Sovaldi - Пакетный буклет

Показания Противопоказания Меры предосторожности при использовании Взаимодействие Предупреждения Дозировка и способ применения Передозировка Нежелательные эффекты Срок годности и хранения

Активные ингредиенты: Софосбувир.

Sovaldi 400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Почему используется Совальди? Для чего это?

Совальди содержит активное вещество софосбувир, которое назначают для лечения вирусной инфекции гепатита С у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Гепатит С - это инфекция печени, вызванная вирусом. Это лекарство работает за счет снижения количества вируса гепатита С в организме и удаления вируса из крови через определенный период времени.

Совальди всегда следует принимать вместе с другими лекарствами, так как оно само по себе не имеет никакого эффекта.

Обычно его принимают с:

• рибавирин или
• пегинтерферон альфа и рибавирин

Очень важно, чтобы вы также прочитали инструкции по применению других лекарств, которые вы будете принимать вместе с Sovaldi.

Если у вас есть какие-либо вопросы о ваших лекарствах, спросите своего врача или фармацевта.

Противопоказания Когда не следует применять Совальди

Не принимайте Совальди

• если у вас аллергия на софосбувир или любой другой ингредиент этого лекарства
• Если это относится к вам, немедленно сообщите об этом своему врачу.

Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Совальди

Совальди всегда следует принимать с другими лекарствами (см. Раздел 1 выше). Перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом, если:

• у вас есть проблемы с печенью, отличные от гепатита C, например, если вы ожидаете пересадки печени
• у вас гепатит B, так как ваш врач может захотеть более внимательно наблюдать за вами
• есть проблемы с почками. Поговорите со своим врачом или фармацевтом, если у вас есть серьезные проблемы с почками или если вы проходите диализ почек, потому что эффекты Совальди у пациентов с серьезными проблемами почек не были полностью изучены.

Анализ крови

Ваш врач проведет определенные анализы крови до, во время и после лечения Совальди. Таким образом врач может:

• решить, какие еще лекарства вам следует принимать вместе с Sovaldi и как долго;
• подтвердите, что лечение было эффективным и что у вас больше нет вируса гепатита С.

Дети и подростки

Не давайте это лекарство детям и подросткам до 18 лет. Применение Совальди у детей и подростков еще не изучено.

Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить эффект Совальди

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, включая лекарственные травы и лекарства, отпускаемые без рецепта.

В частности, не принимайте Совальди, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств:

• рифампицин (антибиотик, используемый для лечения таких инфекций, как туберкулез);
• Зверобой (Hypericum perforatum, лекарственное средство на травах, используемое для лечения депрессии);
• карбамазепин и фенитоин (лекарства, используемые для лечения эпилепсии и предотвращения судорог), поскольку эти лекарства могут снизить эффективность Совальди.

Если у вас возникнут дополнительные вопросы, обратитесь к врачу или фармацевту.

Предупреждения Важно знать, что:

Беременность и контрацепция

Следует избегать беременности из-за использования Совальди вместе с рибавирином. Рибавирин может быть очень вредным для будущего ребенка. Вы и ваш партнер должны соблюдать особые меры предосторожности при сексуальной активности, если есть какая-либо возможность беременности.

• Sovaldi обычно используется с рибавирином. Рибавирин может нанести вред нерожденному ребенку. Поэтому очень важно, чтобы вы (или ваш партнер) не забеременели во время лечения.
• Вы или ваш партнер должны использовать эффективные противозачаточные средства во время и после лечения. Очень важно внимательно прочитать раздел «Беременность» на листовке с рибавирином. Спросите своего врача, какой эффективный метод контрацепции вам подходит.
• Если вы или ваш партнер забеременели во время лечения Совальди или в последующие месяцы, вам следует немедленно обратиться к врачу.

Время кормления

Вы не должны кормить грудью во время лечения Совальди. Неизвестно, проникает ли софосбувир, действующее вещество в Sovaldi, в грудное молоко.

Вождение и использование машин

При приеме Совальди вместе с другими лекарствами для лечения инфекции гепатита С пациенты испытывали усталость, головокружение, нечеткость зрения и снижение внимания. Если у вас возникнут какие-либо из этих побочных эффектов, не садитесь за руль и не используйте какие-либо инструменты или машины.

Доза, способ и время приема Как применять Совальди: Дозировка

Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку один раз в день во время еды. Ваш врач скажет вам, как долго нужно принимать Совальди.

Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, поскольку она очень горькая. Сообщите своему врачу или фармацевту, если вам трудно глотать таблетки.

Совальди всегда следует принимать вместе с другими лекарствами, используемыми для лечения гепатита С.

Если вас рвало в течение 2 часов после приема Sovaldi, примите еще одну таблетку. Если через 2 часа после приема у вас началась рвота, не следует принимать еще одну таблетку до следующей дозы в назначенное время.

Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Совальди

Если вы приняли больше Совальди, чем предусмотрено

Если вы случайно приняли дозу, превышающую рекомендованную, немедленно обратитесь к врачу или в ближайшее отделение неотложной помощи. Возьмите с собой флакон с таблетками, чтобы можно было легко объяснить, что вы приняли.

Если вы забыли принять Совальди

Важно не забыть ни одной дозы этого лекарства.

Если вы пропустите дозу:

• и если вы заметили в течение 18 часов после обычного приема Sovaldi, вы должны принять таблетку как можно скорее. Затем примите следующую дозу в обычное время.
• и если вы заметили через 18 или более часов после обычного приема Sovaldi, подождите и примите следующую дозу в обычное время.Не принимайте двойную дозу (две дозы в непосредственной близости друг от друга).

Не прекращайте прием Совальди

Не прекращайте принимать это лекарство, если ваш врач не скажет вам об этом. Очень важно завершить все лечение, чтобы дать лекарствам шанс бороться с инфекцией вируса гепатита С.

Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.

Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Совальди

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. При приеме Совальди с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином у вас могут возникнуть один или несколько из следующих побочных эффектов:

Очень частые побочные эффекты

(может возникнуть более чем у 1 из 10 человек)

• лихорадка, озноб, симптомы гриппа
• диарея, тошнота, рвота
• проблемы со сном (бессонница)
• чувство усталости и раздражения
• Головная боль
• сыпь, зуд
• потеря аппетита
• чувство головокружения
• мышечные боли и боли, боли в суставах
• одышка, кашель Анализы крови могут показать:
• низкое количество эритроцитов (анемия); признаки могут включать чувство усталости, головную боль, одышку при физических нагрузках.
• низкое количество лейкоцитов (нейтропения); Признаки могут включать больше инфекций с лихорадкой и ознобом, болью в горле или язвами во рту.
• низкое количество тромбоцитов
• изменения печени (проявляются повышенным содержанием в крови вещества, называемого билирубином)

Общие побочные эффекты

(им может быть подвержено до 1 человека из 10)

• изменения настроения, подавленное настроение, чувство тревоги и возбуждения
• помутнение зрения
• сильная головная боль (мигрень), потеря памяти, потеря концентрации
• потеря веса
• одышка при физических нагрузках
• боль в желудке, запор, сухость во рту, расстройство желудка, кислотный рефлюкс
• выпадение и истончение волос
• сухая кожа
• боли в спине, мышечные спазмы
• боль в груди, чувство слабости
• простуда (ринофарингит)
• Если какой-либо из побочных эффектов станет серьезным, сообщите об этом своему врачу.

Сообщение о побочных эффектах

Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.

Срок действия и удержание

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не принимайте это лекарство после истечения срока годности, указанного на бутылке и коробке после {EXP}. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.

Это лекарство не требует особых условий хранения.

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

Что содержит Совальди

• Действующее вещество - софосбувир. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира.
• Остальные компоненты
• Ядро планшета: маннит, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскармеллоза, безводный коллоидный диоксид кремния, стеарат магния.
• Пленка покрытия: поливиниловый спирт, диоксид титана, макрогол 3350, тальк, желтый оксид железа.

Описание внешнего вида Совальди и содержимого упаковки

Таблетки с пленочным покрытием представляют собой желтые таблетки в форме капсул с тиснением «GSI» на одной стороне и «7977» на другой стороне.

Каждый флакон содержит осушающий агент силикагеля, который должен оставаться во флаконе для защиты таблеток.Осушитель силикагеля содержится в отдельном саше или контейнере, и его нельзя глотать.

Доступны следующие размеры упаковок: внешние картонные коробки, содержащие 1 флакон с 28 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, и 84 (3 флакона по 28) таблеток с пленочным покрытием. Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.

Дополнительная информация о Sovaldi доступна во вкладке «Обзор характеристик». 01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА 04.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 04.1 Терапевтические показания 04.2 Дозировка и способ применения 04.3 Противопоказания 04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании 04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия 04. 6 Беременность и лактация 04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами 04.8 Нежелательные эффекты 04.9 Передозировка 05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 05.1 Фармакодинамические свойства 05.2 Фармакокинетические свойства 05.3 Доклинические данные по безопасности 06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 06.1 Вспомогательные вещества 06.2 Несовместимость 06.3 Особые меры предосторожности при хранении 06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки 06.6 Инструкции по использованию и обращению 07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 08.0 РАЗМЕЩЕНИЕ ВСЕХ НОМЕРОВ РАЗРЕШЕНИЯ НА РЫНКЕ 09.0 ДАТА ПЕРВОЕ РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПРОДЛЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ 10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА 11.0 ДЛЯ РАДИОФАРМАЦЕВТОВ, ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ВНУТРЕННЕЙ РАДИАЦИОННОЙ ДОЗИМЕТРИИ 12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА

01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

SOVALDI 400 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ

▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.

