Активные ингредиенты: метотрексат.
МЕТОТРЕКСАТ 2,5 мг таблетки
МЕТОТРЕКСАТ 5 мг порошок для раствора для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 7,5 мг / мл раствор для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 10 мг / 1,33 мл раствор для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 15 мг / 2 мл раствор для инъекций
МЕТОТРЕКСАТ 20 мг / 2,66 мл раствор для инъекций.
Вкладыши в пакеты с метотрексатом доступны для размеров упаковки: - МЕТОТРЕКСАТ 50 мг порошок для раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 500 мг порошок для раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 1 г порошок для раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 50 мг / 2 мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 1 г / 10 мл раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТА 5 г / 50 мл раствора для инъекций
- МЕТОТРЕКСАТ таблетки 2,5 мг, МЕТОТРЕКСАТ 5 мг порошок для раствора для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 7,5 мг / мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 10 мг / 1,33 мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 15 мг / 2 мл раствор для инъекций, МЕТОТРЕКСАТ 20 мг / 2, 66 мл раствора для инъекций.
Почему используется метотрексат? Для чего это?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КАТЕГОРИЯ
Противоопухолевые и противоревматические.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Онкологические показания
Метотрексат показан для лечения острого лейкоза.
Клинические исследования показали, что он значительно более эффективен при лейкемии у детей, чем при лейкемии взрослых. В некоторых случаях острого лейкоза он дает клиническое улучшение и увеличивает время выживания на период от нескольких недель до 2 лет. Полученная гематологическая картина результаты анализов крови и мазков костного мозга после приема метотрексата могут стать почти неотличимыми от нормы в течение различных периодов времени. Наилучшие эффекты наблюдались при острых лейкозах, характеризующихся наличием сильно незрелых форм в костном мозге и крови. Сообщалось о положительных результатах, полученных с метотрексатом при женской хориокарциноме. Применяемая дозировка была значительно выше, чем обычно применяемая. Лечение состояло из 5-дневного курса терапии в суточной дозе 10-30 мг внутримышечно и перорально. Повторные циклы могут быть реализованы в соответствии с потребностями случая. Обычный интервал между циклами может варьироваться от 7 до 12 дней, и введение препарата необходимо приостановить до тех пор, пока не исчезнут какие-либо признаки токсичности, вызванные предыдущим циклом.
Ревматоидный артрит
Таблетки метотрексата 2,5 мг, лиофилизированный порошок метотрексата 5 мг и растворы метотрексата для инъекций в предварительно заполненных шприцах также показаны для лечения «ревматоидного артрита у взрослых». Обращение к этому лечению показано в случае неадекватного ответа или непереносимости терапии первой линии.
Псориатический артрит
Таблетки метотрексата 2,5 мг, лиофилизированный порошок метотрексата 5 мг и растворы метотрексата для инъекций в предварительно заполненных шприцах также показаны при лечении псориатического артрита у взрослых. Применение этого лечения показано в случае неадекватного ответа или непереносимости терапии первой линии.
Парентеральное введение метотрексата показано в случае отсутствия реакции на увеличение пероральной дозы с учетом обратимых причин кишечной токсичности и правильного использования любых препаратов фолиевой кислоты.
Полиартикулярный юношеский ревматоидный артрит
Метотрексат показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного ревматоидного артрита у детей. Это лечение показано в случае неадекватного ответа или непереносимости терапии первой линии (включая НПВП).
Псориаз
Таблетки метотрексата 2,5 мг, лиофилизированный порошок метотрексата 5 мг и растворы метотрексата для инъекций в предварительно заполненных шприцах показаны для контроля симптомов тяжелого, рецидивирующего и инвалидизирующего псориаза, который не отвечает адекватно на другие формы терапии. Важно убедиться, что обострение псориаза не вызвано сопутствующим иммунным заболеванием.
Парентеральное введение метотрексата показано в случае отсутствия реакции на увеличение пероральной дозы с учетом обратимых причин кишечной токсичности и правильного использования любых препаратов фолиевой кислоты.
Противопоказания Когда не следует применять метотрексат
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Метотрексат противопоказан при беременности. Его использование может вызвать тератогенные эффекты, гибель плода, эмбриотоксичность и прерывание беременности при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, псориазом или ревматоидным артритом и должен использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.
Женщинам детородного возраста не следует начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность; они должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае наступления беременности во время лечения метотрексатом. Если один из партнеров лечится метотрексатом, следует избегать беременности. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом и беременностью еще не установлен (см. «Особые предупреждения»). Рекомендации по временному интервалу из опубликованной литературы варьируются от 3 месяцев до года.Метотрексат содержится в грудном молоке человека. Метотрексат противопоказан кормящим женщинам из-за его способности вызывать серьезные побочные реакции у младенца.
Наивысшее соотношение концентраций метотрексата в грудном молоке и плазме составляло 0,08: 1.
Составы и разбавители метотрексата, содержащие консерванты, не следует использовать для интратекального введения или для терапии высокими дозами метотрексата. Метотрексат не следует использовать при лечении ревматоидного артрита, если пациент страдает: алкоголизмом, алкогольной болезнью печени, другими хроническими заболеваниями печени; синдромами иммунодефицита, проявляющимися или подтвержденными лабораторными исследованиями; ранее существовавшими дискразиями крови, такими как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или значительная анемия, или если вы беременны.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом метотрексата
Врач должен быть хорошо информирован о различных характеристиках препарата и его клиническом применении.
Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы как можно скорее выявить и оценить признаки и симптомы возможных токсических или побочных эффектов. Для использования метотрексата в химиотерапии необходимы предварительная проверка и периодические гематологические проверки из-за возможного подавляющего эффекта на функцию кроветворения, связанного с этим препаратом.
Это может произойти внезапно в любое время и даже в малых дозах.
Любое резкое падение количества клеток крови указывает на то, что прием препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. У пациентов с раком и ранее существовавшей аплазией костного мозга, лейкопенией, тромбоцитопенией или анемией продукт следует использовать с осторожностью и только в случае крайней необходимости. Метотрексат в основном выводится через почки.
При нарушении функции почек метотрексат следует принимать с особой осторожностью и в уменьшенной дозировке, поскольку снижение функции почек приводит к задержке выведения метотрексата. Функцию почек у пациента следует определять до и во время терапии метотрексатом с большой осторожностью, если обнаружена тяжелая почечная недостаточность. В этом случае следует уменьшить дозировку или отменить прием препарата до улучшения функции почек.
Метотрексат вызывает гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени, но, как правило, только после длительного применения.
Часто наблюдается резкое повышение активности печеночных ферментов; они обычно преходящи и бессимптомны, а также, по-видимому, не предсказывают последующее заболевание печени. После продолжительного использования биопсия печени часто показывает гистологические изменения и сообщения о фиброзе и циррозе; последнему также могут не предшествовать симптомы или аномальные тесты функции печени у пациентов с псориазом.
Пациентам с псориазом, находящимся на длительном лечении, обычно рекомендуются периодические биопсии печени. Стойкие нарушения функциональных тестов печени могут предшествовать развитию фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом.
Метотрексат вызывал реактивирование инфекции гепатита В или обострение инфекции гепатита С, в некоторых случаях приводя к смерти. Некоторые случаи реактивации гепатита B произошли после прекращения приема метотрексата. Клиническая и лабораторная оценка должна выполняться для оценки ранее существовавшего заболевания печени у пациентов с предыдущими инфекциями гепатита B и C. На основании этих оценок лечение метотрексатом может быть не показано некоторым пациентам.
Пациенты, получающие лечение метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением для ранней диагностики токсических эффектов.
Пациенты, получающие метотрексат, должны находиться под очень тщательным наблюдением. Метотрексат может вызвать серьезную токсичность. В любом случае, когда метотрексат используется в химиотерапии, врач должен оценить необходимость и полезность препарата с учетом риска токсических эффектов или побочных эффектов.Токсические эффекты могут быть связаны по частоте и тяжести с дозой или частотой введения, но токсичность наблюдалась при всех дозах и может возникнуть в любое время во время лечения. Большинство побочных реакций обратимы, если их диагностировать на ранней стадии. При возникновении таких реакций дозу следует уменьшить или отменить препарат и начать соответствующее лечение (см. Передозировка). При необходимости такое лечение может включать использование фолината кальция и / или периодический гемодиализ с диализатором с высокой пропускной способностью. Если терапия метотрексатом возобновляется, это следует делать с большой осторожностью, должным образом учитывая дальнейшую потребность в препарате и с повышенным вниманием к возможному повторению токсичности.
Следует указать пациенту, что рекомендуемая доза при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и псориазе - еженедельная, и что те же самые дозы, принятые ежедневно по ошибке, привели к летальному исходу.
Пациенты с ревматоидным артритом подвержены риску развития ревматоидного артрита, заболевания легких, часто связанного с интерстициальным заболеванием легких.
Время кровотечения, время свертывания и определение группы крови следует определять перед переливанием крови или операцией.
Метотрексат следует вводить под личным и тщательным наблюдением врача, который не должен назначать пациенту за один раз дозы, превышающие дозировку, необходимую для 6-7 дней терапии. Общий анализ крови следует проводить еженедельно. Дозирование следует прекратить или уменьшить дозу сразу после появления первых признаков язвы, кровотечения, диареи или значительной депрессии.
Метотрексат, как и большинство противоопухолевых и иммунодепрессивных препаратов, показал канцерогенные свойства у животных в определенных экспериментальных условиях. Метотрексат следует использовать только врачам, имеющим опыт работы в области антиметаболитов.
Пациентов следует проинформировать о потенциальных рисках и преимуществах использования метотрексата (включая начальные симптомы и признаки токсичности), о необходимости быстро проконсультироваться с врачом, если это необходимо, и о необходимости тщательного последующего наблюдения, включая медицинские тесты.Лаборатория для мониторинга Токсичность Риск воздействия на репродуктивную способность следует обсуждать с пациентами, как женщинами, так и мужчинами, получающих лечение метотрексатом.
Состояния дефицита фолиевой кислоты могут увеличить токсичность метотрексата.
Переносимость
Желудочно-кишечная система
При появлении рвоты, диареи, стоматита, приводящего к обезвоживанию, следует назначить поддерживающую терапию и отменить метотрексат до исчезновения симптомов.
Кроветворная система
Метотрексат может подавлять кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и / или тромбоцитопению. Метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с уже существующей гемопоэтической недостаточностью (см. Раздел 4.5). Надир лейкоцитов и нейтрофилов, циркулирующих нейтрофилов и нейтрофилов. тромбоциты обычно достигаются через 5-13 дней после введения болюсной дозы (с выздоровлением через 14-28 дней). Лейкоциты и нейтрофилы иногда могут демонстрировать два снижения: первое через 4-7 дней и второе низшее значение через 12-21 день. , с последующим выздоровлением. Могут возникнуть такие клинические последствия, как лихорадка, инфекция и кровотечение из различных участков. При лечении злокачественных новообразований прием метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальные преимущества перевешивают риск тяжелой миелосупрессии. При псориазе и ревматоидном артрите метотрексат следует немедленно прекратили прием при значительном падении показателей крови. клеток крови.
Печеночная система
Метотрексат вызывает острый гепатит и хроническую гепатотоксичность (фиброз и цирроз). Хроническая токсичность опасна для жизни и обычно возникает после длительного использования (обычно 2 года или более) и после кумулятивной кумулятивной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях с участием пациентов с псориазом гепатотоксичность, по-видимому, зависит от общей кумулятивной дозы и увеличивается при алкоголизме, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Преходящие нарушения параметров печени часто наблюдаются после приема метотрексата и обычно не являются причиной для изменения лечения. Стойкие аномалии печени и / или снижение сывороточного альбумина могут указывать на тяжелую токсичность для печени.
В случае псориаза необходимо повторно выполнить тесты функции печени и повреждения печени, включая измерение сывороточного альбумина и протромбиновое время, перед введением. Значения тестов функции печени часто бывают нормальными во время развития фиброза или цирроза.
Эти поражения можно обнаружить только при биопсии. Биопсия печени рекомендуется:
4) перед началом лечения или сразу после начала терапии (2-4 месяца);
5) при достижении кумулятивной общей дозы 1,5 г;
6) после каждой дополнительной дозы от 1,0 до 1,5 г.
В случае умеренного фиброза или любого типа цирроза прекратите лечение. При легком фиброзе обычно рекомендуется повторить биопсию через 6 месяцев. Перед началом терапии относительно часто встречаются более легкие гистологические изменения, такие как ожирение печени и слабое воспаление воротной вены. Хотя эти незначительные изменения обычно не являются причиной для прекращения или отказа от назначения лечения метотрексатом, препарат следует применять с осторожностью.
При ревматоидном артрите возраст пациента на момент первого введения метотрексата и продолжительность терапии считаются факторами риска гепатотоксичности. Стойкие нарушения функциональных тестов печени могут предшествовать развитию фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. У пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат, функциональные пробы печени следует проводить на исходном уровне и с интервалами 4-8 недель.
Перед началом лечения пациентам с чрезмерным употреблением алкоголя в анамнезе следует провести биопсию печени; Исходные значения устойчиво ненормальных функциональных тестов печени или хронического гепатита типа B или C. Биопсия печени должна выполняться во время терапии в случае стойких отклонений функциональных тестов печени или если уровни сывороточного альбумина опускаются ниже нормальных значений (в " контекст «хорошо контролируемого ревматоидного артрита»).
Если результаты биопсии печени показывают незначительные изменения (шкала Ренигка I, II, IIIa), терапию метотрексатом можно продолжить, наблюдая за пациентом в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Терапию метотрексатом следует прекратить у всех пациентов, у которых наблюдаются стойкие нарушения функциональных тестов печени и которые отказываются проходить биопсию печени, а также у всех пациентов, у которых биопсия печени показывает умеренные или тяжелые изменения (шкала Roenigk IIIb или IV).
Иммунологические состояния
Метотрексат следует использовать с особой осторожностью при наличии активных инфекций, и он обычно противопоказан пациентам с явными или лабораторно подтвержденными синдромами иммунодефицита.
Иммунизация
Во время терапии метотрексатом вакцинация может быть менее иммуногенной. Иммунизация живыми вирусными вакцинами, как правило, не рекомендуется. Поступали сообщения о диссеминированной вакцинной инфекции после иммунизации против вируса оспы у пациентов, получающих метотрексат.
Инфекции
Может возникнуть пневмония (что в некоторых случаях может привести к дыхательной недостаточности). При лечении метотрексатом могут возникать опасные для жизни оппортунистические инфекции, особенно пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Когда у пациента появляются легочные симптомы, всегда следует учитывать возможность пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.
