Активные ингредиенты: вакцина против вируса папилломы человека [типы 6, 11, 16, 18] (рекомбинантная, адсорбированная)
Гардасил, суспензия для инъекций
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ГАРДАСИЛ ИНЪЕКЦИОННАЯ ПОДВЕСКА
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
1 доза (0,5 мл) содержит примерно:
Белок L1 вируса папилломы человека 1 типа 6 20 мкг
Белок L1 вируса папилломы человека 1 типа 11 40 мкг
Белок L1 вируса папилломы человека 1 типа 16 40 мкг
Белок L1 вируса папилломы человека 1 типа 18 20 мкг
1 Вирус папилломы человека = ВПЧ.
2 белок L1 в виде вирусоподобных частиц, продуцируемых дрожжевыми клетками (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (штамм 1895) с помощью технологии рекомбинантной ДНК.
3 адсорбируется на адъюванте аморфный гидроксифосфат алюминия сульфат (0,225 миллиграмма Al).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Суспензия для инъекций.
Перед встряхиванием Гардасил может выглядеть как прозрачная жидкость с белым осадком. После тщательного перемешивания он выглядит как белая опалесцирующая жидкость.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Гардасил - это вакцина, которую назначают с 9-летнего возраста для профилактики:
- предраковые поражения половых органов (шейки матки, вульвы и влагалища), предраковые поражения заднего прохода, рак шейки матки и рак заднего прохода, вызванные различными онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ)
- поражения половых органов (остроконечные кондиломы), вызванные определенными типами ВПЧ
См. Разделы 4.4 и 5.1 для получения важной информации о вспомогательных данных для терапевтических показаний.
Использование Гардасила должно быть установлено в соответствии с официальными рекомендациями.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Физические лица от 9 до 13 лет включительно
Гардасил можно вводить по схеме из 2 доз (0,5 мл через 0,6 месяца) (см. Раздел 5.1).
Если вторая доза вакцины вводится раньше, чем через 6 месяцев после первой дозы, всегда следует вводить третью дозу.
Альтернативно Гардасил можно вводить по схеме из 3 доз (0,5 мл через 0, 2, 6 месяцев).
Вторую дозу следует вводить как минимум через месяц после первой, а третью - как минимум через 3 месяца после второй дозы. Все три дозы следует вводить в течение 1 года.
Лица от 14 лет и старше
Гардасил следует вводить по схеме из 3 доз (0,5 мл через 0, 2, 6 месяцев).
Вторую дозу следует вводить как минимум через месяц после первой, а третью дозу следует вводить как минимум через 3 месяца после второй дозы. Все три дозы следует вводить в течение 1 года.
Использование Гардасила должно соответствовать официальным рекомендациям.
Педиатрическая популяция:
Безопасность и эффективность Гардасила у детей младше 9 лет не установлены, данные отсутствуют (см. Раздел 5.1).
Людям, получающим первую дозу гардасила, рекомендуется завершить курс вакцинации гардасилом (см. Раздел 4.4).
Потребность в бустерной дозе не установлена.
Способ применения
Вакцину следует вводить внутримышечно. Предпочтительным местом является дельтовидная область плеча или верхняя переднебоковая область бедра.
Гардасил нельзя вводить внутрисосудисто. Подкожное и внутрикожное введение не изучалось. Эти методы введения не рекомендуются (см. Раздел 6.6).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ.
Лица, у которых после приема дозы Гардасила развиваются симптомы, указывающие на гиперчувствительность, не должны получать дополнительные дозы Гардасила.
Следует отложить прием Гардасила лицам, страдающим острым тяжелым лихорадочным заболеванием. Однако наличие незначительной инфекции, такой как легкая инфекция верхних дыхательных путей или легкая лихорадка, не является противопоказанием для иммунизации.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Решение о вакцинации субъекта должно учитывать риск предыдущего контакта с ВПЧ и потенциальную пользу вакцинации.
Как и в случае со всеми инъекционными вакцинами, адекватное медицинское лечение всегда должно быть доступно в случае редкой анафилактической реакции после введения вакцины.
Обморок (обморок) может возникнуть после или даже до любой вакцинации, особенно у подростков, в качестве психогенной реакции на инъекцию иглы. Это явление может сопровождаться различными неврологическими расстройствами, такими как преходящие нарушения зрения, парестезия и тонические движения. -Клонические конечности во время вакцинации. фаза выздоровления Таким образом, вакцинированные субъекты должны находиться под наблюдением в течение примерно 15 минут после введения вакцины.
Важно, чтобы были соблюдены соответствующие процедуры, чтобы избежать травм, вызванных обмороком.
Как и в случае с любой другой вакциной, вакцинация Гардасилом не может гарантировать защиту всех вакцинированных лиц.
Гардасил защищает только от болезней, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18, и в ограниченной степени от болезней, вызываемых некоторыми родственными типами ВПЧ (см. Раздел 5.1). Следовательно, необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности против заболеваний, передающихся половым путем.
Гардасил показан только в профилактических целях и не влияет на активные инфекции или установленное клиническое заболевание ВПЧ. Не было показано терапевтического эффекта гардасила. Таким образом, вакцина не показана для лечения рака шейки матки, диспластических поражений шейки матки, вульвы и влагалища высокой степени или остроконечных кондилом. Вакцина также не показана для предотвращения прогрессирования других существующих поражений, связанных с вирусом папилломы человека.
Гардасил не предотвращает травм из-за вакцинного типа ВПЧ у лиц, инфицированных тем же типом ВПЧ во время вакцинации (см. Раздел 5.1).
При применении Гардасила у взрослых женщин необходимо учитывать вариабельность распространенности типов ВПЧ в различных географических регионах.
Вакцинация не заменяет рутинный скрининг шейки матки. Поскольку ни одна вакцина не является эффективной на 100% и Гардасил не защищает от всех типов ВПЧ или уже существующих инфекций ВПЧ, рутинный скрининг шейки матки остается критически важным и должен проводиться в соответствии с местными рекомендациями.
Безопасность и иммуногенность вакцины оценивали на лицах с известной инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в возрасте от 7 до 12 лет (см. Раздел 5.1). Люди со сниженным иммунным ответом из-за использования сильной иммуносупрессивной терапии, генетического дефекта или других причин могут не реагировать на вакцину.