02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

Таблетка в форме капсулы, желтая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, размером 20 мм x 9 мм, с тиснением "GSI" на одной стороне и "7977" на другой стороне.

04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтические показания

Совальди показан в сочетании с другими лекарствами для лечения хронического гепатита С (хронический гепатит С, CHC) у взрослых (см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.1).

Специфическую активность генотипа вируса гепатита С (HCV) см. В разделах 4.4 и 5.1.

04.2 Дозировка и способ применения

Лечение Совальди должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт ведения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку 400 мг перорально один раз в день, которую следует принимать во время еды (см. Раздел 5.2).

Совальди необходимо применять в сочетании с другими лекарствами. Монотерапия Совальди не рекомендуется (см. Раздел 5.1). См. Также Краткое описание характеристик лекарственных средств, используемых в сочетании с Sovaldi. Рекомендуемые лекарственные средства для приема вместе с Совальди и продолжительность лечения для комбинированной терапии показаны в Таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемые лекарственные средства для приема вместе с Совальди и продолжительность лечения для комбинированной терапии

Контингент пациентов * Уход Продолжительность Пациенты с генотипом 1, 4, 5 или 6 ХГС Совальди + рибавирин + пегинтерферон альфа 12 раз в неделю, б Совальди + рибавирин 24 недели Для использования только пациентами, не отвечающими критериям или с непереносимостью пегинтерферона альфа (см. Раздел 4.4) Пациенты с генотипом 2 ХГС Совальди + рибавирин 12 недель b Пациенты с генотипом 3 ХГС Совальди + рибавирин + пегинтерферон альфа 12 недель b Совальди + рибавирин 24 недели Пациенты с ХГС, ожидающие трансплантации печени Совальди + рибавирин До трансплантации печени c

* Включая пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для ранее леченных пациентов с ВГС генотипа 1 данных о комбинации Совальди, рибавирина и пегинтерферона альфа нет (см. раздел 4.4).

b Следует рассмотреть возможность увеличения продолжительности терапии с 12 недель до 24 недель, особенно для подгрупп с одним или несколькими факторами, исторически связанными с низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, выраженный фиброз / цирроз, повышенные базальные концентрации вируса). , чернокожая этническая принадлежность, генотип не-CC IL28B, отсутствие ответа на терапию пегинтерфероном альфа и рибавирином).

c См. Особые группы пациентов: пациенты, ожидающие трансплантации печени.

Доза рибавирина, используемая в комбинации с Sovaldi, зависит от массы тела (перорально, разделенная на две дозы, во время еды.

Информацию о совместном применении с другими противовирусными препаратами прямого действия от ВГС см. В разделе 4.4.

Модификации дозы

Снижение дозы Совальди не рекомендуется.

Если софосбувир используется в комбинации с пегинтерфероном альфа и у пациента наблюдается серьезная побочная реакция, потенциально связанная с этим препаратом, дозу пегинтерферона альфа следует уменьшить или отменить прием. Для получения дополнительной информации о снижении дозы и / или прекращении приема пегинтерферона альфа см. Краткое описание характеристик препарата пегинтерферон альфа.

Если у пациента наблюдается серьезная побочная реакция, потенциально связанная с рибавирином, следует изменить дозу рибавирина или отменить прием, если необходимо, до тех пор, пока побочная реакция не исчезнет или не станет менее серьезной. В таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы и прерыванию приема в зависимости от концентрации гемоглобина пациента и сердечной функции.

Таблица 2: Рекомендации по изменению дозы рибавирина при приеме в комбинации с Совальди

Лабораторный анализ Уменьшите дозу рибавирина до 600 мг / сут, если: Прекратите прием рибавирина, если: Гемоглобин у субъектов без сердечных заболеваний Гемоглобин у субъектов со стабильной болезнью сердца в анамнезе снижение гемоглобина ≥2 г / дл в течение любого 4-недельного периода лечения

После отмены рибавирина из-за лабораторных отклонений или клинических проявлений может быть предпринята попытка возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в день, а затем увеличить дозу до 800 мг в день. Однако рекомендуется увеличить дозу рибавирина до исходное значение (1000-1200 мг в день).

Прекращение приема

Если лечение другими лекарственными средствами, используемыми в сочетании с Совальди, окончательно прекращено, следует также прекратить прием Совальди (см. Раздел 4.4).

Особые группы пациентов

Пожилые граждане

Коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется (см. Раздел 5.2).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Совальди не требуется. Безопасность и соответствующая доза Совальди не установлены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (оценка скорости клубочковой фильтрации [расчетная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ] 2) или терминальной стадии почечной недостаточности (терминальная стадия почечной недостаточности, ТПН), требующих гемодиализа (см. Раздел 5.2).

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта [CPT]) коррекция дозы препарата Совальди не требуется (см. Раздел 5.2). Безопасность и эффективность Совальди у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Продолжительность введения Совальди пациентам, ожидающим трансплантации печени, следует определять на основе оценки потенциальных преимуществ и рисков для отдельного пациента (см. Раздел 5.1).

Получатели трансплантата печени

Совальди в комбинации с рибавирином рекомендуется в течение 24 недель реципиентам трансплантата печени. Рекомендуется начальная доза рибавирина 400 мг перорально, разделенная на два приема, во время еды. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, дозу можно постепенно увеличивать до максимальной 1000-1200 мг в день (1000 мг для пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела менее 75 кг). пациенты с массой тела менее 75 кг). до 75 кг). Если начальная доза рибавирина плохо переносится, доза должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основе уровня гемоглобина (см. Раздел 5.1).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Совальди у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены.

Способ применения

Таблетка с пленочным покрытием предназначена для перорального применения. Пациенты должны быть проинструктированы проглотить таблетку целиком. Таблетку с пленочным покрытием нельзя жевать или измельчать, так как активный ингредиент имеет горький вкус. Таблетку следует принимать во время еды (см. Раздел 5.2).

Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 2 часов после приема новой таблетки. Если рвота происходит более чем через 2 часа после приема новой таблетки, дополнительных доз не требуется. Эти рекомендации основаны на кинетике абсорбции софосбувира и GS-331007, что предполагает, что большая часть дозы всасывается в течение 2 часов после приема.

Если доза пропущена, и это происходит в течение 18 часов после обычного времени приема, пациентам следует рекомендовать принять таблетку как можно скорее; затем следует принять следующую дозу в обычное время.Если это происходит более чем через 18 часов, пациентам следует посоветовать подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациентам следует рекомендовать не принимать двойную дозу.

04.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании

Общие предупреждения

Совальди не показан в качестве монотерапии и должен назначаться в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вируса гепатита С. Если лечение другими лекарственными средствами, используемыми в сочетании с Совальди, окончательно прекращено, прием Совальди также должен быть прерван (см. раздел 4.2). Перед началом терапии Совальди ознакомьтесь с краткой характеристикой совместно назначаемых лекарственных средств.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при одновременном применении Совальди с Даклинза и амиодароном, с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них. Механизм не установлен.

Сопутствующее применение амиодарона было ограничено клинической разработкой софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия (ПППД). Случаи заболевания могут быть фатальными, поэтому амиодарон следует использовать только у пациентов, принимающих Совальди + Даклинза, когда альтернативные антиаритмические методы лечения недоступны. Допускается или противопоказано. .

Если одновременное применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать пациентов после начала терапии Совальди + Даклинза. Пациенты с высоким риском брадиаритмии должны находиться под постоянным наблюдением в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона следует также предусмотреть адекватный мониторинг пациентов, которые прекратили лечение амиодароном в последние несколько месяцев и должны начать лечение Совальди в сочетании с Даклинзой.

Все пациенты, принимающие Совальди + Даклинза в сочетании с амиодароном, с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и рекомендованы в случае их появления срочно обратиться за медицинской помощью.

Ранее леченные пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV

Совальди не изучался в исследовании фазы 3 у ранее леченных пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 4, 5 и 6. Поэтому оптимальная продолжительность лечения в этой популяции не была установлена ​​(см. Также разделы 4.2 и 5.1).

Следует рассмотреть возможность лечения этих пациентов и продления продолжительности терапии софосбувиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином с 12 недель до 24 недель, особенно для подгрупп с одним или несколькими факторами, исторически связанными с низкой скоростью ответа на терапию на основе интерферона. (выраженный фиброз / цирроз, повышенные базальные вирусные концентрации, чернокожая этническая принадлежность, генотип IL28B без СС).

Лечение пациентов с генотипом 5 или 6 инфекции HCV

Клинические данные в поддержку использования Sovaldi у пациентов с генотипами 5 и 6 HCV-инфекции очень ограничены (см. Раздел 5.1).

Безинтерфероновая терапия при инфекции HCV генотипа 1, 4, 5 и 6

Режимы Совальди без интерферона для пациентов, инфицированных HCV генотипов 1, 4, 5 и 6, не оценивались в исследованиях фазы 3 (см. Раздел 5.1). Оптимальная схема и продолжительность лечения не установлены. Эти схемы следует использовать только для пациентов с непереносимостью или неподходящими для лечения интерфероном и нуждающихся в срочном лечении.

Применение в сочетании с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС

Совальди следует назначать в сочетании с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия только в том случае, если на основании имеющихся данных считается, что преимущества перевешивают риски. Нет данных в пользу применения Совальди в комбинации с телапревиром или боцепревиром. Такое совместное введение не рекомендуется (см. Также раздел 4.5).

