Активные ингредиенты: метотрексат.
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций
Почему используется метотрексат - дженерик? Для чего это?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КАТЕГОРИЯ
Противоопухолевые препараты, антиметаболиты.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Метотрексат Тева показан для лечения хориокарциномы, деструктивной хорионаденомы и пузырчатой или эхинококковой моли. Использование метотрексата Тева как отдельно, так и в составе полихимиотерапии вызывает ремиссии основных солидных опухолей (саркомы, лимфомы, шейно-лицевые карциномы, карцинома груди, легких и шейки матки), позволяя поддерживать эти ремиссии даже в течение длительного времени. Метотрексат Тева также показан при остром лейкозе. Недавние исследования выявили превосходный терапевтический ответ, вызываемый метотрексатом при лимфобластном лейкозе у ребенка. Метотрексат также показал терапевтическую эффективность также при лимфосаркоме у ребенка на стадии III и IV.
Противопоказания Когда нельзя применять метотрексат - дженерик.
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
- Тяжелая печеночная недостаточность (см. «Доза, способ и время приема»).
- Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина
- Тяжелое заболевание крови (у пациентов с ранее существовавшими дискразиями крови, такими как: гипоплазия костного мозга, тромбоцитопения, тяжелая анемия).
- Алкоголизм
- Инфекционное заболевание прогрессирует
- Признаки синдрома иммунодефицита
- Беременность и кормление грудью (см. «Особые предупреждения»).
- Изъязвление полости рта и выявленная язва желудочно-кишечного тракта в активной фазе
- Одновременная вакцинация живыми вакцинами
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом метотрексата - дженерика
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями. Соответствующие поддерживающие и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это состояние.
Сообщалось о серьезных, иногда со смертельным исходом, кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформная эритема, в течение нескольких дней после введения однократной или многократной дозы метотрексата.
При лечении метотрексатом могут возникать опасные для жизни оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует рассмотреть возможность пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.
Легочные признаки и симптомы, например. сухой непродуктивный кашель, лихорадка, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и инфильтрат рентгеновского снимка грудной клетки или неспецифическая пневмония могут указывать на потенциально опасную травму и требовать прекращения лечения и тщательного обследования. Повреждение легких может произойти при любой дозировке. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, могут возникать в любое время во время терапии, и сообщалось о дозах 7,5 мг в неделю. Это не всегда полностью обратимо. Следует исключить инфекцию (в том числе пневмонию).
Метотрексат должен использоваться только врачами, которые знакомы с различными характеристиками препарата и механизмом его действия.Рентгенография грудной клетки, оценка функции почек и печени рекомендуется до начала терапии метотрексатом и анализы крови.
Пациенты, проходящие терапию, должны подвергаться соответствующему наблюдению, чтобы можно было быстро обнаружить и оценить признаки и симптомы возможных токсических эффектов или побочных реакций.
Из-за частого начала угнетения кроветворения, которое может быть ранним и возникать даже при явно безопасных дозировках, предварительное лечение и периодические гематологические проверки являются незаменимыми при использовании метотрексата Тева в химиотерапии.
Любое заметное снижение количества клеток крови указывает на необходимость «немедленного прекращения терапии и принятия соответствующих мер».
Метотрексат может вызвать повреждение почек, что может привести к острой почечной недостаточности. Рекомендуется уделять особое внимание функции почек, включая подщелачивание мочи, измерение уровня метотрексата в сыворотке и оценку функции почек.
Терапию метотрексатом у пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с особой осторожностью, поскольку почечная недостаточность снижает выведение метотрексата. Состояние почек у пациента следует определять до и во время терапии метотрексатом Тева.
Дозу препарата следует уменьшить или приостановить прием до улучшения или восстановления функции почек. В случае применения высоких доз метотрексата необходимо поддерживать высокий уровень гидратации и вызывать щелочной диурез. Это мера для предотвращения осаждения метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах.
В профилактических целях рекомендуется подщелачивание мочи до pH 6,5-7 путем перорального или внутривенного введения бикарбоната натрия (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза в день).
Важно регулярно включать следующие лабораторные анализы как часть наблюдения за пациентами, получающими метотрексат: полные анализы крови, общий анализ мочи, функциональные пробы почек и печени и, в случае приема высоких доз, определение уровней метотрексата в плазме. Может быть полезно и важно выполнить биопсию печени или исследования аспирата костного мозга при использовании высоких доз или в случае длительной терапии.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, инфекциями, язвенной болезнью, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, истощением, а также у очень молодых и пожилых людей. Если во время терапии возникает тяжелая лейкопения, это увеличивает риск развития бактериальных инфекций.
В этих случаях рекомендуется прекратить прием препарата и провести соответствующую антибактериальную терапию.В случае тяжелой депрессии костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитов.
Иммунологический ответ на одновременно вводимую вакцину может быть снижен, поскольку метотрексат обладает некоторой иммуносупрессивной активностью.
Живые вакцины
Тяжелая реакция может возникнуть в результате одновременного применения живой вакцины, и поэтому одновременное введение живых вакцин с метотрексатом противопоказано (см. «Противопоказания»). Имеются сообщения о диссеминированной вакцинной инфекции после иммунизации вирусом оспы у пациентов, получавших терапию метотрексатом.
Во всех случаях, когда метотрексат Тева используется в химиотерапии, врач должен взвесить необходимость или полезность препарата с учетом риска токсических эффектов и вторичных реакций. Часто эти реакции обратимы, если обнаруживаются на ранней стадии. Когда наблюдаются токсические эффекты или вторичные реакции. следует уменьшить дозировку или приостановить прием и принять соответствующие корректирующие меры в соответствии с клиническим заключением врача. Возобновление терапии метотрексатом Тева необходимо проводить с осторожностью, адекватно учитывая новую потребность в препарате и, по возможности, наблюдая за повторным появлением явлений токсичности.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты питания могут изменять действие метотрексата - дженерика
Лекарственные препараты с высоким связыванием с белками плазмы
Лекарственные препараты с высоким уровнем связывания с белками плазмы (такие как: салицилаты, сульфонамиды, дифенилгидантоины, тетрациклин, хлорамфеникол и п-аминобензойная кислота) могут замещать метотрексат, который сильно связывается с белками, что увеличивает его токсичность при одновременном применении.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Если метотрексат вводится до или одновременно с НПВП, включая салицилаты, следует проявлять особую осторожность, так как сообщалось о случаях тяжелой токсичности метотрексата и даже смертельных исходов из-за снижения выведения метотрексата. Сообщалось, что эти лекарственные средства уменьшают канальцевую секрецию метотрексата на животных моделях и, следовательно, могут увеличивать токсичность метотрексата. Рекомендуется тщательно контролировать дозировку метотрексата во время лечения НПВП.
Точно так же следует учитывать возможность того, что слабые органические кислоты, включая салицилаты, могут задерживать почечную экскрецию метотрексата и увеличивать его накопление.
Препараты с аналогичной фармакологической активностью
Препараты с аналогичной фармакологической активностью, такие как пириметамин, не следует назначать пациентам, принимающим метотрексат.
Фолиевая кислота
Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, принимаемые одновременно с метотрексатом, могут изменять ответ на метотрексат. Высокие дозы фолината кальция могут снизить эффективность метотрексата, вводимого интратекально.
Другие потенциальные гепатотоксические агенты
Возможное повышение гепатотоксичности, связанное с одновременным назначением метотрексата с другими гепатотоксическими агентами, не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о гепатотоксичности. Поэтому пациентов, получающих метотрексат с другими потенциально гепатотоксичными препаратами (например, лефлуномидом, азатиоприном, ретиноидами, сульфасалазином), следует тщательно контролировать на предмет возможного риска гепатотоксичности. По той же причине следует избегать одновременного употребления алкоголя.
Пробенецид, пенициллины, ингибиторы протонной помпы
Почечный канальцевый транспорт снижается пробенецидом, пенициллинами и ингибиторами протонной помпы, что может привести к потенциально токсическому уровню метотрексата. Следует тщательно контролировать использование метотрексата с этими лекарственными средствами. Гематологические и желудочно-кишечные токсические эффекты наблюдались в сочетании с высокими и низкими дозами метотрексата.