Эту вакцину следует вводить с осторожностью людям с тромбоцитопенией или любым другим нарушением свертывания крови, поскольку у этих людей может возникнуть кровотечение после внутримышечного введения.
В настоящее время проводятся долгосрочные расширенные исследования для определения продолжительности защиты (см. Раздел 5.1).
Нет данных о безопасности, иммуногенности или эффективности, подтверждающих взаимозаменяемость Гардасила с другими вакцинами против ВПЧ.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Из всех клинических исследований исключались субъекты, получавшие иммуноглобулины или продукты крови человека в течение 6 месяцев до первой дозы вакцины.
Использование с другими вакцинами
Одновременное введение (однако, в разные места инъекции инъекционных вакцин) гардасила с вакциной против гепатита В (рекомбинантной) не влияет на иммунный ответ на типы ВПЧ. Уровень серопротективных анти-HBs ≥ 10 мМЕ / мл) не изменился (96,5%). для сопутствующей вакцинации и 97,5% для вакцины против гепатита B, вводимой отдельно).
Средние геометрические титры антител к HBs снижались при совместном введении, однако клиническое значение этого наблюдения не было установлено.
Гардасил можно вводить одновременно с комбинированной бустерной вакциной, содержащей дифтерию (d) и столбняк (T) вместе с коклюшным [бесклеточным компонентом] (ap) и / или [инактивированным] полиомиелитом (IPV) (вакцины dTap, dT-IPV, dTap- IPV), никоим образом не влияя на иммунный ответ на различные компоненты каждой вакцины. Однако более низкая тенденция в уровнях GMT против ВПЧ наблюдалась в группе пациентов, получавших совместное введение.
Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Эти данные основаны на результатах клинического исследования, проведенного при введении комбинированной вакцины dTap-IPV одновременно с первой дозой Гардасила (см. Раздел 4.8).
Совместное применение Гардасила с вакцинами, отличными от упомянутых выше, не изучалось.
Использование с гормональными контрацептивами
В ходе клинических испытаний 57,5% женщин в возрасте от 16 до 26 лет и 31,2% женщин в возрасте от 24 до 45 лет, получавших Гардасил, использовали гормональные контрацептивы в период вакцинации. Использование гормональных контрацептивов не повлияло на иммунный ответ на Гардасил.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Специфических исследований вакцины у беременных женщин не проводилось. В ходе программы клинических разработок у 3819 женщин (из которых 1894 получили вакцину и 1925 - плацебо) по крайней мере одна беременность. Не сообщалось о значительных различиях в типах аномалий или в доле неудачных беременностей у женщин, получавших Гардасил, и у женщин, получавших плацебо. Эти данные о беременных женщинах (более 1000 заболевших) указывают на отсутствие пороков развития или токсичности для плода / новорожденного.
Данных о применении Гардасила во время беременности не поступало никаких сообщений относительно безопасности применения. Однако таких данных недостаточно, чтобы рекомендовать применение Гардасила во время беременности, поэтому вакцинацию следует отложить до завершения беременности.
Время кормления
У кормящих матерей, которые получали Гардасил или плацебо в период вакцинации клинических испытаний, частота побочных реакций у матерей и младенцев была сопоставима в группе вакцины и плацебо. Кроме того, иммуногенность вакцины была сопоставима между кормящими матерями и женщинами, которые получали вакцину. не кормящие грудью во время введения вакцины.
Поэтому Гардасил можно применять во время грудного вскармливания.
Плодородие
Исследования на животных не показывают прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности (см. Раздел 5.3). У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.
04.8 Побочные эффекты
А. Резюме профиля безопасности
В 7 клинических испытаниях (включая 6 плацебо-контролируемых) включенные лица получали либо гардасил, либо плацебо в день включения и примерно через 2 и 6 месяцев после включения. Несколько человек (0,2%) прекратили участие в исследовании из-за побочных реакций. Безопасность оценивалась как для всей исследуемой популяции (6 исследований), так и для заранее определенной подгруппы исследуемой популяции (1 исследование) на основе эпиднадзора за картами вакцинации (VRC - табель о вакцинации) в течение 14 дней после каждой инъекции Гардасила или плацебо. Лица, за которыми наблюдали на основе эпиднадзора с помощью карты вакцинации VRC, включали 10 088 человек, получавших Гардасил (в том числе 6 995 женщин в возрасте от 9 до 45 лет и 3093 мужчин в возрасте от 9 до 26 лет на момент включения в исследование) и 7 995 человек, получавших плацебо ( 5692 женщины и 2303 мужчины).
Наиболее частыми побочными реакциями были реакции в месте инъекции (77,1% вакцинированных в течение 5 дней после каждой вакцинации) и головная боль (16,6% вакцинированных). Эти побочные реакции обычно были легкой или умеренной интенсивности.
Б. Сводная таблица побочных реакций
Клинические исследования
В таблице 1 представлены связанные с вакцинами побочные реакции, которые наблюдались у субъектов, получавших гардасил с частотой не менее 1,0%, а также более часто, чем у субъектов, получавших плацебо. Реакции были сгруппированы по частоте в соответствии со следующим соглашением :
[Очень часто (≥ 1/10); Часто (от ≥ 1/100 до
Постмаркетинговый опыт
Таблица 1 также включает дополнительные нежелательные явления, о которых спонтанно сообщалось во время постмаркетингового использования Гардасила во всем мире. Поскольку об этих событиях сообщалось добровольно из неопределенного размера популяции, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь. с воздействием вакцины. Следовательно, частота этих нежелательных явлений определяется как «неизвестная».
Таблица 1: Побочные эффекты после приема Гардасила во время исследований клиническое и постмаркетинговое наблюдение
* Постмаркетинговые нежелательные явления (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных)
1 В клинических испытаниях головокружение наблюдалось как частая побочная реакция у женщин. У мужчин головокружение не наблюдалось чаще у вакцинированных субъектов, чем у субъектов, получавших плацебо.
Кроме того, побочные реакции, которые исследователи считали связанными с вакциной или плацебо, наблюдались в клинических испытаниях с частотой менее 1%:
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Очень редко: бронхоспазм.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Редко: крапивница.
Девять случаев (0,06%) крапивницы были зарегистрированы в группе Гардасила и 20 случаев (0,15%) наблюдались в группе плацебо, содержащего адъювант.