Беременность и одновременный прием рибавирина

Когда Совальди используется в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином, женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в период после лечения, рекомендованные в Кратком описании характеристик продукта для рибавирина. Для получения дополнительной информации см. Сводку характеристик продукта рибавирина.

Использование с мощными индукторами P-gp

Лекарства, которые являются мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (например, рифампицин, зверобой) [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин) могут значительно снизить плазменную концентрацию софосбувира, в результате чего снижается терапевтический эффект Совальди. Эти лекарственные средства нельзя использовать с Sovaldi (см. Раздел 4.5).

Почечная недостаточность

Безопасность Sovaldi не была установлена ​​для субъектов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR 2) или ESRD, нуждающихся в гемодиализе. Соответствующая доза также не установлена. Когда Sovaldi используется в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином, см. Также Резюме характеристик продукта рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl)

Коинфекция ВГС / ВГВ (вирус гепатита В)

Нет данных о применении Sovaldi у пациентов с коинфекцией HCV / HBV.

Педиатрическая популяция

Sovaldi не рекомендуется для детей и подростков младше 18 лет, потому что безопасность и эффективность не были установлены в этой группе населения.

04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Софосбувир - это пролекарство нуклеотидов. После перорального приема Совальди софосбувир быстро всасывается и подвергается интенсивному метаболизму в печени и метаболизму в кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства, катализируемое ферментами, такими как карбоксилэстераза 1, и последовательные стадии фосфорилирования, катализируемые нуклеотидкиназами, приводят к образованию трифосфатного аналога нуклеозида уридина, который является фармакологически активным. Основной циркулирующий неактивный метаболит GS- 331007, ответственный за более чем 90% системного воздействия препарата, формируется последовательными и параллельными путями к образованию активного метаболита. На исходную молекулу софосбувира приходится примерно 4% системного воздействия лекарственных средств (см. Раздел 5.2). В клинических фармакологических исследованиях и софосбувир, и GS-331007 подвергались мониторингу на предмет фармакокинетического анализа.

Софосбувир является субстратом переносчика лекарств P-gp и белка устойчивости к раку молочной железы (белок устойчивости к раку груди, BCRP), в отличие от GS-331007. Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (например, рифампицин, зверобой, карбамазепин и фенитоин), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта Совальди, и поэтому не должны использоваться с Sovaldi (см. Раздел 4.4). Применение Sovaldi в сочетании с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и / или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без увеличения концентрации GS-331007 в плазме; следовательно, Sovaldi можно назначать в комбинации с ингибиторами. P-gp и / или BCRP.Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами P-gp и BCRP, и поэтому увеличения воздействия лекарств, которые являются субстратами этих переносчиков, не ожидается.

Внутриклеточная метаболическая активация софосбувира опосредуется путями гидролазного и нуклеотидного фосфорилирования, которые, как правило, имеют низкое сродство и высокую емкость, на которые влияние совместно вводимых лекарственных средств маловероятно (см. Раздел 5.2).

Другие взаимодействия

Лекарственные взаимодействия Sovaldi с лекарственными средствами, которые могут применяться одновременно, суммированы в Таблице 3 (где доверительный интервал (доверительный интервал, CI) при 90% отношения среднего геометрического наименьших квадратов (среднее геометрическое наименьших квадратов, GLSM) оставались в пределах «» или были выше «↑» или ниже «↓» установленных пределов эквивалентности). Таблица не является исчерпывающей.

Таблица 3: Взаимодействие между Sovaldi и другими лекарственными средствами

Лекарственный препарат по терапевтической области Влияние на уровень наркотиков. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmin a, b Рекомендации по применению в сочетании с Совальди АНА ЧИТАТЕЛИ Модафинил Взаимодействие не изучено. Ожидается, что прием Совальди в сочетании с модафинилом снизит концентрацию софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется. Ожидаемый эффект: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 AN ТИАРИФМИКА Амиодарон Взаимодействие не изучено. Используйте только при отсутствии альтернативных методов лечения. При одновременном применении этого лекарственного препарата с Совальди + Даклинза рекомендуется тщательный мониторинг (см. Разделы 4.4 и 4.8). AN ТИКОНВУЛЬСИВНЫЙ Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал Окскарбазепин Взаимодействие не изучено. Ожидается, что прием Совальди в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином снизит концентрацию софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется. Совальди не следует использовать с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепин, мощные индукторы кишечного P-gp (см. раздел 4.4). Ожидаемый эффект: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 AN ТИМИКОБАКТЕРИАЛЫ Рифабутин Взаимодействие не изучено. Ожидается, что прием Совальди в сочетании с рифабутином или рифапентином снизит концентрацию софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта Совальди. Такое совместное применение не рекомендуется. Совальди не следует использовать с рифампицином, мощным Р-индуктором. Кишечный gp (см. раздел 4.4). Рифампицин Ожидаемый эффект: Рифапентин ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 ОВОЩНЫЕ ДОБАВКИ Зверобой (Hypericum perforatum) Взаимодействие не изучено. Совальди нельзя использовать с зверобоем, мощным кишечным индуктором P-gp (см. Раздел 4.4). Ожидаемый эффект: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС Боцепревир (BOC) Взаимодействие не изучено. Нет данных о лекарственном взаимодействии, связанных с приемом Совальди в комбинации с боцепревиром или телапревиром. Телапревир (TPV) Ожидаемый эффект: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (BOC) ↔ GS-331007 (TPV или BOC) АНА НАРКОТИЧЕСКИЕ ЛЕГЕСИКИ Метадонеф (поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг / день]) R-метадон Коррекция дозы софосбувира или метадона при использовании софосбувира в сочетании с метадоном не требуется. ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14) S-метадон ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cмин 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувир ↓ Cmax 0,95c (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00, 1,69) Cмин (без даты) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65, 0,83) ↔ AUC 1.04c (0.89, 1.22) Cmin (ND) ИММУНОСУПРЕССИВЫ Ciclosporinae (разовая доза 600 мг) Циклоспорин Коррекция дозы софосбувира или циклоспорина при использовании софосбувира в сочетании с циклоспорином не требуется. ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Cmin (ND) Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Cmin (ND) Такролимус (разовая доза 5 мг) Такролимус При применении софосбувира в комбинации с такролимусом коррекции дозы софосбувира или такролимуса не требуется. ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Cmin (ND) Софосбувир ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) Cmin (ND) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) Cmin (ND) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА АНТИВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Эфавиренцф (600 мг один раз в сутки) d Эфавиренц При применении софосбувира в комбинации с эфавиренцем коррекции дозы софосбувира или эфавиренца не требуется. ↔ Cmax 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93, 0,98) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND) Эмтрицитабинаф (200 мг один раз в сутки) d Эмтрицитабин При применении софосбувира в комбинации с эмтрицитабином коррекции дозы софосбувира или эмтрицитабина не требуется. ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND) Тенофовир дизопроксил фумаратоф (300 мг один раз в сутки) d Тенофовир Коррекция дозы софосбувира или тенофовира дизопроксил фумарата при использовании софосбувира в комбинации с тенофовир дизопроксил фумаратом не требуется. ↑ Cmax 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (ND) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (ND) Рилпивиринаф (25 мг 1 раз в сутки) Рилпивирин При использовании софосбувира в комбинации с рилпивирином коррекции дозы софосбувира или рилпивирина не требуется. ↔ Cmax 1,05 (0,97, 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94, 1,04) Софосбувир ↑ Cmax 1,21 (0,90, 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,27) Cmin (ND) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99, 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97, 1,04) Cmin (ND) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА АНТИВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ ВИЧ Дарунавир, усиленный ритонавирфом (800/100 мг один раз в сутки) Дарунавир Коррекция дозы софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром) при использовании софосбувира в сочетании с дарунавиром не требуется. ↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cмин 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувир ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) Cmin (ND) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) Cmin (ND) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА АНТИ-ВИЧ: ингибиторы интегразы Ралтегравирф (400 мг два раза в сутки) Ралтегравир При использовании софосбувира в комбинации с ралтегравиром коррекции дозы софосбувира или ралтегравира не требуется. ↓ Cмакс 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувир ↔ Cмакс 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) Cmin (ND) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97, 1,08) Cmin (ND) С УЧАСТИЕМ ОРАЛЬНЫЕ ТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат / этинилэстрадиол Норелгестромин Коррекция дозы норгестимата / этинилэстрадиола при использовании софосбувира в сочетании с норгестиматом / этинилэстрадиолом не требуется. ↔ Cmax 1,06 (0,93, 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20) Cmin (ND) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98, 1,44) Cmin (ND) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,14 (0,96, 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93, 1,25) Cmin (ND)

NA = нет данных / не актуально

a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики лекарств, вводимых с / без софосбувира, и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с / без совместно вводимого лекарственного средства. Нет эффекта = 1,00

b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах.

c Сравнение на основе исторических данных

d Под управлением Atripla

e Предел биоэквивалентности 80% -125%

f Предел эквивалентности 70% -143%

Лекарственные препараты, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, зверобой, карбамазепин и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта. По этой причине софосбувир не должен применяться вместе -водится с известными индукторами P-gp.

04.6 Беременность и кормление грудью

Женщины детородного возраста / противозачаточные средства у мужчин и женщин

Когда Совальди используется в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином, следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать беременности у пациенток и партнеров пациентов мужского пола. Значительные тератогенные и / или эмбриоцидные эффекты были продемонстрированы у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина (см. Раздел 4.4). Женщины детородного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения и в период после лечения, как рекомендовано в Сводке характеристик продукта для рибавирина. Для получения дополнительной информации см. Сводку характеристик продукта рибавирина.