Потенциально нефротоксические химиотерапевтические агенты
Увеличение нефротоксичности может наблюдаться при введении высокой дозы метотрексата в сочетании с потенциально нефротоксичным химиотерапевтическим агентом (например,цисплатин).
Антагонисты фолиевой кислоты
В редких случаях сообщалось, что одновременный прием метотрексата и антагонистов фолиевой кислоты, например. триметоприм и ко-тримоксазол могут вызывать угнетение костного мозга.
Пероральные антибиотики и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия
Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать энтерогепатическое кровообращение, подавляя кишечную флору и подавляя метаболизм метотрексата в бактериях.
Теофиллин
Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, поэтому в случае сопутствующего лечения следует контролировать уровень теофиллина.
Предупреждения Важно знать, что:
Метотрексат Тева должен использоваться только врачами, имеющими опыт антиметаболической химиотерапии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию метотрексатом. Метотрексат может вызывать тяжелую токсичность.
Патологические изменения (см. «Нежелательные эффекты») также могут возникать без первых заметных признаков желудочно-кишечной или гематологической токсичности. Поэтому очень важно проверять функцию печени перед началом лечения и регулярно контролировать ее на протяжении всей терапии. Особое внимание следует уделять наличию ранее существовавшего повреждения печени или нарушения функции печени.
При необходимости перед лечением следует провести дренирование плевральных выпотов или асцита. Это связано с тем, что метотрексат медленно выходит из «резервов из третьих пространств» (например, плевральные выпоты, асцит). Это вызывает «продление терминального периода полувыведения и неожиданную токсичность. .
Симптомы желудочно-кишечной токсичности, которые первоначально проявляются диареей и язвенным стоматитом, требуют прерывания терапии, в противном случае они могут привести к геморрагическому энтериту и смерти от перфорации кишечника. Поэтому метотрексат противопоказан при наличии язв в полости рта и язвы желудочно-кишечного тракта. активная фаза (см. «Противопоказания»). Обезвоживание может усилить токсичность метотрексата. Рекомендуется подщелачивать мочу и поддерживать высокий диурез, особенно при лечении высокими дозами.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Часто обнаруживается резкое повышение уровня ферментов печени, обычно преходящее и бессимптомное, что, по-видимому, не является предиктором последующего заболевания печени. Стойкие аномалии печени и / или снижение уровня сывороточного альбумина могут указывать на серьезную токсичность для печени. Биопсия печени после длительного использования часто показывает гистологические изменения, а также сообщается о фиброзе и циррозе.
Лечение не следует начинать или прекращать, если во время терапии обнаруживаются или развиваются отклонения в тестах функции печени (см. «Доза, метод и время приема» и «Противопоказания»).
Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата, и в этом случае терапию следует прекратить. Если лимфома не показывает признаков спонтанной регрессии, следует назначить другую цитотоксическую терапию.
Состояния дефицита фолиевой кислоты могут увеличить токсичность метотрексата.
Фертильность, беременность и кормление грудью
Беременность
Доказана тератогенность метотрексата; сообщалось о врожденных аномалиях и гибели плода, вызванных метотрексатом. Таким образом, препарат не следует назначать беременным женщинам (см. «Противопоказания»). Кроме того, метотрексат не рекомендуется женщинам детородного возраста, за исключением случаев. ожидаемые преимущества перевешивают рассмотренные риски. Женщины детородного возраста не должны начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность. Если пациентка забеременеет во время приема препарата, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Время кормления
Наличие метотрексата обнаружено в грудном молоке человека, поэтому препарат противопоказан в период лактации.
Плодородие
Метотрексат влияет на сперматогенез, поэтому пациенты, получающие метотрексат, и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы. Следует избегать зачатия в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения метотрексатом.
Вождение и использование машин
В связи с возможностью возникновения неврологических расстройств использование аппаратов во время терапии не рекомендуется.
Важная информация о некоторых вспомогательных веществах
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций:
- Флакон на 2 мл: это лекарство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 2 мл, т.е. практически не содержит натрия.
- Бутылка 20 мл: это лекарство содержит примерно 4 ммоль (92 мг) натрия на 20 мл. Следует принимать во внимание людям с пониженной функцией почек или соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций:
- Бутылка 10 мл: это лекарство содержит примерно 4,4 ммоль (101,2 мг) натрия на 10 мл. Следует принимать во внимание людям с пониженной функцией почек или соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
- Бутылка 50 мл: это лекарство содержит приблизительно 22 ммоль (506 мг) натрия на 50 мл. Следует принимать во внимание людям с пониженной функцией почек или соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
Дозировка и способ применения Как применять метотрексат - дженерик: Дозировка
«Если метотрексат используется для лечения рака, дозу следует корректировать с осторожностью в соответствии с« площадью поверхности тела ».
«После приема неправильно рассчитанных доз зарегистрированы случаи отравления со смертельным исходом».
Метотрексат Тева можно вводить внутримышечно, внутривенно (болюсные инъекции или инфузии), интратекально, внутриартериально и внутрижелудочково. Дозировка зависит от массы тела пациента или площади поверхности тела, за исключением интратекального или внутрижелудочкового введения, в которых рекомендуется максимальная доза 15 мг. Дозы следует уменьшить при дефиците крови или нарушении функции печени и почек.
Когда метотрексат Тева вводится в виде инфузии, его следует разбавлять только физиологическим раствором. Большие дозы (более 100 мг) обычно вводятся в виде внутривенных инфузий в течение периодов, не превышающих 24 ч. Часть дозы может быть первоначально введена внутривенно. Метотрексат Teva использовалась с положительным эффектом при большом количестве неопластических заболеваний, отдельно или в сочетании с другими цитотоксическими агентами, гормонами, иммунотерапией, лучевой терапией или хирургическим вмешательством. Таким образом, терапевтические режимы значительно различаются в зависимости от клинического применения, особенно когда режим прерывистого сильного После доз следует введение фолината кальция для предохранения нормальных клеток от токсического воздействия. Режимы дозирования фолината кальция обсуждаются в конце этого раздела. ортати ниже.
ХОРИОКАРЦИНОМА И ДРУГИЕ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ
Внутримышечно по 15-30 мг в сутки 5-дневным циклом. Эти циклы обычно повторяются 3-5 раз по мере необходимости с периодами отдыха продолжительностью в одну или несколько недель между циклами, пока не исчезнут какие-либо симптомы токсичности. Эффективность терапии аккуратно оценивается в течение 24 часов с помощью количественного анализа хорионических гонадотропинов (ХГЧ), которые должны вернуться к нормальным значениям или ниже 50 МЕ / 24 часа, как правило, после III или IV цикла лечения, а также должны обычно следовать полное разрешение обнаруживаемых поражений через 4 или 6 недель. Один или два курса метотрексата Тева обычно рекомендуются после нормализации ХГЧ. Перед каждым циклом приема препарата необходима тщательная клиническая оценка. Дозы более 60 мг внутримышечно каждые 48 часов можно вводить 4 раза с последующей терапией фолинатом кальция.
Этот цикл повторяется с интервалом не менее 7 дней, пока уровень ХГЧ в моче не вернется к норме. Обычно требуется не менее 4 курсов лечения.
Пациентов с осложнениями, такими как обширные метастазы, можно лечить метотрексатом Тева в циклических комбинациях с другими цитотоксическими препаратами.
ДЕСТРУКТИВНАЯ ХОРИОНАДЕНОМА И ИДАТИДНАЯ МОЛА
Поскольку после эхинококкоза может развиться хориокарцинома, рекомендуется профилактическая терапия метотрексатом Тева. Деструктивная хорионаденома считается инвазивной формой эхинококкоза. Метотрексат Тева назначают в таких случаях в дозах, аналогичных дозам, рекомендованным для лечения хориокарциномы.