Во время клинических испытаний люди из популяции, оцениваемой на безопасность при использовании, сообщали о любых новых медицинских состояниях в течение периода последующего наблюдения. Среди 15706 человек, получавших Гардасил, и 13 617 человек, получавших плацебо, было зарегистрировано 39 случаев неспецифического артрита / артропатии, в том числе 24 в группе Гардасила и 15 в группе плацебо.
В клиническом исследовании с участием 843 здоровых подростков (мужчин и женщин) в возрасте 11-17 лет прием первой дозы Гардасила одновременно с комбинацией дифтерии, столбняка, коклюша [бесклеточный компонент] и [инактивированного] полиомиелита показал, что место инъекции отек и головная боль наблюдались чаще после совместного приема. Наблюдаемые различия были
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата.Профессионалов здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
Сообщалось о применении более высоких, чем рекомендуемых, доз Гардасила.
В целом профиль нежелательных явлений, сообщаемый в случае передозировки, был сопоставим с профилем однократных рекомендуемых доз Гардасила.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Вирусная вакцина, код АТХ: J07BM01.
Механизм действия
Гардасил представляет собой рекомбинантную неинфекционную четырехвалентную вакцину с адъювантом, полученную из высокоочищенных вирусоподобных частиц (VLP) из основного капсидного белка L1 ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18.
VLP не содержат вирусной ДНК, не могут инфицировать клетки, воспроизводить или вызывать заболевание.
ВПЧ заражает только людей, но исследования на животных с подобными папилломавирусами показывают, что эффективность вакцин L1 VLP опосредована развитием иммунного ответа гуморального типа. ВПЧ 16 и ВПЧ 18, по оценкам, являются причиной примерно 70% случаев рака шейки матки и 75-80% анальных раков; 80% аденокарциномы in situ (AIS); 45-70% интраэпителиальных новообразований шейки матки высокой степени (CIN 2/3); 25% интраэпителиальных новообразований шейки матки низкой степени (CIN 1); приблизительно 70% интраэпителиальных новообразований, связанных с HPV высокой степени, вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3) и 80% связанных с HPV высоких степень анальных интраэпителиальных новообразований (AIN 2/3).
ВПЧ 6 и 11 являются причиной примерно 90% остроконечных кондилом и 10% интраэпителиальных новообразований шейки матки низкой степени (CIN 1). CIN 3 и AIS считаются прямыми предшественниками инвазивного рака шейки матки.
Термин «предраковые поражения половых органов», описанный в разделе 4.1, определяет интраэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени (CIN 2/3), интраэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени (VIN 2/3) и интраэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени (VaIN). 2/3).
Термин «предраковые поражения заднего прохода», описанный в разделе 4.1, соответствует интраэпителиальной неоплазии анального канала высокой степени (AIN 2/3).
Показания основаны на демонстрации эффективности Гардасила у женщин в возрасте от 16 до 45 лет и мужчин в возрасте от 16 до 26 лет, а также на демонстрации иммуногенности Гардасила у детей и подростков в возрасте от 9 до 15 лет.
Клинические исследования
Эффективность у женщин в возрасте от 16 до 26 лет
Эффективность Гардасила у женщин в возрасте от 16 до 26 лет оценивалась в 4 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаниях фазы II и III, в которых участвовали в общей сложности 20 541 женщина, которая была зачислена и вакцинирована без предварительного скрининга на наличие инфекции ВПЧ.
Первичные конечные точки эффективности включали поражения вульвы и влагалища (остроконечные кондиломы, VIN, VaIN), а также CIN любой степени и рак шейки матки, связанный с типами HPV 6, 11, 16 или 18 (Протокол 013, FUTURE I), CIN 2/3 и " аденокарцинома in situ (AIS) и рак шейки матки, связанный с «ВПЧ типа 16 или 18 (Протокол 015, БУДУЩЕЕ II), персистирующая инфекция и родственные заболевания, типы ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 007); и стойкая инфекция, связанная с ВПЧ 16 типа (протокол 005).
Результаты эффективности представлены на основе комбинированного анализа различных протоколов исследования. Эффективность для CIN 2/3 или AIS, связанных с ВПЧ 16/18, основана на данных, извлеченных из протоколов 005 (только конечные точки, относящиеся к типу 16), 007, 013 и 015. Эффективность для всех других конечных точек определяется протоколами 007, 013 и 015. Средняя продолжительность периода наблюдения для этих исследований в протоколах 005, 007, 013 и 015 составляла 4, 3, 3 и 3 года соответственно. Продолжительность наблюдения для комбинированных протоколов (005, 007, 013 и 015) составила 3,6 года. Результаты отдельных исследований подтверждают результаты комбинированных анализов. Было показано, что гардасил эффективен против заболеваний ВПЧ, вызванных каждым из четыре типа ВПЧ, содержащиеся в вакцине.В конце исследования за людьми, включенными в два исследования фазы III (Протокол 013 и Протокол 015), наблюдали до 4 лет (в среднем 3,7 года).
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2/3 степени (CIN) (дисплазия от умеренной до тяжелой) и аденокарцинома in situ (AIS) использовались в клинических испытаниях в качестве суррогатного клинического маркера рака шейки матки.
Эффективность у женщин, ранее не принимавших типы ВПЧ, содержащиеся в вакцине.
Первичный анализ эффективности в отношении типов ВПЧ, содержащихся в вакцине (ВПЧ 6, 11, 16 и 18), проводился в популяции в соответствии с протоколом (PPE Эффективность по протоколу) (например, все 3 вакцинации в течение 1 года после включения в исследование, отсутствие серьезных отклонений от протокола исследования и наивность к соответствующим типам ВПЧ до дозы 1 и до 1 месяца после дозы 3 (месяц 7) Эффективность измерялась от визита до месяца 7. В целом, 73% женщин были наивными (отрицательными и серонегативными) по всем 4 типам ВПЧ.
В таблице 2 представлены результаты эффективности по связанным конечным точкам, проанализированным через 2 года после включения в исследование и в конце исследования (средняя продолжительность наблюдения = 3,6 года) в популяции по протоколу.
В дополнительном анализе оценивалась эффективность Гардасила против CIN 3 и AIS, связанных с ВПЧ 16/18.
