавикса, проверив календарь, напечатанный на блистере.
Если вы перестанете принимать Плавикс
Не прекращайте лечение до тех пор, пока об этом не скажет врач. Прежде чем прекратить его, обратитесь к врачу или фармацевту.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Плавикса
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Немедленно обратитесь к врачу, если:
- лихорадка, признаки инфекции или сильная слабость. Эти эффекты могут быть связаны с редким уменьшением некоторых клеток крови.
- признаки проблем с печенью, такие как пожелтение кожи и / или глаз (желтуха), с кровотечением или без него, которое проявляется под кожей в виде точечных красных точек, и / или спутанности сознания (см. раздел 2 «Предупреждения и меры предосторожности»)
- отек во рту или кожные заболевания, такие как сыпь, зуд, образование пузырей на коже. Это могут быть признаки аллергической реакции.
Наиболее частым побочным эффектом препарата Плавикс является кровотечение. Кровотечение может проявляться кровотечением в желудке или кишечнике, кровоподтеками, кровоподтеками (необычное кровотечение или кровоподтеки под кожей), кровотечением из носа, кровью в моче. В некоторых случаях кровоизлияние в глаза, внутричерепное, легкое и суставы.
Если при приеме Плавикса возникло длительное кровотечение
Если вы порежетесь или порежетесь, кровотечение может прекратиться дольше обычного. Это связано с действием лекарства, которое предотвращает образование тромбов. Для мелких порезов и травм, таких как порезы или бритье, это обычно не проблема. Однако, если вас беспокоит кровотечение, вам следует немедленно обратиться к врачу (см. Раздел 2 «Предупреждения и меры предосторожности»).
Другие побочные эффекты включают:
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов):
Диарея, боли в животе, несварение желудка или изжога.
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 100):
Головная боль, язва желудка, рвота, тошнота, запор, избыток газов в желудке или кишечнике, сыпь, зуд, головокружение, покалывание и онемение.
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 1000):
Головокружение.
Очень редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 10000):
Желтуха сильная боль в животе с болью в спине или без нее; лихорадка, затрудненное дыхание, иногда связанное с кашлем; генерализованные аллергические реакции (например, распространенное ощущение жара с внезапным общим недомоганием вплоть до обморока); припухлость во рту; волдыри на коже; кожная аллергия; боль во рту (стоматит); снижение артериального давления; путаница; галлюцинации; боль в суставах; мышечная боль; изменения вкуса.
Кроме того, ваш врач мог выявить изменения в ваших анализах крови и мочи.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом. Они включают любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.
Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и блистере после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
См. Условия хранения, указанные на внешней упаковке. Если Плавикс поставляется в блистерах из ПВХ / ПВДХ / алюминия, хранить при температуре ниже 30 ° C. Если Плавикс поставляется в алюминиевых / алюминиевых блистерах, то особых условий хранения лекарственного средства не требуется.
Не используйте это лекарство, если вы заметили какие-либо видимые признаки ухудшения состояния.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Плавикс
Действующее вещество - клопидогрель. Каждая таблетка содержит 75 мг клопидогреля (в виде гидросульфата).
Другие ингредиенты (см. Раздел 2 «Плавикс содержит лактозу» и «Плавикс содержит гидрогенизированное касторовое масло»):
- Ядро таблетки: маннит (E421), гидрогенизированное касторовое масло, микрокристаллическая целлюлоза, макрогол 6000 и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.
- Покрытие таблеток: моногидрат лактозы (молочный сахар), гипромеллоза (E464), триацетин (E1518), красный оксид железа (E 172), диоксид титана (E 171)
- Полирующее средство: карнаубский воск.
Как выглядит Плавикс и что содержится в упаковке
Таблетки Плавикс 75 мг, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, розового цвета, с тиснением «75» на одной стороне и номером «1171» на другой стороне. Плавикс поставляется в картонных коробках, содержащих:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 и 100 таблеток в блистерах из ПВХ / ПВДХ / алюминия или алюминия / алюминия,
- Таблетки 50x1 в блистерах из ПВХ / ПВДХ / алюминия или однодозовых перфорированных блистерах из алюминия. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ПЛАВИКС 75 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 75 мг клопидогреля (в виде гидросульфата).
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 3 мг лактозы и 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка с пленочным покрытием
Розовые, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «75» с одной стороны и «1171» с другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Профилактика атеротромботических событий
Клопидогрель показан в:
• Взрослые пациенты с инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев) или подтвержденным заболеванием периферических артерий.
• Взрослые пациенты с острым коронарным синдромом:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q), включая пациентов, которым после чрескожного коронарного вмешательства проводится установка стента в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).
- острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST в сочетании с АСК у пациентов с медикаментозной терапией, кандидатов на тромболитическую терапию.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий
Клопидогрел в комбинации с АСК показан для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт, у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий, у которых есть хотя бы один фактор риска сосудистых событий, непригодных для лечения антагонистами витамина К. (АВК) и у которых есть низкий риск кровотечения.
Для получения дополнительной информации см. Раздел 5.1.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
• Взрослые и пожилые люди
Клопидогрель назначается в виде однократной суточной дозы 75 мг.