Беременность

Данных об использовании софосбувира беременными женщинами нет или они ограничены (менее 300 беременностей, подвергшихся воздействию).

Исследования на животных не указывают прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности. Никакого воздействия на развитие плода не наблюдалось у крыс и кроликов в самых высоких испытанных дозах. Однако было невозможно точно оценить пределы воздействия, достигнутые для софосбувира на крыс, по сравнению с воздействием на людей при рекомендованной клинической дозе (см. Раздел 5.3).

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать использования Совальди во время беременности.

Однако при использовании рибавирина в сочетании с софосбувиром действуют противопоказания, связанные с использованием рибавирина во время беременности (см. Также Краткое описание характеристик продукта для рибавирина).

Время кормления

Неизвестно, выделяется ли софосбувир и его метаболиты с грудным молоком.

Имеющиеся фармакокинетические данные у животных показали экскрецию метаболитов с молоком (подробности см. В разделе 5.3).

Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Поэтому Совальди не следует применять в период грудного вскармливания.

Плодородие

Нет данных о влиянии Совальди на фертильность у людей.Исследования на животных не указывают на вредное влияние на фертильность.

04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Совальди умеренно влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения софосбувиром в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином сообщалось об утомляемости, нарушении внимания, головокружении и нечеткости зрения (см. Раздел 4.8).

04.8 Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Во время лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином или с пегинтерфероном альфа и рибавирином наиболее часто сообщаемые побочные реакции на лекарства соответствовали ожидаемому профилю безопасности для лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа, без увеличения частоты или степени тяжести побочных реакций на лекарства. .

Оценка побочных реакций основана на объединенных данных пяти клинических испытаний фазы 3 (как контролируемых, так и неконтролируемых).

Процент субъектов, которые окончательно прекратили лечение из-за побочных реакций, составил 1,4% для субъектов, получавших плацебо, 0,5% для субъектов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% для субъектов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% для субъектов, получавших пегинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% для субъектов, получавших софосбувир + пегинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.

Таблица побочных реакций

Совальди в основном изучался в сочетании с рибавирином, с пегинтерфероном альфа или без него. В этом контексте не было обнаружено каких-либо специфических побочных реакций на софосбувир. Наиболее частыми побочными реакциями у субъектов, получающих софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, являются усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

Сообщалось о следующих побочных реакциях софосбувира в сочетании с рибавирином или в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (таблица 4). Побочные реакции перечислены ниже по системным органам и по частоте. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,

Таблица 4. Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые при применении софосбувира в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Частота SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV Инфекции и инвазии: общий назофарингит Заболевания крови и лимфатической системы: Очень распространенный снижение гемоглобина анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов общий анемия Нарушения обмена веществ и питания: Очень распространенный снижение аппетита общий уменьшение веса Психиатрические расстройства: Очень распространенный бессонница бессонница общий депрессия депрессия, беспокойство, возбуждение Расстройства нервной системы: Очень распространенный Головная боль головокружение, головная боль общий нарушение внимания мигрень, нарушение памяти, нарушение внимания Заболевания глаз: общий помутнение зрения Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.: Очень распространенный одышка, кашель общий одышка, одышка при физической нагрузке, кашель одышка при физической нагрузке Желудочно-кишечные расстройства: Очень распространенный тошнота диарея, тошнота, рвота общий дискомфорт в животе, запор, диспепсия запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс Гепатобилиарные расстройства: Очень распространенный повышенный билирубин в крови повышенный билирубин в крови Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Очень распространенный сыпь, зуд общий алопеция, сухость кожи, зуд алопеция, сухая кожа Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.: Очень распространенный артралгия, миалгия общий артралгия, боли в спине, мышечные спазмы, миалгия боли в спине, мышечные спазмы Общие расстройства и состояния в месте введения: Очень распространенный утомляемость, раздражительность озноб, утомляемость, гриппоподобное заболевание, раздражительность, боль, гипертермия общий гипертермия, астения боль в груди, астения

СОФ = софосбувир;

b RBV = рибавирин;

c ПЭГ = пегинтерферон альфа

Другая конкретная группа (а)

Коинфекция ВИЧ / ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у пациентов с моноинфекцией ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в клинических исследованиях фазы 3 (см. Раздел 5.1).

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у субъектов, инфицированных ВГС, до трансплантации печени был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у субъектов, получавших софосбувир и рибавирин в клинических исследованиях фазы 3 (см. Раздел 5.1).

Получатели трансплантата печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у реципиентов трансплантата печени с хроническим гепатитом С был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у субъектов, получавших софосбувир и рибавирин в клинических исследованиях фазы 3 (см. Раздел 5.1). В исследовании 0126 снижение гемоглобина во время лечения было очень частым: 32,5% субъектов (13/40) имели снижение гемоглобина до эпоэтина и / или продукта крови. У 5 субъектов (12,5%) изучаемые препараты были приостановлены, изменены или прекращены из-за побочных эффектов.

Описание избранных побочных реакций

Сердечные аритмии

Случаи тяжелой брадикардии и сердечной блокады наблюдались при применении Совальди в сочетании с Даклинза и одновременно с амиодароном и / или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. Разделы 4.4 и 4.5).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности:

Итальянское агентство по лекарствам сайт: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Передозировка

Самая высокая задокументированная доза софосбувира была однократной супратерапевтической дозой 1200 мг, которую вводили 59 здоровым субъектам. В этом исследовании не наблюдалось побочных эффектов при таком уровне дозы, и побочные реакции были аналогичны по частоте и степени тяжести таковым в группах лечения плацебо и софосбувиром в дозе 400 мг. Эффекты более высоких доз неизвестны.

Специфического антидота при передозировке Совальди не существует. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом на предмет признаков токсичности. Лечение передозировки Совальди состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Основной циркулирующий метаболит GS-331007 может быть успешно удален (степень извлечения 53%) с помощью гемодиализа. После 4-часового гемодиализа 18 % от введенной дозы.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные препараты прямого действия.

Код УВД: J05AX15.

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, подверженное внутриклеточному метаболизму, в результате чего образуется фармакологически активный аналог уридина трифосфат (GS-461203), который может быть включен в РНК HCV полимеразой NS5B и действовать как терминатор цепи. В биохимическом тесте GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантного NS5B генотипов HCV 1b, 2a, 3a и 4a со значением ингибирующей концентрации 50% (подавляющая концентрация, IC50) от 0,7 до 2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ни ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

В тестах, проведенных с репликонами HCV, эффективные значения концентрации (эффективная концентрация, EC50) софосбувира против полных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли соответственно 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ, а значения EC50 софосбувира против химерных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, варьировались от 0,014 до 0,015 мкМ. Среднее ± стандартное отклонение ЕС50 для химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B клинических изолятов, составляло 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих тестах антивирусная активность in vitro софосбувира против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 был аналогичен таковому, наблюдаемому для генотипов 1, 2 и 3.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияло на активность софосбувира против HCV.

Сопротивление

В клеточных культурах

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были отобраны в культурах клеток для нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная восприимчивость к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T во всех протестированных генотипах репликонов. Сайт-специфический мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и привел к снижению восприимчивости к софосбувиру в 2-18 раз. софосбувир снижает репликационную способность вируса на 89-99% по сравнению с дикий тип соответствующий. В биохимических анализах рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующая замену S282T, показала пониженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с дикий тип корреспонденты.

В клинических испытаниях

В объединенном анализе 991 субъекта, получавшего софосбувир в исследованиях фазы 3, 226 субъектов соответствовали критериям анализа резистентности из-за вирусологической неудачи или раннего прекращения приема исследуемого препарата и из-за того, что у них был уровень ВГС. РНК> 1000 МЕ / мл. После исходного уровня. Последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 субъектов, и массивные данные секвенирования были получены для 221 из этих субъектов (глубокое секвенирование) (пороговое значение теста 1%). Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была обнаружена ни у одного из этих субъектов путем массивного или популяционного секвенирования. Замена NS5B S282T была обнаружена только у одного субъекта, получавшего Sovaldi в качестве монотерапии в исследовании фазы 2 Этот субъект имел менее 1% S282T ВГС на исходном уровне, и через 4 недели после лечения у него развилось замещение S282T (> 99%), что привело к 13,5-кратному изменению значения EC50 софосбувира и снижению способности репликации вируса. Замена S282T вернулась к дикий тип в последующие 8 недель и больше не определялся массовым секвенированием через 12 недель после лечения.

В клинических исследованиях фазы 3 две замены NS5B, L159F и V321A, были обнаружены в образцах от многочисленных субъектов, инфицированных HCV генотипа 3, у которых после лечения возник рецидив. Не было изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину изолятов с этими заменами. Замены S282R и L320F также были обнаружены во время лечения путем массивного секвенирования у реципиента трансплантата с частичным ответом на лечение. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на исход лечения

У 1292 субъектов, включенных в исследования фазы 3, последовательности NS5B были получены на исходном уровне путем популяционного секвенирования, и замена S282T не была обнаружена ни у одного субъекта в доступной исходной последовательности. При анализе для определения влияния исходных полиморфизмов на исход лечения не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого варианта NS5B ВГС и исходом лечения.