Нервная система
Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата у пациентов, перенесших краниоспинальное облучение. Сообщалось о тяжелой нейротоксичности, часто проявляющейся в виде фокальных или генерализованных припадков, с неожиданно увеличившейся частотой у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших промежуточные дозы метотрексата, вводимые внутривенно (1 г / м2). У пациентов с симптомами микроангиопатическая лейкоэнцефалопатия и / или кальцификаты обычно наблюдались в исследованиях с использованием методов диагностической визуализации. Сообщалось также о хронической лейкоэнцефалопатии у пациентов, которые неоднократно получали высокие дозы метотрексата с спасительной терапией фолинатом кальция, даже без облучения черепа. Также были случаи лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших метотрексат перорально. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному выздоровлению.
Преходящий острый неврологический синдром наблюдался у пациентов, получавших режимы высоких доз. Проявления этого неврологического синдрома могут включать поведенческие аномалии, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту, и аномальные рефлексы. Точная причина неизвестна. После интратекального применения метотрексата токсичность, которая может возникнуть в центральной нервной системе, может быть классифицирована следующим образом: острый химический арахноидит, проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность шеи и лихорадка; подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом / параплегией, связанной с поражение одного или нескольких корешков спинномозгового нерва; хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся, например, спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, слабоумием, судорогами и комой. Центральная нервная система может прогрессировать и даже приводить к летальному исходу. Облучение черепа в сочетании с интратекальным введением метотрексата показало свою эффективность увеличить частоту лейкоэнцефалопатии.Признаки нейротоксичности (раздражение менингеальной оболочки, постоянный или преходящий парез, энцефалопатия) следует контролировать после интратекального введения метотрексата.
Интратекальное и внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит и острую энцефалопатию с летальным исходом.
Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой центральной нервной системы, у которых развилась грыжа мозга при интратекальном введении метотрексата.
Сообщалось о случаях тяжелых неврологических побочных реакций, от головной боли до паралича, комы и эпизодов, подобных инсульту, в основном у молодых людей и подростков, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.
Дыхательная система
Легочные признаки и симптомы, такие как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и рентгеновский инфильтрат грудной клетки, или неспецифическая пневмония, возникающая во время лечения метотрексатом, могут указывать на потенциально опасные травмы и требовать прекращения лечения и тщательный мониторинг. Поражения легких могут возникнуть при любой дозировке. Следует исключить инфекцию (в том числе пневмонию).
Функциональные тесты легких могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, особенно при наличии исходных данных.
Мочеиспускательная система
Метотрексат может вызвать повреждение почек, что может привести к острой почечной недостаточности. Рекомендуется уделять особое внимание функции почек, включая адекватную гидратацию, ощелачивание мочи, дозировку метотрексата и оценку функции почек.
По возможности следует избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) и высоких доз метотрексата и соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью.
Кожа
Сообщалось о серьезных, иногда со смертельным исходом кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформная эритема, после однократного или многократного приема метотрексата.
Реакции произошли в течение нескольких дней после перорального, внутримышечного, внутривенного или интратекального введения метотрексата. Сообщалось об исцелении после прекращения лечения.
Поражения псориаза могут усугубляться одновременным воздействием ультрафиолетового излучения. Лучевой дерматит и солнечный ожог могут усугубиться лечением метотрексатом.
Лабораторные тесты
Общий
Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления любых токсических эффектов.
Следующие лабораторные исследования должны быть выполнены для надлежащей клинической оценки пациентов, которые проходят или проходят терапию метотрексатом: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, гематокритом, анализом мочи, функциональным тестом почек и функциональным тестом печени, «гепатит B и гепатит C. Также необходимо выполнить рентген. Цель этих исследований - установить наличие каких-либо дисфункций, и их необходимо выполнять до, во время и в конце терапии. Более частое наблюдение также может быть показано в начале терапии или при изменении дозировки, или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание). Полный анализ крови следует проводить ежедневно в течение первого месяца терапии и 3 раза в неделю в последующем. Биопсия печени или биопсия костного мозга может быть полезной или важной при длительной терапии или терапии высокими дозами.
Во время лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и псориаза рекомендуется контролировать следующие параметры: не реже одного раза в месяц гематологические данные, уровни ферментов печени и функцию почек каждые 1-2 месяца. Во время лечения рака рекомендуется более частый мониторинг. Рекомендуется более частый мониторинг в начале терапии или при изменении дозировки, или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание).
Тест легочной функции
Функциональные тесты легких могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, особенно при наличии исходных данных.
Уровни метотрексата в сыворотке крови
Мониторинг сывороточных уровней метотрексата может значительно снизить его токсичность и смертность. Пациенты со следующими состояниями предрасположены к развитию высоких или длительных уровней метотрексата и получают пользу от периодического мониторинга уровня: плевральный выпот, асцит, окклюзия желудочно-кишечного тракта, предыдущая терапия цисплатином, обезвоживание, ацидурия, нарушение функции почек.
У некоторых пациентов может наблюдаться пролонгированный клиренс метотрексата при отсутствии этих характеристик. Важно, чтобы такие пациенты были идентифицированы в течение 48 часов, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой, если восстановление фолината кальция откладывается более чем на 42-48 часов.
Метод мониторинга концентрации метотрексата варьируется от центра к центру.
Мониторинг концентраций метотрексата должен включать определение уровней метотрексата через 24, 48 или 72 часа, а также оценку скорости снижения концентраций метотрексата (чтобы определить, как долго нужно продолжать спасение от фолината кальция).
Взаимодействия Какие лекарства или продукты питания могут изменять действие метотрексата
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые не отпускаются без рецепта.
Пероральный неомицин вызывает явления мальабсорбции многих веществ, включая метотрексат. Аминогликозиды с тем же механизмом, что и неомицин, могут вызывать снижение всасывания метотрексата в кишечнике. Салицилаты, некоторые сульфаниламиды, парааминобензойная кислота (ПАБК), фенилбутазон, дифенилгидантоин, тетрациклины и хлорамфеникол могут вытеснять метотрексат из связывания с белками плазмы. связывание с белками плазмы, такими как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфонамиды, и некоторыми антибиотиками, такими как пенициллины, тетрациклин, пристинамицин, пробенецид и хлорамфеникол.
Поскольку метотрексат выводится в неизменном виде через почечную экскрецию после клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции, а также пассивной канальцевой реабсорбции, любой нефротоксический препарат может уменьшить почечную экскрецию метотрексата. Поэтому рекомендуется не назначать эти препараты во время лечения метотрексатом. Почечный канальцевый транспорт метотрексата снижается пробенецидом, следует тщательно контролировать применение метотрексата с этим препаратом. Фенилбутазон в сочетании с метотрексатом в некоторых случаях вызывал токсичность с лихорадкой и изъязвлением кожи, угнетением костного мозга и смертью при сепсисе. Механизм этого действия состоит из трех частей: отказ метотрексата от связывания с белками плазмы, ингибирование почечной канальцевой секреции и угнетение костного мозга. Кроме того, фенилбутазон также вызывает повреждение почек, что может привести к накоплению метотрексата.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не следует назначать до или в сочетании с режимами высоких доз метотрексата, такими как те, которые используются при лечении остеосаркомы. Сообщалось, что совместное применение НПВП с высокими дозами Терапия метотрексатом увеличивает и продлевает уровни метотрексата в сыворотке крови с течением времени, вызывая смерть из-за тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности (см. «ОСОБЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ»). НПВП и салицилаты снижают канальцевую секрецию метотрексата на животных моделях и могут усиливать ее. токсичность за счет увеличения метотрексатемии. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае одновременного приема НПВП или салицилатов с более низкими дозами метотрексата (см. «ОСОБЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ»).
Во время лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита метотрексатом можно продолжить прием низких доз аспирина, НПВП и / или стероидов.
Возможность повышенной токсичности при одновременном применении НПВП, включая салицилаты, полностью не изучена. Стероиды могут постепенно снижаться у пациентов, которые реагируют на метотрексат. Комбинированное применение метотрексата с золотом, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином или цитотоксическими агентами не изучалось. и может увеличивать частоту нежелательных эффектов.Несмотря на потенциальные взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом обычно без затруднений включали одновременное применение схем с постоянными дозами НПВП. Однако дозировки метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите и псориатическом артрите, несколько ниже, чем дозировки, используемые при псориазе, и более высокие дозировки могут привести к неожиданной токсичности.
Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может повышать риск панцитопении.
Увеличение нефротоксичности, вызванное высокими дозами метотрексата, наблюдалось при введении в комбинации с потенциально нефротоксичными химиотерапевтическими агентами (например, цисплатином).
Когда высокие дозы метотрексата вводятся в сочетании с потенциально нефротоксичными химиотерапевтическими агентами (например, цисплатином), может наблюдаться усиление нефротоксичности. Клиренс метотрексата снижается за счет цисплатина. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и желудочно-кишечные (неабсорбируемые) антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на энтерогепатическое кровообращение, подавляя кишечную флору и подавляя метаболизм препарата бактериями.
Пенициллины и сульфаниламиды могут снижать почечный клиренс метотрексата; Повышенные концентрации метотрексата в сыворотке с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью наблюдались как при низких, так и при высоких дозах. Таким образом, следует тщательно контролировать использование метотрексата с пенициллинами. Возможность повышения гепатотоксичности, связанная с одновременным назначением метотрексата с другими гепатотоксическими агентами, не оценивалась. Однако в таких случаях сообщалось о гепатотоксичности.
Таким образом, пациенты, принимающие метотрексат и принимающие другие потенциально гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска гепатотоксичности.
Сообщалось, что триметоприм / сульфаметоксазол в редких случаях приводил к усиленному подавлению костного мозга у пациентов, получавших метотрексат, возможно, из-за снижения канальцевой секреции и / или дополнительного антифолического эффекта.
Одновременный прием противопротозойного пириметамина может усилить токсические эффекты метотрексата из-за кумулятивного антифолического эффекта.
Метотрексат увеличивает уровень меркаптопуринов в плазме. Поэтому для комбинации метотрексата и меркаптопурина может потребоваться корректировка дозировки.
Препараты витаминов, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить ответ на системное введение метотрексата, однако состояния дефицита фолиевой кислоты могут повысить токсичность метотрексата. Высокие дозы лейковорина могут снизить эффективность метотрексата, вводимого интратекально.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Метотрексат, вводимый интратекально с внутривенным цитарабином, может увеличивать риск серьезных неврологических побочных реакций, включая головную боль, паралич, кому и эпизоды, подобные инсульту (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ»).
Концентрированные эритроциты (упакованные красные кровяные тельца)
Следует проявлять осторожность при одновременном применении концентрированных эритроцитов и метотрексата. Пациенты, получавшие 24-часовую инфузию метотрексата и последующие переливания, испытывали повышенную токсичность, возможно, в результате пролонгированного и повышенного содержания метотрексата в сыворотке крови.
Псорален и лучевая терапия УФА (ПУВА)
Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом или грибовидным микозом (кожная Т-клеточная лимфома), получающих комбинированное лечение метотрексатом и ПУВА-терапией (ксантотоксин и ультрафиолетовое излучение).
Ингибиторы протонной помпы
Одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) и метотрексата может снизить клиренс метотрексата, что приведет к повышению уровня метотрексата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. По возможности следует избегать одновременного применения ИПП и метотрексата в высоких дозах, а пациентам с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность.
Анестезия закисью азота
Закись азота, используемая в качестве анестетика, усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты, что приводит к тяжелому и непредсказуемому стоматиту и миелосупрессии. Этот эффект можно уменьшить, если использовать фолиевую кислоту в качестве спасательного средства. Метотрексат может снизить клиренс теофиллина; при совместном приеме с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина.
Мочегонные средства
Сообщалось о миелосупрессии и снижении уровня фолиевой кислоты при одновременном применении триамтерена и метотрексата.
Амиодарон
Назначение амиодарона пациентам, получающим лечение метотрексатом по поводу язвенных поражений кожи, вызванных псориазом.
L-аспарагиназа
Сообщалось, что введение L-аспарагиназы антагонизирует эффект метотрексата.
Ципрофлоксацин
Транспорт в почечные канальцы снижается за счет ципрофлоксацина; Следует тщательно контролировать применение метотрексата с этим препаратом.
Влияние еды
Биодоступность метотрексата, вводимого перорально, снижается при приеме пищи, особенно молока и его производных.
Предупреждения Важно знать, что:
- Лечащий врач может указать день приема в рецепте.
- Пациенты должны осознавать важность соблюдения приема один раз в неделю.
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибочного ежедневного, а не еженедельного приема, особенно у пожилых пациентов. Пациентам следует подчеркнуть, что рекомендуемую дозу следует принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе.
Из-за возможности серьезных токсических реакций (которые могут быть фатальными) метотрексат следует использовать только при угрожающих жизни неопластических заболеваниях или у пациентов с ревматоидным артритом с тяжелым, упорным, инвалидизирующим заболеванием и неадекватно поддающимся лечению заболеванием. Сообщалось о случаях смерти при применении метотрексата для лечения новообразований, псориаза и ревматоидного артрита. В связи с возможностью серьезных токсических реакций врач должен сообщить пациенту о рисках и оставаться под постоянным медицинским наблюдением.
Особого внимания требует использование высоких доз метотрексата, рекомендованных для лечения остеосаркомы. Режимы высоких доз при других неопластических заболеваниях изучаются, и терапевтическое преимущество не установлено.
Составы метотрексата с разбавителями, содержащими консерванты, не следует использовать для интратекального введения или для терапии высоких доз метотрексата. Метотрексат вызывает гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени, но, как правило, только после длительного применения. Часто наблюдается резкое повышение активности печеночных ферментов; они, как правило, являются преходящими и бессимптомными, а также не являются предикторами последующего заболевания печени. Биопсия печени после длительного использования часто показывает гистологические изменения, сообщалось о фиброзе и циррозе; этим последним поражениям могут не предшествовать симптомы или измененные тесты функции печени у пациентов с псориазом. Пациентам с псориазом, находящимся на длительном лечении, обычно рекомендуются периодические биопсии печени. Стойкие отклонения в тестах функции печени могут предшествовать развитию фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом.
Метотрексат вызывал реактивирование инфекции гепатита В или обострение инфекции гепатита С, в некоторых случаях приводя к смерти. Некоторые случаи реактивации гепатита B произошли после прекращения приема метотрексата. Для оценки ранее существовавшего заболевания печени у пациентов с предыдущими инфекциями гепатита B и C следует провести клиническую и лабораторную оценку. На основании этих оценок лечение метотрексатом может быть не показано. некоторые пациенты.
Во время лечения вульгарного псориаза:
По возможности следует ежедневно осматривать полость рта и глотку на предмет любых изменений слизистой оболочки: изъязвления слизистой оболочки предшествуют угнетению лейкоцитов и тромбоцитов. Гематологические исследования и функциональные пробы печени следует проводить не реже одного раза в месяц. При значительном увеличении следует немедленно прекратить лечение. трансаминаз или уменьшение нейтрофильных гранулоцитов ниже 2000 / мм3 или тромбоцитов ниже 150 000 / мм3 до тех пор, пока это сохраняется.