ОСТРЫЙ ЛИМФАТИЧЕСКИЙ (ЛИМФОБЛАСТИЧЕСКИЙ) ЛЕЙКЕМИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Метотрексат Тева в дозах 3,3 мг / м 2 в комбинации с преднизоном 60 мг / м 2, применяемым обычно, используется в качестве индуктивной терапии. Метотрексат Тева сам по себе или в комбинации с другими агентами, по-видимому, является препаратом выбора для поддержания лекарственной ремиссии. Когда наступила ремиссия и поддерживающая терапия привела к общему клиническому улучшению, поддерживающую терапию начинают следующим образом: внутримышечно метотрексат Тева 30 мг / м2 два раза в неделю.
Также применялась доза 2,5 мг / кг в вену каждые 14 дней. Если наблюдается рецидив заболевания, реиндукцию или ремиссию можно получить снова, повторив начальную индуктивную терапию.
МЕНИНГЕАЛЬНЫЙ ЛЕЙКЕМИЙ
У всех больных лейкемией следует исследовать спинномозговую жидкость (ЦСЖ) для диагностики возможной лейкемической инвазии центральной нервной системы.
Поскольку при адекватной терапии переход метотрексата из плазмы в СМЖ минимален, метотрексат Тева вводят в интратекальных дозах 12 мг / м2 или в максимальных дозах 15 мг с интервалом 2-5 дней, эту терапию обычно повторяют до тех пор, пока при котором количество клеток в спинномозговой жидкости возвращается к норме (обычно через 2-3 недели). На этом этапе рекомендуется дальнейшая доза. Второй распространенный курс приема - Метотрексат Тева 12 мг / м2 один раз в неделю в течение двух недель, а затем один раз в месяц.
В настоящее время из-за частых случаев менингеального лейкоза стало обычной практикой вводить метотрексат Тева интратекально в равных дозах в качестве профилактики во всех случаях лимфолейкоза. Хотя внутривенные дозы дополнительных 50 мг метотрексата не должны значительно проникать в спинномозговую жидкость, более высокие дозы, порядка 500 мг / м2, вызывают цитотоксические уровни метотрексата в спинномозговой жидкости. Этот тип терапии использовался в течение короткого времени, затем с последующим введением фолината кальция в качестве начальной поддерживающей терапии для предотвращения лейкемической инвазии в центральную нервную систему у детей с неблагоприятным прогнозом лимфолейкоза.
ЛИМФОМА
Неходжкинские лимфомы, например детская лимфосаркома, недавно лечили метотрексатом Тева в дозе 3–30 мг / кг (приблизительно 9–900 мг / м2) внутривенно и вливанием, а затем фолинатом кальция в самых высоких дозах.
В некоторых случаях лимфомы Беркитта при лечении на первой стадии курсами по 15 мг / м2 в день в течение 5 дней наблюдались длительные ремиссии. Комбинированная химиотерапия также используется на всех стадиях заболевания, и было показано, что курс метотрексата Тева 15 мг / день интратекально в течение 4 дней полезен для контроля эпизодов инвазии в центральную нервную систему.
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Метотрексат Тева во внутривенных дозах 10-60 мг / м2 обычно включается в схемы циклических комбинаций с другими цитотоксическими препаратами при лечении распространенного рака молочной железы.
Подобный режим также использовался в качестве адъювантной терапии в первичных случаях с последующей мастэктомией и / или лучевой терапией.
ОСТЕГЕННАЯ САРКОМА
Использование только метотрексата или циклических комбинированных схем было введено в качестве адъювантной терапии при первичном лечении остегенной саркомы. Это включало использование внутривенных инфузий 20–300 мг / кг (приблизительно 600–9000 мг / м2). Метотрексата Тева с последующим добавлением фолината кальция для поддержки. Метотрексат Тева также может использоваться в качестве единственного средства лечения метастазов остегенной саркомы.
БРОНХОГЕННЫЙ РАК
Внутривенные инфузии метотрексата Teva в дозе 20–100 мг / м2 были включены в циклические комбинированные схемы лечения запущенных форм рака. Высокие дозы метотрексата Тева вместе с фолинатом кальция в качестве поддерживающей терапии также можно использовать в качестве единственного лечения.
ОПУХОЛЯ ГОЛОВЫ И ШЕИ
Внутривенные инфузии 240–1080 мг / м2 метотрексата Teva с фолинатом кальция могут использоваться в качестве адъювантной предоперационной терапии при лечении запущенных форм рака. Внутриартериальные инфузии метотрексата Тева показаны при некоторых формах рака головы и шеи, хотя в настоящее время эта форма введения используется реже.
РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Внутривенные инъекции или инфузии метотрексата Тева в дозах выше 100 мг каждые 1-2 недели могут использоваться для лечения рака мочевого пузыря. Кроме того, используются диуретики и увлажнители для снижения чрезмерной токсичности препарата, которая может возникнуть при почечных нарушениях.
Поддерживающая терапия фолинатом кальция
Доза фолината кальция варьируется и зависит от дозы метотрексата. Как правило, количества более 120 мг вводятся разделенными дозами в течение 14-24 часов путем внутримышечной инъекции, внутривенного болюса или внутривенной инфузии в физиологическом растворе с последующим введением 12-15 мг внутримышечно. или 15 мг перорально каждые 6 часов в течение следующих 48 часов. Поддерживающую терапию обычно начинают через 25 часов после начала инфузии метотрексата Тева. Дозировка 15 мг перорально каждые 6 часов в течение 48-72 часов может быть достаточной при использовании более низких доз метотрексата Тева (менее 100 мг). Клиническое использование высоких доз метотрексата в сочетании с фолинатом кальция в качестве поддерживающей терапии при лечении многих ранее резистентных форм рака рискованно и остается предметом многочисленных исследований.
Пациенты, у которых наблюдается задержка фазы ранней элиминации метотрексата, с большей вероятностью разовьются «необратимая олигурическая почечная недостаточность».
В дополнение к соответствующей терапии кальций-I-фолинатом этим пациентам требуется постоянная гидратация и ощелачивание мочи, а также тщательный мониторинг жидкости и электролитного статуса до тех пор, пока уровни метотрексата в сыворотке не упадут ниже 0,05 микромоль / лл. Почечная недостаточность не разрешится. При необходимости «этим пациентам может быть полезен прерывистый гемодиализ с использованием диализатора с высокой пропускной способностью».
Пожилые граждане
Из-за нарушения функции печени и почек и снижения запасов фолиевой кислоты метотрексат следует назначать пациентам пожилого возраста с особой осторожностью. Следует рассмотреть возможность снижения дозы, и за этими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет ранних признаков токсичности.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Метотрексат следует назначать с большой осторожностью, если его не избегать, пациентам с предшествующим или текущим значительным заболеванием печени, особенно если оно вызвано злоупотреблением алкоголем. Метотрексат противопоказан при значениях билирубина> 5 мг / дл (85,5 мкмоль / л).
Пациенты с почечной недостаточностью
Метотрексат следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек. Дозу следует скорректировать следующим образом:
Передозировка Что делать, если вы приняли передозировку метотрексата - дженерика
Согласно постмаркетинговому опыту, передозировка обычно происходила при пероральном и интратекальном введении метотрексата, хотя сообщалось также о передозировке при внутривенном и внутримышечном введении.
Симптомами интратекальной передозировки обычно являются симптомы со стороны ЦНС, включая головную боль, тошноту и рвоту, припадки или судороги и острую токсическую энцефалопатию. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Сообщалось о случаях смерти в результате интратекальной передозировки. В этих случаях сообщалось о мозжечковых грыжах, связанных с повышенным внутричерепным давлением и острой токсической энцефалопатией.
Сообщалось о случаях передозировки, иногда со смертельным исходом, из-за неправильного ежедневного, а не еженедельного перорального приема метотрексата. В этих случаях обычно сообщаемыми симптомами были гематологические и желудочно-кишечные реакции.
Фолинат кальция является антидотом для нейтрализации непосредственного токсического воздействия метотрексата на кроветворную систему. Его можно вводить перорально, внутримышечно, внутривенно болюсно или инфузией. Чем больше временной интервал между введением метотрексата и началом терапии фолинатом кальция, тем ниже эффективность фолината кальция в противодействии токсичности. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке необходим для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения фолинатом кальция.