Перекрестное сопротивление

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью восприимчивы к другим классам препаратов против ВГС. Софосбувир оставался активным в отношении замен NS5B L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозидов. Софосбувир был полностью активен против связанных с резистентностью замен на другие противовирусные препараты прямого действия с различными механизмами действия, такие как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность софосбувира была определена в пяти исследованиях фазы 3 с участием 1568 пациентов с генотипом 1-6 хронического гепатита C. пегинтерферон альфа 2а и рибавирин, а остальные четыре исследования были проведены с участием субъектов с хроническим гепатитом С генотипа 2 или 3 в сочетании с рибавирином, из которых одно - у субъектов, не получавших лечение, одно - у субъектов с непереносимостью, непригодных для лечения или не согласившихся на лечение интерфероном. , один у субъектов, ранее получавших схему на основе интерферона, и один у всех субъектов, независимо от их предыдущего лечения или их способности получать лечение на основе интерферона. Пациенты, включенные в эти исследования, имели компенсированное заболевание печени, включая цирроз. Софосбувир вводили в доза 400 мг один раз в сутки. a составляла 1000–1200 мг в день в зависимости от массы тела, в двух разделенных дозах, а доза пегинтерферона альфа 2а, где применимо, составляла 180 мкг в неделю. В каждом исследовании продолжительность лечения была предопределена и не зависела от уровней РНК ВГС у субъектов (нет алгоритма, зависящего от ответа).

Значения РНК ВГС в плазме измеряли в клинических исследованиях с помощью теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), используемого с системой High Pure System. Тест имел нижний предел количественной оценки (нижний предел количественного определения, LLOQ) 25 МЕ / мл. Во всех исследованиях устойчивый вирусологический ответ (устойчивый вирусологический ответ, УВО) была первичной конечной точкой для определения скорости излечения ВГС и определялась как уровни РНК ВГС ниже LLOQ через 12 недель после окончания лечения (УВО12).

Клинические исследования с участием лиц с хроническим гепатитом С генотипа 1, 4, 5 и 6

Субъекты, не получавшие лечения - NEUTRINE (исследование 110)

NEUTRINO представляло собой открытое индивидуальное исследование, в котором оценивали 12-недельную терапию софосбувиром в сочетании с пегинтерфероном альфа 2а и рибавирином у не получавших лечения субъектов с инфекцией ВГС 1, 4, 5 или 6 генотипа.

У пролеченных субъектов (n = 327) средний возраст составлял 54 года (диапазон: от 19 до 70); 64% субъектов были мужчинами; 79% были белыми, 17% черными; 14% были выходцами из Латинской Америки или Латинской Америки; среднее тело индекс массы составил 29 кг / м2 (диапазон: от 18 до 56 кг / м2); 78% имели исходный уровень РНК HCV выше 6 log10 МЕ / мл; 17% страдали циррозом печени; 89% имели ВГС генотипа 1 и 11% имели ВГС генотипа 4, 5 или 6. В таблице 5 представлены показатели ответа для группы лечения софосбувиром + пегинтерфероном альфа + рибавирином.

Таблица 5: Частота ответов в исследовании NEUTRINO

СОФ + ПЭГ + рибавирин, 12 недель (n = 327) Общий SVR12 91% (296/327) Результаты у субъектов без УВО12 Вирусологический сбой во время лечения 0/327 Рецидив а 9% (28/326) Другое b 1% (3/327)

a Знаменатель рецидива - это количество пациентов с РНК ВГС.

b «Другое» включает субъектов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеряны для последующего наблюдения).

Уровни ответов для выбранных подгрупп показаны в таблице 6.

Таблица 6: Процент SVR12 для выбранных подгрупп в NEUTRINO

СОФ + ПЭГ + рибавирин, 12 недель (n = 327) Генотип Генотип 1 90% (262/292) Генотип 4, 5 или 6 97% (34/35) Цирроз Нет 93% (253/273) Ага 80% (43/54) Этническая принадлежность Чернить 87% (47/54) Не черный 91% (249/273)

Частота УВО12 была одинаково повышена у субъектов с аллелем IL28B C / C [94/95 (99%)] и не-C / C аллелем (C / T или T / T) [202/232 (87%)] на исходном уровне.

27 из 28 пациентов с инфекцией HCV генотипа 4 достигли УВО12. Только один субъект, инфицированный HCV генотипа 5, и все 6 субъектов, инфицированных HCV генотипа 6, в этом исследовании достигли УВО12.

Клинические исследования у лиц с хроническим гепатитом С генотипа 2 и 3

Взрослые, не получавшие лечения - FISSION (исследование 1231)

FISSION было рандомизированным, открытым, активно контролируемым исследованием, в котором оценивали 12-недельное лечение софосбувиром и рибавирином по сравнению с 24-недельным лечением пегинтерфероном альфа 2а и рибавирином у не получавших лечения субъектов с генотипом 2 или 3 ВГС. дозы рибавирина, используемой в группах софосбувир + рибавирин и пегинтерферон альфа 2а + рибавирин, составляли 1000–1200 мг / сутки в расчете на массу тела и 800 мг / сутки независимо от массы тела, соответственно. Субъекты были рандомизированы 1: 1 и стратифицированы по циррозу (наличие против отсутствие), к генотипу HCV (2 против 3) и исходный уровень РНК HCV (по сравнению с ≥6 log10 МЕ / мл). Субъекты с генотипом 2 или 3 HCV были зарегистрированы в соотношении приблизительно 1: 3.

У пролеченных субъектов (n = 499) средний возраст составлял 50 лет (диапазон: от 19 до 77); 66% субъектов были мужчинами; 87% были белыми, 3% черными; 14% были выходцами из Латинской Америки или Латинской Америки; средний индекс массы тела составлял 28 кг / м2 (диапазон: от 17 до 52 кг / м2); 57% имели исходный уровень РНК HCV выше 6 log10 МЕ / мл; 20% имели цирроз; 72% имели HCV генотипа 3. Частота ответа в группах лечения софосбувир + рибавирин и пегинтерферон альфа + рибавирин.

Таблица 7: Частота ответов в исследовании FISSION

СОФ + рибавирин 12 недель (n = 256) a ПЭГ + рибавирин 24 недели (n = 243) Общий SVR12 67% (171/256) 67% (162/243) Генотип 2 95% (69/73) 78% (52/67) Генотип 3 56% (102/183) 63% (110/176) Результаты у субъектов без УВО12 Вирусологический сбой во время лечения 7% (18/243) Рецидив б 30% (76/252) 21% (46/217) Altroc 3% (8/256) 7% (17/243)

a В анализ эффективности включены 3 субъекта с рекомбинантной инфекцией HCV генотипа 2/1.

b Знаменатель рецидива - это количество субъектов с РНК ВГС.

c «Другое» включает субъектов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеряны для последующего наблюдения).

Разница в общих процентах УВО12 между группами лечения софосбувир + рибавирин и пегинтерферон альфа + рибавирин составила 0,3% (95% доверительный интервал: от -7,5% до 8,0%), и исследование соответствовало заранее определенному критерию не меньшей эффективности.

Уровни ответа для субъектов с циррозом на исходном уровне показаны в Таблице 8 в зависимости от генотипа HCV.

Таблица 8: Частота УВО12 по циррозу и генотипу в исследовании FISSION

Генотип 3 Генотип 2 Генотип 3 СОФ + рибавирин 12 недель (n = 73) a ПЭГ + рибавирин 24 недели (n = 67) СОФ + рибавирин 12 недель (n = 183) ПЭГ + рибавирин 24 недели (n = 176) Цирроз Нет 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) Ага 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

к. В анализ эффективности включены 3 субъекта с инфекцией HCV рекомбинантного генотипа 2/1.

Взрослые с непереносимостью, неприемлемостью или нежеланием лечиться интерфероном - ПОЗИТРОН (исследование 107)

POSITRON было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием, в котором оценивали 12 недель лечения софосбувиром и рибавирином (n = 207) по сравнению с плацебо (n = 71) при непереносимости, неприемлемости или несогласии на лечение интерфероном. Субъекты были рандомизированы в соотношении 3: 1 и стратифицированы по циррозу (наличие против отсутствие).

У пролеченных субъектов (n = 278) средний возраст составлял 54 года (диапазон: от 21 до 75); 54% субъектов были мужчинами; 91% были белыми, 5% черными; 11% были выходцами из Латинской Америки или Латинской Америки; средний индекс массы тела составлял 28 кг / м2 (диапазон: от 18 до 53 кг / м2); 70% имели исходный уровень РНК HCV выше 6 log10 МЕ / мл; 16% имели цирроз; 49% имели HCV генотипа 3. Процентная доля у субъектов с непереносимостью, неприемлемостью или несогласием на лечение интерфероном было 9%, 44% и 47% соответственно. Большинство субъектов никогда не лечились от «ВГС» (81,3%). В таблице 9 представлены показатели ответа для групп лечения софосбувир + рибавирин и плацебо.

Таблица 9: Частота ответов в исследовании POSITRON

СОФ + рибавирин 12 недель (n = 207) Плацебо 12 недель (n = 71) Общий SVR12 78% (161/207) 0/71 Генотип 2 93% (101/109) 0/34 Генотип 3 61% (60/98) 0/37 Результаты у субъектов без УВО12 Вирусологический сбой во время лечения 0/207 97% (69/71) Рецидив 20% (42/205) 0/0 Другоеb 2% (4/207) 3% (2/71)

a Знаменатель рецидива - это количество пациентов с РНК ВГС.

b «Другое» включает субъектов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеряны для последующего наблюдения).

Процент УВО12 в группе софосбувир + рибавирин был статистически значимым по сравнению с плацебо (p

В таблице 10 представлен анализ подгрупп по генотипу, основанный на циррозе и лечении интерфероном у неподходящих, непереносимых и несогласных субъектов.

