Наследственное заболевание, SMA, возникает из-за мутаций в гене SMN1 или SMN2, целью которых является производство белка, который служит для обеспечения выживания мотонейронов.
Существует пять различных форм спинальной мышечной атрофии: тип 0, тип 1, тип 2, тип 3 и тип 4. Первые три типа очень серьезны и вызывают преждевременную смерть пациента; Тип 3 и Тип 4 - более легкие варианты, которые влияют на уровень жизни пациента, но не вызывают преждевременной смерти.
Генетический анализ образца крови необходим для диагностики СМА.
В настоящее время терапия СМА в основном основана на симптоматическом лечении, направленном на облегчение расстройств и контроль осложнений. Существует лекарство, основанное на принципах генной терапии, но это очень дорогое решение, применимое только к определенным пациентам.
, что проявляется атрофией и, как следствие, ослаблением скелетной мускулатуры и двигательными нарушениями.
СМА - это состояние, которое может вызвать смерть пациента в молодом или очень молодом возрасте: наиболее серьезные формы заболевания, по сути, влияют на эффективность дыхательной мускулатуры и являются причиной эпизодов дыхательной недостаточности или пневмонии с летальный исход.
Моторные нейроны и СМА
Моторные нейроны, или мотонейроны, представляют собой нервные клетки, которые возникают в центральной нервной системе (головной и спинной мозг) и посредством своих расширений (аксонов) контролируют деятельность мышц и желез.
Есть два типа двигательных нейронов: верхние двигательные нейроны (или первые двигательные нейроны) и нижние двигательные нейроны (или вторые двигательные нейроны).
Верхние мотонейроны берут начало в головном мозге и направляют активность нижних мотонейронов, которые возникают в основном в спинном мозге и отвечают за управление деятельностью скелетных (или соматических) мышц, гладких (или висцеральных) мышц, сердечной мышцы и сердца.
Моторные нейроны людей со СМА постепенно дегенерируют, вызывая «атрофию мышц из-за бездействия, которая в самых тяжелых случаях приводит к параличу, дыхательной недостаточности и смерти.
Эпидемиология: насколько распространена спинальная мышечная атрофия?
Заболеваемость СМА составляет 1 случай на 10 000 новорожденных в год.
5, и от которого зависит выработка так называемого белка выживания мотонейронов (SMN).Как следует из названия белка, продуцируемого SMN1 и SMN2, мутация этих генов лишает мотонейроны биологического вещества, необходимого для их выживания; точнее, он снижает уровень белка: например, при наличии мутаций в SMN1 уровень белка SMN снижается до 10-20% от нормы.
Очевидно, что отсутствие адекватного количества белка SMN определяет прогрессирующую дегенерацию мотонейронов.
Потеря мотонейронов прерывает передачу нервных сигналов, что позволяет контролировать активность мышц человеческого тела; последние, вследствие того, что они больше не пригодны для использования, подвергаются постепенному процессу атрофии и ослабления.
Вы знали, что ...
Ген SMN2 для СМА является модифицирующим заболевание геном; Фактически, у пациентов с мутацией в SMN1, у которых по какой-то причине есть три или четыре копии гена SMN2, СМА встречается в более мягкой форме.
Спинальная мышечная атрофия: типы мутаций
Когда СМА возникает из-за «изменения SMN1», в 95-98% случаев ответственная мутация заключается в делеции всего гена, а только в 2-5% - в «аномалии нормальной последовательности гена».
Спинальная мышечная атрофия: наследственное заболевание
Почти во всех случаях (98%) генетическая аномалия, вызывающая СМА, является наследственной, то есть ее передают родители больного человека.
2% ненаследственных случаев СМА связаны с мутацией de novo произошел на очень ранней стадии эмбрионального развития.
SMA и модель наследования
Модель наследования спинальной мышечной атрофии является аутосомно-рецессивной, что означает, что для наследования СМА важно, чтобы оба родителя были здоровыми носителями генетического дефекта в SMN1 или SMN2 и чтобы оба родителя передавали его.
В случае аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний, таких как СМА, вероятность того, что оба здоровых носителя передадут генетический дефект ребенку, что приведет к его заболеванию, составляет 25%, или каждый четвертый случай.