Может потребоваться другая поддерживающая терапия, такая как переливание крови и диализ почек.
В случае массивной передозировки может потребоваться гидратация и подщелачивание мочи для предотвращения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах.
Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при остром периодическом гемодиализе, проводимом с высокопроизводительным диализатором.
После интратекальной передозировки может потребоваться системное введение высоких доз фолината кальция или для индукции щелочного диуреза.
Если у вас есть какие-либо вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты метотрексата - дженерика?
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
В целом частота и тяжесть острых побочных реакций зависят от дозы, частоты приема и продолжительности воздействия на орган-мишень значительного уровня метотрексата в крови.
Наиболее значимые нежелательные эффекты - подавление кроветворной системы и желудочно-кишечные расстройства.
Наиболее частые побочные реакции включают язвенный стоматит, лейкопению, тошноту и боль в животе. К другим частым нежелательным явлениям относятся недомогание, необъяснимая усталость, озноб и жар, головокружение и снижение сопротивляемости инфекциям.
Список побочных реакций
Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Инфекции и инвазии
- Часто: пневмония, опоясывающий герпес.
- Нечасто: оппортунистическая инфекция (иногда со смертельным исходом), цистит, вагинит, повышенная восприимчивость к инфекциям.
- Редко: сепсис, фарингит.
- Очень редко: пневмония pneumocystis carinii, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит простого герпеса, диссеминированный простой герпес и фурункулез.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
- Нечасто: лимфома.
- Очень редко: синдром лизиса опухоли, лимфопролиферативное заболевание.
Заболевания крови и лимфатической системы
- Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения.
- Часто: угнетение костного мозга, анемия, панцитопения.
- Редко: мегалобластная анемия.
- Очень редко: апластическая анемия, нейтропения и лимфаденопатия.
Нарушения иммунной системы
- Нечасто: анафилактическая реакция.
- Очень редко: гипогаммаглобулинемия.
Нарушения обмена веществ и питания
- Нечасто: преждевременный сахарный диабет.
Психиатрические расстройства
- Редко: изменение настроения.
- Очень редко: потеря либидо.
Расстройства нервной системы
- Часто: головная боль.
- Нечасто: головокружение, гемипарез, судороги, лейкоэнцефалопатия (после внутривенного введения высоких доз, интратекального введения или низких доз метотрексата после краниоспинального облучения).
- Редко: (временные) когнитивные нарушения, парез, языковые расстройства, не указанные иным образом, включая дизартрию и афазию.
- Очень редко: сенсорные расстройства (необычные ощущения в голове).
Заболевания глаз
- Редко: раздражение глаз, нарушения зрения, нечеткость зрения.
- Очень редко: конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.
Сердечные патологии
- Очень редко: перикардит, выпот в перикард.
Сосудистые патологии
- Редко: тромбоэмболическое событие (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии).
- Нечасто: васкулит.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
- Часто: интерстициальная пневмония (иногда со смертельным исходом).
- Нечасто: фиброз легких.
- Очень редко: хроническое интерстициальное заболевание легких.
Желудочно-кишечные расстройства
- Очень часто: боли в животе, стоматит, тошнота, анорексия, рвота.
- Нечасто: язвы кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, диарея.
- Редко: гингивит, энтерит, мелена.
- Очень редко: гематемезис.
Гепатобилиарные расстройства
- Нечасто: жировая трансформация печени, фиброз печени, цирроз печени.
- Редко: гепатотоксичность, острый гепатит.
- Очень редко: атрофия печени, некроз печени.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
- Часто: эритематозная сыпь, кожный зуд.
- Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, светочувствительность, нарушения пигментации, алопеция
- Редко: нодулез, экхимоз, акне, многоформная эритема, кожные язвы, обострение псориаза *.
- Очень редко: телеангиэктазии.
* Поражения псориаза могут усугубляться одновременным воздействием ультрафиолетовых лучей. О феномене отзыва сообщалось как у пациентов, проходящих лучевую терапию, так и у пациентов с кожей, поврежденной солнечными лучами.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
- Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
- Нечасто: почечная недостаточность, дизурия, нефропатия.
- Очень редко: азотемия, гематурия.
Условия беременности, послеродового и перинатального периода
- Редко: выкидыш.
Заболевания репродуктивной системы и груди
- Нечасто: язвы влагалища.
- Очень редко: импотенция, бесплодие, олигоспермия, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища.
Врожденные, семейные и генетические нарушения
- Нечасто: порок развития плода.
Общие расстройства и состояния в месте введения
- Очень часто: мукозит.
- Часто: недомогание, астения.
- Нечасто: лихорадка.
- Очень редко: смерть
Диагностические тесты
- Очень часто: повышение ферментов печени.
- Нечасто: снижение сывороточного альбумина.
Травмы, отравления и процедурные осложнения
- Редко: стрессовый перелом.
Описание отдельных побочных реакций после интратекального введения метотрексата
Острая форма - это «химический арахноидит», который проявляется головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью шеи и лихорадкой.
Подострая форма может включать парез, обычно преходящий, парапарез / параплегию с поражением одного или нескольких корешков спинномозгового нерва, паралич и дисфункцию мозжечка.
Хроническая форма - лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, спастичностью, эпизодическими припадками, слабоумием, сонливостью, комой и, в редких случаях, смертью.
Эта токсичность для центральной нервной системы может прогрессировать. Было показано, что совместное использование краниоспинального облучения и интратекального введения метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует контролировать любые признаки нейротоксичности (раздражение менингеальных сосудов, преходящий или постоянный парез, энцефалопатия).
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. О нежелательных эффектах также можно сообщать непосредственно через национальную систему отчетности по адресу «www.agenziafarmaco.it/it/responsabili». Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства ».
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца. Не выбрасывайте лекарства в канализацию или бытовые отходы. Спросите у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не применяете. Это поможет защитить окружающую среду.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ХРАНЕНИИ
Продукт следует хранить при температуре ниже 25 ° C вдали от прямых солнечных лучей. Метотрексат Тева следует разбавлять только физиологическим раствором для инфузий, поэтому в разведенном виде он остается стабильным в течение как минимум 24 часов.
Дополнительная информация
СОСТАВ
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций
Каждый мл раствора содержит:
- Активный ингредиент 25,0 мг метотрексата (50 мг / 2 мл и 500 мг / 20 мл).
- Вспомогательные вещества Хлорид натрия, гидроксид натрия, кислота соляная, вода для инъекций.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций
Каждый мл раствора содержит:
- Действующее вещество Метотрексат 100,0 мг (1 г / 10 мл и 5 г / 50 мл).
- Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, 1 н. Соляная кислота, 1 н. Гидроксид натрия, вода для инъекций.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА И СОДЕРЖАНИЕ
Раствор для инъекций для внутривенного, интратекального, внутримышечного и внутриартериального применения.
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций 2 мл и 20 мл флаконы.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций 10 мл и 50 мл флаконы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
МЕТОТРЕССАТ TEVA ИНЪЕКЦИОННЫЙ РАСТВОР
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций.
Каждый мл раствора содержит:
Метотрексат 25 мг.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций.
Каждый мл раствора содержит:
Метотрексат 100 мг.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Раствор для инъекций для внутривенного, интратекального, внутримышечного и внутриартериального применения.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Метотрексат Тева показан для лечения хориокарциномы, деструктивной хорионаденомы и пузырчатой или эхинококковой моли. Использование метотрексата Тева как отдельно, так и в составе полихимиотерапии вызывает ремиссии основных солидных опухолей (саркомы, лимфомы, шейно-лицевые карциномы, карцинома груди, легких и шейки матки), позволяя поддерживать эти ремиссии даже в течение длительного времени. Метотрексат Тева также показан при остром лейкозе. Недавние исследования выявили превосходный терапевтический ответ, вызываемый метотрексатом при лимфобластном лейкозе у ребенка. Метотрексат также показал терапевтическую эффективность также при лимфосаркоме у ребенка на стадии III и IV.
04.2 Дозировка и способ применения
«Если метотрексат используется для лечения рака, дозу следует корректировать с осторожностью в соответствии с« площадью поверхности тела ».