Таблица 10: Процент УВО12 по выбранным по генотипу подгруппам в исследовании POSITRON

СОФ + РБВ 12 недель Генотип 2 (n = 109) Генотип 3 (n = 98) Цирроз Нет 92% (85/92) 68% (57/84) Ага 94% (16/17) 21% (3/14) Лечение интерфероном Не имеют права 88% (36/41) 70% (33/47) Нетерпимый 100% (9/9) 50% (4/8) Несогласие 95% (56/59) 53% (23/43)

Взрослые, ранее лечившиеся - FUSION (исследование 108)

FUSION было рандомизированным двойным слепым исследованием, в котором оценивали 12 или 16 недель лечения софосбувиром и рибавирином у субъектов, которые не достигли УВО при предшествующем лечении на основе интерферона (рецидивирующие или не ответившие на лечение). Субъекты были рандомизированы в соотношении 1: 1 и стратифицированы по циррозу (наличие против отсутствие) и генотип ВГС (2 против 3).

У пролеченных субъектов (n = 201) средний возраст составлял 56 лет (диапазон: от 24 до 70); 70% субъектов были мужчинами; 87% были белыми, 3% черными; 9% были выходцами из Латинской Америки или Латинской Америки; средний индекс массы тела составлял 29 кг / м2 (диапазон: от 19 до 44 кг / м2); 73% имели исходный уровень РНК HCV выше 6 log10 МЕ / мл; 34% имели цирроз; 63% имели генотип 3 HCV; 75% имели уже рецидив. В таблице 11 представлены показатели ответа для групп лечения софосбувиром + рибавирином в течение 12 недель и 16 недель.

Таблица 11: Частота ответов в исследовании FUSION

СОФ + рибавирин 12 недель (n = 103) a СОФ + рибавирин 16 недель (n = 98) a Общий SVR12 50% (51/103) 71% (70/98) Генотип 2 82% (32/39) 89% (31/35) Генотип 3 30% (19/64) 62% (39/63) Результаты у субъектов без УВО12 Вирусологический сбой во время лечения 0/103 0/98 Рецидив б 48% (49/103) 29% (28/98) Altroc 3% (3/103) 0/98

a Анализ эффективности включает 6 субъектов с рекомбинантной инфекцией HCV генотипа 2/1.

b Знаменатель рецидива - это количество субъектов с РНК ВГС.

c «Другое» включает субъектов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеряны для последующего наблюдения).

В таблице 12 представлен анализ подгрупп по генотипу с точки зрения цирроза печени и ответа на предыдущее лечение анти-HCV.

Таблица 12: Процент УВО12 по выбранным по генотипу подгруппам в исследовании FUSION

Генотип 2 Генотип 3 СОФ + рибавирин 12 недель (n = 39) СОФ + рибавирин 16 недель (n = 35) СОФ + рибавирин 12 недель (n = 64) СОФ + рибавирин 16 недель (n = 63) Цирроз Нет 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40) Ага 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23) Ответ на предыдущее лечение против ВГС Рецидив 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46) Не отвечающий 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

Взрослые, ранее не получавшие лечения и ранее лечившиеся - VALENCE (исследование 133)

VALENCE - это исследование фазы 3, в котором оценивали софосбувир в сочетании с рибавирином на основе веса для лечения инфекции HCV генотипа 2 или 3 у субъектов, не получавших лечение, или у субъектов, которые не достигли УВО при предшествующем лечении интерфероном, включая пациентов с компенсированным цирроз. Исследование включало прямое сравнение софосбувира и рибавирина с плацебо в течение 12 недель. Однако, исходя из новых данных, исследование больше не проводилось слепым методом, и все пациенты с генотипом 2 ВГС продолжали получать софосбувир и рибавирин. в течение 12 недель, в то время как лечение субъектов с генотипом 3 HCV было продлено до 24 недель. На момент изменения одиннадцать субъектов с генотипом 3 HCV уже завершили 12-недельное лечение софосбувиром и рибавирином.

У пролеченных субъектов (n = 419) средний возраст составлял 51 год (диапазон: от 19 до 74); 60% субъектов были мужчинами; средний индекс массы тела составлял 25 кг / м2 (диапазон: от 17 до 44 кг / м2); средний исходный уровень РНК HCV составлял 6,4 log10 МЕ / мл; У 21% был цирроз; 78% имели генотип 3 HCV; 65% уже сообщили о рецидиве. В таблице 13 представлены показатели ответа для групп лечения софосбувиром + рибавирином в течение 12 недель и 24 недель.

Субъекты, получавшие плацебо, не были включены в таблицы, поскольку ни один из них не достиг УВО12.

Таблица 13: Частота ответов в исследовании VALENCE

Генотип 2 SOF + RBV 12 недель (n = 73) Генотип 3 SOF + RBV 12 недель (n = 11) Генотип 3 SOF + RBV 24 недели (n = 250) Общий SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250) Результаты у субъектов без УВО12 Вирусологический сбой во время лечения 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250) Рецидив 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249) Другоеb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

a Знаменатель рецидива - это количество пациентов с РНК ВГС.

b «Другое» включает субъектов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеряны для последующего наблюдения).

В таблице 14 представлен анализ подгрупп по генотипу с точки зрения цирроза и подверженности предыдущему лечению против HCV.

Таблица 14: Процент УВО12 по выбранным по генотипу подгруппам в исследовании VALENCE

Генотип 2 SOF + RBV 12 недель (n = 73) Генотип 3 SOF + RBV 24 недели (n = 250) Наивное лечение 97% (31/32) 93% (98/105) Не циррозный 97% (29/30) 93% (86/92) Цирротический 100% (2/2) 92% (12/13) Ранее лечился 90% (37/41) 77% (112/145) Не циррозный 91% (30/33) 85% (85/100) Цирротический 88% (7/8) 60% (27/45)

Соответствие SVR12-SVR24

Согласованность между УВО12 и УВО24 (УВО через 24 недели после окончания лечения) после терапии софосбувиром в сочетании с рибавирином или рибавирином и пегилированным интерфероном показывает положительную прогностическую ценность 99% и отрицательную прогностическую ценность 99%.

Клиническая эффективность и безопасность в особых группах населения

Пациенты с коинфекцией ВГС / ВИЧ - ФОТОН-1 (исследование 123)

Софосбувир оценивался в открытом клиническом исследовании для определения клинической эффективности и безопасности 12 или 24 недель лечения софосбувиром и рибавирином у субъектов с генотипом 1, 2 или 3 хронического гепатита С и коинфицированных ВИЧ-1. с генотипом 2 и 3 не получали лечения или ранее лечились, в то время как субъекты с генотипом 1 ранее не лечились. Продолжительность лечения составляла 12 недель для не получавших лечения субъектов, инфицированных ВИЧ-1. Генотип 2 или 3 HCV и 24 недели в ранее леченные субъекты, инфицированные генотипом 3 ВГС, а также субъекты с инфекцией генотипа 1 ВГС. Субъекты получали 400 мг софосбувира и рибавирина в день в зависимости от массы тела (1000 мг для субъектов с массой тела менее 75 кг или 1200 мг для субъектов с массой тела 75 кг). кг или более). Субъекты не получали антиретровирусную терапию, и у них был подсчет клеток и CD4 + более 500 клеток / мм3, или имел вирусологическое подавление ВИЧ-1 и количество клеток CD4 + более 200 клеток / мм3. Девяносто пять процентов пациентов получали антиретровирусную терапию при включении в исследование. Предварительные данные по УВО12 доступны по 210 пациентам.

В таблице 15 представлены показатели ответа по генотипу и подверженности предыдущему лечению против HCV.

Таблица 15: Частота ответов в исследовании PHOTON-1

Генотип 2/3, СОФ + рибавирин, ранее не получавший лечения, 12 недель (n = 68) Генотип 2/3, ранее принимавшие СОФ + рибавирин 24 недели (n = 28) Генотип 1, СОФ + рибавирин, ранее не получавший лечения, 24 недели (n = 114) Общий SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114) Результаты у субъектов без УВО12 Вирусологический сбой во время лечения 1% (1/68) 0/28 1% (1/114) Рецидив 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113) Другоеb 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

a Знаменатель рецидива - это количество пациентов с РНК ВГС.

b «Другое» включает субъектов, которые не достигли УВО12 и не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеряны для последующего наблюдения).

В таблице 16 представлен анализ подгрупп по генотипу с точки зрения цирроза.

Таблица 16: Процент УВО12 по выбранным по генотипу подгруппам в исследовании PHOTON-1

Генотип 2 ВГС Генотип 3 ВГС СОФ + рибавирин, 12 недель НТ (n = 26) СОФ + рибавирин, 24 недели ПВ (n = 15) СОФ + рибавирин, 12 недель НТ (n = 42) СОФ + рибавирин, 24 недели ПВ (n = 13) Глобальный 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13) Не циррозный 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8) Цирротический 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

NT = лечение наивно; PT = ранее лечился.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени - исследование 2025 г.