Метотрексат после абсорбции частично связывается с сывороточным альбумином, и его токсичность может увеличиваться из-за замещения, вызываемого некоторыми лекарствами, такими как салицилаты, сульфонамиды, дифенилгидантоин и различными антибактериальными средствами, такими как тетрациклины, хлорамфеникол и парааминобензойная кислота. Эти препараты, особенно салицилаты и сульфаниламиды, антибактериальные, гипогликемические или диуретические, не следует назначать одновременно с метотрексатом до тех пор, пока не будет установлена важность и значимость этих клинических данных. Препараты витаминов, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут изменять ответ на метотрексат до тех пор, пока не станет очевидным. полная нейтрализация.
Выведение метотрексата из третьего пространства (например, из плеврального выпота или асцита) происходит медленно, что приводит к увеличению конечного периода полувыведения из плазмы и неожиданной токсичности. У пациентов со значительным скоплением жидкости в третьем пространстве рекомендуется аспирировать выпот до лечения метотрексатом и контролировать уровни в плазме.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии инфекций, язвенной болезни, язвенного колита, истощения, а также у очень молодых или очень старых пациентов. Диарея и язвенный стоматит требуют прекращения лечения, в противном случае может наступить геморрагический энтерит и смерть в результате перфорации кишечника.
Метотрексат следует использовать с особой осторожностью при наличии существующих инфекций и обычно противопоказан пациентам с синдромом явного или лабораторно подтвержденного иммунодефицита.
Если во время терапии возникает тяжелая лейкопения, может возникнуть бактериальная инфекция; в этом случае рекомендуется прекратить использование препарата и начать адекватную антибактериальную терапию.
При тяжелом угнетении активности костного мозга требуется переливание крови или тромбоцитов.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями. Соответствующие поддерживающие и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это осложнение.
При лечении метотрексатом могут возникать опасные для жизни оппортунистические инфекции, особенно пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.
Сообщалось о неожиданно серьезном (иногда фатальном) подавлении активности костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) и НПВП.
Заболевания легких, вызванные метотрексатом, включая острую или хроническую интерстициальную пневмонию и плевральный выпот, могут возникнуть в любое время во время терапии; сообщалось о низких дозировках. Это не всегда полностью обратимо, и сообщалось о летальных исходах. Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) могут потребовать прекращения лечения и тщательного обследования. Было обнаружено, что метотрексат оказывает иммунодепрессивное действие; этот эффект следует учитывать при оценке использования лекарств, когда иммунологический ответ у пациента может быть важным или существенным.
Следует иметь в виду, что во время терапии высокими дозами метотрексата необходимо обеспечить диурез не менее 2 литров за 24 часа и pH мочи не менее 6,5.
Метотрексат может вызвать тяжелое угнетение кроветворной ткани и должен применяться с осторожностью у пациентов с поражением костного мозга и предшествующей или сопутствующей лучевой терапией с широким полем поля. Все пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, и следует отметить, что следующие симптомы являются проявлениями его токсичности: язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, включая стоматит, угнетение костного мозга, в основном затрагивающее элементы белого ряда, и алопецию. Обычно у каждого человека токсичность напрямую зависит от дозы.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Таблетки содержат лактозу, поэтому в случае выявления непереносимости сахаров перед приемом лекарства проконсультируйтесь с врачом.
И порошок для инъекционных растворов, и инъекционные растворы содержат натрий, поэтому они не подходят для людей, которые должны соблюдать диету с низким содержанием натрия.
Беременность, кормление грудью и фертильность
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Плодородие
Сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и нарушение менструального цикла у людей во время и в течение короткого времени после прекращения терапии.
Беременность
Риски репродуктивных эффектов следует обсудить с пациентами обоего пола, получающими метотрексат.
Метотрексат противопоказан при беременности. Его использование может вызвать тератогенные эффекты, гибель плода, эмбриотоксичность и прерывание беременности при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным пациентам с псориазом или ревматоидным артритом и должен использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.
Женщинам детородного возраста не следует начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность; они должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае наступления беременности во время лечения метотрексатом. Если один из партнеров лечится метотрексатом, следует избегать беременности. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом и беременностью еще не установлен (см. «Противопоказания»). Рекомендации относительно временных интервалов, взятые из опубликованной литературы, составляют от 3 месяцев до одного года.
Время кормления
Метотрексат содержится в грудном молоке человека. Метотрексат противопоказан кормящим женщинам из-за его способности вызывать серьезные побочные реакции у младенца.
Наивысшее соотношение концентраций метотрексата в грудном молоке и плазме составляло 0,08: 1.
Если необходимо введение препарата в период грудного вскармливания, его следует прекратить перед началом лечения.
Использование у пожилых пациентов
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибочного ежедневного, а не еженедельного приема, особенно у пожилых пациентов. Пациентам следует подчеркнуть, что рекомендуемую дозу следует принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе (см. «Меры предосторожности при использовании»).
Из-за нарушения функции печени и почек и снижения запасов фолиевой кислоты у пожилых пациентов следует рассмотреть возможность снижения доз, и за такими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет первых признаков токсичности.
Пациенту следует проконсультироваться со своим врачом, чтобы узнать о наиболее правильном методе приема лекарства.
Использование у педиатрических пациентов
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов установлены только для противоопухолевой химиотерапии и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита.
Опубликованные клинические исследования, оценивающие использование метотрексата у детей и подростков (т.е. пациентов от 2 до 16 лет) с ювенильным идиопатическим артритом, продемонстрировали безопасность, сравнимую с безопасностью, наблюдаемой у взрослых с ревматоидным артритом.
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибок в расчетах внутривенных и интратекальных доз. Передозировка произошла из-за ошибок в расчетах внутривенной и интратекальной дозы (особенно у молодых людей). Особое внимание следует уделить расчету дозы (см. «Меры предосторожности при применении»).
Следовательно, лекарственный препарат, содержащий натрий, не подходит для пациентов, которые должны соблюдать диету с низким содержанием натрия.
Консервант бензиловый спирт был связан с серьезными побочными эффектами, включая «синдром удушья» и смерть у педиатрических пациентов. Симптомы включают резкое начало агонального дыхания, гипотонию, брадикардию и сердечно-сосудистый коллапс. Хотя нормальные терапевтические дозы этого продукта обычно высвобождают значительно меньшие количества бензилового спирта, чем те, о которых сообщается в связи с «синдромом удушья», минимальное количество бензилового спирта, при котором может возникнуть токсичность, неизвестно. Риск отравления бензиловым спиртом зависит от введенного количества и способности печени выводить химические вещества. Недоношенные и маловесные младенцы могут быть более склонны к развитию токсичности.
Сообщалось о тяжелой нейротоксичности, часто проявляющейся в форме генерализованных или фокальных припадков, среди педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат внутривенно (1 г / м2).
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Некоторые эффекты, упомянутые в разделе «Побочные эффекты», такие как головокружение и усталость, могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Дозировка и способ применения Как применять метотрексат: Дозировка
Перед тем, как начать прием этого препарата, поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах приема метотрексата. Очень важно, чтобы вы принимали метотрексат точно в соответствии с рекомендациями врача. Если метотрексат принимается чаще или в более высоких дозах, чем предписано, вам следует Возможны серьезные заболевания, в том числе смерть.
НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ МЕТОТРЕКСАТ ЕЖЕДНЕВНО.
Проконсультируйтесь со своим врачом, медсестрой или фармацевтом, если вы не уверены, сколько и как часто вам следует принимать это лекарство. В некоторых случаях ваш врач, медсестра или фармацевт могут дать вам особые инструкции о том, как принимать МЕТОТРЕКСАТ.
Всегда принимайте метотрексат в точном соответствии с указаниями врача. Точное количество необходимого вам метотрексата было тщательно определено. Если вы не знаете, как принимать это лекарство, проконсультируйтесь с врачом.
В большинстве случаев метотрексат принимают один раз в неделю; назначенная доза принимается в определенный день недели.
В некоторых случаях ваш врач может посоветовать вам принимать метотрексат каждые 12 часов по 3 дозы; вам нужно делать это только один раз в неделю, и вы не должны принимать более 3 доз в неделю.
Метотрексат нельзя принимать каждый день недели.
Ежедневный прием метотрексата или в дозах, превышающих предписанные, может привести к серьезным осложнениям, требующим госпитализации, а в некоторых случаях - к смерти.
Ежедневный прием даже небольших доз метотрексата в течение менее недели может иметь серьезные последствия, включая смерть.
Выберите день недели, который, по вашему мнению, легче запомнить для приема метотрексата, и принимайте его в один и тот же день каждую неделю.
Каждый раз, когда вы продлеваете рецепт, проверяйте, были ли изменены доза и / или количество таблеток, которые вам нужно принять.
Онкологические показания
Пациенты должны быть госпитализированы в больницы или клиники с надлежащим лабораторным оборудованием в начале лечения. Высокие дозы метотрексата должны использоваться только квалифицированными врачами и в условиях больницы (предпочтительно в онкологических отделениях). Подсчет лейкоцитов следует проводить ежедневно в течение первый месяц терапии и затем 3 раза в неделю. Общий анализ крови следует проводить один раз в неделю. Биопсию костного мозга следует проводить еженедельно или ежемесячно.
Время кровотечения, время свертывания, определение группы крови необходимо провести перед переливанием крови или операцией.
Пациенты, у которых наблюдается задержка фазы ранней элиминации метотрексата, с большей вероятностью разовьются «необратимая олигурическая почечная недостаточность. В дополнение к« соответствующей терапии фолинатом кальция »этим пациентам требуется постоянная гидратация и подщелачивание мочи, а также тщательный мониторинг жидкостного и электролитного статуса. до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не упадет ниже 0,05 мкмоль / л и «почечная недостаточность не исчезнет. При необходимости» - прерывистый гемодиализ с высокопроизводительным диализатором.
Метотрексат предпочтительно вводить перорально, так как препарат быстро и почти полностью всасывается; однако парентеральная форма также доступна и может вводиться внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутриопухолево или интратекально.
Доза для новорожденных составляет от 1,25 мг до 2,5 мг; что для детей от 2,5 мг до 5 мг; для взрослых от 5 мг до 10 мг, вводимых от 3 до 6 раз в неделю, в зависимости от индивидуальной переносимости и тяжести заболевания. Также рекомендуется ознакомиться с самой последней литературой.
Время, необходимое для получения заметного результата, может значительно варьироваться: многие пациенты дают удовлетворительный ответ в течение 2-3 недель; другие могут не показать результатов до второго месяца терапии
Ревматоидный артрит и псориатический артрит
Во время лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита рекомендуется контролировать следующие параметры: не реже одного раза в месяц гематологические данные, уровни ферментов печени и функцию почек каждые 1-2 месяца. Во время лечения рака обычно показан более частый мониторинг. Рекомендуется более частый мониторинг в начале терапии или при изменении дозировки, или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание). Рекомендуемая пероральная доза при лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита составляет 7,5 мг на неделя или кратковременная доза 2,5 мг каждые 12 часов, всего 3 дозы, вводимые один раз в неделю, однако кумулятивная недельная доза не должна превышать 20 мг.
- Это лекарство следует принимать один раз в неделю;
- Лечащий врач может указать в рецепте день приема.
Для парентерального лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита стандартная доза метотрексата внутримышечно составляет 5-15 мг. в неделю. Дозу можно увеличить на 5 мг в неделю до максимум 20 мг в неделю.
После получения ответа используемый режим дозирования следует постепенно снижать до самой низкой эффективной дозы. Ответ на лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита можно ожидать через 3-6 недель. Если терапию прекратить, симптомы могут появиться снова. Продолжается лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Полиартикулярный юношеский артрит
- Это лекарство следует принимать один раз в неделю;
- Лечащий врач может указать в рецепте день приема.
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг / м2, вводимая один раз в неделю. Дозы метотрексата, о которых сообщалось в опубликованных клинических исследованиях у педиатрических пациентов с полиартикулярным ювенильным артритом, варьировались от 4 до 17 мг / м2 или от 0,1 до 1,1 мг / кг в неделю. Продолжительность составила от 1 месяца до 7,3 года. В большинстве этих исследований метотрексат вводили перорально; однако в некоторых случаях его вводили внутримышечно.
Псориаз
Еженедельное лечение проводится таблетками метотрексата по 2,5 мг.
- Это лекарство следует принимать один раз в неделю.;
- Лечащий врач может указать в рецепте день приема.
Если нет реакции на увеличение пероральной дозы, лечение можно продолжить с помощью флакона на 5 мг или предварительно заполненных шприцев.
Рекомендуемая схема начала лечения:
- Разовая доза 10-25 мг метотрексата один раз в неделю.
- Разделение разовой дозы на три приема с интервалом в 12 часов каждую неделю.
Для парентерального лечения вульгарного псориаза обычно назначают 10-25 мг один раз в неделю. Первоначальный тест с дозой 5-10 мг может быть проведен до начала схемы лечения. Дозу постепенно увеличивают до достижения оптимального ответа на терапию; Обычно недельная доза 30 мг метотрексата не должна превышаться. После достижения желаемых результатов дозу можно постепенно снижать до минимально возможной поддерживающей дозы с увеличенными интервалами без лечения метотрексатом. Использование метотрексата может позволить восстановить обычную местную терапию, что следует поощрять.
Добавлен фолиевая кислота
У пациентов с ревматоидным артритом, включая ювенильный ревматоидный артрит или псориаз, фолиевая или фолиевая кислота может снизить токсичность метотрексата, такую как желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение ферментов печени. См. Также раздел 4.5.
Перед приемом фолиевой кислоты рекомендуется проверить уровень B12, особенно у взрослых старше 50 лет, поскольку прием фолиевой кислоты может маскировать симптомы дефицита витамина B12.
Инструкция по применению:
Таблетки метотрексата
Особых инструкций по применению нет.
Метотрексат порошок для раствора для инъекций
Приготовление раствора:
Порошок метотрексата для раствора для инъекций должен быть восстановлен непосредственно перед использованием водой для инъекций, используя 2 мл воды для флакона 5 мг и 20 мл для флакона 50 мг. В обоих случаях полученный раствор содержит 2,5 мг на мл.
Бутылки предназначены только для одноразового использования.
Если образуется осадок, раствор нужно выбросить.
Не вводите метотрексат с другими лекарствами в одной инфузии.
Раствор метотрексата для инъекций
Одноразовый шприц - Выбрасывайте после использования в специальные контейнеры для утилизации лекарств.
Не используйте остаточный раствор.
Не используйте, если раствор мутный или с отложениями.
Не используйте, если упаковка, содержащая шприц и аксессуары, повреждена или повреждена. Избегайте попадания раствора на кожу или слизистые оболочки.
При случайном попадании промыть пораженное место большим количеством воды.