Типы СМА
В зависимости от возраста начала и степени тяжести состояния специалисты выделяют пять различных форм мышечной атрофии позвоночника:
- СМА типа 0: это самая тяжелая форма из всех. Проявляется еще до рождения снижением подвижности плода.
Младенцы обычно выживают через несколько недель после рождения, даже если они получают респираторную поддержку. - СМА 1 типа: из форм, возникающих при жизни, она самая тяжелая и наиболее частая (около 50% случаев); он появляется в раннем возрасте, обычно на шестом месяце жизни.
Как правило, это причина смерти уже в первые годы жизни; редко, в подростковом возрасте.
Смерть обычно наступает от «дыхательной недостаточности» или от легочной инфекции. - SMA типа 2: это форма, которая по тяжести занимает второе место; как правило, он начинается между 7 и 18 месяцами жизни.
Продолжительность жизни у пострадавших больше, чем в предыдущем случае: пациенты фактически успевают дожить до совершеннолетия. - СМА типа 3: менее тяжелая, чем два предыдущих, эта форма СМА обычно возникает после 18 месяцев жизни (в некоторых случаях она также может появиться в детстве или подростковом возрасте).
Это связано с серьезными нарушениями здоровья, но не влияет на продолжительность жизни. - СМА 4 типа: это взрослая форма заболевания, а также наименее тяжелая; он обычно начинается примерно в третьем десятилетии жизни и имеет очень медленное течение.
Обычно он не вызывает респираторных заболеваний и ассоциируется с «нормальной продолжительностью жизни».
Уровни белка SMN влияют на тяжесть SMA: чем меньше количество SMN, тем серьезнее сопутствующее заболевание.
Снижение уровней SMN тесно связано со степенью генетического дефекта, который повлиял на гены SMN1 или SMN2: чем более обширен этот дефект, тем более значительным является уменьшение количества белка SMN (это так, пример делеции гена).
Кроме того, СМА не нарушает интеллектуальных функций (IQ пациентов в норме) и щадит орган зрения.
Для получения дополнительной информации: SMA: все симптомы.Симптомы СМА типа 0
Как указывалось ранее, СМА типа 0 возникает уже в пренатальном возрасте с пониженной подвижностью плода; Таким образом, при рождении у больного ребенка возникают очевидные трудности с глотанием и дыханием.
Заболевание приводит к смерти в течение нескольких недель после рождения, даже если пациенту оказывается респираторная поддержка.
Симптомы СМА 1 типа
У детей со СМА типа 1 очень слабые мышцы, которые не развиваются должным образом (мышечная атрофия). Это мешает им выполнять такие действия, как поднимать голову, двигать конечностями и принимать сидячее положение; кроме того, он постепенно усложняет жизненно важные функции, такие как сосание молока, глотание, жевание и дыхание.
Как правило, СМА типа 1 приводит к летальному исходу в течение первых нескольких лет жизни; некоторым пациентам, однако, удается достичь подросткового возраста.
Смерть обычно наступает от дыхательной недостаточности или «легочной инфекции из-за затрудненного глотания» (глотательная пневмония или пневмония. ab ingestis).
Симптомы СМА 2 типа
СМА 2-го типа классически проявляется:
- Мягкость мышц рук и ног;
- Дрожь в пальцах рук и кистях;
- Затруднения в самостоятельном принятии сидячей позы (больному, однако, удается ее удерживать);
- Затруднения при стоянии и ходьбе.
- Деформация и проблемы с суставами;
- Затрудненное дыхание и глотание пищи;
- Сколиоз (обычно появляется позже).
Даже в этой ситуации затрудненное дыхание и глотание пищи являются причиной преждевременной смерти, которая обычно наступает в начале взрослого возраста.
Симптомы СМА 3-го типа
СМА типа 3 вызывает проблемы с осанкой и равновесием, дрожание рук и трудности при вставании из положения сидя, при ходьбе, подъеме по лестнице и беге.
Вначале болезни не требуют поддержки передвижения; впоследствии, с дегенерацией большего числа мотонейронов, костыли, ходунки и инвалидные коляски становятся фундаментальными.
Хотя это может случиться, пациенты со СМА 3 типа очень редко страдают от проблем с дыханием и глотания пищи.
При наличии этой формы СМА продолжительность жизни в норме, но со всеми вышеперечисленными проблемами.