У пациентов с острым коронарным синдромом:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q): лечение клопидогрелем следует начинать с однократной ударной дозы 300 мг, а затем продолжать прием 75 мг один раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) 75 мг -325 мг в сутки). Поскольку более высокие дозы АСК коррелируют с более высоким риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают использование до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца (см. Раздел 5.1).
- Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель следует вводить в виде однократной суточной дозы 75 мг, начиная с ударной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с тромболитиками или без них. Пациентам старше 75 лет клопидогрель следует начинать без ударной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Преимущество комбинации клопидогреля с АСК в течение более четырех недель в этих условиях не изучалось (см. Раздел 5.1).
Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель можно назначать однократно в суточной дозе 75 мг. Лечение АСК (75–100 мг в день) следует начинать и продолжать в сочетании с клопидогрелом (см. Раздел 5.1).
Если пропущена доза:
- в течение 12 часов после запланированного приема: пациент должен принять дозу немедленно, а следующую дозу принять в обычное время.
- если прошло более 12 часов: пациент должен принять следующую дозу в обычное время и не должен принимать двойную дозу.
• Педиатрическое население
Клопидогрел не следует применять детям из-за проблем с его эффективностью. (см. раздел 5.1)
• Почечная недостаточность.
Терапевтический опыт у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. Раздел 4.4).
• Печеночная недостаточность.
Терапевтический опыт у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых может быть геморрагический диатез, ограничен (см. Раздел 4.4).
Способ применения
Устное употребление.
Таблетку можно принимать во время еды или без нее.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 2 или разделе 6.1.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Наблюдающееся патологическое кровотечение, например. при наличии язвенной болезни или внутричерепного кровоизлияния.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Кровотечения и гематологические патологии
Из-за риска кровотечений и гематологических побочных реакций следует немедленно рассматривать выполнение общего анализа крови и / или других соответствующих тестов всякий раз, когда во время лечения возникают клинические симптомы, указывающие на кровотечение (см. Раздел 4.8). с осторожностью применять пациентам, у которых может быть повышенный риск кровотечения после травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также пациентам, принимающим АСК, гепарин, ингибиторы гликопротеинов. IIb / IIIa или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ЦОГ -2 ингибитора или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Пациентов следует внимательно следить за любыми признаками кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течение первых нескольких недель лечения и / или после кардиологических процедур. инвазивные или хирургические вмешательства. Одновременное применение клопидогреля и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как это может привести к усилению кровотечения (см. Раздел 4.5).
Если пациенту предстоит плановая операция, при которой антитромбоцитарная активность временно не рекомендуется, прием клопидогреля следует прекратить за 7 дней до операции. Перед проведением любой операции и перед приемом нового лекарства. Пациенты должны сообщить своему врачу и стоматологу, что они При лечении клопидогрелом.Клопидогрель продлевает время кровотечения и должен использоваться с осторожностью у пациентов с склонными к кровотечениям поражениями (особенно желудочно-кишечными и внутриглазными).
Пациентов следует предупредить, что использование клопидогрела (отдельно или в комбинации с АСК) может продлить любое кровотечение и что они должны информировать своего врача о любом патологическом кровотечении (локализации или продолжительности), которое может произойти.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ЧТП)
О тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) сообщалось очень редко после применения клопидогреля, иногда после короткого воздействия. Это характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими проблемами, нарушением функции почек или лихорадкой или с ними.
ТТП - потенциально смертельное заболевание, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о приобретенной гемофилии после приема клопидогреля. В случае изолированного продления активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с продолжающимся кровотечением или без него, следует учитывать приобретенную гемофилию. Пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии следует лечить и лечить у медицинских специалистов. Лечение клопидогрелом следует прекратить.
Недавний ишемический инсульт
Из-за отсутствия данных нельзя рекомендовать клопидогрель в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика. Когда клопидогрель вводится в рекомендованной дозировке пациентам с плохим метаболизмом CYP2C19, образование активного метаболита клопидогреля снижается, а его влияние на функцию тромбоцитов незначительно. Доступны тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.
Поскольку клопидогрель частично превращается в свой активный метаболит с помощью CYP2C19, ожидается, что использование лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению фармакологических уровней активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия сомнительна. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (список ингибиторов CYP2C19 см. В разделе 4.5; см. Также раздел 5.2).
Перекрестные реакции между тиенопиридинами
Пациенты должны быть обследованы на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрел), поскольку сообщалось о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. Раздел 4.8 «Нежелательные эффекты»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек или перекрестные гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых ранее была аллергическая и / или гематологическая реакция на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или «другой реакции» на другой тиенопиридин. Рекомендуется наблюдение за признаками гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.
Почечная недостаточность
Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому клопидогрел следует назначать этим пациентам с осторожностью (см. Раздел 4.2).
Печеночная недостаточность
Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с умеренной дисфункцией печени, у которых может быть кровоточащий диатез, ограничен, поэтому клопидогрел следует назначать этим пациентам с осторожностью (см. Раздел 4.2).
Вспомогательные вещества
Плавикс содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы препарат не следует принимать.