Люди, контактирующие с противораковыми препаратами или работающие в районах, где используются эти препараты, могут подвергаться воздействию этих агентов либо при контакте с воздухом, либо при прямом контакте с зараженными предметами. Потенциальное воздействие на здоровье можно уменьшить, соблюдая институциональные процедуры, опубликованные инструкции и местные правила, касающиеся приготовления, применения, транспортировки и утилизации опасных лекарств. Нет единого мнения о том, что все процедуры, рекомендованные в руководствах, являются необходимыми и уместными.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много метотрексата
Если вы приняли больше метотрексата, чем требуется
Если вы по ошибке приняли более высокую дозу метотрексата, чем предписано, немедленно сообщите об этом врачу.
Если вы приняли меньше метотрексата, чем требуется
Если вы забыли принять дозу, немедленно сообщите об этом врачу. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого препарата, обратитесь к врачу.
В постмаркетинговом опыте были случаи передозировки метотрексата, как правило, при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось о случаях передозировки при внутривенном и внутримышечном введении.
Сообщалось о случаях передозировки, иногда со смертельным исходом, из-за неправильного ежедневного приема вместо еженедельного приема. В этих случаях обычно отмечаются гематологические и желудочно-кишечные реакции.
Случаи передозировки при пероральном приеме произошли из-за неправильного суточного приема недельной дозы (однократной или рефрагированной). Симптомы, о которых обычно сообщают после пероральной передозировки, включают симптомы, о которых сообщается при фармакологических дозах, особенно желудочно-кишечные и гематологические реакции. Например, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, миелосупрессия, мукозит, стоматит, язвы во рту, тошнота, рвота, язвы желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Поступали сообщения о летальных исходах в результате передозировки. В этих случаях также сообщалось о таких событиях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.
Симптомы интратекальной передозировки метотрексата обычно неврологические, включая головную боль, тошноту и рвоту, судороги или припадки, а также острую токсическую энцефалопатию. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Сообщалось о случаях смерти от передозировки, вводимой интратекально. В этих случаях также были зарегистрированы грыжи мозжечка, связанные с повышенным внутричерепным давлением и острая токсическая энцефалопатия.
В литературе описаны случаи передозировки, при которых внутривенное и интратекальное лечение карбоксипептидазой G2 использовалось для ускорения клиренса метотрексата.
Отменить или уменьшить дозу при первых признаках язвы или кровотечения, диареи или выраженного угнетения кроветворной системы.
Фолинат кальция показан для снижения токсичности и противодействия эффектам непреднамеренной передозировки метотрексата. Прием фолината кальция следует начинать как можно быстрее. По мере увеличения интервала между приемом метотрексата и началом лечения фолинатом кальция его активность в противодействии токсичности снижается.
Фолинат кальция, специфический антидот метотрексата, позволяет нейтрализовать токсическое действие антиметаболита на кроветворную систему и слизистые оболочки пищеварительной системы. В качестве антидота фолинат кальция используется в различных дозировках в зависимости от получаемого клинического эффекта.В случае случайной передозировки рекомендуется внутривенное вливание фолината кальция для получения конкурентного эффекта (до 100 мг в течение 12 часов. ); для получения метаболического биохимического эффекта рекомендуется фолинат кальция внутримышечно (10-12 мг каждые 6 часов в 4 приема) или перорально (15 мг каждые 6 часов в 4 приема).
В случае случайного введения фолинат кальция следует вводить в дозах, равных или превышающих дозу метотрексата, в течение первого часа; последующее введение фолината кальция менее эффективно. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке необходим для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения фолинатом кальция.
В случае массивной передозировки может потребоваться гидратация и подщелачивание мочи для предотвращения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при использовании периодического гемодиализа с высокопроизводительным диализатором.
Случайная интратекальная передозировка может потребовать интенсивной системной поддержки, высоких доз фолината кальция, щелочного диуреза и быстрого дренирования спинномозговой жидкости, а также перфузии вентрикулярно-поясничного отдела.
В случае случайного проглатывания / приема чрезмерной дозы метотрексата немедленно сообщите об этом своему врачу или обратитесь в ближайшую больницу.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию метотрексата, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты метотрексата
Как и все лекарства, метотрексат может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Для получения информации о побочных реакциях, связанных с метотрексатом, см. Соответствующие разделы.
К наиболее частым побочным эффектам относятся: язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и дискомфорт в животе. К другим частым побочным эффектам относятся: чувство недомогания и чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение, снижение сопротивляемости инфекциям.
Самые первые признаки токсичности обычно представлены изъязвлениями слизистой оболочки рта.
Тяжесть и частота возникновения острых побочных эффектов обычно зависят от дозировки и частоты приема.
Другие возможные побочные реакции, о которых сообщалось с метотрексатом со стороны системных органов и по частоте, перечислены ниже. В онкологических условиях сопутствующие методы лечения и ранее существовавшие заболевания затрудняют определение конкретной реакции на метотрексат. См. Раздел 4.4, где приведены конкретные ссылки на долгосрочные и важные с медицинской точки зрения события, в том числе после лечения. дозы (например, токсичность для печени).
Категории частот определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Таблица 2. Таблица побочных реакций.
* только для инъекций
Нежелательные эффекты при исследованиях полиартикулярного ювенильного артрита
Приблизительная частота нежелательных явлений, зарегистрированных у детей с полиартикулярным ювенильным артритом, получавших еженедельные пероральные дозы метотрексата (от 5 до 20 мг / м2 / неделя или от 0,1 до 1,1 мг / кг / неделя), показана ниже (практически все пациенты получали нестероидные препараты). одновременно с противовоспалительными препаратами, а некоторые также принимали небольшие дозы кортикостероидов): повышенные показатели функции печени 14%; желудочно-кишечные реакции (то есть тошнота, рвота, диарея) 11%; стоматит 2%; лейкопения 2%; головная боль 1,2 %; алопеция 0,5%; головокружение 0,2%; сыпь 0,2%. Хотя имеется опыт применения доз до 30 мг / м2 / неделю при полиартикулярном ювенильном артрите, опубликованные данные для доз выше 20 мг / м2 / неделю слишком ограничены, чтобы предоставить надежные оценки частоты нежелательных явлений.
Соблюдение инструкций, содержащихся в листке-вкладыше, снижает риск нежелательных эффектов.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. О нежелательных эффектах также можно сообщать непосредственно через национальную систему отчетности по адресу «https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse». Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Таблетки и порошок для инъекционных растворов:
Хранить при температуре не выше 25 °.
Беречь от света и влажности.
Предварительно заполненные шприцы:
Хранить при температуре не выше 25 °.
Хранить в оригинальной упаковке.
Беречь от света. Не мерзни.
Чтобы открыть отдельные лотки со шприцами, рекомендуется разделить два слота перед использованием, а затем приступить к удалению отслаиваемой бумаги, помещенной для защиты каждого лотка, во время фактического использования каждого из них.
Срок годности: см. Срок годности, указанный на упаковке.
Указанный срок годности относится к продукту в неповрежденной упаковке, правильно хранящемуся.
Предупреждение: не используйте лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Не выбрасывайте контейнер в окружающую среду после использования.
Используйте специальные контейнеры для утилизации медикаментов.
ХРАНИТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ. НЕ НАПРАВЛЯЙТЕ МЕТОТРЕКСАТ, ЕСЛИ ВЫ БЕРЕМЕННЫ ИЛИ ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ДЛЯ ЗАБЕРЕМЕННОСТИ.
СОСТАВ
Таблетки метотрексата 2,5 мг:
Каждая таблетка содержит:
Активный ингредиент: натриевая соль метотрексата 2,742 мг, эквивалентная 2,5 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: крахмал, моногидрат лактозы, стеарат магния.
Метотрексат 5 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
Один флакон лиофилизированного порошка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 5,484 мг, что эквивалентно 5 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид.
Не содержит консервантов.
Метотрексат 7,5 мг / мл раствор для инъекций
Один одноразовый предварительно заполненный шприц объемом 1 мл содержит:
Активный ингредиент: натриевая соль метотрексата 8,226 мг, эквивалентная 7,5 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрат, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
Метотрексат 10 мг / 1,33 мл раствор для инъекций:
Один предварительно заполненный одноразовый шприц объемом 1,33 мл содержит:
Активный ингредиент: натриевая соль метотрексата 10,968 мг, что эквивалентно 10 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрат, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
Метотрексат 15 мг / 2 мл раствор для инъекций:
Один предварительно заполненный одноразовый шприц объемом 2 мл содержит:
Активный ингредиент: натриевая соль метотрексата 16,452 мг, что эквивалентно 15 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрат, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
Метотрексат 20 мг / 2,66 мл раствор для инъекций:
Один предварительно заполненный одноразовый шприц объемом 2,66 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 21,936 мг, что эквивалентно 20 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрат, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА И СОДЕРЖАНИЕ
25 таблеток по 2,5 мг для приема внутрь;
100 таблеток по 2,5 мг для приема внутрь;
1 флакон 5 мг порошка для раствора для инъекций;
4 одноразовых предварительно заполненных шприца по 7,5 мг / 1 мл раствора для инъекций;
4 Одноразовые предварительно заполненные шприцы 10 мг / 1,33 мл раствора для инъекций;
4 одноразовых предварительно заполненных шприца по 15 мг / 2 мл раствора для инъекций;
4 Одноразовые предварительно заполненные шприцы 20 мг / 2,66 мл раствора для инъекций
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
МЕТОТРЕКСАТ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Таблетки метотрексата 2,5 мг:
Каждая таблетка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 2,742 мг, эквивалентная 2,5 мг метотрексата.
Метотрексат 5 мг порошок для приготовления раствора для инъекций:
Один флакон лиофилизированного порошка содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 5,484 мг, что эквивалентно 5 мг метотрексата.
Метотрексат 7,5 мг / мл раствор для инъекций:
Один одноразовый предварительно заполненный шприц объемом 1 мл содержит:
Активный ингредиент: натриевая соль метотрексата 8,226 мг, эквивалентная 7,5 мг метотрексата.
Метотрексат 10 мг / 1,33 мл раствор для инъекций:
Один предварительно заполненный одноразовый шприц объемом 1,33 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 10,968 мг, что эквивалентно 10 мг метотрексата.
Метотрексат 15 мг / 2 мл раствор для инъекций:
Один предварительно заполненный одноразовый шприц объемом 2 мл содержит:
Активный ингредиент: натриевая соль метотрексата 16,452 мг, что эквивалентно 15 мг метотрексата.
Метотрексат 20 мг / 2,66 мл раствор для инъекций:
Один предварительно заполненный одноразовый шприц объемом 2,66 мл содержит:
Действующее вещество: натриевая соль метотрексата 21,936 мг, что эквивалентно 20 мг метотрексата.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
- Таблетки для перорального применения
- лиофилизированный порошок для парентерального применения.
- Раствор для инъекций в одноразовом предварительно заполненном шприце.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Онкологические показания
Метотрексат показан для лечения острого лейкоза.
Клинические исследования показали, что он значительно более эффективен при лейкемии у детей, чем при лейкемии взрослых. В некоторых случаях острого лейкоза он дает клиническое улучшение и увеличивает время выживания на период от нескольких недель до 2 лет. Полученная гематологическая картина результаты анализов крови и мазков костного мозга после приема метотрексата могут стать почти неотличимыми от нормы в течение различных периодов времени. Наилучшие эффекты наблюдались при острых лейкозах, характеризующихся наличием сильно незрелых форм в костном мозге и крови. Сообщалось о положительных результатах, полученных с метотрексатом при женской хориокарциноме. Применяемая дозировка была значительно выше, чем обычно применяемая. Лечение состояло из 5-дневного курса терапии в суточной дозе 10-30 мг внутримышечно и перорально. Повторные циклы могут быть реализованы в соответствии с потребностями случая. Обычный интервал между циклами может варьироваться от 7 до 12 дней, и прием препарата следует приостановить до тех пор, пока не исчезнут какие-либо признаки токсичности, вызванные предыдущим циклом.
Ревматоидный артрит
Таблетки метотрексата 2,5 мг, лиофилизированный порошок метотрексата 5 мг и растворы метотрексата для инъекций в предварительно заполненных шприцах также показаны для лечения ревматоидного артрита у взрослых. Применение этого лечения показано в случае неадекватного ответа или непереносимости терапии первой линии.
Псориатический артрит
Таблетки метотрексата 2,5 мг, лиофилизированный порошок метотрексата 5 мг и растворы метотрексата для инъекций в предварительно заполненных шприцах также показаны при лечении псориатического артрита у взрослых. Применение этого лечения показано в случае неадекватного ответа или непереносимости терапии первой линии.
Парентеральное введение метотрексата показано в случае отсутствия реакции на увеличение пероральной дозы с учетом обратимых причин кишечной токсичности и правильного использования любых препаратов фолиевой кислоты.
Полиартикулярный юношеский ревматоидный артрит
Метотрексат показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного ревматоидного артрита у детей. Это лечение показано в случае неадекватного ответа или непереносимости терапии первой линии (включая НПВП).
Псориаз
Таблетки метотрексата 2,5 мг, лиофилизированный порошок метотрексата 5 мг и растворы метотрексата для инъекций в предварительно заполненных шприцах показаны для контроля симптомов тяжелого, рецидивирующего и инвалидизирующего псориаза, который не отвечает адекватно на другие формы терапии. Важно убедиться, что обострение псориаза не вызвано сопутствующим иммунным заболеванием.
Парентеральное введение метотрексата показано в случае отсутствия реакции на увеличение пероральной дозы с учетом обратимых причин кишечной токсичности и правильного использования любых препаратов фолиевой кислоты.
04.2 Дозировка и способ применения
Онкологические показания
Пациенты должны быть госпитализированы в больницы или клиники с надлежащим лабораторным оборудованием в начале лечения. Высокие дозы метотрексата должны использоваться только квалифицированными врачами и в условиях больницы (предпочтительно в онкологических отделениях). Подсчет лейкоцитов следует проводить ежедневно в течение первый месяц терапии и затем 3 раза в неделю. Общий анализ крови следует проводить один раз в неделю. Биопсию костного мозга следует проводить еженедельно или ежемесячно.
Время кровотечения, время свертывания, определение группы крови необходимо провести перед переливанием крови или операцией.
Пациенты, у которых наблюдается задержка фазы ранней элиминации метотрексата, с большей вероятностью разовьются «необратимая олигурическая почечная недостаточность. В дополнение к« соответствующей терапии фолинатом кальция »этим пациентам требуется постоянная гидратация и подщелачивание мочи, а также тщательный мониторинг жидкостного и электролитного статуса. до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не упадет ниже 0,05 мкмоль / л и «почечная недостаточность не исчезнет. При необходимости» - прерывистый гемодиализ с высокопроизводительным диализатором.
Метотрексат предпочтительно вводить перорально, так как препарат быстро и почти полностью всасывается; однако парентеральная форма также доступна и может вводиться внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутриопухолево или интратекально.