«После приема неправильно рассчитанных доз не зарегистрированы случаи отравления с летальным исходом.
Метотрексат Тева можно вводить внутримышечно, внутривенно (болюсные инъекции или инфузии), интратекально, внутриартериально и внутрижелудочково.
Дозировка зависит от массы тела пациента или площади поверхности тела, за исключением интратекального или внутрижелудочкового введения, в которых рекомендуется максимальная доза 15 мг.
Дозы следует уменьшить при дефиците крови или нарушении функции печени и почек.
Когда метотрексат Тева вводится в виде инфузии, его следует разбавлять только физиологическим раствором. Большие дозы (более 100 мг) обычно вводятся в виде внутривенных инфузий в течение периодов, не превышающих 24 ч. Часть дозы может быть первоначально введена внутривенно. Метотрексат Teva использовалась с положительным эффектом при большом количестве неопластических заболеваний, отдельно или в сочетании с другими цитотоксическими агентами, гормонами, иммунотерапией, лучевой терапией или хирургическим вмешательством. Таким образом, терапевтические режимы значительно различаются в зависимости от клинического применения, особенно когда режим прерывистого сильного После дозирования следует введение фолината кальция для предохранения нормальных клеток от токсических эффектов. Режимы дозирования фолината кальция обсуждаются в конце этого раздела.
Примеры доз метотрексата Тева, которые использовались по определенным показаниям, приведены ниже.
Хориокарцинома и другие трофобластические опухоли . Внутримышечно по 15-30 мг в сутки 5-дневным циклом. Эти циклы обычно повторяются 3-5 раз по мере необходимости с периодами отдыха продолжительностью в одну или несколько недель между циклами, пока не исчезнут какие-либо симптомы токсичности. Эффективность терапии аккуратно оценивается в течение 24 часов с помощью количественного анализа хорионических гонадотропинов (ХГЧ), который должен вернуться к нормальным значениям или ниже 50 МЕ / 24 часа, как правило, после III или IV цикла лечения, а также обычно должен быть завершен. разрешение обнаруживаемых поражений через 4 или 6 недель. Один или два курса метотрексата Тева обычно рекомендуются после нормализации ХГЧ. Перед каждым циклом приема препарата необходима тщательная клиническая оценка. Дозы более 60 мг внутримышечно каждые 48 часов можно вводить 4 раза с последующей терапией фолинатом кальция. Этот цикл повторяется с интервалом не менее 7 дней, пока уровень ХГЧ в моче не вернется к норме. Обычно требуется не менее 4 курсов лечения. Пациентов с осложнениями, такими как обширные метастазы, можно лечить метотрексатом Тева в циклических комбинациях с другими цитотоксическими препаратами.
Деструктивная хорионаденома и эхинококкоз . Так как эхинококковая родинка может сопровождаться хориокарциномой, рекомендуется профилактическая терапия метотрессатом TEVA. Деструктивная хорионаденома считается инвазивной формой эхинококкоза. Метотрексат Тева назначают в таких случаях в дозах, аналогичных дозам, рекомендованным для лечения хориокарциномы.
Острый лимфатический (лимфобластный) лейкоз у детей и подростков . Метотрексат Тева в дозах 3,3 мг / м 2 в комбинации с преднизоном 60 мг / м 2, применяемым обычно, используется в качестве индуктивной терапии. Метотрексат Тева сам по себе или в комбинации с другими агентами, по-видимому, является препаратом выбора для поддержания лекарственной ремиссии. Когда наступила ремиссия и поддерживающая терапия привела к общему клиническому улучшению, поддерживающую терапию начинают следующим образом: внутримышечно метотрексат Тева 30 мг / м2 два раза в неделю. Также применялась доза 2,5 мг / кг в вену каждые 14 дней. Если наблюдается рецидив заболевания, реиндукцию или ремиссию можно получить снова, повторив начальную индуктивную терапию.
Менингеальный лейкоз
У всех больных лейкемией следует исследовать спинномозговую жидкость (ЦСЖ) для диагностики возможной лейкемической инвазии центральной нервной системы.
Поскольку при адекватной терапии переход метотрексата из плазмы в СМЖ минимален, метотрексат Тева вводят в интратекальных дозах 12 мг / м2 или в максимальных дозах 15 мг с интервалом 2-5 дней, эту терапию обычно повторяют до тех пор, пока при котором количество клеток в спинномозговой жидкости возвращается к норме (обычно через 2-3 недели). На этом этапе рекомендуется дальнейшая доза. Второй распространенный курс приема - Метотрексат Тева 12 мг / м2 один раз в неделю в течение двух недель, а затем один раз в месяц.В настоящее время из-за частых случаев менингеального лейкоза стало обычной практикой вводить метотрексат Тева интратекально в равных дозах в качестве профилактики во всех случаях лимфолейкоза. Хотя внутривенные дозы дополнительных 50 мг метотрексата не должны значительно проникать в спинномозговую жидкость, более высокие дозы, порядка 500 мг / м2, вызывают цитотоксические уровни метотрексата в спинномозговой жидкости. Этот тип терапии использовался в течение короткого времени, затем с последующим введением фолината кальция в качестве начальной поддерживающей терапии для предотвращения лейкемической инвазии в центральную нервную систему у детей с неблагоприятным прогнозом лимфолейкоза.
Лимфома
Неходжкинские лимфомы, например детская лимфосаркома, недавно лечили метотрексатом Тева в дозе 3–30 мг / кг (приблизительно 9–900 мг / м2) внутривенно и вливанием, а затем фолинатом кальция в самых высоких дозах. В некоторых случаях лимфомы Беркитта при лечении на первой стадии курсами по 15 мг / м2 в день в течение 5 дней наблюдались длительные ремиссии. Комбинированная химиотерапия также используется на всех стадиях заболевания, и было показано, что курс метотрексата Тева 15 мг / день интратекально в течение 4 дней полезен для контроля эпизодов инвазии в центральную нервную систему.
Рак молочной железы
Метотрексат Тева во внутривенных дозах 10-60 мг / м2 обычно включается в схемы циклических комбинаций с другими цитотоксическими препаратами при лечении распространенного рака молочной железы. Подобный режим также использовался в качестве адъювантной терапии в первичных случаях с последующей мастэктомией и / или лучевой терапией.
Остегенная саркома . Использование только метотрексата или циклических комбинированных схем было введено в качестве адъювантной терапии при первичном лечении остегенной саркомы. Это включало использование внутривенных инфузий 20–300 мг / кг (примерно 600–9000 мг / м2) метотрексата. Тева, а затем фолинат кальция для поддержки. Метотрексат Тева также может использоваться в качестве единственного средства лечения метастазов остегенной саркомы.
Бронхогенная карцинома
Внутривенные инфузии метотрексата Teva в дозе 20–100 мг / м2 были включены в циклические комбинированные схемы лечения запущенных форм рака. Высокие дозы метотрексата Тева вместе с фолинатом кальция в качестве поддерживающей терапии также можно использовать в качестве единственного лечения.
Рак головы и шеи . Внутривенные инфузии 240–1080 мг / м2 метотрексата Teva с фолинатом кальция могут использоваться в качестве адъювантной предоперационной терапии при лечении запущенных форм рака. Внутриартериальные инфузии метотрексата Тева показаны при некоторых формах рака головы и шеи, хотя в настоящее время эта форма введения используется реже.
Рак мочевого пузыря
Внутривенные инъекции или инфузии метотрексата Тева в дозах выше 100 мг каждые 1-2 недели могут использоваться для лечения рака мочевого пузыря. Кроме того, используются диуретики и увлажнители для снижения чрезмерной токсичности препарата, которая может возникнуть при почечных нарушениях.
Поддерживающая терапия фолинатом кальция
Доза фолината кальция варьируется и зависит от дозы метотрексата. Как правило, количества более 120 мг вводятся разделенными дозами в течение 14-24 часов путем внутримышечной инъекции, внутривенного болюса или внутривенной инфузии в физиологическом растворе с последующим введением 12-15 мг внутримышечно. или 15 мг перорально каждые 6 часов в течение следующих 48 часов. Поддерживающую терапию обычно начинают через 25 часов после начала инфузии METHOTRESSATE TEVA. Дозировка 15 мг перорально каждые 6 часов в течение 48-72 часов может быть достаточной при использовании более низких доз метотрексата Тева (менее 100 мг). Клиническое использование высоких доз метотрексата в сочетании с фолинатом кальция в качестве поддерживающей терапии при лечении многих ранее резистентных форм рака рискованно и остается предметом многочисленных исследований.