Это лекарство содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Пероральные антикоагулянты: Совместное применение клопидогреля и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как это может привести к усилению кровотечения (см. раздел 4.4). Хотя прием клопидогреля 75 мг / день не изменил фармакокинетику S-варфарина или Международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин, совместное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения. независимые эффекты на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa: клопидогрель следует применять с осторожностью пациентам, одновременно получающим ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa (см. раздел 4.4).
Ацетилсалициловая кислота (АСК) : ASA не изменяет опосредованное клопидогрелом ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; однако клопидогрель усиливает действие АСК на индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Однако совместное введение 500 мг ASA два раза в день в течение одного дня не привело к значительному увеличению продолжительности кровотечения, вызванного клопидогрелом. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие с повышенным риском кровотечения, поэтому одновременное применение следует проводить с осторожностью (см. Раздел 4.4). Однако клопидогрель и АСК применялись вместе до 1 года (см. Раздел 5.1).
Гепарин: В клиническом исследовании, проведенном на здоровых людях, после приема клопидогреля не потребовалось ни модификации дозы гепарина, ни влияния гепарина на коагуляцию. Совместное введение гепарина не влияло на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие с повышенным риском кровотечения.Поэтому одновременное применение следует применять с осторожностью (см. Раздел 4.4).
Тромболитики: Безопасность одновременного приема клопидогреля, фибрина или нефибринспецифических тромболитических препаратов и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда.
Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, которая наблюдалась при назначении тромболитических препаратов и гепарина вместе с АСК (см. Раздел 4.8).
НПВП: В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременный прием клопидогреля и напроксена приводил к усилению скрытого желудочно-кишечного кровотечения.
Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия с другими НПВП в настоящее время неясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при применении всех НПВП. Следовательно, одновременное назначение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 и клопидогрела, следует проводить с осторожностью (см. Раздел 4.4).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): Поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.
Другие сопутствующие методы лечения:
Поскольку клопидогрель частично превращается в свой активный метаболит с помощью CYP2C19, ожидается, что использование лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению фармакологических уровней активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия сомнительна. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Лекарственные средства, ингибирующие CYP2C19, включают омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксикарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Одновременный прием омепразола в дозе 80 мг / день и клопидогрела одновременно и с интервалом 12 часов снизил экспозицию активного метаболита на 45% (ударная доза) и на 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с уменьшением в подавлении агрегации тромбоцитов на 39% (ударная доза) и 21% (поддерживающая доза). Аналогичное взаимодействие.
Противоречивые данные о клинических последствиях этого фармакокинетического (PK) / фармакодинамического (PD) взаимодействия с точки зрения основных сердечно-сосудистых событий были получены как в клинических, так и в наблюдательных исследованиях. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием омепразола и эзомепразола (см. Раздел 4.4).
Менее заметное снижение воздействия метаболитов наблюдалось при приеме пантопразола и лансопразола.
Концентрация активного метаболита в плазме была снижена на 20% (ударная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки. Это было связано со снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты показывают, что клопидогрель можно назначать с пантопразолом.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, такие как блокаторы H2 (кроме циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
Прочие лекарства:
Было проведено несколько других клинических исследований с клопидогрелом и другими сопутствующими препаратами для изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий.
При назначении клопидогрела с атенололом или нифедипином по отдельности или в комбинации не наблюдалось соответствующих фармакодинамических взаимодействий. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогреля не оказало существенного влияния одновременное введение фенобарбитала или эстрогена.
Совместное применение с клопидогрелом не повлияло на фармакокинетику дигоксина и теофиллина. Антациды не влияли на абсорбцию клопидогреля.
Данные исследования CAPRIE показывают, что фенитоин и толбутамид, метаболизируемые CYP2C9, можно безопасно назначать одновременно с клопидогрелом.
В дополнение к информации, описанной выше о конкретных лекарственных взаимодействиях, исследования взаимодействия с клопидогрелом и некоторыми лекарствами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромботическим заболеванием, не проводились. Однако пациенты, включенные в клинические испытания с клопидогрелом, получали несколько сопутствующих терапий, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, средства, снижающие холестерин, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические препараты и антагонисты гликопротеина IIb / IIIa без доказательства клинически значимых негативных взаимодействий.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Поскольку клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности нет, желательно не использовать клопидогрель во время беременности в качестве меры предосторожности.
Исследования на животных не указывают прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие (см. Раздел 5.3).
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком. Исследования на животных показали, что клопидогрель выделяется с молоком. В качестве меры предосторожности нельзя продолжать кормление грудью во время лечения Плавиксом.
Плодородие
В исследованиях на животных клопидогрель не выявил нарушения фертильности.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Клопидогрель не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Безопасность клопидогреля оценивалась более чем у 44 000 пациентов, участвовавших в клинических испытаниях, в том числе более 12 000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года и более. В исследовании CAPRIE клопидогрель в дозе 75 мг / день в целом был сопоставим с ASA 325 мг / день независимо от возраста, пола и расы пациентов. Клинически значимые побочные реакции, наблюдаемые в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY. COMMIT и ACTIVE-A обсуждаются ниже.
Помимо опыта клинических испытаний, сообщалось о нежелательных реакциях.