Таблица 2: Анализ эффективности Гардасила против поражений шейки матки высокой степени в популяции СИЗ
* Количество людей, которые хотя бы раз посетили контрольный визит после 7-го месяца
** на основании вирусологических данных первый случай CIN 3 у хронически инфицированного пациента с ВПЧ 52, вероятно, был причинно связан с ВПЧ 52. Только в 1 из 11 образцов был обнаружен ВПЧ 16 (на 32,5-м месяце) и он был не обнаруживается в тканях, собранных и исследованных во время процедуры электроэксцизии с петлей (LEEP). Во втором случае CIN 3, наблюдаемого у пациента, инфицированного ВПЧ 51 в 1 день (в 2 из 9 проб), ВПЧ 16 был обнаружен при биопсии на 51 месяц (в 1 из 9 образцов), а ВПЧ 56 был обнаружен в 3 из 9 образцов на 52-м месяце на ткани, взятой и исследованной во время LEEP.
*** Пациенты наблюдались до 4 лет (в среднем 3,6 года).
Примечание. Значения в процентах и доверительные интервалы были нормализованы относительно времени последующего наблюдения на человека.
По окончании исследования и в комбинированных протоколах
Эффективность Гардасила против CIN 1, связанных с ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 95,9% (95% ДИ: 91,4-98,4), эффективность Гардасила против CIN или AIS, связанных с ВПЧ 6, 11, 16, 18, была 96,0% (95% ДИ: 92,3-98,2), эффективность Гардасила против VIN2 / 3 и VaIN 2/3, связанных с ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 100% (95% ДИ: 67,2-100) и 100%. % (95% ДИ: 55,4-100) соответственно.
Эффективность Гардасила против остроконечных кондилом, связанных с ВПЧ 6, 11, 16, 18, составила 99,0% (95% ДИ: 96,2–99,9).
В протоколе 012 эффективность Гардасила в отношении определения стойкой инфекции через 6 месяцев [положительные образцы при двух или более последовательных посещениях с интервалом 6 месяцев (± 1 месяц) или более] составляла 98,7% (95% ДИ: 95,1-99,8) для ВПЧ. 16 и 100,0% (95% ДИ: 93,2-100,0) для ВПЧ 18 через 4 года наблюдения (среднее значение 3,6 года). Для 12-месячного определения стойкой инфекции эффективность составила 100,0% (95 % ДИ: 93,9-100,0) против ВПЧ 16 и 100,0% (95% ДИ: 79,9-100,0) против ВПЧ 18.
Эффективность у женщин с признаками инфекции или заболевания ВПЧ 6, 11, 16 или 18 на 1-й день Не было доказательств защиты от заболевания, вызванного типами ВПЧ, содержащимися в вакцине, для которых женщины были положительными на ПЦР в 1-й день.Было обнаружено, что женщины, которые уже были инфицированы одним или несколькими типами ВПЧ, содержащимися в вакцине, до вакцинации, были защищены от клинического заболевания, вызванного другими типами ВПЧ, содержащимися в вакцине.
Эффективность у женщин с инфекцией или заболеванием ВПЧ 6, 11, 16 или 18 и без них
Население намерение лечить модифицированная вакцина (ITT) включала женщин, получивших хотя бы одну вакцинацию, независимо от исходного статуса ВПЧ в 1-й день и у которых подсчет случаев начался с 1-го месяца после введения дозы 1. Эта популяция аналогична общему женскому населению в отношении распространенности вируса папилломы человека. Инфекция или заболевание ВПЧ при зачислении. Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3: Эффективность Гардасила против поражений шейки матки высокой степени у населения Модифицированный ITT, который включал женщин независимо от исходного статуса ВПЧ
* Количество людей, у которых было хотя бы одно повторное посещение через 30 дней после дня 1
** Процент эффективности рассчитан на основе комбинированных протоколов. Эффективность в отношении CIN 2/3 или AIS, связанных с ВПЧ 16/18, основана на данных, извлеченных из протоколов 005 (только конечные точки, относящиеся к типу 16), 007, 013 и 015. За пациентами наблюдали до 4 лет (в среднем 3,6 года).
Примечание. Значения в процентах и доверительные интервалы были нормализованы относительно времени последующего наблюдения на человека.
Эффективность против VIN 2/3, связанного с HPV 6, 11, 16, 18, составила 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), против VaIN 2/3, 11, 16, 18, связанного с HPV 6, составила 85,7% ( 95% ДИ: 37,6-98,4), а против генитальных бородавок, связанных с ВПЧ 6, 11, 16, 18, в комбинированных протоколах в конце исследования он составлял 80,3% (95% ДИ: 73,9-85,3).
В целом, у 12% объединенной исследуемой популяции был аномальный мазок Папаниколау, указывающий на CIN на 1 день. В «условиях женщин с аномальными мазками Папаниколау на 1 день, которые были наивны по отношению к типам ВПЧ, содержащимся в вакцине на 1 день, l «эффективность вакцины оставалась высокой. Эффективность вакцины не наблюдалась у женщин с аномальными мазками Папаниколау в день 1, которые уже были инфицированы типами ВПЧ, содержащимися в вакцине.
Защита от общего воздействия патологии шейки матки, вызванной ВПЧ, у молодых женщин в возрасте от 16 до 26 лет
Влияние гардасила на общий риск ВПЧ-заболевания шейки матки (например, заболеваний, вызванных любым типом ВПЧ) оценивалось через 30 дней после первой дозы у 17 599 человек, включенных в два исследования эффективности фазы III (протоколы 013 и 015). . Среди женщин, которые не были наивны к 14 распространенным типам ВПЧ и у которых был отрицательный мазок Папаниколау на 1 день, введение Гардасила снизило частоту CIN 2/3 или AIS, связанных с типами ВПЧ, содержащимися или не содержащимися в вакцине. 42,7% ( 95% ДИ: 23,7-57,3) и частота остроконечных кондилом 82,8% (95% ДИ: 74,3-88,8) в конце исследования.
В модифицированной популяции ITT польза вакцины в отношении общей заболеваемости CIN 2/3 или AIS (вызванной любым типом ВПЧ) и остроконечными кондиломами была намного ниже, со снижением на 18,4% (95% ДИ). соответственно.: 7,0–28,4) и 62,5% (95% ДИ: 54,0–69,5), поскольку Гардасил не влияет на течение инфекции или заболеваний, которые уже присутствовали в начале вакцинации.