Доза для новорожденных составляет от 1,25 мг до 2,5 мг; что для детей от 2,5 мг до 5 мг; для взрослых от 5 мг до 10 мг, вводимых от 3 до 6 раз в неделю, в зависимости от индивидуальной переносимости и тяжести заболевания. Также рекомендуется ознакомиться с самой последней литературой.
Время, необходимое для получения заметного результата, может значительно варьироваться: многие пациенты дают удовлетворительный ответ в течение 2-3 недель; другие могут не показать результатов до второго месяца терапии. Желательно, если общее состояние пациента позволяет, продолжить эту терапию в течение 6-8 недель, прежде чем считать ее неэффективной для этого пациента.
Ревматоидный артрит и псориатический артрит
Во время лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита рекомендуется контролировать следующие параметры: не реже одного раза в месяц гематологические данные, уровни ферментов печени и функцию почек каждые 1-2 месяца. Во время лечения рака обычно показан более частый мониторинг. Рекомендуется более частый мониторинг в начале терапии или при изменении дозировки, или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание).
Рекомендуемая пероральная доза при лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита составляет 7,5 мг в неделю или рефракционная доза 2,5 мг каждые 12 часов, всего 3 дозы, вводимые один раз в неделю. Однако кумулятивная недельная доза не должна превышать 20 мг.
Это лекарство следует принимать один раз в неделю.
Лечащий врач может указать в рецепте день приема.
Для парентерального лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита стандартная доза метотрексата внутримышечно составляет 5-15 мг. в неделю. Дозу можно увеличить на 5 мг в неделю до максимум 20 мг в неделю.
После получения ответа используемый режим дозирования следует постепенно снижать до самой низкой эффективной дозы. Ответ на лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита можно ожидать через 3-6 недель. Если терапию прекратить, симптомы могут появиться снова. Продолжается лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Полиартикулярный юношеский артрит
Это лекарство следует принимать один раз в неделю.
Лечащий врач может указать в рецепте день приема.
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг / м2, вводимая один раз в неделю. Дозы метотрексата, о которых сообщалось в опубликованных клинических исследованиях у педиатрических пациентов с полиартикулярным ювенильным артритом, варьировались от 4 до 17 мг / м2 или от 0,1 до 1,1 мг / кг в неделю. Продолжительность составила от 1 месяца до 7,3 года. В большинстве этих исследований метотрексат вводили перорально; однако в некоторых случаях его вводили внутримышечно.
Псориаз
Еженедельное лечение проводится таблетками метотрексата по 2,5 мг.
Это лекарство следует принимать один раз в неделю.
Лечащий врач может указать в рецепте день приема.
Если нет реакции на увеличение пероральной дозы, лечение можно продолжить с помощью флакона на 5 мг или предварительно заполненных шприцев.
Рекомендуемая схема начала лечения:
Разовая доза составляет 10-25 мг метотрексата один раз в неделю.
Разделение разовой дозы на три приема с интервалом в 12 часов каждую неделю.
Для парентерального лечения вульгарного псориаза обычно назначают 10-25 мг один раз в неделю. Первоначальный тест с дозой 5-10 мг может быть проведен до начала схемы лечения. Дозу постепенно увеличивают до достижения оптимального ответа на терапию; Обычно недельная доза 30 мг метотрексата не должна превышаться. После достижения желаемых результатов дозу можно постепенно снижать до минимально возможной поддерживающей дозы с увеличенными интервалами без лечения метотрексатом. Использование метотрексата может позволить восстановить обычную местную терапию, что следует поощрять.
Добавлен фолиевая кислота
У пациентов с ревматоидным артритом, включая ювенильный ревматоидный артрит, псориатический артрит или псориаз, фолиевая или фолиевая кислота может снизить токсичность метотрексата, такую как желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение ферментов печени. См. Также раздел 4.5.
Перед приемом фолиевой кислоты рекомендуется проверить уровень B12, особенно у взрослых старше 50 лет, поскольку прием фолиевой кислоты может маскировать симптомы дефицита витамина B12.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Метотрексат противопоказан при беременности. Его использование может вызвать тератогенные эффекты, гибель плода, эмбриотоксичность и прерывание беременности при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным пациентам с псориазом или ревматоидным артритом и должен использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.
Женщинам детородного возраста не следует начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность; они должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае наступления беременности во время лечения метотрексатом. Если один из партнеров лечится метотрексатом, следует избегать беременности. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом и беременностью еще не установлен (см. 4.4). Рекомендации по временному интервалу из опубликованной литературы варьируются от 3 месяцев до года.Метотрексат содержится в грудном молоке человека. Метотрексат противопоказан кормящим женщинам из-за его способности вызывать серьезные побочные реакции у младенца.
Наивысшее соотношение концентраций метотрексата в грудном молоке и плазме составляло 0,08: 1.
Составы и разбавители метотрексата, содержащие консерванты, не следует использовать для интратекального введения или для терапии высокими дозами метотрексата.
Метотрексат не следует использовать при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и псориаза, если пациент страдает: алкоголизмом, алкогольной болезнью печени, хроническим заболеванием печени любого другого типа; синдромы проявленного иммунодефицита или подтвержденные лабораторными исследованиями; ранее существовавшие дискразии крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или значительная анемия, или в случае беременности.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Общий
Лечащий врач может указать день приема в рецепте.
Пациенты должны осознавать важность соблюдения приема один раз в неделю.
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибочного ежедневного, а не еженедельного приема, особенно у пожилых пациентов. Пациентам следует подчеркнуть, что рекомендуемую дозу следует принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе.
Из-за возможности серьезных токсических реакций (которые могут быть фатальными) метотрексат следует использовать только при угрожающих жизни неопластических заболеваниях или у пациентов с ревматоидным артритом с тяжелым, упорным, инвалидизирующим заболеванием и неадекватно поддающимся лечению заболеванием. Сообщалось о случаях смерти при использовании метотрексата для лечения новообразований, псориаза и ревматоидного артрита. Из-за возможности тяжелых токсических реакций пациент должен быть проинформирован врачом о рисках и должен оставаться под постоянным медицинским наблюдением.
Особого внимания требует использование высоких доз метотрексата, рекомендованных для лечения остеосаркомы. Режимы высоких доз при других неопластических заболеваниях изучаются, и терапевтическое преимущество не установлено. Составы и разбавители метотрексата, содержащие консерванты, не следует использовать для интратекального введения или для терапии высокими дозами метотрексата.
Метотрексат противопоказан при беременности. Его использование может вызвать тератогенные эффекты, гибель плода, эмбриотоксичность и прерывание беременности при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным пациентам с псориазом или ревматоидным артритом и должен использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для плода.
Женщинам детородного возраста не следует начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность; они должны быть полностью проинформированы о серьезных рисках для плода в случае наступления беременности во время лечения метотрексатом. Если один из партнеров лечится метотрексатом, следует избегать беременности. Оптимальный временной интервал между прекращением лечения метотрексатом и беременностью еще не установлен (см. 4.3). Рекомендации относительно временных интервалов, взятые из опубликованной литературы, варьируются от 3 месяцев до одного года.Врач должен быть хорошо информирован о различных характеристиках препарата и его клиническом применении.
Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы как можно скорее выявить и оценить признаки и симптомы возможных токсических или побочных эффектов. Мониторинг перед началом лечения и периодические гематологические проверки необходимы для использования метотрексата в химиотерапии из-за возможного подавляющего эффекта на функцию кроветворения, связанного с этим препаратом. Это может произойти внезапно в любое время и даже при низких дозах.
Любое резкое падение количества клеток крови указывает на то, что прием препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. У пациентов с раком и ранее существовавшей аплазией костного мозга, лейкопенией, тромбоцитопенией или анемией продукт следует использовать с осторожностью и только в случае крайней необходимости. Метотрексат в основном выводится через почки. При нарушении функции почек метотрексат следует принимать с особой осторожностью и в уменьшенной дозе, поскольку снижение функции почек приводит к задержке выведения метотрексата. Необходимо принимать пациента с нарушением функции почек. Следует с большой осторожностью определять до и во время терапии метотрексатом, если обнаружена тяжелая почечная недостаточность, и в этом случае следует уменьшить дозировку или приостановить прием препарата до улучшения функции почек.
Метотрексат вызывает гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени, но обычно после длительного применения.
Часто наблюдается резкое повышение активности печеночных ферментов; они, как правило, являются преходящими и бессимптомными, а также не являются предикторами последующего заболевания печени. Биопсия печени после длительного использования часто показывает гистологические изменения, сообщалось о фиброзе и циррозе; этим последним поражениям могут не предшествовать симптомы или измененные тесты функции печени у пациентов с псориазом.
Пациентам с псориазом, находящимся на длительном лечении, обычно рекомендуются периодические биопсии печени. Стойкие отклонения в тестах функции печени могут предшествовать развитию фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом.
Метотрексат вызывал реактивирование инфекции гепатита В или обострение инфекции гепатита С, в некоторых случаях приводя к смерти. Некоторые случаи реактивации гепатита B произошли после прекращения приема метотрексата. Для оценки ранее существовавшего заболевания печени у пациентов с предыдущими инфекциями гепатита B и C следует провести клиническую и лабораторную оценку. На основании этих оценок лечение метотрексатом может быть не показано. некоторые пациенты.
Во время лечения вульгарного псориаза:
По возможности следует ежедневно осматривать полость рта и глотку на предмет любых изменений слизистой оболочки: изъязвления слизистой оболочки предшествуют угнетению лейкоцитов и тромбоцитов. Гематологические исследования и функциональные пробы печени следует проводить не реже одного раза в месяц. пока он сохраняется, значительное увеличение трансаминаз или уменьшение нейтрофильных гранулоцитов ниже 2 000 / мм3 или тромбоцитов ниже 150 000 / мм3.
Пациенты, получающие лечение метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением для ранней диагностики токсических эффектов.
Пациенту следует указать, что рекомендуемая доза при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и псориазе - еженедельная, и что те же самые дозы, принятые ежедневно по ошибке, привели к летальному исходу.
Время кровотечения, время свертывания и определение группы крови следует определять перед переливанием крови или операцией.
После абсорбции метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, и его токсичность может увеличиваться из-за замещения, вызываемого некоторыми лекарствами, такими как салицилаты, сульфонамиды, дифенилгидантоин и различными антибактериальными агентами, такими как тетрациклины, хлорамфеникол и парааминобензойная кислота. Эти препараты, особенно салицилаты и сульфаниламиды, антибактериальные, гипогликемические или диуретические, не следует назначать одновременно с метотрексатом до тех пор, пока не будет установлена важность и значимость этих клинических данных. Препараты витаминов, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут изменять ответ на метотрексат до тех пор, пока не станет очевидным. полная нейтрализация.
Выведение метотрексата из «третьего пространства» (например, плеврального выпота или асцита) происходит медленно, что приводит к продлению конечного периода полувыведения из плазмы и неожиданной токсичности.У пациентов со значительным скоплением жидкости в третьем пространстве рекомендуется аспирировать выпот до лечения метотрексатом и контролировать уровни в плазме.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии инфекций, язвенной болезни, язвенного колита, истощения, а также у очень молодых или очень старых пациентов. Диарея и язвенный стоматит требуют прекращения лечения, в противном случае может наступить геморрагический энтерит и смерть в результате перфорации кишечника.
Метотрексат следует использовать с особой осторожностью при наличии активных инфекций и обычно противопоказан пациентам с синдромом манифестного или лабораторно подтвержденного иммунодефицита.
Если во время терапии возникает тяжелая лейкопения, может возникнуть бактериальная инфекция; в этом случае рекомендуется прекратить использование препарата и начать адекватную антибактериальную терапию. При тяжелом угнетении активности костного мозга требуется переливание крови или тромбоцитов.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями. Соответствующие поддерживающие и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это осложнение.
Сообщалось о неожиданно серьезном (иногда фатальном) подавлении активности костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) и НПВП.
Заболевания легких, вызванные метотрексатом, включая острую или хроническую интерстициальную пневмонию и плевральный выпот, могут возникнуть в любое время во время терапии; сообщалось о низких дозировках. Это не всегда полностью обратимо, и сообщалось о летальных исходах. Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) могут потребовать прекращения лечения и тщательного обследования.
Было обнаружено, что метотрексат оказывает иммунодепрессивное действие; этот эффект следует учитывать при оценке применения препарата, когда иммунологический ответ у пациента может быть важным или существенным.
Пациенты, получающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением. Метотрексат может вызвать серьезную токсичность. В любом случае, когда метотрексат используется в химиотерапии, врач должен оценить необходимость и полезность препарата с учетом риска токсических или побочных эффектов. Токсические эффекты могут быть связаны по частоте и степени тяжести с дозой или частотой. Но токсичность наблюдалась при всех дозах и может возникнуть в любое время во время лечения. Большинство побочных реакций обратимы, если они диагностированы на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует уменьшить дозу или прекратить прием лекарств и принять соответствующее лечение (см. Передозировка). При необходимости такие методы лечения могут включать использование фолината кальция и / или периодический гемодиализ с высокопроизводительным диализатором. Если терапия метотрексатом возобновляется, это следует делать очень осторожно. к возможности и повторение токсичности.
Следует иметь в виду, что во время терапии высокими дозами метотрексата необходимо обеспечить диурез не менее 2 литров за 24 часа и pH мочи не менее 6,5.
Метотрексат может вызвать тяжелое угнетение кроветворной ткани и должен применяться с осторожностью у пациентов с поражением костного мозга и предшествующей или сопутствующей лучевой терапией с широким полем поля. Все пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, и следует отметить, что следующие симптомы являются проявлениями его токсичности: язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, включая стоматит, угнетение костного мозга, в основном затрагивающее элементы белого ряда, и алопецию. Обычно у каждого человека токсичность напрямую зависит от дозы.
У пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы, которые могут регрессировать после прекращения лечения метотрексатом и, следовательно, могут не требовать цитотоксического лечения. Сначала прекратите прием метотрексата, а если лимфома не регрессирует, назначьте соответствующее лечение.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Метотрексат следует вводить под личным и тщательным наблюдением врача, который не должен назначать пациенту за один раз дозы, превышающие дозировку, необходимую для 6-7 дней терапии. Общий анализ крови следует проводить еженедельно. Дозирование следует прекратить или уменьшить дозу сразу после появления первых признаков язвы, кровотечения, диареи или значительной депрессии.
Метотрексат, как и большинство противоопухолевых и иммунодепрессивных препаратов, показал канцерогенные свойства у животных в определенных экспериментальных условиях. Метотрексат следует использовать только врачам, имеющим опыт работы в области антиметаболитов.
Пациентов следует проинформировать о потенциальных рисках и преимуществах использования метотрексата (включая начальные симптомы и признаки токсичности), о необходимости быстро проконсультироваться с врачом, если это необходимо, и о необходимости тщательного последующего наблюдения, включая медицинские тесты. Токсичность Риск воздействия на репродуктивную функцию следует обсудить с пациентами, как женщинами, так и мужчинами, получающими метотрексат.