Кровотечение - это наиболее часто встречающаяся реакция как в клинических испытаниях, так и в постмаркетинговом опыте, где в основном сообщалось в течение первого месяца лечения.
В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших как клопидогрель, так и АСК, общая частота кровотечений составила 9,3%. Частота тяжелых случаев была аналогичной для клопидогрела и АСК.
В исследовании CURE у пациентов, которые прекратили терапию более чем за 5 дней до операции, не было избыточного большого кровотечения при приеме клопидогреля плюс АСК в течение 7 дней после аортокоронарного шунтирования. За 5 дней до операции шунтирования частота составила 9,6% для клопидогреля плюс АСК и 6,3% для плацебо плюс АСК.
В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение кровотечений в группе клопидогрела плюс АСК по сравнению с группой плацебо плюс АСК. Частота серьезных кровотечений была одинаковой во всех группах. Этот результат был одинаковым для разных подгрупп пациентов, определяемых исходными характеристиками и типом фибринолитической или гепариновой терапии.
В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в двух группах.
В исследовании ACTIVE-A общая частота серьезных кровотечений была выше в группе клопидогрел + АСК, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). Основные кровотечения были в основном экстракраниального происхождения в обеих группах (5,3% в группе клопидогрел + АСК; 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном из желудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8%). Избыточное внутричерепное кровотечение наблюдалось в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Не было статистически значимых различий между группами по частоте смертельных кровотечений (1,1% в группе клопидогрел + АСК и 0,7% в группе плацебо + АСК) и геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% соответственно).
Таблица побочных реакций
Побочные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях или о которых сообщалось спонтанно, показаны в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: общие (≥1 / 100,
* Информация о клопидогреле с частотой «неизвестна».
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарство. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска для лекарства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности ». Приложение V.
04.9 Передозировка
Передозировка клопидогреля может привести к увеличению времени кровотечения и последующим кровотечениям. Если наблюдается кровотечение, следует подумать о соответствующей терапии.
Противоядия к фармакологической активности клопидогреля не известно. Когда требуется быстрая коррекция продолжительности кровотечения, переливание тромбоцитов может обратить действие клопидогреля.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: антиагреганты, за исключением гепарина.
Код УВД: B01AC / 04.
Механизм действия
Клопидогрель - пролекарство, один из его метаболитов - ингибитор агрегации тромбоцитов.
Клопидогрель должен метаболизироваться ферментами CYP450 для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов.
Активный метаболит клопидогреля избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором P2Y12 тромбоцитов и, следовательно, ингибирует опосредованную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb-IIIa, и, таким образом, ингибируется агрегация тромбоцитов.
Из-за необратимого связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию клопидогреля, подвержены влиянию на всю оставшуюся жизнь (приблизительно 7-10 дней), и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит в зависимости от оборота тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется путем блокирования усиления активации тромбоцитов из-за высвобождения АДФ.
Поскольку активный метаболит продуцируется активностью ферментов CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или могут подавляться другими лекарственными средствами, не у всех пациентов будет наблюдаться адекватное подавление тромбоцитов.
Фармакодинамические свойства
Повторные дозы 75 мг в день вызывали заметное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; ингибирование постепенно увеличивалось, пока не стабилизировалось между третьим и седьмым днем. В этом стационарном состоянии средний уровень ингибирования, наблюдаемый при дозе 75 мг в день, находился в диапазоне 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, обычно в течение 5 дней после прекращения лечения.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность клопидогреля оценивалась в 5 двойных слепых исследованиях с участием более 88000 пациентов: исследование CAPRIE, сравнивающее клопидогрель и ASA, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A между клопидогрелом и плацебо, оба из которых давались в сочетании с ASA и другими стандартными методами лечения.
Недавний инфаркт миокарда (ИМ), недавний инсульт или задокументированное заболевание периферических артерий
В исследовании CAPRIE приняли участие 19 185 пациентов с атеротромбозом, проявившимся недавно перенесенным инфарктом миокарда (
Клопидогрел значительно снизил частоту новых ишемических событий (комбинированная «конечная точка» инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти) по сравнению с АСК. В анализе намерения лечить 939 событий наблюдались в группе клопидогрела и 1020 событий в группе АСК. (снижение относительного риска (ОР) 8,7%, [95% ДИ: от 0,2 до 16,4]; p = 0,045), что соответствует на каждые 1000 пациентов, получавших лечение в течение 2 лет, 10 дополнительным пациентам [ДИ: от 0 до 20], которые были предотвращены новые ишемические события. Анализ общей смертности в качестве вторичной конечной точки не показал значимой разницы между клопидогрелом (5,8%) и ASA (6,0%).
В анализе «подгруппы», проведенном для квалифицирующей патологии (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий), польза оказалась более устойчивой (достигая статистической значимости при p = 0,003) у пациентов, включенных в исследование с заболеванием периферических артерий (особенно для тех, у кого в анамнезе есть инфаркт миокарда) (RRR = 23,7%; CI: от 8,9 до 36,2) и менее постоянный (значимо не отличается от ASA) у пациентов с инсультом (RRR = 7,3%; CI: от - 5,7 до 18,7 [p = 0,258]). Включенный в исследование только на основании недавнего инфаркта миокарда, клопидогрель был численно ниже, но статистически не отличался от ASA (RRR = - 4,0%; CI: - от 22,5 до 11,7 [p = 0,639]). по возрасту показал, что польза от клопидогреля у пациентов старше 75 лет была меньше, чем у пациентов в возрасте ≤75 лет.