Влияние на окончательные терапевтические процедуры шейки матки
Влияние Гардасила на частоту использования окончательных терапевтических процедур шейки матки, независимо от типов ВПЧ, вызвавших инфекцию, оценивалось у 18 150 человек, включенных в Протоколы 007, 013 и 015. В популяции, не получавшей ВПЧ (понимаемой как наивная). по сравнению с 14 наиболее распространенными типами ВПЧ и с отрицательными результатами мазка Папаниколау на 1-й день), Гардасил снизил процент женщин, прошедших окончательную терапевтическую процедуру шейки матки (процедура электроэксцизии с петлей или конизация холодным лезвием) на 41,9% (95% ДИ: 27,7-53,5) в конце исследования. В популяции ITT соответствующее снижение составило 23,9% (95% ДИ: 15,2-31,7).
Эффективность перекрестной защиты
Эффективность Гардасила против CIN (любой степени) и CIN 2/3 или AIS, вызванных 10 типами HPV, не содержащимися в вакцине (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , структурно связанный с ВПЧ 16 или ВПЧ 18, оценивали на основе объединенных данных об эффективности фазы III (N = 17 599) после медианного периода наблюдения 3,7 года (в конце исследования). Эффективность оценивалась в отношении конечных точек, таких как заболевания, вызванные типами HPV, не содержащимися в вакцине в заранее определенных комбинациях.Исследования не были предназначены для оценки эффективности против заболеваний, вызванных отдельными типами HPV.
Первичный анализ проводился в популяциях, относящихся к конкретному типу, т.е. женщинам, которые были серонегативны по типу анализируемого ВПЧ, но которые могли быть серопозитивными по другим типам ВПЧ (96% от общей популяции). Через 3 года, в первый временной интервал , «Первичный анализ не достиг статистической значимости для всех заранее определенных конечных точек. Окончательные результаты в конце исследования комбинированной частоты CIN 2/3 или AIS в этой популяции после среднего периода наблюдения 3,7 года показаны в таблице 4. Для составных конечных точек статистически значимая эффективность против патологий ВПЧ была продемонстрирована против филогенетически связанных типов ВПЧ с ВПЧ 16 (особенно ВПЧ 31), в то время как нестатистически значимая «эффективность наблюдалась для филогенетически связанных типов ВПЧ с ВПЧ 18 (включая ВПЧ 45). Относительно 10 отдельных типов ВПЧ, статистические данные значимость была получена только для ВПЧ 31.
Таблица 4: Результаты для CIN 2/3 или AIS у лиц, не имевших отношения к конкретным типам ВПЧ (результаты в конце исследования)
Эффективность у женщин в возрасте от 24 до 45 лет.
Эффективность Гардасила у женщин в возрасте от 24 до 45 лет оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III (Протокол 019, БУДУЩЕЕ III), в котором участвовало в общей сложности 3817 женщин, в которых они участвовали, и вакцинированы без предварительного обследования на наличие «инфекции ВПЧ».
Первичные конечные точки эффективности включали комбинированную частоту персистирующей инфекции (определение через 6 месяцев), остроконечных кондилом, поражений вульвы и влагалища, всех степеней CIN, AIS и рака шейки матки, связанных с типами ВПЧ.6, 11, 16 или 18, и связанных с ними. к типам ВПЧ 16 или 18. Средняя продолжительность наблюдения в этом исследовании составила 4,0 года.
Эффективность у женщин, ранее не принимавших типы ВПЧ, содержащиеся в вакцине.
Первичный анализ эффективности проводился в популяции согласно протоколу (PPE) (т.е. все 3 вакцинации в течение 1 года с момента включения в исследование, без значительных отклонений от протокола исследования и наивных типов ВПЧ до введения дозы 1 и до 1 месяца после введения дозы 3). (7-й месяц). Эффективность оценивалась от визита до 7-го месяца. В целом 67% женщин были наивными (отрицательными и серонегативными по результатам ПЦР) по всем 4 типам ВПЧ при включении в исследование. Эффективность гардасила против комбинированной частоты стойкой инфекции, остроконечные кондиломы, поражения вульвы и влагалища, все степени CIN, AIS и рак шейки матки, связанный с ВПЧ типа 6, 11, 16 или 18, составили 88,7% (95% ДИ: 78,1–94,8).
Эффективность Гардасила против сочетанной частоты стойкой инфекции, остроконечных кондилом, поражений вульвы и влагалища, любой степени CIN, AIS и рака шейки матки, связанного с ВПЧ 16 или 18 типов, составила «84,7% (95% ДИ: 67,5 - 93,7).
Эффективность у женщин с и без ВПЧ-инфекции или заболевания 6, 11, 16 или 18 Анализируемая популяция полный комплект (также известная как ITT-популяция) включала женщин, получивших хотя бы одну вакцинацию, независимо от исходного статуса ВПЧ в первый день, и для которых подсчет случаев начинался с первого дня.Эта популяция похожа на женскую популяцию в отношении распространенности инфекции или заболевания ВПЧ при зачислении.
Эффективность Гардасила против сочетанной частоты стойкой инфекции, остроконечных кондилом, поражений вульвы и влагалища, любой степени CIN, AIS и рака шейки матки, связанного с типами HPV 6, 11, 16 или 18, составила 47,2% (95% ДИ : 33,5 - 58,2).
Эффективность Гардасила в отношении сочетанной частоты хронической инфекции, остроконечных кондилом, поражений вульвы и влагалища, любой степени CIN, AIS и рака шейки матки, связанного с ВПЧ 16 или 18 типов, составила 41,6% (95% ДИ: 24,3 - 55.2).
Эффективность у женщин (от 16 до 45 лет) с признаками предшествующей инфекции типом вакцины (серопозитивной) ВПЧ, который больше не обнаруживался в начале вакцинации (отрицательный результат ПЦР)
В апостериорных анализах субъектов (получивших хотя бы одну дозу вакцины) с признаками предыдущей инфекции типом вакцины (серопозитивным), который больше не выявлялся (отрицательный ПЦР) в начале вакцинации, эффективность Гардасила в профилактике состояний, вызванных рецидивом одного и того же типа ВПЧ, составила 100% (95% ДИ: 62,8–100,0; 0 против 12 случаев [n = 2572 субъекта из объединенных исследований, проведенных с участием молодых женщин]) при сравнении CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 и остроконечные кондиломы, связанные с ВПЧ 6, 11, 16 и 18 у женщин в возрасте от 16 до 26 лет. Эффективность составила 68,2% (95% ДИ: 17,9 - 89,5; 6 случаев против 20 [n = 832 субъекта из исследований, проведенных с участием молодых и взрослых женщин вместе]) против стойких инфекций, связанных с ВПЧ 16 и 18, у женщин в возрасте от 16 до 45 лет. годы.