Состояния дефицита фолиевой кислоты могут увеличить токсичность метотрексата.
Переносимость
Желудочно-кишечная система
Если возникают рвота, диарея, стоматит, приводящие к обезвоживанию, прием метотрексата следует прекратить до исчезновения симптомов.
Кроветворная система
Метотрексат может подавлять кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и / или тромбоцитопению. Метотрексат следует применять с осторожностью, особенно у пациентов со злокачественными заболеваниями и уже существующей недостаточностью кроветворения. перевешивают риск тяжелой миелосупрессии. При псориазе и ревматоидном артрите прием метотрексата следует немедленно прекратить в случае значительного падения количества клеток крови.
Печеночная система
Метотрексат вызывает острый гепатит и хроническую гепатотоксичность (фиброз и цирроз). Хроническая токсичность опасна для жизни и обычно возникает после длительного использования (обычно 2 года или более) и после кумулятивной кумулятивной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях с участием пациентов с псориазом гепатотоксичность, по-видимому, зависит от общей кумулятивной дозы и увеличивается при алкоголизме, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Преходящие нарушения параметров печени часто наблюдаются после введения метотрексата и обычно не являются причиной для изменения лечения. Стойкие аномалии печени и / или снижение сывороточного альбумина могут указывать на тяжелую токсичность для печени.
У пациентов с псориазом тесты функции печени и повреждения, включая измерение сывороточного альбумина и протромбиновое время, следует выполнять повторно до установления дозировки, но часто они остаются нормальными во время развития фиброза или цирроза.
Эти поражения можно обнаружить только при биопсии. Биопсия печени рекомендуется:
перед началом лечения или сразу после начала терапии (2-4 месяца);
при достижении кумулятивной общей дозы 1,5 г;
после каждой дополнительной дозы от 1,0 до 1,5 г;
В случае умеренного фиброза или любого типа цирроза прекратите лечение. При легком фиброзе обычно рекомендуется повторить биопсию через 6 месяцев.
Перед началом терапии относительно часто встречаются более легкие гистологические изменения, такие как ожирение печени и слабое воспаление воротной вены.
Хотя эти незначительные изменения обычно не являются причиной для прекращения или отказа от назначения лечения метотрексатом, препарат следует применять с осторожностью.
При лечении ревматоидного артрита возраст пациента на момент первого введения метотрексата и продолжительность терапии указывались как факторы риска гепатотоксичности. Стойкие отклонения в тестах функции печени могут предшествовать развитию фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. У этих пациентов функциональные пробы печени следует проводить до начала терапии, а затем с интервалами от 4 до 8 недель.
Биопсия печени перед началом терапии должна выполняться пациентам с: чрезмерным употреблением алкоголя в анамнезе; стойкими отклонениями от нормы исходных показателей функции печени; хроническим гепатитом типа B или C. Биопсию следует выполнять во время терапии. аномалии функциональных тестов печени или если уровень сывороточного альбумина падает ниже нормы (в условиях «хорошо контролируемого» ревматоидного артрита).
Если результаты биопсии печени показывают незначительные изменения (шкала Ренигка I, II, IIIa), терапию метотрексатом можно продолжить, наблюдая за пациентом в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Терапию метотрексатом следует прекратить у всех пациентов, у которых наблюдаются стойкие нарушения функциональных тестов печени и которые отказываются проходить биопсию печени, а также у всех пациентов, у которых биопсия печени показывает умеренные или тяжелые изменения (шкала Roenigk IIIb или IV).
Иммунологические состояния
Метотрексат следует использовать с особой осторожностью при наличии активных инфекций, и он обычно противопоказан пациентам с явными или лабораторно подтвержденными синдромами иммунодефицита.
Иммунизация
Во время терапии метотрексатом вакцинация может быть менее иммуногенной. Иммунизация живыми вирусными вакцинами, как правило, не рекомендуется. Поступали сообщения о диссеминированной вакцинной инфекции после иммунизации против вируса оспы у пациентов, получающих метотрексат.
Инфекции
Может возникнуть пневмония (что в некоторых случаях может привести к дыхательной недостаточности). При лечении метотрексатом могут возникать опасные для жизни оппортунистические инфекции, особенно пневмония. Pneumocystis carinii. Когда у пациента появляются легочные симптомы, всегда следует учитывать возможность пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.
Нервная система
Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата у пациентов, перенесших краниоспинальное облучение. Сообщалось о тяжелой нейротоксичности, часто проявляющейся в виде фокальных или генерализованных припадков, с неожиданно увеличившейся частотой у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получавших промежуточные дозы метотрексата, вводимые внутривенно (1 г / м2). У пациентов с симптомами микроангиопатическая лейкоэнцефалопатия и / или кальцификаты обычно наблюдались в исследованиях с использованием методов диагностической визуализации. Сообщалось также о хронической лейкоэнцефалопатии у пациентов, которые неоднократно получали высокие дозы метотрексата с спасительной терапией фолинатом кальция, даже без облучения черепа. Также были случаи лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших метотрексат перорально. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному выздоровлению.
Преходящий острый неврологический синдром наблюдался у пациентов, получавших режимы высоких доз. Проявления этого неврологического синдрома могут включать поведенческие аномалии, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту, и аномальные рефлексы. Точная причина неизвестна.
После интратекального применения метотрексата токсичность, которая может возникнуть в центральной нервной системе, может быть классифицирована следующим образом: острый химический арахноидит, проявляющийся такими симптомами, как, например, головная боль, боль в спине, ригидность шеи и лихорадка; подострая миелопатия, характеризующаяся, например, парапарезом / параплегией. с поражением одного или нескольких корешков спинномозгового нерва; хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся, например, спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, деменцией, судорогами и комой. Центральная нервная система может прогрессировать и даже приводить к летальному исходу. Было показано облучение черепа в сочетании с интратекальным введением метотрексата для увеличения заболеваемости лейкоэнцефалопатией Признаки нейротоксичности (раздражение менингеальной оболочки, постоянный или преходящий парез, энцефалопатия) следует контролировать после интратекального введения метотрексата.
Интратекальное и внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит и острую энцефалопатию с летальным исходом.
Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой центральной нервной системы, у которых развилась грыжа мозга при интратекальном введении метотрексата.
Сообщалось о случаях тяжелых неврологических побочных реакций, от головной боли до паралича, комы и эпизодов, подобных инсульту, в основном у молодых людей и подростков, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.
Дыхательная система
Легочные признаки и симптомы, например сухой непродуктивный кашель, лихорадка, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и рентгеновский инфильтрат грудной клетки, или неспецифическая пневмония, возникающая во время лечения метотрексатом, могут указывать на потенциально опасные травмы и требовать прекращения лечения и тщательный мониторинг. Поражения легких могут возникнуть при любой дозировке. Следует исключить инфекцию (в том числе пневмонию).
Функциональные тесты легких могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, особенно при наличии исходных данных.
Мочеиспускательная система
Метотрексат может вызвать повреждение почек, что может привести к острой почечной недостаточности. Рекомендуется уделять особое внимание функции почек, включая адекватную гидратацию, ощелачивание мочи, дозировку метотрексатемии и оценку функции почек.
Кожа
Сообщалось о серьезных, иногда со смертельным исходом кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформная эритема, после однократного или многократного приема метотрексата.
Реакции произошли в течение нескольких дней после перорального, внутримышечного, внутривенного или интратекального введения метотрексата. Сообщалось об исцелении после прекращения лечения.
Поражения псориаза могут усугубляться одновременным воздействием ультрафиолетового излучения. Лучевой дерматит и солнечный ожог могут усугубиться лечением метотрексатом.
Лабораторные тесты
Общий
Следующие лабораторные исследования должны быть выполнены для надлежащей клинической оценки пациентов, которые проходят или проходят терапию метотрексатом: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, гематокритом, анализом мочи, функциональным тестом почек и функциональным тестом печени, «гепатит B и гепатит C. Также необходимо выполнить рентген. Цель этих исследований - установить наличие каких-либо дисфункций, и их необходимо выполнять до, во время и в конце терапии. Более частое наблюдение также может быть показано в начале терапии или при изменении дозировки, или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание). Полный анализ крови следует проводить ежедневно в течение первого месяца терапии и 3 раза в неделю в последующем. Биопсия печени или биопсия костного мозга может быть полезной или важной при длительной терапии или терапии высокими дозами.
Во время лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и псориаза рекомендуется контролировать следующие параметры: не реже одного раза в месяц гематологические данные, уровни ферментов печени и функцию почек каждые 1-2 месяца. Во время лечения рака рекомендуется более частый мониторинг. Рекомендуется более частый мониторинг в начале терапии или при изменении дозировки, или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание).
Тест легочной функции
Функциональные тесты легких могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, особенно при наличии исходных данных.
Уровни метотрексата в сыворотке крови
Мониторинг сывороточных уровней метотрексата может значительно снизить его токсичность и смертность. Пациенты со следующими состояниями предрасположены к развитию высоких или длительных уровней метотрексата и получают пользу от периодического мониторинга уровня: плевральный выпот, асцит, окклюзия желудочно-кишечного тракта, предыдущая терапия цисплатином, обезвоживание, ацидурия, нарушение функции почек.
У некоторых пациентов может наблюдаться пролонгированный клиренс метотрексата при отсутствии этих характеристик. Важно, чтобы такие пациенты были идентифицированы в течение 48 часов, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой, если восстановление фолината кальция откладывается более чем на 42-48 часов.
Метод мониторинга концентрации метотрексата варьируется от центра к центру.
Мониторинг концентраций метотрексата должен включать определение уровней метотрексата через 24, 48 или 72 часа, а также оценку скорости снижения концентраций метотрексата (для того, чтобы определить, как долго следует продолжать спасение от фолината кальция).
Использование у пожилых пациентов:
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибочного ежедневного, а не еженедельного приема, особенно у пожилых пациентов. Пациентам следует подчеркнуть, что рекомендуемую дозу следует принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе.
Из-за нарушения функции печени и почек и снижения запасов фолиевой кислоты у пожилых пациентов следует рассмотреть возможность снижения доз, и за такими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет первых признаков токсичности.
Использование у педиатрических пациентов
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов установлены только для противоопухолевой химиотерапии и полиартикулярного ювенильного артрита.
Опубликованные клинические исследования, оценивающие использование метотрексата у детей и подростков (т.е. пациентов в возрасте от 2 до 16 лет) с полиартикулярным ювенильным артритом, продемонстрировали безопасность, сопоставимую с таковой у взрослых с ревматоидным артритом.
Сообщалось о смертельной токсичности из-за ошибок в расчетах внутривенных и интратекальных доз. Особое внимание следует уделить расчету дозы.
Таблетки содержат лактозу и поэтому не подходят для людей с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы / галактозы.
И раствор для инъекций, и растворы для инъекций содержат натрий, поэтому они не подходят для людей, которые должны соблюдать диету с низким содержанием натрия.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Пероральный неомицин вызывает явления мальабсорбции многих веществ, включая метотрексат. Аминогликозиды с тем же механизмом, что и неомицин, могут вызывать снижение всасывания метотрексата в кишечнике. Салицилаты, некоторые сульфаниламиды, парааминобензойная кислота (ПАБК), фенилбутазон, дифенилгидантоин, тетрациклины и хлорамфеникол могут вытеснять метотрексат из связывания с белками плазмы. белки плазмы, такие как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфонамиды.
Поскольку метотрексат выводится в неизменном виде через почечную экскрецию после клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции, а также пассивной канальцевой реабсорбции, любой нефротоксический препарат может уменьшить почечную экскрецию метотрексата. Поэтому рекомендуется не назначать эти препараты во время лечения метотрексатом. Почечный канальцевый транспорт метотрексата снижается пробенецидом, следует тщательно контролировать применение метотрексата с этим препаратом. Фенилбутазон в сочетании с метотрексатом в некоторых случаях вызывал токсичность с лихорадкой и изъязвлением кожи, угнетением костного мозга и смертью при сепсисе. Механизм этого действия состоит из трех частей: отказ метотрексата от связывания с белками плазмы, ингибирование почечной канальцевой секреции и угнетение костного мозга. Кроме того, фенилбутазон также вызывает повреждение почек, что может привести к накоплению метотрексата.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не следует назначать до или в сочетании с режимами высоких доз метотрексата, такими как те, которые используются при лечении остеосаркомы. Сообщалось, что одновременный прием НПВП с терапией высокими дозами Метотрексат увеличивает и продлевает уровни метотрексата в сыворотке крови с течением времени, что приводит к летальному исходу из-за тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности (см. 4.4). Сообщалось, что НПВП и салицилаты снижают канальцевую секрецию метотрексата на животных моделях и могут усиливать его токсичность. Увеличение метотрексатемии Следовательно Следует соблюдать осторожность в случае одновременного приема НПВП или салицилатов с более низкими дозами метотрексата (см. 4.4).
Во время лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита метотрексатом можно продолжить прием низких доз аспирина, НПВП и / или стероидов.
Возможность «повышенной токсичности» при одновременном применении НПВП, включая салицилаты, полностью не изучена. У пациентов, которые реагируют на метотрексат, можно постепенно снижать дозу стероидов. Совместное применение метотрексата с золотом, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином или цитотоксическими средствами не изучалось и может увеличить частоту побочных эффектов. Несмотря на потенциальные взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, как правило, без затруднений включали одновременное применение схем с постоянными дозами НПВП. Однако дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите и псориатическом артрите, несколько ниже, чем применяемые. при псориазе и более высокие дозировки могут привести к неожиданной токсичности.
Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может повышать риск панцитопении.
Увеличение нефротоксичности, вызванное высокими дозами метотрексата, наблюдалось при введении в комбинации с потенциально нефротоксичными химиотерапевтическими агентами (например, цисплатином).
Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и желудочно-кишечные (неабсорбируемые) антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на энтерогепатическое кровообращение, подавляя кишечную флору и подавляя метаболизм препарата бактериями.
Пенициллины и сульфаниламиды могут снижать почечный клиренс метотрексата; Повышенные концентрации метотрексата в сыворотке с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью наблюдались как при низких, так и при высоких дозах. Поэтому следует внимательно следить за применением метотрексата с пенициллинами.
Возможное повышение гепатотоксичности, связанное с одновременным назначением метотрексата с другими гепатотоксическими агентами, не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о гепатотоксичности. Таким образом, пациенты, принимающие метотрексат и принимающие другие потенциально гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска гепатотоксичности.
Метотрексат может снизить клиренс теофиллина; При одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина.
Сообщалось, что триметоприм / сульфаметоксазол в редких случаях приводил к усиленному подавлению костного мозга у пациентов, получавших метотрексат, возможно, из-за снижения канальцевой секреции и / или дополнительного антифолического эффекта.