Поскольку исследование CAPRIE не было разработано для оценки эффективности в отдельных подгруппах, неясно, являются ли различия в снижении относительного риска для различных квалифицируемых состояний реальными или случайными.
Острый коронарный синдром
Исследование CURE было проведено у 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q), у которых в течение 24 часов развился самый последний эпизод боли в груди или симптомы, соответствующие ишемии. ч. Пациенты должны были иметь либо изменения ЭКГ, соответствующие новой ишемии, либо повышение сердечных ферментов, либо тропонин I или T как минимум в 2 раза выше ULN. Пациенты были рандомизированы для приема клопидогрела (ударная доза 300 мг с последующей дозой 75 мг / день, N = 6259 ) или плацебо (N = 6303), оба вводились в комбинации с АСК (75-325 мг один раз в день) и другими стандартными методами лечения. Пациенты получали лечение в течение одного года. В исследовании CURE 823 пациента (6,6%) получали сопутствующую терапию. антагонистов рецепторов GPIIb / IIIa. Гепарин вводили более 90% пациентов, и относительный процент Сопутствующая терапия гепарином существенно не влияла на соотношение клопидогрела и плацебо.
Число пациентов, у которых наблюдалась первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт), составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо, с 20% снижением относительного риска (95%). ДИ от 10% до 28%; p = 0,00009) для группы клопидогрела (снижение относительного риска на 17% при консервативном лечении пациентов, на 29% при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентом или без него и 10% при проведении коронарного шунтирования трансплантация (АКШ) Новые сердечно-сосудистые события (первичная конечная точка) были предотвращены за счет снижения относительного риска на 22% (ДИ: от 8,6 до 33,4), 32% (ДИ: от 12,8 до 46,4), 4% (ДИ: от -26,9 до 26,7), 6% (ДИ: от -33,5 до 34,3) и 14% (ДИ: от -31,6 до 44,2), во время интервалов исследования 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев, соответственно. в дополнение к 3-х месячному лечению ос в группе клопидогрел + АСК больше не увеличивалось, в то время как риск кровотечения сохранялся (см. раздел 4.4).
Использование клопидогреля в CURE было связано с уменьшением потребности в тромболитическом лечении (RRR = 43,3%; CI: от 24,3% до 57,5%) и ингибиторах GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). %).
Число пациентов, у которых была сопутствующая первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составляло 1035 (16,5%) в группе клопидогрела и 1187 (18,8%) в группе плацебо, при этом относительное снижение риска составило 14 % (95% ДИ от 6% до 21%, p = 0,0005) для группы клопидогрела. Это преимущество было в основном определено статистически значимым снижением «частоты инфаркта миокарда» [287 (4,6%) в группе клопидогрела и 363 ( 5,8%) в группе плацебо]. Не повлияло на частоту повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.
Было обнаружено, что результаты, полученные в группах населения с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q, низкий или высокий уровень риска, диабет, потребность в реваскуляризации, возраст, пол и т. Д.), Согласуются с результатами «Первичного исследования». В частности, в ретроспективном анализе 2172 пациентов (17% от общей популяции исследования CURE), которым была проведена установка стента (Stent-CURE), данные показали значительный RRR в 26,2% в пользу клопидогреля. по сравнению с плацебо для совместной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) и значительный RRR 23,9% для второй совместной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или ишемия. В подгруппе пациентов не выявлено особых проблем, поэтому результаты, полученные в этой подгруппе, согласуются с общими результатами. ssivi исследования.
Наблюдаемая польза от клопидогреля не зависела от использования других острых и длительных сердечно-сосудистых терапий (таких как гепарин / НМГ, антагонисты гликопротеина IIb / IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). независимо от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки).
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогреля оценивались в 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, CLARITY и COMMIT.
В исследование CLARITY включили 3491 пациента, которые обратились в течение 12 часов с момента начала ИМ с подъемом сегмента ST и были кандидатами на тромболитическую терапию. Пациенты получали клопидогрель (ударная доза 300 мг, затем 75 мг / день), n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба в комбинации с ASA (ударная доза от 150 до 325 мг, затем 75–162 мг / день), фибринолитическим препаратом и, при необходимости, гепарином. наблюдались в течение 30 дней. Первичной конечной точкой была возникновение одного из следующих событий: окклюзия артерии, связанная с инфарктом, обнаруженная при ангиографии перед выпиской, или смерть, или рецидив инфаркта миокарда перед коронарной ангиографией. Для пациентов, которым не проводилась коронарная ангиография, первичной конечной точкой была смерть или рецидив ИМ к 8-му дню или к моменту выписки из стационара. Среди пациентов - 19,7% женщин и 29,2% пациентов. лица в возрасте ≥ 65 лет. В целом 99,7% пациентов получали фибринолитики (специфический фибрин: 68,7%, неспецифический фибрин: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-блокаторы, 54,7% ингибиторы АПФ и 63% статины.