Эффективность у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет
Эффективность оценивалась против наружных остроконечных кондилом, интраэпителиальной неоплазии полового члена / промежности / перианальной интраэпителиальной неоплазии (PIN) 1/2/3 степени и стойкой инфекции, связанной с типами ВПЧ 6, 11, 16, 18.
Эффективность гардасила у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет оценивалась в 1 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III (Протокол 020), в котором участвовали в общей сложности 4055 мужчин, которые были зачислены и вакцинированы без предварительного скрининга. Инфекция ВПЧ Средняя продолжительность наблюдения составила 2,9 года.
Эффективность против анальной интраэпителиальной неоплазии (степень AIN 1/2/3), рака анального канала и стойкой интраанальной инфекции оценивалась в подгруппе из 598 мужчин (GARDASIL = 299; плацебо = 299), принадлежащих к Протоколу 020, которые имеют собственные сообщения о сексуальных контактах с другими мужчинами (группа МСМ).
Популяция МСМ имеет более высокий риск анальной инфекции ВПЧ, чем население в целом; абсолютная польза от вакцинации с точки зрения профилактики анального рака среди населения в целом считается очень низкой.
Критерием исключения была ВИЧ-инфекция (см. Также раздел 4.4).
Эффективность у не вакцинированных мужчин с типами ВПЧ
Первичный анализ эффективности в отношении типов ВПЧ, содержащихся в вакцине (ВПЧ 6, 11, 16, 18), проводился в популяции в соответствии с протоколом (СИЗ - т.е. все 3 вакцинации в течение 1 года после включения в исследование, максимальное отклонение по протокол исследования и наивный к соответствующим типам ВПЧ до дозы 1 и до 1 месяца после дозы 3 (7 месяц)). Эффективность измеряли, начиная с визита на 7 месяц. В целом l "83% мужчин (87% гетеросексуальных субъектов и 61 % субъектов, принадлежащих к популяции МСМ) были наивны (отрицательные по ПЦР и серонегативные) по всем 4 типам ВПЧ на момент включения в исследование.
Анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN) 2/3 степени (дисплазия от умеренной до тяжелой) использовалась в клинических испытаниях в качестве суррогатного клинического маркера анального рака.
Результаты эффективности для соответствующих конечных точек, проанализированных в конце исследования (средняя продолжительность наблюдения = 2,4 года) в популяции по протоколу, представлены в таблице 5. Эффективность против PIN 1/2/3 степени не продемонстрирована.
Таблица 5: Эффективность Гардасила против поражений наружных половых органов в популяции СИЗ * мужчин в возрасте от 16 до 26 лет
* Субъекты, включенные в популяцию СИЗ, получили все 3 прививки в течение 1 года после включения, не имели серьезных отклонений от протокола исследования и были наивны к соответствующим типам ВПЧ до дозы 1 и до 1 месяца после дозы 3 (7 месяц).
В конце анализа исследования в отношении анальных поражений в популяции МСМ (средняя продолжительность наблюдения 2,15 года) профилактический эффект против ОИН 2/3, связанных с типами ВПЧ 6, 11, 16, 18, составил 74,9. % (95% ДИ: 8,8 - 95,4; 3/194 случая по сравнению с 13/208), а против ОИН 2/3, связанных с ВПЧ типов 16 или 18, было 86,6% (95% ДИ: 0,0 - 99,7; 1/194 случая против 8 / 208).
Продолжительность защиты от рака анального канала в настоящее время неизвестна. В долгосрочном расширенном исследовании Протокола 020 для мужчин в возрасте 16-26 лет в популяции мужчин, вакцинированных Гардасилом в базовом исследовании, не было случаев заболевания ВПЧ (остроконечные кондиломы, связанные с ВПЧ 6/11, внешние генитальные поражения HPV 6/11/16/18 и AIN любой степени от HPV 6/11/16/18 в популяции МСМ) наблюдались примерно до 6 лет.
Эффективность у мужчин с или без перенесенной инфекции или заболевания ВПЧ 6, 11, 16 или 18
Анализируемое население полный комплект (также известная как ITT-популяция) включала мужчин, которые получили по крайней мере одну вакцинацию, независимо от исходного статуса ВПЧ на 1-й день, и для которых подсчет случаев начинался с 1-го дня. Эта популяция аналогична взрослому мужскому населению в целом по отношению к распространенность инфекции или заболевания ВПЧ при зачислении.
Эффективность Гардасила против ВПЧ 6, 11, 16, 18 внешних остроконечных кондилом составила 68,1% (95% ДИ: 48,8–79,3).
Эффективность Гардасила против ВПЧ 6, 11, 16 или 18 и AIN 2/3, связанных с ВПЧ 16 и 18, в подисследовании МСМ составила 54,2%, соответственно (95% ДИ: 18,0 - 75, 3; 18/275 случаев против 39 / 276 случаев) и 57,5% (95% ДИ: -1,8 - 83,9; 8/275 случаев против 19/276 случаев).
Защита от общего воздействия ВПЧ на мужчин в возрасте от 16 до 26 лет
Влияние гардасила на общий риск повреждения наружных половых органов было оценено после первой дозы у 2545 пациентов, включенных в исследование эффективности фазы III (протокол 020). Среди мужчин, которые не были наивны к 14 распространенным типам ВПЧ, прием гардасила уменьшился. частота поражений наружных половых органов, связанных с типами ВПЧ, содержащимися или не содержащимися в вакцине, на 81,5% (95% ДИ: 58,0–93,0).
В анализируемой популяции полный комплект (FAS) польза вакцины по сравнению с общей частотой поражений наружных половых органов (EGL) была ниже, со снижением на 59,3% (95% ДИ: 40,0 - 72,9), поскольку Гардасил не влияет на течение инфекции или заболеваний. уже присутствует в начале вакцинации.