Метотрексат увеличивает уровень меркаптопуринов в плазме. Поэтому для комбинации метотрексата и меркаптопурина может потребоваться корректировка дозировки.
Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снижать ответ на системное введение метотрексата, однако состояния дефицита фолиевой кислоты могут увеличивать токсичность метотрексата. Высокие дозы лейковорина могут снизить эффективность метотрексата, вводимого интратекально.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Метотрексат, вводимый одновременно с цитарабином, может увеличивать риск серьезных неврологических побочных реакций, включая головную боль, паралич, кому и эпизоды, подобные инсульту (см. Раздел 4.4. «Особые предупреждения и меры предосторожности при применении»).
Ципрофлоксацин: транспорт в почечных канальцах снижается за счет ципрофлоксацина; Следует тщательно контролировать применение метотрексата с этим препаратом.
Влияние еды
Биодоступность метотрексата, вводимого перорально, снижается при приеме пищи, особенно молока и его производных.
04.6 Беременность и кормление грудью
См. Разделы 4.3 и 4.4.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Некоторые эффекты, упомянутые в разделе 4.8, такие как головокружение и усталость, могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
К наиболее частым побочным эффектам относятся: язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и дискомфорт в животе. К другим частым побочным эффектам относятся: чувство недомогания и чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение, снижение сопротивляемости инфекциям. Тяжесть и частота возникновения острых побочных эффектов обычно зависят от дозировки и частоты приема.
Другие возможные побочные эффекты перечислены ниже.
Кожа: эритематозная сыпь, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, изъязвление кожи, зуд, крапивница, светочувствительность, изменения пигментации, алопеция, экхимоз, телеангиэктазия, появление фугуноэктазии узелки.
Нарушения лимфатической системы и крови: угнетение активности костного мозга, подавление гемопоэза, лейкопения, панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, анемия, гипогаммаглобулинемия, кровоизлияния в различные места, септицемия, лимфоповерсия и лимфопролиферативная анемия, рецидивирующая анемия.
Нарушения обмена веществ и питания: диабет.
Пищеварительная система: панкреатит, энтерит, гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, рвота, мелаена, язва желудочно-кишечного тракта и кровотечение, токсическое воздействие на печень, приводящее к острой атрофии печени, некрозу, жировой дегенерации, хроническому фиброзу или гепатиту. уровень сывороточного альбумина, повышение ферментов печени, печеночная недостаточность.
Мочеполовая система: тяжелая нефропатия / почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, изменения овогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушения менструального цикла, лейкорея, выделения из влагалища, дизурия, бесплодие, аборт, пороки развития плода, потеря либидо, импотенция, бесплодие.
Расстройства нервной системы: головная боль, сонливость, нечеткость зрения, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатию (после приема внутрь), гемипарез, парез и судороги (только после парентерального введения). Преходящая когнитивная дисфункция, изменения настроения, необычные головные ощущения, эпизоды лейкоэнцефалопатии, энцефалопатии (только после парентерального введения) были зарегистрированы при применении низких доз. -артериальная катетеризация После интратекального введения были обнаружены судороги, парез, повышение давления спинномозговой жидкости.
Нарушения иммунной системы: анафилактоидные реакции, гипогаммаглобулинемия.
Сердечно-сосудистая система:перикардит, выпот в перикард, гипотензия и тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз вены сетчатки, тромбофлебит и тромбоэмболию легочной артерии), васкулит.
Инфекции и инвазии: Сообщалось о случаях оппортунистических инфекций, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получающих терапию метотрексатом по поводу опухолевых и неопухолевых заболеваний. Наиболее распространенной инфекцией была пневмония, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Другие зарегистрированные инфекции включают нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, опоясывающий герпес, гепатит простого герпеса и диссеминированный простой герпес, смертельный сепсис, цитомегаловирусные инфекции, включая цитомегаловирусную пневмонию, реактивацию гепатита B инфекции гепатита С.
Психиатрические расстройства:изменения настроения, преходящая когнитивная дисфункция.
Глазной аппарат: конъюнктивит, тяжелые изменения зрения неизвестной этиологии, временная слепота / потеря зрения, нечеткость зрения.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кистозные формы и полипы): лимфомы, включая обратимую лимфому, синдром лизиса опухоли (только после парентерального введения).
Беременность, перинатальный период и послеродовой период:аномалии плода, гибель плода, прерывание беременности.
Дыхательная система: легочный фиброз; интерстициальная пневмония, включая смерть, плевральный выпот; изредка возникала хроническая обструктивная болезнь легких, альвеолит, фарингит.
Другие побочные эффекты: артралгия / миалгия, метаболические изменения, диабет, остеопороз, протеинурия, некроз и остеонекроз мягких тканей, клеточная атипия различных тканей, болезненные эрозии псориатических бляшек, стрессовые переломы. Сообщалось также об анафилактоидных реакциях и внезапной смерти.
Нежелательные эффекты при исследованиях полиартикулярного ювенильного артрита
Приблизительная частота нежелательных явлений, зарегистрированных у детей с полиартикулярным ювенильным артритом, получавших еженедельные пероральные дозы метотрексата (от 5 до 20 мг / м2 / неделя или от 0,1 до 1,1 мг / кг / неделя), показана ниже (практически все пациенты получали нестероидные препараты). одновременно с противовоспалительными препаратами, а некоторые также принимали небольшие дозы кортикостероидов): повышенные показатели функции печени 14%; желудочно-кишечные реакции (то есть тошнота, рвота, диарея) 11%; стоматит 2%; лейкопения 2%; головная боль 1,2 %; алопеция 0,5%; головокружение 0,2%; сыпь 0,2%. Хотя имеется опыт применения доз до 30 мг / м2 / неделю при полиартикулярном ювенильном артрите, опубликованные данные для доз выше 20 мг / м2 / неделю слишком ограничены, чтобы предоставить надежные оценки частоты нежелательных явлений.
04.9 Передозировка
Согласно постмаркетинговому опыту, случаи передозировки метотрексата обычно имели место при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось о случаях передозировки при внутривенном и внутримышечном введении.
Сообщалось о случаях передозировки, иногда со смертельным исходом, из-за неправильного ежедневного приема вместо еженедельного приема. В этих случаях обычно отмечаются гематологические и желудочно-кишечные реакции.
Случаи передозировки при пероральном приеме произошли из-за неправильного суточного приема недельной дозы (однократной или рефрагированной). Симптомы, о которых обычно сообщают после пероральной передозировки, включают симптомы, о которых сообщается при фармакологических дозах, особенно желудочно-кишечные и гематологические реакции. Например, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, миелосупрессия, мукозит, стоматит, язвы во рту, тошнота, рвота, язвы желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Поступали сообщения о летальных исходах в результате передозировки. В этих случаях также сообщалось о таких событиях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.
Симптомы интратекальной передозировки метотрексата обычно неврологические, включая головную боль, тошноту и рвоту, судороги или припадки, а также острую токсическую энцефалопатию. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Сообщалось о случаях смерти от передозировки, вводимой интратекально. В этих случаях также были зарегистрированы грыжи мозжечка, связанные с повышенным внутричерепным давлением и острая токсическая энцефалопатия.
В литературе описаны случаи передозировки, при которых внутривенное и интратекальное лечение карбоксипептидазой G2 использовалось для ускорения клиренса метотрексата.
Отменить или уменьшить дозу при первых признаках язвы или кровотечения, диареи или выраженного угнетения кроветворной системы.
Фолинат кальция показан для снижения токсичности и противодействия эффектам непреднамеренно введенной передозировки метотрексатом. Прием фолината кальция следует начинать как можно быстрее. По мере увеличения интервала между приемом метотрексата и началом лечения фолинатом кальция его активность в противодействии токсичности снижается.
Фолинат кальция, специфический антидот метотрексата, позволяет нейтрализовать токсическое действие антиметаболита на кроветворную систему и слизистые оболочки пищеварительной системы. В качестве антидота фолинат кальция используется в различных дозировках в зависимости от получаемого клинического эффекта.В случае случайной передозировки рекомендуется внутривенное вливание фолината кальция для получения конкурентного эффекта (до 100 мг в течение 12 часов. ); для получения метаболического биохимического эффекта рекомендуется фолинат кальция внутримышечно (10-12 мг каждые 6 часов в 4 приема) или перорально (15 мг каждые 6 часов в 4 приема).
В случае случайного введения фолинат кальция следует вводить в дозах, равных или превышающих дозу метотрексата, в течение первого часа; последующее введение фолината кальция менее эффективно. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке необходим для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения фолинатом кальция.
В случае массивной передозировки может потребоваться гидратация и подщелачивание мочи для предотвращения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при использовании периодического гемодиализа с высокопроизводительным диализатором.
Случайная интратекальная передозировка может потребовать интенсивной системной поддержки, высоких доз фолината кальция, щелочного диуреза и быстрого дренирования спинномозговой жидкости и вентрикуло-поясничной перфузии.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые и противоревматические.
Код УВД: L01BA01
Метотрексат является конкурентным антагонистом фолиевой кислоты. Механизм действия метотрексата на молекулярном уровне состоит из трех частей: истощение внутриклеточного фолата путем инактивации дигидрофоликоредуктазы; прямое ингибирование тимидилатосинтетазы; ингибирование фолат-зависимых ферментов, участвующих в неосинтезе пуринов. Он прочно, но обратимо связывается с дигидрофоликоредуктазой, таким образом подавляя ферментативное превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолий. Этот ферментативный останов приводит к истощению восстановленных фолатов, необходимых для переноса одноуглеродных единиц во многих биохимических реакциях, включающих биосинтез тимидиловой кислоты ( нуклеотид, специфичный для ДНК) и предшественник инозиновой кислоты пуринов, необходимых для синтеза как ДНК, так и РНК. Однако ингибирование синтеза тимидиловой кислоты является наиболее важным механизмом цитотоксичности метотрексата. Следовательно, метотрексат препятствует синтезу и репарации ДНК, а также репликации клеток. Механизм действия метотрексата тесно связан с клеточным циклом, действуя, прежде всего, во время синтеза ДНК в S-фазе; фактически те быстро размножающиеся клетки с высокой фракцией роста (клетки в цикле) наиболее чувствительны к цитотоксическим эффектам метотрексата. Активно пролиферирующие ткани, такие как раковые клетки, клетки костного мозга, эмбриональные клетки, слизистая оболочка полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря, как правило, более чувствительны к этому эффекту, чем метотрексат. Когда пролиферация клеток в опухолевых тканях выше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может замедлить рост опухоли, не вызывая необратимого повреждения нормальных тканей.
Высокие дозы метотрексата с последующим спасением от фолината кальция используются как часть лечения пациентов с неметастатической остеосаркомой. Первоначальное обоснование для терапии высокими дозами метотрексата было основано на концепции избирательного «спасения» фолинатом кальция от нормальные ткани. Более свежие данные свидетельствуют о том, что высокие дозы метотрексата могут также преодолевать резистентность к метотрексату, вызванную нарушением механизмов активного транспорта, снижением сродства дигидрофолатредуктазы к метотрексату, повышенным уровнем дигидрофолатредуктазы из-за гена амплификации или снижением полиглутамации метотрексата. Текущий механизм действия неизвестен. При лечении ревматоидного артрита точный механизм действия метотрексата неизвестен. Метотрексат используется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения.
Низкие дозы метотрексата способны блокировать лейкозные миелобласты в S-фазе примерно на 20 часов, пока они не активны в отношении клеток G1, G2 или M-фазы. Более высокие дозы метотрексата (> 30 мг / м2) задерживают миелобласты в S-фазе для большего более 48 часов и замедляют переход клеток из фазы G2 в фазу S.
Метотрексат также подавляет синтез белка, поскольку восстановленные фолаты действуют как кофакторы для взаимного превращения аминокислот глицина в серин и гомоцистеина в метионин. Это может быть механизмом, который объясняет действие высоких доз метотрексата на остановку клеток в G1-фазе. Фоликоредуктаза является вторичной мишенью при высокой внутриклеточной концентрации метотрексата; Фактически, в этих конкретных условиях тимидилатосинтетаза и пуриновый неосинтез становятся первичными мишенями, и именно это химическое поражение отвечает за немедленный цитолиз.
Фактически, фоликоредуктаза представляет собой «рецептор с высоким сродством» для метотрексата, в то время как ферменты, участвующие в биосинтезе пурина, и тимидилатосинтетаза ведут себя как «рецепторы с низким сродством».
Точный механизм действия при лечении ревматоидного артрита неизвестен. Метотрексат используется как самостоятельно, так и в сочетании с другими видами хирургического вмешательства. При лечении ревматоидного артрита метотрексат классифицируется как противоревматический препарат, изменяющий заболевание (DMARD).
05.2 Фармакокинетические свойства
У взрослых всасывание при пероральном приеме зависит от дозы.
У больных натощак пик приема метотрексата в крови при пероральном приеме достигается через 1-2 часа. Уже через 30 дюймов после введения его можно обнаружить в крови. Плазменный клиренс метотрексата показывает немедленный пик и, следовательно, снижается по трехфазной кривой с периодом полувыведения в первой фазе около 45 дюймов, что соответствует фазе распределения. ; период полувыведения второй фазы колеблется от 2 до 3 часов и соответствует почечному клиренсу; период полувыведения конечной фазы составляет 8-12 часов; продление этой фазы представляет собой комбинированный эффект высвобождения из клеточных компартментов, из энтеро-печеночного кровообращения и реабсорбции из почечных канальцев. После интратекального, внутримышечного или внутрибрюшинного введения пик крови наступает через 15–30 дюймов. При интратекальном введении он довольно медленно покидает спинномозговую жидкость, а уровни в плазме крови поддерживаются в 2–3 раза дольше, чем после внутривенного введения. Следовательно, интратекальное введение может привести к большей токсичности, чем парентеральное введение.
В дозах 30 мг / м2 или ниже метотрексат обычно хорошо абсорбируется со средней биодоступностью примерно 60%. Поглощение доз выше 80 мг / м 2 значительно меньше, вероятно, из-за эффекта насыщения.
Даже у педиатрических больных лейкемией пероральная абсорбция метотрексата зависит от дозы и, как сообщается, широко варьируется (от 23% до 95%). Сообщается о 20-кратной разнице между самым высоким и самым низким пиками (Cmax).: 0,11 до 2,3 мкмоль после дозы 20 мг / м2).
Значительная индивидуальная вариабельность наблюдалась также для времени достижения максимальной концентрации (Tmax от 0,67 до 4 часов после дозы 15 мг / м 2) и доли поглощенной дозы. Сообщается, что абсорбция доз более 40 мг / м 2 значительно меньше, чем при более низких дозах.