Пациенты, у которых наблюдается задержка фазы ранней элиминации метотрексата, с большей вероятностью разовьются «необратимая олигурическая почечная недостаточность». В дополнение к «соответствующей терапии кальций-I-фолинатом, этим пациентам требуется постоянная гидратация и подщелачивание мочи, а также тщательный мониторинг жидкости. и электролитный статус до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не упадет ниже 0,05 микромоль / л и почечная недостаточность не исчезнет. При необходимости прерывистый гемодиализ может быть полезен этим пациентам с высокопроизводительным диализатором.
Пожилые граждане
Из-за нарушения функции печени и почек и снижения запасов фолиевой кислоты метотрексат следует назначать пациентам пожилого возраста с особой осторожностью. Следует рассмотреть возможность снижения дозы, и за этими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет ранних признаков токсичности.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Метотрексат следует назначать с большой осторожностью, если не избегать, пациентам с предшествующим или текущим значительным заболеванием печени, особенно если оно вызвано злоупотреблением алкоголем. Метотрексат противопоказан при значениях билирубина> 5 мг / дл (85,5 мкмоль / л).
Пациенты с почечной недостаточностью
Метотрексат следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек. Дозу следует скорректировать следующим образом:
04.3 Противопоказания
- Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
- тяжелая печеночная недостаточность (см. Также раздел 4.2)
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина
- Тяжелое заболевание крови (у пациентов с ранее существовавшими дискразиями крови, такими как: гипоплазия костного мозга, тромбоцитопения, тяжелая анемия).
- алкоголизм
- Инфекционное заболевание в стадии прогрессирования
- Признаки синдрома иммунодефицита
- Беременность и период лактации (см. Раздел 4.6).
- Изъязвление полости рта и выявленная язва желудочно-кишечного тракта в активной фазе.
- Одновременная вакцинация живыми вакцинами.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Метотрексат Тева должен использоваться только врачами, имеющими опыт антиметаболической химиотерапии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию метотрексатом. Метотрексат может вызвать серьезную токсичность.
Патологические изменения (см. Раздел 4.8) также могут возникать без первых заметных признаков желудочно-кишечной или гематологической токсичности. Поэтому очень важно проверять функцию печени перед началом лечения и регулярно контролировать ее на протяжении всей терапии.
Особое внимание следует уделять наличию ранее существовавшего повреждения печени или нарушения функции печени.
При необходимости перед лечением следует провести дренирование плевральных выпотов или асцита. Это связано с тем, что метотрексат медленно выходит из «резервов из третьих пространств» (например, плевральные выпоты, асцит). Это вызывает «продление терминального периода полувыведения и неожиданную токсичность. .
Симптомы желудочно-кишечной токсичности, которые первоначально проявляются диареей и язвенным стоматитом, требуют прерывания терапии, в противном случае они могут привести к геморрагическому энтериту и смерти от перфорации кишечника. Поэтому метотрексат противопоказан при наличии язв в полости рта и язвы желудочно-кишечного тракта. активная фаза (см. раздел 4.3).
Обезвоживание может усилить токсичность метотрексата. Рекомендуется подщелачивать мочу и поддерживать высокий диурез, особенно при лечении высокими дозировками.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями. Соответствующие поддерживающие и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это состояние.
Сообщалось о серьезных, иногда со смертельным исходом, кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформная эритема, в течение нескольких дней после введения однократной или многократной дозы метотрексата.
При лечении метотрексатом могут возникать опасные для жизни оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует рассмотреть возможность пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.
Легочные признаки и симптомы, например. сухой непродуктивный кашель, лихорадка, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и инфильтрат рентгеновского снимка грудной клетки или неспецифическая пневмония могут указывать на потенциально опасную травму и требовать прекращения лечения и тщательного обследования. Повреждение легких может произойти при любой дозировке. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, могут возникать в любое время во время терапии, и сообщалось о дозах 7,5 мг в неделю. Это не всегда полностью обратимо. Следует исключить инфекцию (в том числе пневмонию).
Метотрексат должен использоваться только врачами, которые знакомы с различными характеристиками препарата и механизмом его действия.Рентгенография грудной клетки, оценка функции почек и печени рекомендуется до начала терапии метотрексатом и анализы крови.
Пациенты, проходящие терапию, должны подвергаться соответствующему наблюдению, чтобы можно было быстро обнаружить и оценить признаки и симптомы возможных токсических эффектов или побочных реакций. Из-за частого начала угнетения кроветворения, которое может быть ранним и возникать даже при явно безопасных дозировках, предварительное лечение и периодические гематологические проверки необходимы при использовании метотрексата Тева в химиотерапии. Любое заметное снижение количества клеток крови указывает на необходимость. «немедленное прекращение терапии и принятие соответствующих мер.
Метотрексат может вызвать повреждение почек, что может привести к острой почечной недостаточности. Рекомендуется уделять особое внимание функции почек, включая подщелачивание мочи, измерение уровня метотрексата в сыворотке и оценку функции почек.
Терапию метотрексатом у пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с особой осторожностью, поскольку почечная недостаточность снижает выведение метотрексата. Состояние почек у пациента следует определять до и во время терапии метотрексатом Тева.
Дозу препарата следует уменьшить или приостановить прием до улучшения или восстановления функции почек. В случае применения высоких доз метотрексата необходимо поддерживать высокий уровень гидратации и вызывать щелочной диурез. Это мера для предотвращения осаждения метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах.
В профилактических целях рекомендуется подщелачивание мочи до pH 6,5-7 путем перорального или внутривенного введения бикарбоната натрия (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза в день).
Важно регулярно включать следующие лабораторные анализы в рамках наблюдения за пациентами, получающими метотрексат: полные анализы крови, общий анализ мочи, функциональные пробы почек и печени и, в случае приема высоких доз, определение уровней метотрексата в плазме крови. Может быть полезно и важно выполнить биопсию печени или исследования аспирата костного мозга при использовании высоких доз или в случае длительной терапии.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, инфекциями, язвенной болезнью, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, истощением, а также у очень молодых и пожилых людей. Если во время терапии возникает тяжелая лейкопения, это увеличивает риск развития бактериальных инфекций. В этих случаях рекомендуется прекратить прием препарата и провести соответствующую антибактериальную терапию.В случае тяжелой депрессии костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитов.
Иммунологический ответ на одновременно вводимую вакцину может быть снижен, поскольку метотрексат обладает некоторой иммуносупрессивной активностью.
Живые вакцины
Тяжелая реакция может возникнуть в результате одновременного применения живой вакцины, и поэтому одновременное введение живых вакцин с метотрексатом противопоказано (см. Раздел 4.3). Сообщалось о случаях диссеминированной вакцинной инфекции после иммунизации вирусом оспы у пациентов, получавших метотрексат.
Во всех случаях, когда метотрексат Тева используется в химиотерапии, врач должен взвесить необходимость или полезность препарата с учетом риска токсических эффектов и вторичных реакций. Часто эти реакции обратимы, если обнаруживаются на ранней стадии. Когда наблюдаются токсические эффекты или вторичные реакции. следует уменьшить дозировку или приостановить прием и принять соответствующие корректирующие меры в соответствии с клиническим заключением врача. Возобновление терапии метотрексатом Тева необходимо проводить с осторожностью, адекватно учитывая новую потребность в препарате и, по возможности, наблюдая за повторным появлением явлений токсичности.
Метотрексат, назначенный одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Часто обнаруживается резкое повышение уровня ферментов печени, обычно преходящее и бессимптомное, что, по-видимому, не является предиктором последующего заболевания печени. Стойкие аномалии печени и / или снижение уровня сывороточного альбумина могут указывать на серьезную токсичность для печени. Биопсия печени после длительного использования часто показывает гистологические изменения, а также сообщается о фиброзе и циррозе.