Частота первичной конечной точки составила пятнадцать процентов (15,0%) у пациентов в группе клопидогрела и 21,7% у пациентов в группе плацебо, с абсолютным снижением на 6,7% и снижением риска на 36% в пользу клопидогреля (95%). ДИ: 24, 47%; партерии, связанные с сердечным приступом. Это преимущество было постоянным во всех заранее определенных подгруппах, включая возраст и пол, локализацию инфаркта и тип фибринолитических подгрупп или использованный гепарин.
В исследование COMMIT с факторным дизайном 2x2 было включено 45 852 пациента, которые обратились в течение 24 часов с момента появления подозреваемых симптомов инфаркта миокарда с подтверждением отклонений ЭКГ (например, подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада). Левая ветвь). Пациенты получали клопидогрель (75 мг / день, n = 22,961) или плацебо (n = 22,891) в сочетании с ASA (162 мг / день) в течение 28 дней или до выписки из больницы. первый случай повторного сердечного приступа, инсульта или смерти. В состав населения вошли 27,8% женщин, 58,4% пациентов в возрасте ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов получали фибринолитики.
Клопидогрель значительно снизил относительный риск смерти от любой причины на 7% (p = 0,029) и относительный риск сочетания повторного сердечного приступа, инсульта или смерти на 9% (p = 0,002) с абсолютным снижением на 0,5. % и 0,9% соответственно. Это преимущество соответствовало возрасту, полу и использованию фибринолитиков или нет и проявлялось уже в первые 24 часа.
Мерцательная аритмия
Исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A, отдельные исследования в рамках программы ACTIVE, включали пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), которые обладали по крайней мере одним фактором риска сосудистых событий. На основании критериев включения врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они соответствовали критериям лечения антагонистами витамина К (АВК) (такими как варфарин). В исследование ACTIVE-A были включены пациенты, которые не могли получать лечение АВК, потому что они не могли или не желали проходить лечение.
Исследование ACTIVE-W показало, что лечение антикоагулянтами антагонистами витамина К было более эффективным, чем лечение клопидогрелом и АСК.
ACTIVE-A (n = 7,554) - многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг / день + АСК (N = 3772) с плацебо + АСК (N = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг / день. Больные лечились до 5 лет.
Пациенты, рандомизированные для программы ACTIVE, должны были иметь задокументированную ФП, например Постоянная ФП или как минимум 2 эпизода перемежающейся ФП, которые произошли за последние 6 месяцев и должны были иметь как минимум один из следующих факторов риска:
• возраст ≥ 75 лет или
• возраст от 55 до 74 лет e
- сахарный диабет, требующий медикаментозной терапии o
- ранее задокументированный ИМ или задокументированная ишемическая болезнь сердца;
• лечится от системной гипертонии;
• перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия, не связанная с ЦНС;
• дисфункция левого желудочка с фракцией выброса левого желудочка
• документально подтвержденная периферическая облитерирующая артериопатия.
Средний балл по шкале CHADS2 составил 2,0 (диапазон 0–6).
Основными критериями исключения для пациентов были язвенная болезнь, зарегистрированная в предыдущие 6 месяцев; предыдущее внутримозговое кровоизлияние; значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов
Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не соответствовали критериям для прохождения АВК после медицинского обследования, неспособности соблюдать мониторинг МНО (международного нормализованного отношения), предрасположенности к падению или травм головы или специфического кровотечения. риск; для 26% пациентов решение врача было основано на нежелании пациента принимать АВК.
41,8% исследуемой популяции составляли женщины. Средний возраст составил 71 год, возраст 41,6% пациентов был ≥75 лет. В общей сложности 23% пациентов получали антиаритмические препараты, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы АПФ и 25% - статины.
Число пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого инсульта, ИМ, системная эмболия вне ЦНС или смерть сосудов), составило 832 пациента (22,1%) в группе клопидогрел + АСК и 924 пациента (24,4%) в группе плацебо + АСК. группа (относительное снижение риска 11,1%; 95% ДИ 2,4% -19,1%; p = 0,013), в основном из-за значительного уменьшения инсульта, произошедшего у 296 пациентов (7,8%), получавших клопидогрел + АСК, и 408 пациентов (10,8%) лечились плацебо + АСК (снижение относительного риска на 28,4%; 95% ДИ, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Педиатрическая популяция
В исследовании возрастающих доз с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском тромбоза (PICOLO) клопидогрель оценивался в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг / кг для новорожденных и младенцев и 0,15 мг / кг. только у новорожденных. При дозе 0,2 мг / кг средний процент ингибирования составил 49,3% (агрегация тромбоцитов, индуцированная 5 мкМ АДФ), что сопоставимо с таковой у взрослых, получавших Плавикс 75 мг / день. В рандомизированном исследовании, двойном слепом, параллельной группе (CLARINET) ), 906 педиатрических пациентов (новорожденных и младенцев) с ослабленным цианотическим врожденным пороком сердца с системным шунтом легочной артерии были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг / кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с сопутствующей фоновой терапией до указанного времени. второй хирургической фазы Среднее время между имплантацией паллиативного шунта и первым введением исследуемого препарата составило 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг / кг / день).Не было значительных различий между группами в отношении комбинированной первичной конечной точки смерти, тромбоза шунта или связанного с ним кардиологического вмешательства в возрасте до 120 дней после события, которое считалось тромботическим по своей природе (89 [19,1%] для группы клопидогрела и 90 [20,5] %] для группы плацебо) (см. раздел 4.2). Кровотечение было наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо, однако не было существенной разницы в частоте кровотечений между группами. Место в возрасте одного года получало клопидогрель до 18 месяцев. В течение этого длительного периода наблюдения не отмечалось никаких проблем с безопасностью.