Софосбувир изучали у инфицированных ВГС субъектов, ожидающих трансплантации печени, в рамках открытого клинического исследования для определения безопасности и эффективности софосбувира и рибавирина, вводимых перед трансплантацией для предотвращения повторного инфицирования ВГС после трансплантации. Первичной конечной точкой исследования была посттрансплантация. вирусологический ответ трансплантата (посттрансплантационный вирусологический ответ, pTVR, РНК HCV HCC (гепатоцеллюлярная карцинома, HCC) и соответствуя критериям MILAN, они получали 400 мг софосбувира и 1000–1200 мг рибавирина ежедневно в течение до 24 недель с последующим изменением до 48 недель или до трансплантации печени, в зависимости от того, какое событие произошло. Предварительный анализ был проведен на 61 субъекте, получавшем софосбувир и рибавирин; большинство из них имели HCV генотипа 1, 44 субъекта имели печеночную недостаточность CPT класса A и 17 субъектов имели печеночную недостаточность класса B. до 48 недель лечения софосбувиром и рибавирином; 41 имел РНК ВГС

Таблица 17: Посттрансплантационный вирусологический ответ у субъектов с РНК ВГС

12-я неделя после трансплантации (pTVR) b Вирусологический ответ у поддающихся оценке субъектов 23/37 (62%)

a Субъектами, которые могут быть оценены, по определению являются те, кто достиг интервала наблюдения, указанного во время предварительного анализа.

b pTVR: вирусологический ответ после трансплантации (РНК HCV

У пациентов, которые прекратили терапию через 24 недели, согласно протоколу, частота рецидивов составила 11/15.

Реципиенты трансплантата печени - исследование 0126

Софосбувир изучали в открытом клиническом исследовании для определения безопасности и эффективности 24-недельного лечения софосбувиром и рибавирином у реципиентов трансплантата печени с хроническим гепатитом С. Подходящие пациенты были в возрасте 18 лет и старше и перенесли трансплантацию печени от 6 до 6 лет. За 150 месяцев до скрининга. Субъекты имели РНК ВГС ≥104 МЕ / мл при скрининге и документально подтвержденные доказательства хронической инфекции ВГС до трансплантации. Начальная доза рибавирина составляла 400 мг, разделенная на две дневные дозы. Если субъекты поддерживали уровень гемоглобина ≥12 г / дл, доза рибавирина увеличивалась на 2, 4 неделях и с интервалами до 4 недель до тех пор, пока не была достигнута соответствующая доза, основанная на массе тела (1000 мг в день для субъектов с массой тела менее 75 кг, 1200 мг в сутки для субъектов с массой тела). 75 кг и более). Средняя доза рибавирина составляла 600-800 мг в день на перегородку. грива 4-24.

Было набрано 40 субъектов (33 с инфекцией HCV генотипа 1, 6 с инфекцией HCV генотипа 3 и 1 с инфекцией HCV генотипа 4), у 35 из которых предыдущая терапия на основе интерферона не увенчалась успехом, а 16 из них страдали циррозом. Двадцать восемь из 40 субъектов (70%) достигли УВО12: 22/33 (73%) с генотипом 1 HCV-инфекции, 6/6 (100%) с генотипом 3 и 0/1 HCV-инфекцией (0%), инфицированных генотипом HCV. 4. Все субъекты, достигшие УВО12, достигли УВО24 и УВО48.

Обзор результатов по схеме лечения и продолжительности лечения, сравнение исследований

В следующих таблицах (от Таблицы 18 до Таблицы 21) представлены данные по дозировке из исследований фазы 2 и фазы 3, чтобы помочь клиницистам определить лучший режим для отдельных пациентов.

Таблица 18: Результаты по терапевтическому режиму и продолжительности лечения, сравнение исследований с генотипом 1 инфекции HCV

Группа пациентов (номер / название исследования) Схема / Продолжительность Подгруппа Процент SVR12 (н / н) Лечение Naïve (НЕЙТРИН) СОФ + ПЭГ + РБВ 12 недель Глобальный 90% (262/292) Генотип 1а 92% (206/225) Генотип 1b 83% (55/66) Не циррозный 93% (253/273) Цирротический 80% (43/54) Не лечившаяся ранее и коинфицированная ВИЧ (ФОТОН-1) СОФ + РБВ 24 недели Глобальный 76% (87/114) Генотип 1а 82% (74/90) Генотип 1b 54% (13/24) Не циррозный 77% (84/109) Цирротический 60% (3/5) Наивное лечение (QUANTUMbe 11-1-0258b) СОФ + РБВ 24 недели Globalec 65% (104/159) Генотип 1ac 69% (84/121) Генотип 1bc 53% (20/38) Не цирротический 68% (100/148) Цирротический 36% (4/11)

n = количество субъектов с ответом SVR12; N = общее количество субъектов в группе.

a Для ранее леченных пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 отсутствуют данные о комбинации софосбувира, пегинтерферона альфа и рибавирина. Следует рассмотреть возможность лечения этих пациентов и продления продолжительности терапии софосбувиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином более 12 недель. и до 24 недель, особенно для подгрупп с одним или несколькими факторами, исторически связанными с низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (предшествующее отсутствие ответа на терапию пегинтерфероном альфа и рибавирином, фиброз / запущенный цирроз печени, повышенные базальные вирусные концентрации, чернокожая этническая принадлежность, генотип не-CC IL28B).

b Исследовательские исследования или исследования фазы 2. Результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку количество субъектов невелико и на показатели УВО может влиять выбор пациента.

c Сводные данные обоих исследований.

Таблица 19: Результаты по терапевтическому режиму и продолжительности лечения, сравнение исследований по ВГС-инфекции генотипа 2

Группа пациентов (номер / название исследования) Схема / Продолжительность Подгруппа Процент SVR12 (н / н) Наивное лечение (FISSION) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 95% (69/73) Не циррозный 97% (59/61) Цирротический 83% (10/12) Непереносимость, непригодность или нежелание лечиться интерфероном (ПОЗИТРОН) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 93% (101/109) Не циррозный 92% (85/92) Цирротический 94% (16/17) Ранее лечился (FUSION) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 82% (32/39) Не циррозный 90% (26/29) Цирротический 60% (6/10) Лечение Naïve (VALENCE) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 97% (31/32) Не циррозный 97% (29/30) Цирротический 100% (2/2) Ранее лечился (VALENCE) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 90% (37/41) Не циррозный 91% (30/33) Цирротический 88% (7/8) Ранее лечился (FUSION) СОФ + РБВ 16 недель Глобальный 89% (31/35) Не циррозный 92% (24/26) Цирротический 78% (7/9) Не лечившаяся ранее и коинфицированная ВИЧ (ФОТОН-1) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 88% (23/26) Не циррозный 88% (22/25) Цирротический 100% (1/1) Ранее лечился и коинфицирован ВИЧ (ФОТОН-1) СОФ + рибавирин 24 недели Globalea 93% (14/15) Не цирроз 92% (12/13) Цирротия 100% (2/2) Не лечился (ELECTRONbe PROTONb) СОФ + ПЭГ + РБВ 12 недель Глобальный 96% (25/26) c Ранее лечился (LONE STAR-2b) СОФ + ПЭГ + РБВ 12 недель Глобальный 96% (22/23) Не циррозный 100% (9/9) Цирротический 93% (13/14)

n = количество субъектов с ответом SVR12; N = общее количество субъектов в группе.

a Эти данные предварительные.

b Исследовательские исследования или исследования фазы 2. Результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку количество субъектов невелико и на показатели УВО может влиять выбор пациента. В исследовании ELECTRON (N = 11) продолжительность лечения пегинтерфероном альфа в комбинации софосбувир + рибавирин составляла от 4 до 12 недель.

c В этих двух исследованиях у всех пациентов не было цирроза печени.

Таблица 20: Результаты по терапевтическому режиму и продолжительности лечения, сравнение исследований с генотипом 3 инфекции HCV

Группа пациентов (номер / название исследования) Схема / Продолжительность Подгруппа Процент SVR12 (н / н) Наивное лечение (FISSION) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 56% (102/183) Не циррозный 61% (89/145) Цирротический 34% (13/38) Непереносимость, непригодность или нежелание лечиться интерфероном (ПОЗИТРОН) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 61% (60/98) Не циррозный 68% (57/84) Цирротический 21% (3/14) Ранее лечился (FUSION) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 30% (19/64) Не циррозный 37% (14/38) Цирротический 19% (5/26) Ранее лечился (FUSION) СОФ + РБВ 16 недель Глобальный 62% (39/63) Не циррозный 63% (25/40) Цирротический 61% (14/23) Лечение Naïve (VALENCE) СОФ + рибавирин 24 недели Глобальный 93% (98/105) Не циррозный 94% (86/92) Цирротический 92% (12/13) Ранее лечился (VALENCE) СОФ + РБВ 24 недели Глобальный 77% (112/145) Не циррозный 85% (85/100) Цирротический 60% (27/45) Не лечившаяся ранее и коинфицированная ВИЧ (ФОТОН-1) СОФ + РБВ 12 недель Глобальный 67% (28/42) Не циррозный 67% (24/36) Цирротический 67% (4/6) Ранее лечился и коинфицирован ВИЧ (ФОТОН-1) СОФ + РБВ 24 недели Globalea 92% (12/13) Не цирроз 100% (8/8) Цирротия 80% (4/5) Не лечился (ELECTRONbe PROTONb) СОФ + ПЭГ + РБВ 12 недель Globalec 97% (38/39) Ранее лечился (LONE STAR-2b) СОФ + ПЭГ + РБВ 12 недель Глобальный 83% (20/24) Не циррозный 83% (10/12) Цирротический 83% (10/12)

n = количество субъектов с ответом SVR12; N = общее количество субъектов в группе.

a Эти данные предварительные.

b Исследовательские исследования или исследования фазы 2. Результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку количество субъектов невелико и на показатели УВО может влиять выбор пациента. В исследовании ELECTRON (N = 11) продолжительность лечения пегинтерфероном альфа в комбинации софосбувир + рибавирин составляла от 4 до 12 недель.

c. В этих двух исследованиях у всех пациентов не было цирроза печени.