Лечение не следует начинать или его следует прекратить, если во время терапии обнаруживаются или развиваются отклонения в тестах функции печени (см. Разделы 4.2 и 4.3).
Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата, и в этом случае терапию следует прекратить. Если лимфома не показывает признаков спонтанной регрессии, следует назначить другую цитотоксическую терапию.
Состояния дефицита фолиевой кислоты могут увеличить токсичность метотрексата.
Вспомогательные вещества
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций:
Флакон 2 мл: Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 2 мл, т.е. практически не содержит натрия.
Флакон 20 мл: Это лекарство содержит примерно 4 ммоль (92 мг) натрия на 20 мл. Следует принимать во внимание людям с пониженной функцией почек или соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций:
Флакон 10 мл: Этот лекарственный препарат содержит примерно 4,4 ммоль (101,2 мг) натрия на 10 мл. Следует принимать во внимание людям с пониженной функцией почек или соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
Бутылка 50 мл: Этот лекарственный препарат содержит примерно 22 ммоль (506 мг) натрия на 50 мл. Следует принимать во внимание людям с пониженной функцией почек или соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Лекарственные препараты с высоким связыванием с белками плазмы
Лекарственные препараты с высоким уровнем связывания с белками плазмы (такие как: салицилаты, сульфонамиды, дифенилгидантоины, тетрациклин, хлорамфеникол и п-аминобензойная кислота) могут замещать метотрексат, который интенсивно связывается с белками, увеличивая его потенциал токсичности при одновременном применении.
НПВП
Если метотрексат вводится до или одновременно с НПВП, включая салицилаты, следует проявлять особую осторожность, так как сообщалось о случаях тяжелой токсичности метотрексата и даже смертельных исходов из-за снижения выведения метотрексата. Сообщалось, что эти лекарственные средства уменьшают канальцевую секрецию метотрексата на животных моделях и, следовательно, могут увеличивать токсичность метотрексата. Во время лечения НПВП рекомендуется тщательно контролировать дозировку метотрексата.
Точно так же следует учитывать возможность того, что слабые органические кислоты, включая салицилаты, могут задерживать почечную экскрецию метотрексата и увеличивать его накопление.
Препараты с аналогичной фармакологической активностью
Препараты с аналогичной фармакологической активностью, такие как пириметамин, не следует назначать пациентам, принимающим метотрексат.
Фолиевая кислота
Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, принимаемые одновременно с метотрексатом, могут изменять ответ на метотрексат. Высокие дозы фолината кальция могут снизить эффективность метотрексата, вводимого интратекально.
Другие потенциальные гепатотоксические агенты
Возможное повышение гепатотоксичности, связанное с одновременным назначением метотрексата с другими гепатотоксическими агентами, не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о гепатотоксичности. Поэтому пациентов, получающих метотрексат с другими потенциально гепатотоксичными препаратами (например, лефлуномидом, азатиоприном, ретиноидами, сульфасалазином), следует тщательно контролировать на предмет возможного риска гепатотоксичности. По той же причине следует избегать одновременного употребления алкоголя.
Пробенецид, пенициллины, ингибиторы протонной помпы
Почечный канальцевый транспорт снижается пробенецидом, пенициллинами и ингибиторами протонной помпы, что может привести к потенциально токсическому уровню метотрексата. Следует тщательно контролировать использование метотрексата с этими лекарственными средствами. Гематологические и желудочно-кишечные токсические эффекты наблюдались в сочетании с высокими и низкими дозами метотрексата.
Потенциально нефротоксические химиотерапевтические агенты
Увеличение нефротоксичности может наблюдаться при введении высокой дозы метотрексата в сочетании с потенциально нефротоксичным химиотерапевтическим агентом (например, цисплатином).
Антагонисты фолиевой кислоты
В редких случаях сообщалось, что одновременный прием метотрексата и антагонистов фолиевой кислоты, например. триметоприм и ко-тримоксазол могут вызывать угнетение костного мозга.
Пероральные антибиотики и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия
Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать энтерогепатическое кровообращение, подавляя кишечную флору и подавляя метаболизм метотрексата в бактериях.
Теофиллин
Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, поэтому в случае сопутствующего лечения следует контролировать уровень теофиллина.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Продемонстрирована тератогенность метотрексата; Сообщалось о врожденных аномалиях и гибели плода, вызванных метотрексатом. Поэтому препарат нельзя назначать беременным (см. Раздел 4.3). Кроме того, метотрексат не рекомендуется женщинам детородного возраста, если ожидаемая польза не перевешивает рассматриваемые риски. Женщины детородного возраста не должны начинать терапию метотрексатом до тех пор, пока не будет исключена беременность. Если во время приема препарата пациентка забеременела, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Время кормления
Наличие метотрексата обнаружено в грудном молоке человека, поэтому препарат противопоказан в период лактации.
Плодородие
Метотрексат влияет на сперматогенез, поэтому пациенты, получающие метотрексат, и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы. Следует избегать зачатия в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения метотрексатом.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
В связи с возможностью возникновения неврологических расстройств использование аппаратов во время терапии не рекомендуется.
04.8 Побочные эффекты
В целом частота и тяжесть острых побочных реакций зависят от дозы, частоты приема и продолжительности воздействия на орган-мишень значительного уровня метотрексата в крови.
Наиболее значимые нежелательные эффекты - подавление кроветворной системы и желудочно-кишечные расстройства.
Наиболее частые побочные реакции включают язвенный стоматит, лейкопению, тошноту и боль в животе. К другим частым нежелательным явлениям относятся недомогание, необъяснимая усталость, озноб и жар, головокружение и снижение сопротивляемости инфекциям.
Список побочных реакций
Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Инфекции и инвазии
Часто: пневмония, опоясывающий герпес.
Нечасто: оппортунистическая инфекция (иногда со смертельным исходом), цистит, вагинит, повышенная восприимчивость к инфекциям.
Редко: сепсис, фарингит.
Очень редко: пневмония pneumocystis carinii, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит простого герпеса, диссеминированный простой герпес и фурункулез.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: лимфома.
Очень редко: синдром лизиса опухоли, лимфопролиферативное заболевание.
Заболевания крови и лимфатической системы
Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения.
Часто: угнетение костного мозга, анемия, панцитопения.
Редко: мегалобластная анемия.
Очень редко: апластическая анемия, нейтропения и лимфаденопатия.
Нарушения иммунной системы
Нечасто: анафилактическая реакция.
Очень редко: гипогаммаглобулинемия.
Нарушения обмена веществ и питания
Нечасто: преждевременный сахарный диабет.
Психиатрические расстройства
Редко: изменение настроения.
Очень редко: потеря либидо.
Расстройства нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: головокружение, гемипарез, судороги, лейкоэнцефалопатия (после внутривенного введения высоких доз, интратекального введения или низких доз метотрексата после краниоспинального облучения).
Редко: (временные) когнитивные нарушения, парез, языковые расстройства, не указанные иным образом, включая дизартрию и афазию.
Очень редко: сенсорные расстройства (необычные ощущения в голове).
Заболевания глаз
Редко: раздражение глаз, нарушения зрения, нечеткость зрения.
Очень редко: конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.
Сердечные патологии
Очень редко: перикардит, выпот в перикард.
Сосудистые патологии
Редко: тромбоэмболическое событие (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии).
Нечасто: васкулит.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Часто: интерстициальная пневмония (иногда со смертельным исходом).
Нечасто: фиброз легких.
Очень редко: хроническое интерстициальное заболевание легких.
Желудочно-кишечные расстройства
Очень часто: боли в животе, стоматит, тошнота, анорексия, рвота.
Нечасто: язвы кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, диарея.
Редко: гингивит, энтерит, мелена.
Очень редко: гематемезис.
Гепатобилиарные расстройства
Нечасто: жировая трансформация печени, фиброз печени, цирроз печени.
Редко: гепатотоксичность, острый гепатит.
Очень редко: атрофия печени, некроз печени.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Часто: эритематозная сыпь, кожный зуд.
Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, светочувствительность, нарушения пигментации, алопеция
Редко: нодулез, экхимоз, акне, многоформная эритема, кожные язвы, обострение псориаза *.
Очень редко: телеангиэктазии.
* Поражения псориаза могут усугубляться одновременным воздействием ультрафиолетовых лучей. Феномен "отзыватьСообщалось как у пациентов, проходящих лучевую терапию, так и у пациентов с поврежденной солнцем кожей.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: почечная недостаточность, дизурия, нефропатия.
Очень редко: азотемия, гематурия.
Условия беременности, послеродового и перинатального периода
Редко: выкидыш.
Заболевания репродуктивной системы и груди
Нечасто: язвы влагалища.
Очень редко: импотенция, бесплодие, олигоспермия, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища.
Врожденные, семейные и генетические нарушения
Нечасто: порок развития плода.
Общие расстройства и состояния в месте введения
Очень часто: мукозит.
Часто: недомогание, астения.
Нечасто: лихорадка.
Очень редко: смерть
Диагностические тесты
Очень часто: повышение ферментов печени.
Нечасто: снижение сывороточного альбумина.
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Редко: стрессовый перелом.
Описание отдельных побочных реакций после интратекального введения метотрексата
Острая форма - это «химический арахноидит», который проявляется головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью шеи и лихорадкой.
Подострая форма может включать парез, обычно преходящий, парапарез / параплегию с поражением одного или нескольких корешков спинномозгового нерва, паралич и дисфункцию мозжечка.
Хроническая форма - лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, спастичностью, эпизодическими припадками, слабоумием, сонливостью, комой и, в редких случаях, смертью.
Эта токсичность для центральной нервной системы может прогрессировать. Было показано, что комбинированное использование краниоспинального облучения и интратекального введения метотрексата увеличивает частоту лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует контролировать любые признаки нейротоксичности (раздражение оболочек, преходящий или стойкий парез, энцефалопатия).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарство, важно, так как оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска для лекарства.Профессионалов здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через веб-сайт: www. Agenziafarmaco.gov. это / это / ответсабили.
04.9 Передозировка
Согласно постмаркетинговому опыту, передозировка обычно происходила при пероральном и интратекальном введении метотрексата, хотя сообщалось также о передозировке при внутривенном и внутримышечном введении.
Симптомами интратекальной передозировки обычно являются симптомы со стороны ЦНС, включая головную боль, тошноту и рвоту, припадки или судороги и острую токсическую энцефалопатию. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Сообщалось о случаях смерти в результате интратекальной передозировки. В этих случаях сообщалось о мозжечковых грыжах, связанных с повышенным внутричерепным давлением и острой токсической энцефалопатией.
Сообщалось о случаях передозировки, иногда со смертельным исходом, из-за неправильного ежедневного, а не еженедельного перорального приема метотрексата. В этих случаях обычно сообщаемыми симптомами были гематологические и желудочно-кишечные реакции.
Фолинат кальция является антидотом для нейтрализации непосредственных токсических эффектов метотрексата. Его можно вводить перорально, внутримышечно, внутривенно болюсно или инфузией. Чем больше временной интервал между введением метотрексата и началом терапии фолинатом кальция, тем ниже показатель. эффективность фолината кальция в противодействии токсичности. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке необходим для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения фолинатом кальция.
Может потребоваться другая поддерживающая терапия, такая как переливание крови и диализ почек.
В случае массивной передозировки может потребоваться гидратация и подщелачивание мочи для предотвращения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах.
Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при остром периодическом гемодиализе, проводимом с высокопроизводительным диализатором.
После интратекальной передозировки может потребоваться системное введение высоких доз фолината кальция или для индукции щелочного диуреза.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, антиметаболиты.
Код УВД: L01BA01.
Метотрексат (4-амино-N10-метилптероилглутаминовая кислота) является производным фолиевой кислоты и относится к классу цитотоксических агентов, известных как антиметаболиты. Он действует в основном во время S-фазы деления клеток как конкурентный ингибитор «Фермент дигидрофолатредуктаза, предотвращающий восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимый этап в процессе синтеза ДНК и размножения клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, эпителий кожи, слизистые оболочки рта и кишечника и клетки мочевого пузыря, как правило, более чувствительны к этому эффекту, чем метотрексат Тева.
Клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в нормальных тканях, и, таким образом, метотрексат Teva может замедлять рост опухоли без необратимого повреждения нормальных тканей.
05.2 Фармакокинетические свойства
После парентерального введения максимальный уровень в плазме достигается примерно через полчаса-час. Примерно через полчаса абсорбированное лекарство обратимо связывается с белками плазмы, но легко обменивается с жидкостями организма и диффундирует в клетки тканей организма. Выведение разовой суточной дозы происходит через почки в количестве от 55% до 88. % или даже больше в течение 24 часов. Повторяющиеся ежедневные дозы приводят к более высоким уровням в плазме и определенному удержанию препарата в течение более 24 часов, что может привести к накоплению в тканях. Клетки печени, по-видимому, сохраняют часть Препарат в течение длительного периода времени даже после однократной терапевтической дозы. Метотрексат Тева не назначается в тех случаях, когда почечная функция нарушена и в таких условиях может быстро увеличиваться количество клеток сыворотки и ткани. Метотрексат Тева не проникает через барьер. Цереброспинальная кровь при пероральном или парентеральном введении в терапевтических дозах Рационы препарата при необходимости могут быть достигнуты путем прямого интратекального введения (см. «Способ применения и дозы»).
05.3 Доклинические данные по безопасности
LD50 у мышей была равна 94 мг / кг при внутрибрюшинном введении; вместо этого при пероральном введении он был равен 180 мг / кг. У крыс LD50 варьировала от 6 до 25 мг / кг для внутрибрюшинного введения. Когда метотрексат вводят крысам с 14 по 18 день беременности, он может вызвать потерю веса матери, резорбцию, аборт и гипотрофию плода. Препарат может вызывать прерывание беременности у различных видов животных, таких как: мыши, крысы, кролики.Анорексия, водянистая диарея и вагинальные кровотечения иногда наблюдались у животных, получавших препарат в повторных дозах выше 0,5 мг / кг, в то время как при однократных дозах 1,6 мг / кг таких эффектов не обнаружено. Метотрексат, как и большинство противоопухолевых и иммунодепрессивных препаратов, проявляет канцерогенные свойства у животных в определенных экспериментальных условиях.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций
Каждый мл раствора содержит:
Натрия хлорид, натрия гидроксид, соляная кислота, вода для инъекций.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций
Каждый мл раствора содержит:
Гидроксид натрия, гидроксид натрия 1 н. Q.b., соляная кислота 1 N q.b., вода для инъекций 1 мл.
06.2 Несовместимость
При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
06.3 Срок действия
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций
Срок годности продукта - 3 года при температуре ниже 25 ° C, при правильном хранении упаковки в целости и сохранности.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций
Срок годности продукта составляет 2 года при температуре ниже 25 ° С, при правильном хранении упаковки в целости и сохранности.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Продукт следует хранить при температуре ниже 25 ° C вдали от прямых солнечных лучей. Метотрексат Тева следует разбавлять только физиологическим раствором для инфузий, поэтому в разведенном виде он остается стабильным в течение как минимум 24 часов.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Метотрексат Тева расфасован в бутылку из нейтрального стекла типа I (боросиликат), закрытую бутилкаучуковым уплотнением и алюминиевым колпачком.
Упаковка:
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций. Флакон 2 мл.
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций. Флакон 20 мл.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций. Флакон 10 мл.
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций. Бутылка 50 мл.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Teva Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Милан
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций.
Флакон 2 мл - A.I.C. № 026544027
Метотрексат Тева 25 мг / мл раствор для инъекций.
Флакон 20 мл - A.I.C. № 026544039
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций.
Флакон 10 мл - A.I.C. № 026544041
Метотрексат Тева 100 мг / мл раствор для инъекций.
Бутылка 50 мл - A.I.C. № 026544054
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 30 июля 1987 г.
Дата последнего обновления: 30 мая 2010 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Февраль 2016 г.