Влияние на биопсии и окончательные терапевтические процедуры
Влияние гардасила на частоту выполняемых биопсий и лечение EGL независимо от типов ВПЧ было оценено у 2545 человек, включенных в Протокол 020. В популяции, не имеющей отношения к ВПЧ (не получавших 14 распространенных типов ВПЧ), Гардасил снижал процент мужчин, которым проводилась биопсия. 54,2% (95% ДИ: 28,3 - 71,4) и процент тех, кто проходил лечение 47,7% (95% ДИ: 18,4 - 67,1) в конце исследования. В популяции FAS соответствующее снижение составило 45,7% ( 95% ДИ: 29,0 - 58,7) и 38,1% (95% ДИ: 19,4 - 52,6).
Иммуногенность
Тест для измерения иммунного ответа
Минимальный уровень антител, связанный с защитой, для вакцин против ВПЧ не установлен. Иммуногенность гардасила была оценена у 20132 девочек и женщин в возрасте от 9 до 26 лет (Гардасил n = 10 723; плацебо n = 9 409), у 5417 мальчиков и мужчин в возрасте от 9 до 26 лет (Гардасил n = 3 109; плацебо n = 2 308) и 3819 женщин в возрасте от 24 до 45 лет (Гардасил n = 1911; плацебо n = 1908).
Для оценки иммуногенности по отношению к каждому типу, содержащемуся в вакцине, использовались типоспецифические иммуноанализы, в частности конкурентный анализ на основе технологии Luminex (cLIA) со стандартами для конкретных типов. В этом анализе измеряются антитела против одного нейтрализующего эпитопа для каждого конкретного типа вируса. ВПЧ.
Иммунные ответы на Гардасил через 1 месяц после приема дозы 3
В клинических испытаниях, проведенных с участием женщин в возрасте от 16 до 26 лет, 99,8%, 99,8%, 99,8% и 99,5% лиц, получавших гардасил, оказались серопозитивными, соответственно. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 и анти-HPV 18 в течение 1 месяца после приема дозы 3.В клиническом исследовании, проведенном с участием женщин в возрасте от 24 до 45 лет, 98,4%, 98,1%, 98,8% и 97,4% лиц, получавших гардасил, оказались серопозитивными соответственно в группах «анти-ВПЧ 6, анти-ВПЧ 11, анти- ВПЧ 16 и анти-ВПЧ 18 в течение 1 месяца после приема дозы 3. В клинических испытаниях с участием мужчин от 16 до 26 лет 98,9%, 99,2%, 98,8% и 97,4% лиц, получавших Гардасил, стали серопозитивными по ВПЧ 6, ВПЧ 11. , HPV 16 и HPV 18, соответственно, через 1 месяц после введения дозы 3. Гардасил индуцировал «высокие средние геометрические» титры антител против HPV (GMT) через 1 месяц после введения дозы 3 во всех оцениваемых возрастных группах.
Как и ожидалось, у женщин в возрасте от 24 до 45 лет (Протокол 019) титры антител были ниже, чем у молодых женщин в возрасте от 16 до 26 лет. Уровни анти-ВПЧ у лиц в группе плацебо, перенесших инфекцию ВПЧ (серопозитивных и отрицательных по ПЦР), были значительно ниже, чем уровни, индуцированные вакциной.
Кроме того, уровни анти-ВПЧ (GMT) у вакцинированных лиц оставались на уровне порогового значения сыворотки или превышали его в течение следовать за долгосрочные исследования фазы III (см. Устойчивость иммунного ответа на гардасил в клинических исследованиях).
«Преодоление» эффективности Гардасила между женщинами и девушками.
В клиническом исследовании (Протокол 016) сравнивалась иммуногенность гардасила у девочек в возрасте от 10 до 15 лет с таковой у женщин в возрасте от 16 до 23 лет. 100% показали серопозитивность ко всем серотипам, содержащимся в вакцине, в течение 1 месяца после введения дозы 3.
В таблице 6 представлено сравнение GMT против ВПЧ 6, 11, 16 и 18, наблюдаемых через 1 месяц после введения дозы 3 у девочек в возрасте от 9 до 15 лет, с теми, которые наблюдались у женщин в возрасте от 16 до 26 лет.
Таблица 6: Сопоставление иммуногенности между девочками 9-15 лет и женщинами 16-26 лет (популяция в соответствии с протоколом) на основе титров, измеренных методом cLIA
Ответы против ВПЧ на 7-м месяце у девочек 9-15 лет были не ниже, чем ответы против ВПЧ у 16-26-летних женщин, эффективность которых была определена в исследованиях фазы III. Иммуногенность зависела от возраста, а на 7-м месяце - против ВПЧ. уровни были значительно выше у молодых людей в возрасте до 12 лет по сравнению с более старшими.
На основании этого преодоления иммуногенности экстраполирована эффективность Гардасила у девочек в возрасте от 9 до 15 лет.
«Преодоление» эффективности Гардасила между мужчинами и мальчиками
Три клинических исследования (протоколы 016, 018 и 020) были использованы для сравнения иммуногенности гардасила у мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет по сравнению с мужчинами в возрасте от 16 до 26 лет. в вакцине в течение 1 месяца от дозы 3.
В таблице 7 сравниваются анти-ВПЧ GMT 6, 11, 16 и 18 у мальчиков от 9 до 15 лет и у мужчин от 16 до 26 лет через 1 месяц после введения дозы 3.
Таблица 7: Связь иммуногенности между мальчиками 9-15 лет и мужчинами более старшего возраста от 16 до 26 лет (популяция согласно протоколу) на основании титров, измеренных методом cLIA
GMT - средний геометрический титр в мМЕ / мл (mMU = миллимерковские единицы)
Ответы против ВПЧ на 7-м месяце у мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет были не ниже, чем ответы против ВПЧ, наблюдаемые у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет, эффективность которых была установлена в исследованиях фазы III. Иммуногенность зависела от возраста и была анти- Уровни ВПЧ на 7-м месяце были значительно выше у молодых людей.
На основании этого преодоления иммуногенности можно сделать вывод об эффективности Гардасила у детей в возрасте от 9 до 15 лет.
Сохранение иммунного ответа на гардасил в клинических исследованиях
Для женщин в возрасте 16-26 лет самое длительное наблюдение иммуногенности было в Протоколе 007, где наблюдались GMT против ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16, против ВПЧ 18 на 7-м месяце. 24 месяца, а затем стабилизация, по крайней мере, до 60 месяцев. Точная продолжительность иммунитета после 3-х дозного режима не установлена.