Симптомы СМА 4-го типа
У взрослых СМА 4 типа обычно ассоциируется с:
- Ослабление мышечного тонуса рук и ног;
- Трудности при ходьбе
- Дрожание и резкое подергивание мышц.
Изначально вышеупомянутые жалобы умеренные; в старости они становятся более последовательными.
Как и СМА 3-го типа, СМА 4-го типа не является заболеванием, которое может повлиять на продолжительность жизни пациента.
SMA: когда обратиться к врачу?
Всем родителям, которые знают, что они являются здоровыми носителями СМА, настоятельно рекомендуется проконсультироваться с педиатром, специализирующимся на генетических заболеваниях, и генетиком.
Если у вас нет информации такого типа, полезно ежемесячно оценивать двигательное развитие вашего ребенка и функции, от которых зависит жизнь (например, дыхание).
Несомненно, неспособность сидеть или принимать сидячее положение, трудности с кормлением, наличие респираторной недостаточности и тонкой и менее развитой мускулатуры, чем у сверстников, являются тревожными звонками.
Что касается взрослой формы СМА, предполагается более или менее внезапное начало мышечной слабости и затруднения при ходьбе, и это требует наблюдения.
Спинальная мышечная атрофия: осложнения
Самые тяжелые формы СМА могут привести к таким осложнениям, как:
- Удушье от еды. Это связано с пониженной способностью жевать и глотать пищу.
- Нарушение дыхания. Это следствие невозможности контролировать деятельность дыхательных мышц.
- Пневмония ab ingestis (или ингаляционная пневмония). Это происходит, когда инородный материал, несущий патогены, например пища, слюна или выделения из носа, попадает в легкие или накапливается в них.
Пневмония ab ingestis это результат затрудненного глотания. - Паралич, вызванный использованием инвалидных колясок. Это случается, когда болезнь безвозвратно нарушает двигательные функции пациента.
- Недоедание. Это еще одно следствие затруднения глотания: пациент, по сути, изо всех сил пытается правильно питаться.
Следует отметить, что иногда при диагностике СМА могут использоваться такие тесты, как электромиография или биопсия мышц.
SMA: физикальное обследование и анамнез
Физикальное обследование пациента, который может страдать СМА, включает тщательный анализ симптомов и поиск некоторых типичных признаков заболевания, таких как:
- Слабость и болезненность мышц;
- Внезапные сокращения мышц
- Сниженные или отсутствующие сухожильные рефлексы.
Что касается истории болезни, то здесь основное внимание уделяется семейному анамнезу пациента, чтобы установить, жалуются ли другие члены семьи (родители, братья и сестры, бабушки и дедушки) на аналогичную симптоматику. Очевидно, тот факт, что СМА является наследственной заболевание, переданное от родителей.
Хотя они не позволяют поставить окончательный диагноз, физикальное обследование и история болезни могут предоставить очень полезную информацию, которая направляет исследования на проведение генетического теста.
Понятно, что если пациент маленький ребенок, родители будут взаимодействовать с врачом во время его истории болезни.
SMA и генетический тест
Генетический тест на обнаружение SMA включает поиск и изучение мутаций в генах SMN1 / SMN2 в образце клеток крови пациента.
Очевидно, что наличие генетических изменений означает болезнь.
Анализ обнаруженных мутаций необходим для установления типа имеющейся спинномозговой мышечной атрофии и тяжести состояния.
Чтобы узнать результаты вышеупомянутого генетического теста, обычно необходимо подождать от 3 до 4 недель (точное время ожидания зависит от генетического центра, проводящего тест).
СМА: возможна ли пренатальная диагностика?
Диагностировать СМА можно в пренатальном возрасте.
Для этого вам понадобится генетический тест на образце клеток плода, полученном с помощью таких деликатных методов, как виллоцентез или амниоцентез.
Учитывая риск аборта, характерный для сердечно-сосудистой системы и амниоцентеза, врачи проводят пренатальные исследования на предмет выявления любых мутаций, связанных со «спинальной мышечной атрофией», только если за этим стоит семейная история СМА или если будущий ребенок является ребенком здоровых носителей болезни.
SMA и неонатальный скрининг
Стоит отметить, что в паре регионов Италии (Лацио и Тоскана) действует услуга. скрининг для ранней диагностики СМА и других серьезных генетических заболеваний.