Исследования CLARINET и PICOLO проводились с использованием готового раствора клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых раствор клопидогреля продемонстрировал сопоставимую степень абсорбции и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита, чем лицензированная таблетка.
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
После однократного и многократного приема внутрь 75 мг / сут клопидогрель быстро всасывается. Пиковые уровни препарата в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг / мл после однократного перорального приема 75 мг) наблюдаются примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% в зависимости от экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.
Распределение
In vitrили клопидогрель и его основной (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Облигация не является погашаемой in vitro в широком диапазоне концентраций.
Биотрансформация
Клопидогрель интенсивно метаболизируется в печени. В пробирке А также in vivo, клопидогрель метаболизируется двумя основными метаболическими путями: один опосредуется эстеразой, приводящей к гидролизу до его неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), и один опосредуется несколькими цитохромами P450. Клопидогрель сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо -клопидогрель. Последующая трансформация промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогреля. В пробирке этот метаболический путь опосредуется CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Выделенный активный метаболит тиола in vitrили он быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов с последующим ингибированием агрегации тромбоцитов.
После введения однократной ударной дозы 300 мг клопидогреля Cmax активного метаболита была вдвое выше, чем после введения поддерживающей дозы 75 мг в течение 4 дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.
Устранение
У людей после перорального приема клопидогреля, меченного 14C, примерно 50% выводится с мочой и примерно 46% - с калом в течение 120 часов после приема. После однократного приема дозы 75 мг клопидогрель имеет период полувыведения примерно 6 ч. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет восемь часов после приема однократной и многократной дозы.
Фармакогенетика
CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антиагрегантные эффекты, измеренные методами агрегации тромбоцитов. ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19 * 1 отвечает за полностью функциональный метаболизм, в то время как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 не функционируют. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 составляют большинство нарушенных аллелей у людей с плохим метаболизмом европеоидной расы (85%) и у азиатов (99%). Другие аллели, связанные с отсутствием или пониженным метаболизмом, встречаются реже и включают CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Плохой метаболизатор будет обладать двумя нефункционирующими аллелями. Опубликованные частоты для CYP2C19 генотипы, принадлежащие к плохим метаболизаторам, составляют примерно 2% для европеоидов, 4% для чернокожих и 14% для китайских. Тесты доступны для определения генотипа CYP2C19 пациента.
В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых субъектов, по 10 субъектов в каждой из 4 групп метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрого, экстенсивного, промежуточного и медленного) оценивался фармакокинетический и антитромбоцитарный ответ с использованием клопидогрела 300 мг, затем 75 мг / день и 600 мг. мг с последующим приемом 150 мг / день в течение 5 дней (устойчивое состояние) для каждой группы. Не было существенной разницы в экспозиции активного метаболита и среднем ингибировании агрегации тромбоцитов (ПАУ) между сверхбыстрыми, экстенсивными и промежуточными метаболизаторами. У слабых метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Антитромбоцитарный ответ после режима дозирования 300 мг / 75 мг клопидогреля был снижен у слабых метаболизаторов со средним значением ПАУ (5 мкМ АДФ) на 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с «ПАУ, обнаруженным у экстенсивных метаболизаторов. 39% (24 часа) и 58% (день 5), а у промежуточных метаболизаторов - 37% (24 часа) и 60% (день 5).
Когда слабые метаболизаторы получали режим доз 600 мг / 150 мг, воздействие активного метаболита было выше, чем воздействие, наблюдаемое в группе клопидогрела 300 мг / 75 мг. Кроме того, уровень ПАУ составлял 32% (24 часа) и 61% (день 5), что выше, чем значение, наблюдаемое в группе с плохим метаболизмом, получавшей режим дозирования 300 мг / 75 мг, и было аналогично таковому в других группах. метаболизаторов CYP2C19, получавших режим дозирования 300 мг / 75 мг. Результаты клинических исследований не установили подходящую дозировку для этой популяции пациентов.
В соответствии с приведенными выше результатами, метаанализ, включающий 6 исследований с участием 335 субъектов, получавших клопидогрель в стабильном состоянии, показал снижение воздействия активного метаболита на 28% для промежуточных метаболизаторов и 72% для промежуточных метаболизаторов. в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с различиями в ПАУ 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с экстенсивными метаболизаторами.