В исследованиях фазы III с участием женщин в возрасте от 16 до 26 лет в конце исследования 90%, 95%, 98% и 60% лиц, получавших Гардасил в популяции согласно протоколу, оцениваемой на иммуногенность, были соответственно антигенами. -ВПЧ 6, анти-ВПЧ 11, анти-ВПЧ 16 и анти-ВПЧ 18 серопозитивные с тестом cLIA.
В исследовании III фазы с участием женщин в возрасте от 24 до 45 лет после среднего периода наблюдения 4,0 года 91,5%, 92,0%, 97,4% и 47,9% лиц, получавших гардасил, в популяции согласно протоколу, оцененной на иммуногенность, были серопозитивные по отношению к ВПЧ 6, против ВПЧ 11, против ВПЧ 16 и против ВПЧ 18 с помощью теста cLIA, соответственно.
За мужчинами, вакцинированными Гардасилом в возрасте 16-26 лет в рамках базового исследования Протокола 020, в дополнительном исследовании будут наблюдаться до 10 лет. В зависимости от типа ВПЧ, 48-97% и 82-100% субъектов оказались серопозитивными с помощью тестов cLIA и IgG LIA через 6 лет после вакцинации соответственно.
При более длительном наблюдении у женщин в возрасте от 16 до 45 лет и у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет, субъекты, которые были серонегативны по анти-ВПЧ 6, анти-ВПЧ 11, анти-ВПЧ 16, анти-ВПЧ 18, измеренные с помощью cLIA test, по окончании исследования, все еще были защищены от клинических проявлений болезни.
Свидетельства анамнестических ответов (иммунная память)
Признаки анамнестического ответа были обнаружены у вакцинированных женщин, которые были серопозитивными к соответствующим типам ВПЧ до вакцинации. Кроме того, подгруппа вакцинированных женщин, получивших дополнительную дозу гардасила через 5 лет после начала курса вакцинации, показала быстрое и быстрое лечение. сильный анамнестический ответ с уровнями GMT против ВПЧ выше, чем через месяц после введения дозы 3.
ВИЧ-инфицированные субъекты
Академическое исследование, документирующее безопасность и иммуногенность гардасила, было проведено с участием 126 ВИЧ-инфицированных субъектов в возрасте от 7 до 12 лет (в том числе 96 вакцинированных гардасилом). Сероконверсия ко всем четырем антигенам произошла у более чем 96% субъектов. GMT были несколько ниже чем сообщалось в других исследованиях с участием субъектов того же возраста, не инфицированных ВИЧ. Клиническая значимость незначительного ответа неизвестна. Профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности субъектов, не инфицированных ВИЧ, в других исследованиях. Измерены уровни CD4 или РНК ВИЧ. в плазме не пострадали от вакцинации.
Иммунный ответ на Гардасил с использованием схемы приема 2 доз у субъектов от 9 до 13 лет.
Клиническое исследование показало, что среди девочек, получивших 2 дозы вакцины против ВПЧ с интервалом в 6 месяцев, ответы антител к 4 типам ВПЧ через месяц после последней дозы были не ниже, чем ответы, наблюдаемые среди молодых женщин., Получивших 3 дозы вакцины в течение 6 месяцев.
На 7-м месяце в популяции согласно протоколу иммунный ответ у девочек от 9 до 13 лет (n = 241), получивших 2 дозы гардасила (через 0,6 месяца), был не ниже, а численно выше, чем ответ у женщин 16. до 26 лет (n = 246), получивших 3 дозы Гардасила (в 0, 2, 6 месяцев).
Через 36 месяцев наблюдения GMT у девочек (2 дозы, n = 86) оставались не меньше, чем GMT у женщин (3 дозы, n = 86) для всех 4 типов ВПЧ.
В том же исследовании у девочек от 9 до 13 лет иммунный ответ после схемы с 2 дозами был численно ниже, чем при схеме с 3 дозами (n = 248 на 7-м месяце; n = 82 на 36-м месяце). Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.
Продолжительность защиты схемы приема 2 доз Гардасила не установлена.
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Непригодный.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Исследования токсичности однократных и многократных доз, а также исследования местной переносимости не выявили какого-либо особого риска для людей.
Гардасил вызывал специфические реакции антител против ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 у беременных крыс после однократных или многократных внутримышечных инъекций. Антитела ко всем четырем типам ВПЧ передавались потомству во время беременности и, возможно, во время кормления грудью. Не было никакого связанного с лечением воздействия на параметры развития, поведение, репродуктивную способность или фертильность потомства.
Введение гардасила крысам-самцам в полной дозе для человека (120 мкг общего белка) не повлияло на репродуктивную способность, включая фертильность, количество и подвижность сперматозоидов, и никаких явных изменений в семенниках не наблюдалось. Гистоморфология вакцины и эффекты на массу яичек.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Натрия хлорид
L-гистидин
Полисорбат 80
Борат натрия
Вода для инъекций
По адъюванту см. Раздел 2.
06.2 Несовместимость
При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими препаратами.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Не мерзни. Храните флакон во внешней картонной коробке, чтобы защитить его от света.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Суспензия 0,5 мл во флаконе (стеклянном) с пробкой (хлорбутиловый эластомер, покрытый FluroTec или тефлоном) и откидным пластиковым колпачком (алюминиевое уплотнение), в упаковках по 1, 10 или 20 доз.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Вакцину следует использовать в том виде, в каком она была поставлена; никакого разбавления или восстановления не требуется.
Следует ввести полную рекомендуемую дозу вакцины.
Перед применением хорошо встряхнуть, чтобы вакцина оставалась суспензией, непосредственно перед применением необходимо тщательно встряхнуть.
Лекарственные препараты, предназначенные для парентерального введения, перед введением необходимо визуально проверять на наличие твердых частиц и обесцвечивания.
Не используйте вакцину в присутствии твердых частиц или если кажется, что цвет изменился.
Использование одноразового флакона
С помощью стерильной иглы и шприца, не содержащего консервантов, дезинфицирующих и детергентов, извлеките 0,5 мл вакцины из флакона с однократной дозой. После прокола флакона с однократной дозой вакцину следует изъять и немедленно использовать, а флакон следует выбросить.
Утилизация
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Санофи Пастер MSD SNC, 162 авеню Жан Жорес, 69007 Лион, Франция
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/06/357/001
037311014
EU / 1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/018
037311180
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 20 сентября 2006 г.
Дата последнего обновления: 22 сентября 2011 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Июнь 2014 г.