Ранняя диагностика этих заболеваний позволяет своевременно планировать наиболее подходящую симптоматическую терапию для контроля симптомов и осложнений.
Спинальная мышечная атрофия и планирование беременности
Генетическое консультирование рекомендуется всем беременным женщинам, которые:
- У них был ребенок с СМА от предыдущей беременности;
- У них есть семейный анамнез СМА;
- Являются ли они здоровыми носителями болезни или их партнером.
Генетическое консультирование может помочь женщинам с этими состояниями понять, каким рискам подвергается будущий ребенок.
SMA и дифференциальная диагностика
Есть две патологии, очень похожие на SMA, которые только «тщательное диагностическое обследование распознает и предотвращает путаницу с« спинальной мышечной атрофией »: это« спинальная мышечная атрофия с респираторным дистрессом (SMARD) и «бульбо-спинальная мышечная атрофия (BSMA)». Болезнь Кеннеди); первый вызван мутацией гена IGHMBP2, расположенного на хромосоме 11, а второй - мутацией половой хромосомы X.
и фармацевтика) одобрили Золгенсма, метод генной терапии для лечения спинальной мышечной атрофии.
Zolgensma состоит из высокоразвитого метода молекулярной биологии, который включает использование вирусного вектора, способного вставлять нормальную копию гена SMN1 / SMN2 в ДНК, присутствующую внутри мотонейронов пациента.
Введение вышеупомянутого вируса-вектора происходит путем внутривенной инъекции.
Золгенсма оказалась эффективной. Однако, как и ожидалось, у него есть два основных ограничения, которые мешают его обычному использованию:
- Это очень дорого. Речь идет о миллионах евро;
- Это применимо только к пациентам со SMA в возрасте до 2 лет.
Спинальная мышечная атрофия: симптоматическое лечение
Симптоматические методы лечения СМА гарантируют большую пользу, если их применяют вовремя; это делает раннюю диагностику заболевания очень важной.
SMA и респираторная поддержка
Правильная респираторная поддержка помогает больным СМА не только дышать, но и снижает риск инфекций легких.
Среди различных терапевтических вариантов есть маски для неинвазивной вентиляции и более инвазивные решения, такие как оротрахеальная интубация и трахеостомия; первые идеально подходят для менее тяжелых случаев, а более инвазивные решения необходимы для пациентов с серьезными проблемами.
SMA и поддержка питания
Наиболее тяжелые формы мышечной атрофии позвоночника влияют на способность глотать и пережевывать пищу, подвергая пациента риску удушья, проглатывания пневмонии и недоедания.
Чтобы контролировать эти опасные последствия, важно прибегать к вспомогательным средствам питания, таким как назогастральный зонд или гастростомическая операция, и полагаться на диетолога, который спланирует диету, соответствующую потребностям пациента.
СМА и физиотерапия
Двигательные трудности, которые характерны для пациента со спинальной мышечной атрофией, приводят к жесткости суставов и мышц из-за бездействия.
Адекватная программа физиотерапии позволяет максимально улучшить гибкость мышц и сделать суставы менее жесткими.
Понятно, что в эту программу входят упражнения, выполнение которых находится в пределах досягаемости возможностей пациента.
SMA и ортопедия
При наличии сколиоза, характерного для тяжелых форм СМА, необходима консультация ортопеда; последнее может указывать на использование ортопедического корсета, если деформация легкая, или на операцию по сращению позвоночника, если деформация позвоночника серьезная.
Лекарства против SMA
В течение нескольких лет также были разработаны специальные препараты против СМА.
Эти лекарства заслуживают отдельного лечения по сравнению с симптоматической терапией, хотя они не позволяют вылечить болезнь, а только сдерживают ее.
В настоящее время доступны специфические препараты против SMA: Spinraza (nusinersen) и Evrysdi (risdiplam): первое действует, корректируя аберрантное производство белка SMN в процессе; второе увеличивает уровни производства SMN, также пытаясь удержать их на уровне квота, соответствующая потребностям человеческого организма.
Одобренные FDA в 2017 и 2020 годах соответственно, Spinraza и Evrysdi гарантируют результаты, в некоторых случаях даже более чем удовлетворительные, однако у них есть важное ограничение: они очень дороги.
Для получения дополнительной информации: Spinraza: как это работает, риски и преимущества.