Как и у педиатрических больных лейкемией, у педиатрических пациентов с полиартикулярным ювенильным артритом сообщалось о значительной индивидуальной вариабельности концентраций метотрексата в плазме.После перорального приема метотрексата в дозах от 6,4 до 11,2 мг / м2 / неделю у педиатрических пациентов с полиартикулярным ювенильным артритом средние концентрации в плазме составили 0,59 мкмоль (диапазон от 0,03 до 1,40) через 1 час, 0,44 мкмоль (диапазон от 0,01 до 1,00). ) через 2 часа и 0,29 микромоль (от 0,06 до 0,58) через 3 часа. Сообщалось, что у педиатрических пациентов, получающих метотрексат при остром лимфатическом лейкозе (от 6,3 до 30 мг / м2) или полиартикулярном ювенильном артрите (от 3,75 до 26,2 мг / м2), конечный период полувыведения колеблется от 0,7 до 5,8 часа или от 0,9 до 2,3 часа соответственно. .
Связывание с белками плазмы:
От 50% до 70% введенного метотрексата обратимо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. С другой стороны, в интерстициальных жидкостях связывание с белками низкое, от 0 до 17%. количество свободного (внеклеточного) метотрексата и, следовательно, на внутриклеточное проникновение, а также на почечный клиренс. Многие лекарства, такие как салицилаты, сульфаниламиды, ПАБК, фенилбутазон и т. д., конкурируют за эту связь.
Объемы видимого распределения, диффузия в ткани:
После внутривенного введения метотрексат быстро распределяется в объеме, равном 18% веса тела, соответствующем внеклеточному пространству, и, следовательно, в объеме, равном 76% веса тела, соответствующем общему содержанию воды в организме. Метотрексат концентрируется в печени с соотношением печень / плазма 4 через 3 часа и 8 через 24 часа внутривенного введения. 80 мг / м2. Препарат концентрируется в желчном пузыре до> 1000 раз по сравнению с уровнем в плазме, секретируется с желчью и, наконец, частично реабсорбируется слизистой оболочкой кишечника. Распространение метотрексата в субарахноидальных пространствах, в плевральной и брюшной полости происходит медленно и с характеристиками, аналогичными пассивному транспорту. Если эти «третьи пространства» патологически расширены, например, в случае асцитического или плеврального выпота, они могут действовать как резерв и продлевать присутствие метотрексата в компартменте плазмы. Соотношения концентраций метотрексата в плазме по отношению к молоку, слезам, жидкости и слюне составляют соответственно 20/1, 33/1, 300/1. Ткани, в которых предпочтительно локализуется метотрексат, - это проксимальные канальцы нефрона, кишечный эпителий и гепатоциты.Механизм проникновения метотрексата в нормальные и неопластические клетки активен, опосредован мембранным переносчиком и, следовательно, требует затрат энергии. Метотрексат конкурирует с снижение уровня фолиевой кислоты для активного транспорта через клеточную мембрану за счет процесса, опосредованного одним активным переносчиком. При концентрациях в сыворотке более 100 микромоль пассивная диффузия становится основным путем, с помощью которого могут быть достигнуты эффективные внутриклеточные концентрации. У собак концентрация метотрексата в синовиальной жидкости после перорального приема были выше в воспаленных суставах, чем в невоспаленных.Хотя салицилаты не препятствовали этому распространению, предыдущее лечение преднизоном уменьшало распространение в нижних суставах. ammate до уровня невоспаленных. Поглощение препарата миелобластами у здоровых людей и больных лейкемией происходит с некоторой медленностью и занимает от 1 до 4 часов, прежде чем установится равновесие. Более высокие концентрации метотрексата достигаются в опухолевых тканях, чем в здоровых тканях.
Кинетика прохождения гематоэнцефалического барьера:
Гематоэнцефалический барьер препятствует поступлению в ЦНС системно вводимого метотрексата. Терапевтически дозированный метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при пероральном или парентеральном введении. Высокие концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости могут быть получены при интратекальном введении. Соотношение ЦСЖ к концентрации в плазме составляет 0,02 - 0,05. При высоких дозах, 50 мг / кг метотрексата, концентрация в спинномозговой жидкости достигает 7 х 10-6 М / л (после 6 часов инфузии), тогда как для доз, равных 100 мг / кг, она составляет 3 x 10-6 М / л. После интратекального введения метотрексата лекарство медленно покидает этот отсек, чтобы перейти в кровоток в соответствии с бимодальной кинетикой: два периода полураспада a и b составляют соответственно 1,7 и 6,6 часа. Срок службы b увеличивается до 7,3 часов при одновременном применении ацетазоламида и до 7,7 часов при введении пробена Сид (2500 мг) или через 7,9 часа при наличии внутричерепной гипертензии.
Путь и кинетика выведения:
Метотрексат выводится с мочой, калом и желчью; Клиренс метотрексата из плазмы составляет примерно 110 мг / мин / м2, из которых более 90% связано с почечной иммунной системой (при сохранении функции почек). Примерно 43% введенной дозы выводится с мочой в течение первого часа. введенной внутривенно дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов после введения; этот процент возрастает до 90% в течение 24 часов и 95% в течение 30 часов. Выведение препарата почками, а также клубочковой фильтрацией происходит в основном за счет активной канальцевой секреции . Менее 2% дозы вводится внутривенно. выводится с фекалиями. Если введение осуществляется перорально, экскреция с фекалиями пропорциональна введенной дозе (по отношению к скорости кишечной абсорбции) со значениями в диапазоне от 4,6% от общей дозы 30 мг / м2 до 28,6% от общей дозы 80 мг. / м2. Отсроченный клиренс лекарственного средства может происходить при наличии «резервов третьего пространства», например, в случае большого плеврального или перитонеального выпота.
Выведение через почки является основным путем выведения и зависит от дозы и способа введения. При внутривенном введении 80-90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов. Выведение с желчью ограничено и составляет примерно 10% или меньше введенной дозы. Было высказано предположение о энтерогепатической циркуляции метотрексата.
Почечная экскреция происходит через клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию. Нарушение функции почек, а также одновременный прием таких препаратов, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно повысить уровень метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось об отличной корреляции между Клиренс метотрексата и клиренс эндогенного креатинина. Показатели клиренса метотрексата широко варьируются и обычно снижаются при высоких дозах. Отсроченный клиренс лекарственного средства был определен как один из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Было высказано предположение, что токсичность метотрексата для нормальных тканей больше зависит от продолжительности воздействия препарата, чем от максимальных достигнутых уровней. Причины, сывороточные концентрации метотрексата могут оставаться повышенными в течение длительных периодов времени.
Потенциальная токсичность режимов с высокими дозами или отсроченное выведение снижается путем введения фолината кальция во время заключительной фазы выведения метотрексата из плазмы.
Метаболизм:
После абсорбции метотрексат превращается в результате внутриклеточного и печеночного метаболизма в полиглутаматные формы, которые затем могут быть снова превращены в метотрексат с помощью гидролазы. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтазы. Небольшие количества полиглутамата метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительного периода. Удержание и пролонгированное фармакологическое действие этих активных метаболитов различаются для разных типов клеток, тканей и опухолей. Небольшое превращение в 7-гидроксиметотрексат может происходить при обычно назначаемых дозах. Накопление этого метаболита может стать значительным при высоких дозах, используемых при остеогенной саркоме. Водорастворимость 7-гидроксиметотрексата в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата. Метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой после перорального приема.
Примерно 6% введенной дозы в / в. и 35% введенной перорально дозы метаболизируются до 7-гидрокси-метотрексата в энтерогепатической циркуляции под действием альдегидоксидазы и до 2,4-диамино-N10-метилптероевой кислоты (DAMPA) под действием бактериальной флоры кишечника. . Эти метаболиты были выделены и идентифицированы в плазме и моче пациентов, а полиглутаматные производные метотрексата были обнаружены в печени. 7-гидрокси-метотрексат может быть ответственным за нефротоксичность лекарства, используемого в высоких дозах, из-за его плохой растворимости в воде.
Период полувыведения: сообщаемый конечный период полувыведения метотрексата составляет приблизительно 3-10 часов для пациентов, получающих лечение ревматоидного артрита или терапию низкими дозами рака (менее 30 мг / м2). Для пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный период полувыведения составляет 8-15 часов.
Сообщалось, что у педиатрических пациентов, получающих метотрексат по поводу острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг / м2) или полиартикулярного ювенильного артрита (от 3,75 до 26,2 мг / м2), конечный период полувыведения варьирует от 0,7 до 5,8 часа или от 0,9 до 2,3 часа соответственно. .
Влияние еды
Биодоступность метотрексата, вводимого перорально, снижается при приеме пищи, особенно молока и его производных.
05.3 Доклинические данные по безопасности
LD50 у мышей составляла 94. + 9 мг / кг для внутрибрюшинного введения; вместо этого он был равен 180 + 45 мг / кг при пероральном приеме.
У крыс LD50 варьировала от 6 до 25 мг / кг для внутрибрюшинного введения.
Когда метотрексат вводят крысам с 14 по 18 день беременности, он может вызвать: потерю веса у матери, резорбцию, аборт или гипотрофию плода. Препарат может вызывать прерывание беременности у различных видов животных, таких как: мыши, крысы, кролики.Анорексия, водянистая диарея и вагинальные кровотечения иногда наблюдались у животных, получавших препарат в повторных дозах выше 0,5 мг / кг, в то время как при однократных дозах 1,6 мг / кг таких эффектов не обнаружено. Метотрексат, как и большинство противоопухолевых и иммунодепрессивных препаратов, проявляет канцерогенные свойства у животных в определенных экспериментальных условиях.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Метотрексат 2,5 мг таблетки: крахмал, моногидрат лактозы, стеарат магния.
Метотрексат 5 мг порошок для приготовления раствора для инъекций: натрия хлорид, натрия гидроксид.
Не содержит консервантов.
Метотрексат 7,5 мг / мл раствор для инъекций: натрия хлорид, натрия гидрат, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
Метотрексат 10 мг / 1,33 мл раствор для инъекций: натрия хлорид, натрия гидрат, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
Метотрексат 15 мг / 2 мл раствор для инъекций: натрия хлорид, натрия гидрат, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
Метотрексат 20 мг / 2,66 мл раствор для инъекций: натрия хлорид, натрия гидрат, вода для инъекций.
Не содержит консервантов.
06.2 Несовместимость
Метотрексат совместим с: декстрозой в лактате Рингера, декстрозой в лактате Рингера, декстрозой в хлориде натрия, декстрозой в воде, лактатом Рингера, хлоридом натрия.
Метотрексат не следует назначать с другими лекарственными средствами в одной инфузии.
06.3 Срок действия
Таблетки метотрексата: 5 лет.
Лиофилизированный порошок метотрексата: 2 года.
Раствор метотрексата для инъекций: 2 года.
Срок годности относится к продукту в неповрежденной упаковке, правильно хранящемуся.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Таблетки и порошок для раствора для инъекций:
Хранить при температуре не выше 25 ° С. Беречь от света и влажности.
Растворы для инъекций:
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C.
Беречь от света. Не мерзни.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Таблетки метотрексата:
ПВХ / алюминий в блистерной упаковке
-пакет, содержащий 25 таблеток по 2,5 мг
-пакет, содержащий 100 таблеток по 2,5 мг
Порошок метотрексата для приготовления раствора для инъекций:
Стеклянная бутылка типа III - Резиновая пробка для лиофилизированного порошка с алюминиевой крышкой.
- 1 флакон 5 мг
Раствор метотрексата для инъекций:
Предварительно заполненный бесцветный стеклянный шприц типа I - уплотнительный диск и толкатель из бутилкаучука, не содержащего 2-меркаптобензотиазола, стерильная игла и полипропиленовый поршень:
- 4 одноразовых предварительно заполненных шприца 7,5 мг / 1 мл
- 4 одноразовых предварительно заполненных шприца 10 мг / 1,33 мл
- 4 одноразовых предварительно заполненных шприца 15 мг / 2 мл
- 4 одноразовых предварительно заполненных шприца по 20 мг / 2,66 мл
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Таблетки метотрексата
Особых инструкций по применению нет.
Метотрексат порошок для растворов для инъекций
Приготовление растворов:
Порошок метотрексата для растворов для инъекций должен быть восстановлен непосредственно перед использованием водой для инъекций, используя 2 мл воды для флакона 5 мг.
Полученный раствор содержит 2,5 мг на мл.
Бутылки предназначены только для одноразового использования.
Если образуется осадок, раствор нужно выбросить.
Не вводите метотрексат с другими лекарствами в одной инфузии.
Раствор метотрексата для инъекций
Одноразовый предварительно заполненный шприц - Выбросьте после использования в соответствующие контейнеры для утилизации лекарств.Не используйте какой-либо остаточный раствор.
Не используйте, если раствор мутный или с отложениями.
Не используйте, если упаковка, содержащая шприц и аксессуары, повреждена или повреждена.
Избегайте попадания раствора на кожу или слизистые оболочки.
При случайном попадании промыть пораженное место большим количеством воды.
Люди, контактирующие с противораковыми препаратами или работающие в районах, где используются эти препараты, могут подвергаться воздействию этих агентов либо при контакте с воздухом, либо при прямом контакте с зараженными предметами. Потенциальное воздействие на здоровье можно уменьшить, соблюдая институциональные процедуры, опубликованные инструкции и местные правила, касающиеся приготовления, применения, транспортировки и утилизации опасных лекарств. Нет единого мнения о том, что все процедуры, рекомендованные в руководствах, являются необходимыми и уместными.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
WYETH LEDERLE S.p.A. Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Таблетки метотрексата 2,5 мг - 25 таблеток: A.I.C. № 019888015
Таблетки метотрексата 2,5 мг - 100 таблеток: A.I.C. № 019888027
Порошок метотрексата 5 мг для инъекционного раствора: 1 флакон A.I.C. № 019888039
Метотрексат 7,5 мг / мл раствор для инъекций
4 одноразовых предварительно заполненных шприца A.I.C. № 019888116
Метотрексат 10 мг / 1,33 мл раствор для инъекций
4 одноразовых предварительно заполненных шприца A.I.C. № 019888128
Метотрексат 15 мг / 2 мл раствор для инъекций
4 одноразовых предварительно заполненных шприца A.I.C. № 019888130
Метотрексат 20 мг / 2,66 мл раствор для инъекций
4 одноразовых предварительно заполненных шприца A.I.C. № 019888142
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Таблетки метотрексата 2,5 мг - 25 таблеток: май 1989 г. / июнь 2010 г.
Таблетки метотрексата 2,5 мг - 100 таблеток: май 1989 г. / июнь 2010 г.
Порошок метотрексата 5 мг для приготовления раствора для инъекций: май 1962 г. / июнь 2010 г.
Метотрексат 7,5 мг / мл раствор для инъекций: июль 2001 г. / июнь 2010 г.
Метотрексат 10 мг / 1,33 мл раствор для инъекций: июль 2001 г. / июнь 2010 г.
Раствор для инъекций метотрексата 15 мг / 2 мл: июль 2001 г. / июнь 2010 г.
Метотрексат 20 мг / 2,66 мл раствор для инъекций: июль 2001 г. / июнь 2010 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Май 2012 г.