Влияние генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрель, не оценивалось в проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Однако существует ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых есть результаты по генотипу. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) и ACTIVE-A (n = 601), а также ряд опубликованных когорт. исследования.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и в трех когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) объединенная группа пациентов как со средним, так и с медленным метаболизмом сообщила о более высокой частоте сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению. экстенсивным метаболизаторам.
В исследовании CHARISMA и в когортном исследовании (Simon) повышенная частота событий наблюдалась только у слабых метаболизаторов по сравнению с экстенсивными.
В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты событий в зависимости от статуса метаболизатора.
Ни один из этих анализов не был адекватным по размеру, чтобы выявить различия в результатах при плохом метаболизме.
Особые группы населения
Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в этих особых группах населения неизвестна.
Почечная недостаточность
Однако после повторных суточных доз 75 мг / день клопидогреля у субъектов с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина от 5 до 15 мл / мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), чем у здоровых субъектов. Увеличение времени кровотечения было таким же, как у здоровых субъектов, получавших клопидогрель 75 мг / день. Кроме того, у всех пациентов была хорошая клиническая переносимость.
Печеночная недостаточность
После повторных доз клопидогрела 75 мг / день в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как у здоровых субъектов.
Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым между двумя группами.
Гонка
Распространенность аллелей CYP2C19, приводящих к пониженной и промежуточной метаболической активности CYP2C19, зависит от расы / этнической принадлежности (см. Фармакогенетика). Из литературы доступны ограниченные данные по азиатским популяциям для оценки клинического значения генотипирования этого CYP для клинических событий.
05.3 Доклинические данные по безопасности
В доклинических исследованиях на крысах и бабуинах изменение параметров печени было наиболее часто наблюдаемым эффектом. Это происходило при дозах, по крайней мере в 25 раз превышающих соответствующую клиническую дозу 75 мг / день, вводимых людям, и было следствием влияние на печеночные метаболические ферменты. В терапевтических дозах у человека не наблюдалось влияния клопидогреля на метаболические ферменты печени.
Сообщалось о плохой желудочной переносимости (гастрит, эрозии желудка и / или рвота) при очень высоких дозах у крыс и бабуинов.
Канцерогенного эффекта не наблюдалось после введения клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозе до 77 мг / кг / день (что составляет по крайней мере 25-кратное воздействие, происходящее при клинической дозе 75 мг / день. в людях).
Клопидогрел оценивался в серии исследований генотоксичности в пробирка И в вивили он не проявил какой-либо генотоксической активности.
Клопидогрел не оказывал никакого влияния на фертильность у самцов и самок крыс и не проявлял каких-либо тератогенных эффектов ни у крыс, ни у кроликов. При введении кормящим крысам клопидогрель вызывал небольшую задержку развития потомства. Специфические фармакокинетические исследования, проведенные с меченым клопидогрелом, показали, что основное соединение и его метаболиты выделяются с молоком. Следовательно, нельзя исключить прямой (умеренная токсичность) или косвенный (плохой вкус) эффект.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро:
маннит (E421);
макрогол 6000;
микрокристаллическая целлюлоза;
гидрогенизированное касторовое масло;
низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.
Покрытие:
гипромеллоза (E464);
моногидрат лактозы;
триацетин (E1518);
диоксид титана (Е171);
красный оксид железа (E172).
Полировальный агент:
карнаубский воск.
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
В блистерах из ПВХ / ПВДХ / алюминия хранить при температуре ниже 30 ° C.
В алюминиевых / алюминиевых блистерах это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры из ПВХ / ПВДХ / алюминия или блистеры из алюминия / алюминия в картонной коробке, содержащие 7, 14, 28, 30, 84, 90 и 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Блистеры из ПВХ / ПВДХ / алюминия или однодозовые блистеры с перфорацией из алюминия в картонной коробке, содержащие таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50x1.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Санофи Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Париж
Франция
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/98/069 / 001a - Коробка из 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистерной упаковке из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Коробка из 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевом / алюминиевом блистере
EU / 1/98/069 / 002a - Коробка 50x1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистерной упаковке из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Коробка 50x1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевом / алюминиевом блистере
EU / 1/98/069 / 003a - Коробка с 84 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в блистерах из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Картонная коробка из 84 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевом / алюминиевом блистере
EU / 1/98/069 / 004a - Картонная коробка из 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистерной упаковке из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
EU / 1/98/069 / 004b - Картонная коробка из 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевом / алюминиевом блистере
EU / 1/98/069 / 005a - 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
EU / 1/98/069 / 005b - 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия / алюминия.
EU / 1/98/069 / 006a - Коробка с 90 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в блистерной упаковке из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
EU / 1/98/069 / 006b - Коробка с 90 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в алюминиевом / алюминиевом блистере
EU / 1/98/069 / 007a - Коробка с 14 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в блистерной упаковке из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
EU / 1/98/069 / 007b - Коробка с 14 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в алюминиевом / алюминиевом блистере
EU / 1/98/069 / 011a - Коробка с 7 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в блистерной упаковке из ПВХ / ПВДХ / алюминия
EU / 1/98/069 / 011b - Коробка из 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевом / алюминиевом блистере
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 15 июля 1998 г.
Дата последнего обновления: 15 июля 2008 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE октябрь 2015 г.
.jpg)