Таблица 21: Результаты по терапевтическому режиму и продолжительности лечения, сравнение исследований с генотипом 4, 5 или 6 инфекции HCV

Группа пациентов (номер / название исследования) Схема / Продолжительность Подгруппа Процент SVR12 (н / н) Лечение Naïve (НЕЙТРИН) СОФ + ПЭГ + РБВ 12 недель Глобальный 97% (34/35) Не циррозный 100% (33/33) Цирротический 50% (1/2)

n = количество субъектов с ответом SVR12;

N = общее количество субъектов в группе.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований софосбувира в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения хронического гепатита С (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).

05.2 Фармакокинетические свойства

Софосбувир - это пролекарство нуклеотидов, которое интенсивно метаболизируется. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и ​​не наблюдается в плазме. Основной (> 90%) метаболит, GS-331007, неактивен и образуется последовательными и параллельными путями с образованием активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 были определены у здоровых взрослых людей и пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приема софосбувир быстро абсорбировался, и пиковые концентрации в плазме крови наблюдались через 0,5–2 часа после приема, независимо от уровня дозы. Пиковая концентрация GS-331007 в плазме наблюдалась через 2-4 часа после введения. На основании популяционного фармакокинетического анализа субъектов, инфицированных HCV генотипа 1–6 (n = 986), установившаяся AUC0-24 софосбувира и GS-331007 составляла 1010 нг • ч / мл и 7200 нг • ч / мл. По сравнению со здоровыми субъектами (n = 284), AUC0-24 софосбувира и GS-331007 была на 57% выше и 39% ниже у пациентов, инфицированных HCV.

Последствия приема пищи

По сравнению с голоданием прием однократной дозы софосбувира со стандартизированной пищей с высоким содержанием жира замедлил скорость абсорбции софосбувира. Степень абсорбции софосбувира увеличилась примерно в 1,8 раза, с ограниченным влиянием на пиковую концентрацию. Воздействие GS- 331007 не изменился в присутствии пищи с высоким содержанием жира.

Распределение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров захвата в печени, полипептида, транспортирующего органический анион (органический анион-транспортирующий полипептид, OATP) 1B1 или 1B3 и переносчик органических катионов (переносчик органических катионов, OCT) 1. Несмотря на активную канальцевую секрецию, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, таких как транспортер органических анионов (переносчик органических анионов, OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы человека (данные ex vivo) и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 мкг / мл до 20 мкг / мл. Связывание GS-331007 с белками в плазме человека было минимальным. После однократного приема 400 мг [14C] -софосбувира у здоровых субъектов, отношение радиоактивности 14C в крови к плазме составляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного аналога нуклеозидов трифосфата GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз остатка сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемый человеческими ферментами катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1). И расщепление фосфорамидата белком HINT1 (нуклеотид-связывающий белок 1 гистидиновой триады) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Дефосфорилирование вызывает образование метаболита нуклеозидов GS-331007, который не может быть эффективно повторно фосфорилирован и не обладает анти-HCV активностью. in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После однократного перорального приема 400 мг [14C] -софосбувира софосбувир и GS-331007 были ответственны, соответственно, за примерно 4% и> 90% системного воздействия, связанного с лекарственным средством (сумма скорректированной по массе AUC софосбувира и его метаболитов. ).

Устранение

После однократного перорального приема 400 мг [14C] -софосбувира среднее восстановление общей дозы составило более 92% и составило примерно 80%, 14% и 2,5% соответственно за счет выделения с мочой, фекалиями и выдыхаемым воздухом. Большая часть дозы софосбувира, выделенной с мочой, составила GS-331007 (78%), тогда как 3,5% было выделено в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007 и что высокий процент активно секретируется. Средний конечный период полувыведения софосбувира и GS-331007 составлял 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность / нелинейность

Линейность дозировки софосбувира и его основного метаболита, GS-331007, определялась у здоровых людей, не принимавших пищу. AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны дозе в диапазоне от 200 до 400 мг.

Фармакокинетические свойства в определенных группах населения

Пол и этническая принадлежность

Для софосбувира и GS-331007 не было обнаружено клинически значимых фармакокинетических различий из-за пола или этнической принадлежности.

Пожилые граждане

Популяционный фармакокинетический анализ субъектов, инфицированных ВГС, показал, что в анализируемой возрастной группе (19-75 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. Клинические исследования, проведенные с софосбувиром, включали 65 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Частота ответа, наблюдаемая у субъектов старше 65 лет, была аналогична таковой у более молодых субъектов во всех группах лечения.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира изучалась у ВГС-отрицательных субъектов с легким (рСКФ ≥50 и 2), умеренным (рСКФ ≥30 и 2) и тяжелым (рСКФ 2) почечной недостаточностью, а также у субъектов с ТПН и потребностью в гемодиализе после однократной дозы. От 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ> 80 мл / мин / 1,73 м2), AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% выше при легкой почечной недостаточности, соответственно, умеренной и тяжелой, в то время как AUC0-inf составляла GS-331007 был на 55%, 88% и 451% выше. У пациентов с ТПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, когда софосбувир вводился за 1 час до гемодиализа, и на 60% выше, когда софосбувир вводился через 1 час после гемодиализа. надежно определить AUC0-inf GS-331007 у субъектов с ESRD. Однако данные указывают на то, что воздействие GS-331007 по крайней мере в 10 и 20 раз выше у субъектов с ТПН по сравнению со здоровыми субъектами, когда Совальди вводили за 1 час до или через 1 час после гемодиализа, соответственно.

Путем гемодиализа можно успешно удалить (степень экстракции 53%) основной циркулирующий метаболит GS-331007. В результате 4-часового «гемодиализа» было удалено примерно 18% введенной дозы. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Безопасность препарата Совальди у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТПН не установлена ​​(см. Раздел 4.4. ).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема 400 мг софосбувира в течение 7 дней у пациентов с инфекцией ВГС и умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс B и C СРТ). По сравнению с субъектами с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, соответственно, в то время как AUC0-24 GS-331007 была выше 18% и 9%. Популяционный фармакокинетический анализ субъектов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз не оказывает клинически значимого влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легким, средним или тяжелым нарушением функции печени (см. Раздел 4.2).

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у педиатрических пациентов не установлена ​​(см. Раздел 4.2).

Фармакокинетическая (какая) / фармакодинамическая (какая) взаимосвязь

Было показано, что эффективность с точки зрения быстрого вирусологического ответа коррелирует с воздействием софосбувира, а также GS-331007. Однако не было показано, что эти объекты являются общими суррогатными маркерами эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

05.3 Доклинические данные по безопасности

В токсикологических исследованиях с многократным введением дозы на крысах и собаках высокие дозы смеси диастереоизомеров 1: 1 вызывали неблагоприятные эффекты со стороны печени (собаки) и сердца (крысы) и желудочно-кишечные реакции (собаки). Воздействие софосбувира не могло быть обнаружено в исследованиях на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстеразы; однако воздействие основного метаболита GS-331007 при неблагоприятной дозе было в 29 раз (крысы) и в 123 раза (собаки) выше, чем клиническое воздействие софосбувира в дозе 400 мг. В исследованиях хронической токсичности при воздействии в 9 раз (крысы) и в 27 раз (собаки) выше, чем клиническое воздействие, не было обнаружено признаков со стороны печени и сердца.

Софосбувир не показал генотоксичности в серии тестов. in vitro или in vivo включая бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию с лимфоцитами периферической крови человека и тест на микроядер мыши in vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах указывают на отсутствие канцерогенного потенциала софосбувира, вводимого в дозах до 600 мг / кг / день для мышей и 750 мг / кг / день для крыс. Воздействие GS-331007 в этих исследованиях было в 30 раз (мыши) и в 15 раз (крысы) выше, чем клиническое воздействие софосбувира в дозе 400 мг.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона и плода у крыс и не был тератогенным в исследованиях развития на крысах и кроликах. О неблагоприятных воздействиях на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не сообщалось. В исследованиях на кроликах воздействие софосбувира в 9 раз превышало ожидаемое клиническое воздействие. Воздействие софосбувира не могло быть определено в исследованиях на крысах, но пределы воздействия, основанные на основном метаболите человека, колебались от 8 до 28 раз, чем клиническое воздействие софосбувира в дозе 400 мг.

Материал, полученный из софосбувира, переносился через плаценту у беременных крыс и в молоко кормящих крыс.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Вспомогательные вещества

Ядро планшета

Маннитол (E421)

Микрокристаллическая целлюлоза (E460 (i))

Кроскармеллоза натрия

Коллоидный безводный диоксид кремния (E551)

Стеарат магния (E470b)

Пленка для покрытия

Поливиниловый спирт (E1203)

Диоксид титана (E171)

Макрогол 3350 (E1521)

Тальк (E553b)

Желтый оксид железа (E172)

06.2 Несовместимость

Не имеет значения.

06.3 Срок действия

3 года.

06.4 Особые меры предосторожности при хранении

Это лекарство не требует особых условий хранения.

06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки

Таблетки Sovaldi выпускаются во флаконах из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с крышкой, защищающей от доступа детей, и содержат 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушающим агентом из силикагеля и полиэфирной спиралью.

Доступны упаковки следующих размеров: внешние картонные коробки, содержащие 1 флакон с 28 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, и внешние картонные коробки, содержащие 84 (3 флакона из 28) таблеток с пленочным покрытием.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению

Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

Gilead Sciences International Ltd.

Кембридж

CB21 6GT

Соединенное Королевство

08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

EU / 13.01 / 894/001

043196017

EU / 13.01 / 894/002

043196029

09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первой авторизации: 16 января 2014 г.

10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

10/2015

11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ

12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА