Активные ингредиенты: флекаинид (ацетат флекаинида).
АЛМАРИTM 150 мг / 15 мл раствор для инъекций
Пакеты-вкладыши Almarytm доступны для размеров упаковки:- АЛМАРИTM таблетки 100 мг
- АЛМАРИTM 150 мг / 15 мл раствор для инъекций
Показания Почему используется Almarytm? Для чего это?
Раствор для инъекций Almarytm 150 мг / 15 мл для внутривенного введения показан, когда основной клинической необходимостью является быстрое лечение или краткосрочная профилактика следующих аритмий:
- у пациентов без органических заболеваний сердца, при пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях, включая атриовентрикулярную узловую тахикардию, атриовентрикулярную тахикардию, другие наджелудочковые тахикардии с неустановленным механизмом, связанные с симптомами инвалидизации, и пароксизмальной фибрилляцией / трепетанием предсердий
- документированные и опасные для жизни желудочковые гиперкинетические аритмии, такие как устойчивая желудочковая тахикардия.
Противопоказания Когда нельзя использовать Almarytm
- Повышенная чувствительность к флекаиниду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
- Кардиогенный шок.
- Сердечная недостаточность и пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, страдающие бессимптомной желудочковой эктопией или бессимптомной неустойчивой желудочковой тахикардией.
- Длительная фибрилляция предсердий, при которой не было попыток преобразовать ее в синусовый ритм, и пациенты с гемодинамически значимым пороком сердца.
- Установлен синдром Бругада.
- Если для экстренной сердечной стимуляции нет кардиостимулятора, Almarytm не следует назначать пациентам с дисфункцией синусового узла, нарушениями проводимости предсердий, атриовентрикулярной блокадой второй степени или большей, блокадой пучка Гиса или дистальной блокадой.
- Пациенты с ранее существовавшей атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени, с блокадой пучка Гиса правой ножки, когда она связана с левым гемиблоком (бифасцикулярная блокада), с блокадой пучка Гиса левой ножки, если только кардиостимулятор не доступен для поддержки сердечного ритма в случае полной блокады сердца.
- Некомпенсированная сердечная недостаточность или с латентной декомпенсацией.
- В случае ранее существовавшего инфаркта миокарда использование Almarytm противопоказано, за исключением лечения опасных для жизни желудочковых аритмий.
- Наконец, следует иметь в виду, что, учитывая проаритмический эффект флекаинида, Алмаритм не следует назначать при аритмиях, не включенных в показания, и, в частности, он противопоказан при бессимптомных желудочковых аритмиях и менее тяжелых симптоматических.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Almarytm
Хроническая фибрилляция предсердий.
НЕОБХОДИМО ИЗБЕЖАТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФЛЕКАИНИДА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ, ТАК КАК ЭТО НЕ ДОСТАТОЧНО ДОКУМЕНТОВАНО.
Проаритмические эффекты (см. Также «Особые предупреждения»).
Лечение пероральным препаратом Almarytm должно проходить в больнице или под наблюдением специалиста пациентам с:
- Возвратно-поступательная узловая АВ тахикардия; аритмии, связанные с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта и в аналогичных условиях с дополнительными проводящими путями.
- Пароксизмальная фибрилляция предсердий у пациентов с инвалидизирующими симптомами.
Сердечная недостаточность.
Almarytm следует избегать у пациентов со структурным заболеванием сердца или аномальной функцией левого желудочка (см. Раздел «Побочные эффекты»).Almarytm обладает отрицательным инотропным действием, которое может вызывать или усугублять застойную сердечную недостаточность, особенно у пациентов с кардиомиопатией, ранее существовавшей тяжелой сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA) или сниженной фракцией выброса (менее 30%). У пациентов с наджелудочковыми аритмиями возникновение или обострение сердечной недостаточности наблюдается в 0,4% случаев на фоне лечения флекаинидом. Начало или обострение застойной сердечной недостаточности, связанной с терапией флекаинидом, у пациентов с устойчивой желудочковой тахикардией происходило примерно в 6,3% случаев. Особое внимание следует уделять поддержанию сердечной функции, включая оптимизацию дигиталиса, диуретиков или другой терапии. В случаях, когда недостаточность развивалась или усугублялась во время лечения флекаинидом, время до начала варьировало от нескольких часов до нескольких месяцев после начала терапии. При лечении Almarytm можно продолжить терапию дигиталисом или корректировкой дозы диуретиков; в других случаях может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения. терапии Almarytm. По возможности рекомендуется контролировать уровень флекаинида в плазме и поддерживать его ниже 0,7–1,0 мкг / мл.
Заболевание синусового узла (синдром брадикардии-тахикардии).
Almarytm следует использовать с особой осторожностью у пациентов с заболеванием синусового узла, так как он может вызвать синусовую брадикардию, синусовую паузу или остановку.
Almarytm следует применять с осторожностью у пациентов с острым началом фибрилляции предсердий после кардиохирургических вмешательств.
Замена электролита.
Любые электролитные нарушения (например, гипо- и гиперкалиемия) должны быть устранены перед использованием Almarytm (см. Раздел «Взаимодействие»). Перед использованием Almarytm необходимо скорректировать тяжелую брадикардию или выраженную гипотензию.
Синдром Бругада.
Синдром Бругада можно распознать благодаря терапии Almarytm. Если изменения ЭКГ, которые могут указывать на синдром Бругада, развиваются во время лечения Almarytm, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.
Поскольку флекаинид - препарат с низким терапевтическим индексом, при переходе пациента с одного препарата на другой требуются осторожность и тщательный контроль.
Лечение пациентов с другими показаниями всегда следует начинать в больнице.
Влияние на пороги стимуляции.
Известно, что флекаинид повышает пороги стимуляции эндокарда, то есть может снижать чувствительность к стимуляции эндокарда и подавлять желудочковые ускользающие ритмы. Эти эффекты более выражены при остром, чем при хроническом пороге стимуляции, и обратимы при отмене препарата. Поэтому Almarytm следует использовать с осторожностью у всех пациентов с постоянными кардиостимуляторами или с временными электродами для кардиостимуляции и не следует назначать пациентам с низкопороговыми или непрограммируемыми кардиостимуляторами, если только кардиостимулятор не доступен для экстренной стимуляции сердца. У пациентов с кардиостимуляторами порог стимуляции следует определять перед началом терапии Almarytm, снова через неделю приема препарата и в дальнейшем через регулярные промежутки времени. Как правило, изменения пороговых значений попадают в диапазон программируемых кардиостимуляторов, и, когда они происходят, удвоения напряжения или интенсивности стимула обычно достаточно для восстановления захвата.
Некоторым пациентам сложно провести дефибрилляцию. В большинстве зарегистрированных случаев пациенты страдали ранее существовавшим сердечным заболеванием с увеличением сердца, инфарктом миокарда, артериосклеротической болезнью сердца и сердечной недостаточностью в анамнезе.
Печеночная недостаточность.
Поскольку выведение флекаинида из плазмы крови может происходить значительно медленнее у пациентов со значительным нарушением функции печени, Almarytm не следует использовать у таких пациентов, если потенциальные преимущества не перевешивают риски. Любое увеличение дозы следует производить с большой осторожностью, учитывая, что для этого требуется больше для достижения плато у таких пациентов рекомендуется более 4 дней. Мониторинг уровней в плазме.
Почечная недостаточность.
Almarytm следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 35 мл / мин / 1,73 м2) и рекомендуется терапевтический мониторинг.
Пожилые пациенты
Скорость выведения Almarytm из плазмы может снижаться у пожилых людей. Это следует учитывать при корректировке дозы.
Педиатрическая популяция
Алмаритм не рекомендуется детям младше 12 лет, поскольку нет достаточных доказательств его использования в этой возрастной группе.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Almarytm
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые не отпускаются по рецепту.
Антиаритмические препараты I класса: Almarytm не следует назначать одновременно с другими антиаритмическими средствами I класса.
Антиаритмические препараты II класса: следует учитывать возможность дополнительных отрицательных инотропных эффектов антиаритмических средств II класса, то есть бета-адреноблокаторов с Almarytm. В исследовании здоровых субъектов, получавших одновременно флекаинид и пропранолол, уровни в крови одного из них были увеличены примерно на 20%, а у другого - примерно на 30% по сравнению с контрольными значениями. В этом формальном исследовании взаимодействия было показано, что отрицательные инотропные эффекты, характерные для флекаинида и пропранолола, были аддитивными, а влияние на интервал PR было меньшим, чем аддитивным.
Антиаритмические средства III класса: если Almarytm вводится в присутствии амиодарона, обычную дозу Almarytm следует уменьшить на 50%, а за пациентом следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений. В этих обстоятельствах настоятельно рекомендуется контролировать уровень в плазме.
Антиаритмические средства IV класса: следует с осторожностью применять Almarytm с блокаторами кальциевых каналов, например верапамилом. Могут возникнуть опасные для жизни или даже смертельные побочные эффекты из-за взаимодействий, вызывающих повышение концентрации в плазме (см. Параграф «Передозировка»).
Almarytm в значительной степени метаболизируется CYP2D6, и одновременный прием ингибиторов (например, антидепрессантов, нейролептиков, пропранолола, ритонавира и некоторых антигистаминных препаратов) или индукторов этого изофермента (например, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина) может увеличиваться или уменьшаться соответственно. Концентрации Almarytm в плазме.
Повышение уровня в плазме также может быть следствием почечной недостаточности из-за снижения клиренса Almarytm. Гипокалиемия, а также гиперкалиемия или другие электролитные нарушения должны быть устранены до введения Almarytm. Гипокалиемия может возникнуть в результате одновременного приема диуретиков, кортикостероидов или слабительных.
Антигистаминные препараты: повышенный риск желудочковых аритмий с мизоластином и терфенадином (избегать одновременного применения).
Противовирусные препараты: концентрации Almarytm в плазме повышаются ритонавиром, лопинавиром и индинавиром (повышенный риск желудочковых аритмий, избегайте одновременного применения).
Антидепрессанты: флуоксетин и другие антидепрессанты повышают концентрацию Almarytm в плазме; повышенный риск аритмий при приеме трициклических антидепрессантов.
Противоэпилептические средства: ограниченные данные по пациентам, получавшим известные индукторы ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), указывают только на 30% -ное увеличение скорости выведения Almarytm. Нейролептики: клозапин: увеличивает риск аритмий.
Противомалярийные средства: хинин увеличивает плазменную концентрацию Almarytm.
Противогрибковые средства: тербинафин может повышать концентрацию Almarytm в плазме в результате его ингибирования активности CYP2D6.
Диуретики: гипокалиемия, классный эффект, может привести к кардиотоксичности.
Н2-антигистаминные препараты (для лечения язвы желудка): антагонист Н2 циметидин ингибирует метаболизм Almarytm. У здоровых субъектов, получавших циметидин (1 г в день) в течение 1 недели, AUC Almarytm увеличивалась примерно на 30% и наполовину. жизнь увеличилась примерно на 10%.
Лекарства для прекращения курения: к одновременному применению бупропиона (метаболизируемого CYP2D6) и Almarytm следует подходить с осторожностью и начинать с минимальной рекомендуемой дозы сопутствующего препарата. Если бупропион добавлен к лечению пациента, уже получающего Almarytm, следует рассмотреть необходимость уменьшения дозировки Almarytm.
Сердечные глюкозиды: Almarytm может вызвать повышение уровня концентрации дигоксина в плазме примерно на 15%, что вряд ли будет иметь клиническое значение для пациентов с уровнями в плазме в терапевтических пределах. У пациентов, получающих дигиталис, рекомендуется измерять уровень дигоксина в плазме не менее чем через 6 часов после каждой дозы дигоксина, до или после приема Almarytm.
Антикоагулянты: лечение Almarytm совместимо с использованием пероральных антикоагулянтов.
Предупреждения Важно знать, что:
Было показано, что Almarytm увеличивает риск смерти после инфаркта миокарда у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией.
Almarytm, как и другие антиаритмические средства, может вызывать проаритмические эффекты, то есть вызывать появление более тяжелого типа аритмии, увеличивать частоту существующей аритмии или выраженность симптомов (см. «Побочные эффекты»). В исследованиях с флекаинидом, используемым для лечения желудочковых аритмий, 75% проаритмических событий были новыми или обострившимися желудочковыми тахиаритмиями, а оставшаяся часть - увеличением частоты желудочковых эктопических сокращений или новых наджелудочковых аритмий.
У пациентов, получавших флекаинид по поводу устойчивой желудочковой тахикардии, 80% проаритмических событий произошло в течение 14 дней после начала терапии. У пациентов, получавших лечение по поводу наджелудочковой аритмии, проаритмические события были обнаружены в 4% случаев и заключались в «ухудшении» наджелудочковой аритмии или возникновении (у пациентов с ишемией миокарда) желудочковой аритмии.
У пациентов со сложными аритмиями часто бывает трудно отличить спонтанное изменение ранее существовавшего индивидуального нарушения ритма от ухудшения, вызванного лекарственными средствами; поэтому соответствующие проценты следует считать приблизительными. Проаритмические эффекты были зарегистрированы у 7% пациентов, получавших флекаинид. Их частота была связана с дозой и ранее существовавшим сердечным заболеванием.
Среди пациентов, получавших лечение по поводу устойчивой желудочковой тахикардии (у которых также часто наблюдалась сердечная недостаточность, сниженная фракция выброса, перенесенный инфаркт миокарда и / или эпизоды остановки сердца), частота проаритмических событий составляла 13% при начале приема препарата. До 200 мг / день. с постепенным увеличением, не превышающим 300 мг / сут у большинства пациентов.В предварительных исследованиях пациентов с устойчивой желудочковой тахикардией, получавших более высокую начальную дозу (400 мг / день), частота проаритмических событий составила 26% с летальным исходом примерно у 10% пациентов, получавших лечение; при более низких начальных дозах «частота проаритмических событий». со смертельным исходом снизилась до 0,5%. Поэтому чрезвычайно важно соблюдать рекомендованный график дозирования (см. «Доза, метод и время приема»).
Влияние на сердечную проводимость.
Almarytm замедляет сердечную проводимость, удлиняет интервал QT и расширяет комплекс QRS на 12-20%. Влияние на интервал JT незначительно.
Интервал PR увеличивается в среднем примерно на 25% (0,04 секунды) и до 118% у некоторых пациентов.Приблизительно у трети пациентов может развиться новая AV-блокада сердца первой степени (интервал PR> 0, 20 секунд).
Комплекс QRS увеличивается в среднем примерно на 25% (0,02 секунды) и до 150% у некоторых пациентов. У многих пациентов развиваются комплексы QRS продолжительностью 0,12 секунды и более.
В одном исследовании блок новой ветви развился у 4% пациентов во время лечения флекаинидом. Степень удлинения интервалов PR и QRS не позволяет прогнозировать эффективность или возникновение побочных сердечных реакций. В клинических исследованиях увеличение интервалов PR на 0,30 секунды или больше или интервалов QRS на 0,18 секунды или более было необычным. В случае такого увеличения следует проявлять осторожность и рассматривать возможное снижение дозы.
Сообщалось об одном случае аритмии "Торсад де Пуант", связанной с терапией флекаинидом.
Клинически значимые изменения проводимости наблюдались со следующими частотами: дисфункция синусового узла, такая как синусовая пауза, остановка синусового узла и синусовая брадикардия (1,2%), АВ-блокада второй степени (0,5%) и степень АВ-блокады третьей степени (0,4%). Чтобы свести к минимуму этот эффект (см. «Доза, способ и время приема»), пациенту следует лечить минимальной эффективной дозой.
В случае АВ-блокады второй или третьей степени или блокады пучка Гиса правой ножки, связанной с левым полукруглым пучком, терапию Almarytm следует прекратить, если нет имплантированного или временного желудочкового кардиостимулятора для обеспечения адекватного желудочкового ритма.
Как и в случае с другими препаратами класса I, были сообщения об атриовентрикулярной проводимости 1: 1 у пациентов, лечившихся от трепетания предсердий, что связано с замедлением предсердной частоты.
У пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих Almarytm, также может наблюдаться парадоксальное увеличение желудочковой частоты. Риск этого осложнения можно снизить за счет одновременной отрицательной хронотропной терапии дигоксином или бета-адреноблокаторами.
Молочные продукты (молоко, детская смесь и, возможно, йогурт) могут снизить абсорбцию флекаинида у детей и младенцев. Использование флекаинида не разрешено детям в возрасте до 12 лет, однако во время лечения Almarytm у младенцев, которые уменьшили потребление молока и у младенцев, которые перешли с кормления смесью на кормление декстрозой.
Беременность и кормление грудью
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Беременность
Нет адекватных данных о безопасности флекаинида при беременности. Данные показали, что флекаинид проникает через плаценту к плоду у пациенток, получавших флекаинид во время беременности. Флекаинид следует использовать во время беременности, только если польза от него превышает риски. Роды и родоразрешение Неизвестно, оказывает ли использование флекаинида во время родов немедленное или позднее вторичное воздействие на мать или плод, влияет на продолжительность родов или родоразрешения или увеличивает возможность родоразрешения с помощью щипцов или других акушерских вмешательств.
Время кормления
Флекаинид выделяется с грудным молоком. Концентрации в плазме, полученные у грудного ребенка, в 5-10 раз ниже, чем концентрации терапевтических лекарств. Предполагая, что уровень в плазме крови матери находится на пике терапевтического диапазона (1 мкг / мл), расчетная доза на ребенка, принимающего около 700 мл груди молоко в день должно быть менее 3 мг.Хотя риск вредного воздействия на младенца невелик, флекаинид следует использовать во время грудного вскармливания только в том случае, если польза превышает риски.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Almarytm умеренно влияет на способность управлять автомобилем и машинами. На способность водить автомобиль, работать с механизмами или работать в небезопасных условиях может повлиять начало побочных реакций, таких как головокружение и нарушения зрения.
Дозировка и способ применения Как применять Almarytm: Дозировка
Лечение препаратом Almarytm 150 мг / 15 мл для инъекций для внутривенного введения следует начинать и проводить в условиях стационара под наблюдением врача-специалиста.
Болюсная инъекция
В экстренных случаях или когда желателен быстрый эффект, Алмаритм можно вводить медленно внутривенно в дозе 1-2 мг / кг массы тела в течение не менее 10 минут. При желании дозу можно разбавить 5% раствором декстрозы и ввести в виде минифлебоклиза (50-100 мл).
Пациентам с устойчивой желудочковой тахикардией, а также пациентам с сердечной недостаточностью в анамнезе, которые могут быть предрасположены к декомпенсации во время приема, рекомендуется более медленно и под тщательным мониторингом ЭКГ. Таким пациентам рекомендуется вводить начальную дозу не менее 30 минут. Максимальная рекомендуемая доза для болюсного введения составляет 150 мг.
Внутривенное вливание
Внутривенное капельное введение: когда требуется длительное парентеральное введение, рекомендуется начать терапию с медленной внутривенной инъекции (не менее 30 минут), как описано выше, и продолжить капельное введение со следующими скоростями инфузии:
- первый час: 1,5 мг / кг массы тела / час
- второй и последующие часы: 0,1-0,25 мг / кг массы тела / час.
Рекомендуется, чтобы общая продолжительность инфузии не превышала 24 часа. Однако, когда это необходимо или для пациентов, получающих максимальную дозу на кг в час, настоятельно рекомендуется контролировать уровни в плазме. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина равен или меньше 35 мл / мин / 1,73 м2) каждую из вышеуказанных дозировок следует уменьшить вдвое; Таким пациентам также настоятельно рекомендуется контролировать уровень в плазме.
Перейти на пероральный прием
Переход на пероральный прием осуществляется путем введения таблетки Almarytm 100 мг и последующего удаления капель через четыре часа, при этом ежечасное снижение поддерживающей скорости инфузии на 20%. Через двенадцать часов после первой дозы вводится другая доза. таблетки АлмариTM 100 мг внутрь. Затем продолжали пероральное введение, как указано в инструкциях к таблеткам. Использование более высоких начальных доз и более быстрое изменение дозы было связано с увеличением частоты проаритмических событий и застойной сердечной недостаточности, особенно в первые дни лечения (см. «Особые предупреждения»). Поэтому «нагрузочная» доза не рекомендуется. После того, как будет достигнут адекватный контроль аритмии, у некоторых пациентов можно будет снизить дозу по мере необходимости, чтобы свести к минимуму нежелательные эффекты или эффекты проводимости.У таких пациентов эффективность следует оценивать при более низкой дозе.
Almarytm следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью или дисфункцией миокарда в анамнезе (см. «Особые предупреждения») и пациентам с почечной и / или печеночной дисфункцией.
Пожилые пациенты: у пожилых людей скорость выведения флекаинида из плазмы может снижаться.
Переход на Almarytm с другого антиаритмического препарата
На основании теоретических соображений, а не экспериментальных результатов предлагается следующее: в случае перехода с терапии с другим антиаритмическим препаратом на Almarytm, подождите от двух до четырех периодов полураспада в плазме препарата, который прекращается, прежде чем начинать Almarytm в обычная дозировка. У пациентов, у которых отмена предыдущего антиаритмического средства может вызвать даже очень тяжелые аритмии, врач должен рассмотреть возможность госпитализации пациента.
Когда флекаинид вводят с амиодароном, обычную дозу флекаинида следует уменьшить на 50% и тщательно наблюдать за пациентом, в том числе с контролем уровней в плазме.
Мониторинг уровня в плазме
Было замечено, что у подавляющего большинства пациентов, успешно пролеченных Almarytm, уровни препарата в плазме крови находились между 0,2 и 1,0 мкг / мл. Вероятность нежелательных эффектов, особенно сердечных, может увеличиваться при повышении концентрации в плазме, особенно когда они превышают 1,0 мкг / мл. Периодический мониторинг уровня в плазме может быть полезным во время терапии. Мониторинг уровней в плазме крови важен для пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, у которых выведение может быть замедлено. Он также рекомендуется пациентам с ассоциированным амиодароном, а также может быть полезен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью, хотя и в умеренной степени.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
Разбавление: при необходимости флакон Almarytm следует разбавить или ввести в стерильные 5% растворы декстрозы.
Если используются растворы, содержащие хлориды, такие как хлорид натрия или раствор Рингера-лактата, инъекция должна быть добавлена до объема не менее 500 мл, чтобы избежать возможного образования осадка.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Almarytm
Передозировка флекаинидом представляет собой «потенциально опасную для жизни неотложную медицинскую помощь». Повышенная чувствительность к лекарственному средству и концентрация в плазме выше терапевтических уровней также может быть результатом лекарственного взаимодействия (см. «Взаимодействие»). Исследования на животных показывают, что после передозировки могут произойти следующие события: удлинение интервала PR, увеличение продолжительности QRS, интервала QT и амплитуды зубца T; снижение ритма и сократимости миокарда; нарушения проводимости; гипотония и смерть от дыхательной недостаточности или асистолии.
Специфический антидот неизвестен. Нет известных методов быстрого удаления флекаинида из организма. Ни диализ, ни гемоперфузия не эффективны. Поэтому лечение должно быть поддерживающим и может включать удаление неабсорбированного лекарства из желудочно-кишечного тракта. Дополнительные меры могут включать инотропные агенты или кардиостимуляторы, такие как дофамин, добутамин или изопротеренол, а также механическую вентиляцию легких и помощь кровообращению (например, баллонное расширение). В случае блокады проводимости следует рассмотреть возможность временного введения трансвенозного кардиостимулятора.В связи с длительным периодом полувыведения флекаинида из плазмы, составляющим примерно 20 часов, и возможностью заметно нелинейной кинетики выведения при очень высоких дозах, эти поддерживающие меры могут потребовать продолжения в течение длительных периодов времени. Форсированный диурез с подкислением мочи теоретически способствует выведению флекаинида с мочой.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Almarytm
Нежелательные явления перечислены ниже по классам и частоте системных органов. Частоты определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥1 / 10,000 и <1 / 1000) и очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Изменения кровеносной и лимфатической системы:
нечасто: количество эритроцитов уменьшилось, количество лейкоцитов уменьшилось, количество тромбоцитов уменьшилось.
Со стороны иммунной системы:
очень редко: повышение уровня антинуклеарных антител при системном воспалении или без него.
Психиатрические расстройства:
редко: галлюцинации, депрессия, состояние спутанности сознания, беспокойство, амнезия, бессонница.
Со стороны нервной системы:
очень часто: головокружение обычно преходящее,
редко: парестезия, атаксия, гипестезия, гипергидроз, обморок, тремор, непроизвольные сокращения, приливы, сонливость, головная боль, периферическая невропатия, судороги, дискинезия.
Заболевания глаз:
очень часто: нарушение зрения, такое как диплопия и нечеткость зрения; очень редко: отложения на роговице.
Нарушения уха и лабиринта:
редко: шум в ушах, головокружение
Сердечные расстройства:
часто: проаритмия (чаще у пациентов со структурным заболеванием сердца)
нечасто: у пациентов с трепетанием предсердий может развиться AV-проводимость 1: 1 с учащением пульса.
неизвестно: дозозависимое увеличение интервалов PR и QRS; изменение порога стимуляции; атриовентрикулярная блокада второй и третьей степени, остановка сердца, брадикардия, сердечная недостаточность / застойная сердечная недостаточность, боль в груди, гипотензия, инфаркт миокарда, сердцебиение, остановка синуса и тахикардия (AT или VT) или фибрилляция желудочков. Выявление ранее существовавшего синдрома Бругада.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
часто: одышка; редко: пневмония.
неизвестно: фиброз легких, интерстициальное заболевание легких.
Желудочно-кишечные расстройства:
нечасто: тошнота, рвота, запор, боли в животе, снижение аппетита, диарея, диспепсия, метеоризм.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
редко: повышение уровня печеночных ферментов с желтухой или без нее; неизвестно: нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
нечасто: аллергический дерматит, в том числе сыпь, алопеция.
редко: тяжелая крапивница
очень редко: реакции светочувствительности.
Общие расстройства и состояния в месте введения:
часто: астения, утомляемость, лихорадка, отеки,
У пациентов возникла синусовая пауза «в 1,2% случаев (см. Раздел« Особые предупреждения »).
Частота наиболее серьезных нежелательных эффектов, вероятно, увеличивается при высоких уровнях флекаинида в плазме, особенно выше 1,0 мкг / мл.
В исследованиях фармаконадзора, проведенных после появления препарата на рынке, были редкие сообщения о дисфункции печени, включая холестаз и печеночную недостаточность, и очень редкие сообщения о дискразиях крови.
Хотя причинно-следственная связь не установлена, рекомендуется прекратить прием Almarytm пациентам с необъяснимой желтухой или признаками печеночной дисфункции или дискразий крови, чтобы исключить флекаинид как возможную причину.
Следующие дополнительные нежелательные эффекты, возможно, связанные с терапией флекаинидом, наблюдались у 1–3% пациентов.
Общие побочные эффекты: недомогание. Сердечно-сосудистая система: синусовая пауза. Желудочно-кишечный тракт: анорексия. Нервная система: парез.
Следующие дополнительные нежелательные эффекты, возможно, связанные с флекаинидом, наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Общие побочные эффекты: опухшие губы, язык и рот, артралгия, бронхоспазм, миалгия. Сердечно-сосудистая система: стенокардия. Мочевыделительная система: полиурия, задержка мочи. Кожные: крапивница, эксфолиативный дерматит, зуд. Визуальные: боль или раздражение глаз, светобоязнь, нистагм. Нервная система: слабость, нарушение вкуса, сухость во рту, импотенция, нарушения речи, ступор. Психиатрические: снижение либидо, деперсонализация, эйфория, повышенная активность сновидений, апатия.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности на сайте www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Сообщив о побочных эффектах, вы поможете получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Не применять лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Other_information "> Другая информация
Состав
Каждый флакон на 15 мл содержит:
Действующее вещество: флекаинида ацетат 150 мг.
Вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная; ацетат натрия; вода для инъекций.
Форма выпуска
Раствор для инъекций. 150 мг / 15 мл раствор для инъекций для внутривенного применения - 5 ампул по 15 мл.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
ALMARYTM 150 МГ / 15 МЛ РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Флекаинида ацетат представляет собой бензамид N- (2-пиперидинметил) 2,5 бис (2,2,2 трифторэтокси) моноацетат.
Он представляет собой белый порошок (pKa = 9,3), растворимый в воде в концентрации 48,4 мг / мл при 37 ° C.
Каждый флакон содержит :
Активный принцип
Флекаинида ацетат 150 мг.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Раствор для инъекций.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
ALMARY TM 150 мг / 15 мл раствор для инъекций для внутривенного применения показан, когда основной клинической необходимостью является быстрое лечение или краткосрочная профилактика следующих аритмий:
- у пациентов без органических заболеваний сердца - пароксизмальные наджелудочковые тахикардии, включая атриовентрикулярную узловую тахикардию, атриовентрикулярную тахикардию, суправентрикулярную тахикардию с другим неспецифическим механизмом, связанную с симптомами инвалидизации, и пароксизмальную фибрилляцию / трепетание предсердий.
- документированные и опасные для жизни желудочковые гиперкинетические аритмии, такие как устойчивая желудочковая тахикардия.
Лечение препаратом АЛМАРИ ™ «150 мг / 15 мл раствора для инъекций для внутривенного применения» должно проводиться в больнице под наблюдением врача-специалиста.
04.2 Дозировка и способ применения -
Лечение препаратом ALMARY TM 150 мг / 15 мл для инъекций для внутривенного введения начинается и проводится в условиях больницы.
к)
В экстренных случаях или когда желателен быстрый эффект, ALMARYTM можно вводить медленно внутривенно в дозе 1-2 мг / кг веса тела в течение не менее 10 минут. При желании дозу можно разбавить 5% раствором декстрозы и ввести в виде мини-капель (50–100 мл).
Рекомендуется назначать ALMARY TM более медленно и под тщательным мониторингом ЭКГ пациентам с устойчивой желудочковой тахикардией, а также пациентам с сердечной недостаточностью в анамнезе, которые могут быть склонны к декомпенсации во время приема. Таким пациентам рекомендуется вводить начальную дозу не менее 30 минут.
Максимальная рекомендуемая доза для болюсного введения составляет 150 мг.
б)
Внутривенное капельное введение: когда требуется длительное парентеральное введение, рекомендуется начать терапию с медленной внутривенной инъекции (не менее 30 минут), как описано выше, и продолжить капельное введение со следующими скоростями инфузии:
- первый час: 1,5 мг / кг массы тела / час
- второй и последующие часы: 0,1-0,25 мг / кг массы тела / час.
Рекомендуется, чтобы общая продолжительность инфузии не превышала 24 часа. Однако, когда это необходимо или для пациентов, получающих максимальную дозу на кг в час, настоятельно рекомендуется контролировать уровни в плазме.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина не более 35 мл / мин / 1,73 м²) каждую из указанных выше доз следует уменьшить вдвое; Таким пациентам также настоятельно рекомендуется контролировать уровень в плазме.
Переход на пероральную дозировку осуществляется введением одной таблетки ALMARY TM 100 мг и затем удалением капель через четыре часа, при этом ежечасное снижение поддерживающей скорости инфузии на 20%. Через двенадцать часов после первой дозы вводится другая пероральная доза. одна или две таблетки АЛМАРИ TM 100 мг. Затем продолжали пероральное введение, как указано в инструкциях к таблеткам.
Использование более высоких начальных доз и более быстрое изменение дозы было связано с увеличением частоты проаритмических эффектов и застойной сердечной недостаточности, особенно в первые дни лечения (см. Предупреждения). Поэтому «нагрузочная» доза не рекомендуется.
После того, как будет достигнут адекватный контроль аритмии, у некоторых пациентов можно будет снизить дозу по мере необходимости, чтобы свести к минимуму нежелательные эффекты или эффекты проводимости.У таких пациентов эффективность следует оценивать при более низкой дозе.
ALMARY TM следует использовать с осторожностью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или дисфункцией миокарда в анамнезе (см. Предупреждения), а также у пациентов с почечной и / или печеночной дисфункцией.
Пациенты пожилого возраста: у пожилых людей скорость выведения флекаинида из плазмы может снижаться.
На основе теоретических соображений, а не экспериментальных результатов предлагается следующее: в случае перехода с терапии другим антиаритмическим препаратом на АЛМАРИ TM, позвольте от двух до четырех периодов полураспада в плазме препарата, прием которого прекращается, прежде чем начинать АЛМАРИ TM в обычная дозировка. У пациентов, у которых отмена предыдущего антиаритмического средства может вызвать даже очень тяжелые аритмии, врач должен рассмотреть возможность госпитализации пациента.
Когда флекаинид вводят с амиодароном, обычную дозу флекаинида следует уменьшить на 50% и тщательно наблюдать за пациентом, в том числе с контролем уровней в плазме.
Мониторинг уровня в плазме
Было замечено, что у подавляющего большинства пациентов, успешно получавших ALMARYTM, уровень лекарственного средства в плазме составлял от 0,2 до 1,0 мкг / мл.
Вероятность нежелательных эффектов, особенно сердечных, может увеличиваться при повышении концентрации в плазме, особенно когда они превышают 1,0 мкг / мл. Периодический мониторинг уровня в плазме может быть полезным во время терапии. Мониторинг уровней в плазме крови важен для пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, у которых выведение может быть замедлено. Он также рекомендуется пациентам с ассоциированным амиодароном, а также может быть полезен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью, хотя и в умеренной степени.
Специальное предупреждение
Разбавление: при необходимости флакон ALMARYTM следует разбавить или ввести в стерильные 5% растворы декстрозы. Если используются растворы, содержащие хлориды, такие как хлорид натрия или раствор Рингера-лактата, инъекция должна быть добавлена до объема не менее 500 мл, чтобы избежать возможного образования осадка.
04.3 Противопоказания -
Повышенная чувствительность к флекаиниду или любому из вспомогательных веществ.
АЛМАРИTM противопоказан при сердечной недостаточности и пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе, страдающих бессимптомной желудочковой эктопией или бессимптомной неустойчивой желудочковой тахикардией.
АЛМАРИTM противопоказан при кардиогенном шоке.
Он также противопоказан пациентам с длительной фибрилляцией предсердий, у которых не было попыток преобразования в синусовый ритм, и пациентам с гемодинамически значимым пороком клапанов сердца.
Установлен синдром Бругада.
Если для экстренной кардиостимуляции не имеется кардиостимулятор, ALMARY TM не следует назначать пациентам с дисфункцией синусового узла, нарушениями проводимости предсердий, предсердной желудочковой блокадой второй степени или выше, блокадой пучка Гиса или дистальной блокадой.
ALMARYTM противопоказан пациентам с предсуществующей атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени, с блокадой пучка Гиса правой ножки, когда она связана с левым гемиблоком (двухпучковая блокада), с блокадой пучка Гиса левой ножки, если только кардиостимулятор не доступен для поддержки сердечного ритма в этом случае. полной блокады сердца.
АЛМАРИTM также противопоказан при наличии кардиогенного шока, некомпенсированной сердечной недостаточности или при латентной декомпенсации, известной гиперчувствительности к препарату. В случае ранее существовавшего инфаркта миокарда «использование АЛМАРИ ™ 150 мг / 15 мл раствора для инъекций для внутривенного введения» противопоказано, за исключением лечения угрожающих жизни желудочковых аритмий.
Также следует иметь в виду, что, учитывая проаритмический эффект флекаинида, применение ALMARYTM не рекомендуется при аритмиях, не включенных в показания, и, в частности, противопоказано при бессимптомных желудочковых аритмиях и менее тяжелых симптоматических.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Лечение пероральным ALMARY TM должно проводиться в больнице или под наблюдением специалиста для пациентов с:
- Возвратно-поступательная узловая АВ тахикардия; аритмии, связанные с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, и аналогичные состояния с дополнительными проводящими путями.
- Пароксизмальная фибрилляция предсердий у пациентов с инвалидизирующими симптомами.
Было показано, что ALMARYTM увеличивает риск смерти после инфаркта миокарда у пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией.
ALMARYTM, как и другие аритмические средства, может вызывать проаритмические эффекты, то есть вызывать появление более тяжелого типа аритмии, увеличивать частоту существующей аритмии или тяжесть симптомов (см. Раздел 4.8).
АЛМАРИ TM следует избегать у пациентов со структурным заболеванием сердца или аномальной функцией левого желудочка (см. Раздел 4.8).
АЛМАРИTM следует применять с осторожностью у пациентов с острым началом фибрилляции предсердий после кардиохирургических вмешательств.
Лечение пациентов с другими показаниями следует продолжать в стационаре.
Всем пациентам, получавшим болюсную инъекцию, рекомендуется непрерывный мониторинг ЭКГ.
ALMARYTM удлиняет интервал QT и расширяет комплекс QRS на 12-20%, влияние на интервал JT незначительно.
Синдром Бругада можно разоблачить благодаря терапии АЛМАРИTM. В случае развития изменений ЭКГ во время лечения препаратом АЛМАРИTM, которые могут указывать на синдром Бругада, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.
Так как выведение ALMARY TM из плазмы может происходить значительно медленнее у пациентов со значительным нарушением функции печени, ALMARY TM не следует использовать у таких пациентов, если потенциальные преимущества не перевешивают риски.Рекомендуется мониторинг уровней в плазме.
АЛМАРИ ™ следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 35 мл / мин / 1,73 м²) и рекомендуется терапевтический мониторинг.
У пожилых людей скорость выведения ALMARYTM из плазмы может быть снижена. Это следует учитывать при корректировке дозы.
АЛМАРИTM не рекомендуется детям младше 12 лет, поскольку нет достаточных доказательств его использования в этой возрастной группе.
Перед применением ALMARYTM необходимо устранить электролитные нарушения (например, гипо- и гиперкалиемию) (см. Раздел 4.5).
Перед использованием ALMARYTM необходимо устранить серьезную брадикардию или выраженную гипотензию.
Известно, что ALMARYTM увеличивает пороги стимуляции эндокарда, то есть снижает чувствительность стимуляции эндокарда. Этот эффект обратим и более выражен на пороге острого, чем хронического раздражения. Поэтому ALMARY TM следует использовать с осторожностью у всех пациентов с постоянными кардиостимуляторами или временными электродами для кардиостимуляции и не следует назначать пациентам с низкопороговыми или непрограммируемыми кардиостимуляторами, если только кардиостимулятор не доступен для экстренной кардиостимуляции.
Некоторым пациентам сложно провести дефибрилляцию. В большинстве зарегистрированных случаев пациенты страдали ранее существовавшим сердечным заболеванием с увеличением сердца, инфарктом миокарда, артериосклеротической болезнью сердца и сердечной недостаточностью в анамнезе.
Дополнительные предупреждения и меры предосторожности см. В разделе 4.5.
Хроническая фибрилляция предсердий
НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ФЛЕКАИНИД ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ, ТАК КАК НЕ ДОСТАТОЧНО ДОКУМЕНТОВАНО.
Проаритмический эффект
ALMARY TM, как и другие антиаритмические средства, может вызвать новую или усугубить существующую аритмию. Этот проаритмический эффект варьируется от увеличения частоты желудочковых эктопических сокращений до развития более тяжелой желудочковой тахикардии, например. более продолжительная или более устойчивая тахикардия с переходом в синусовый ритм.
В исследованиях с флекаинидом, используемым для лечения желудочковых аритмий, 75% проаритмических событий были новыми или обострившимися желудочковыми тахиаритмиями, а оставшаяся часть - увеличением частоты желудочковых эктопических сокращений или новых наджелудочковых аритмий.
У пациентов, получавших флекаинид по поводу устойчивой желудочковой тахикардии, 80% проаритмических событий произошло в течение 14 дней после начала терапии.
У пациентов, получавших лечение по поводу наджелудочковой аритмии, проаритмические события были обнаружены у 4% и включали «ухудшение» наджелудочковой аритмии или возникновение (у пациентов с ишемией миокарда) желудочковой аритмии.
У пациентов со сложными аритмиями часто бывает трудно отличить спонтанное изменение ранее существовавшего индивидуального нарушения ритма от ухудшения, вызванного лекарственными средствами; поэтому соответствующие проценты следует считать приблизительными. Проаритмические эффекты были зарегистрированы у 7% пациентов, получавших флекаинид. Их частота была связана с дозой и ранее существовавшим заболеванием сердца.
Среди пациентов, получавших пероральный флекаинид по поводу устойчивой желудочковой тахикардии (у которых также часто наблюдалась сердечная недостаточность, сниженная фракция выброса, перенесенный инфаркт миокарда и / или эпизоды остановки сердца), частота проаритмических событий составляла 13%, когда дозировка была начата с дозировки 200 мг. / день с постепенным увеличением, не превышая 300 мг / день у большинства пациентов. В предварительных исследованиях пациентов с устойчивой желудочковой тахикардией, получавших более высокую начальную дозу (400 мг / день), частота проаритмических событий составила 26% с летальным исходом примерно у 10% пациентов, получавших лечение; при более низких начальных дозах «частота проаритмических событий». со смертельным исходом снизилась до 0,5%. Поэтому чрезвычайно важно соблюдать рекомендованный график дозирования.
Сердечная недостаточность
ALMARYTM имеет отрицательный инотропный эффект, который может вызывать или усугублять застойную сердечную недостаточность, особенно у пациентов с кардиомиопатией, ранее существовавшей тяжелой сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA) или сниженной фракцией выброса (менее 30%). У пациентов с наджелудочковыми аритмиями возникновение или обострение сердечной недостаточности наблюдается у 0,4% на фоне лечения флекаинидом. Начало или обострение застойной сердечной недостаточности, связанной с терапией флекаинидом, у пациентов с устойчивой желудочковой тахикардией произошло примерно в 6,3% случаев.
Особое внимание следует уделять поддержанию сердечной функции, включая оптимизацию дигиталиса, диуретиков или другой терапии. В случаях, когда недостаточность развивалась или усиливалась во время лечения флекаинидом, время ее проявления варьировалось от нескольких часов до нескольких месяцев после начало терапии.Некоторые пациенты, у которых во время лечения АЛМАРИTM снизилась функция миокарда, могут продолжать терапию наперстянкой или корректировать дозу диуретиков; другие могут потребовать снижения дозы или прекращения терапии АЛМАРИ ™. По возможности рекомендуется контролировать уровень флекаинида в плазме и поддерживать его ниже 0,7–1,0 мкг / мл.
Влияние на сердечную проводимость
ALMARY TM замедляет сердечную проводимость у большинства пациентов, что приводит к дозозависимому увеличению интервалов PR, QRS и Q-T. Интервал PR увеличивается в среднем примерно на 25% (0,04 секунды) у некоторых пациентов до 118%. Примерно у трети пациентов может развиться новая AV-блокада сердца первой степени (интервал PR ≥ 0, 20 секунд).
Комплекс QRS увеличивается в среднем примерно на 25% (0,02 секунды) и до 150% у некоторых пациентов. У многих пациентов развиваются комплексы QRS продолжительностью 0,12 секунды и более.
В одном исследовании блок новой ветви развился у 4% пациентов во время лечения флекаинидом. Степень удлинения интервалов PR и QRS не позволяет прогнозировать эффективность или возникновение побочных сердечных реакций. В клинических исследованиях увеличение интервалов PR на 0,30 секунды или больше или интервалов QRS на 0,18 секунды или более было необычным. В случае такого увеличения следует проявлять осторожность и рассматривать возможное снижение дозы.
Интервал QT увеличивается примерно на 8%, но большая часть этого увеличения (с 60% до примерно 90%) происходит из-за увеличения продолжительности QRS. Интервал JT (QT минус QRS) увеличивается в среднем только на 4%. Значительное удлинение JT наблюдается менее чем у 2% пациентов. Сообщалось об одном случае аритмии "Торсад де Пуант", связанной с терапией флекаинидом.
Клинически значимые изменения проводимости наблюдались со следующими частотами: дисфункция синусового узла, такая как синусовая пауза, остановка синусового узла и синусовая брадикардия (1,2%), АВ-блокада второй степени (0,5%) и степень АВ-блокады третьей степени (0,4%). Чтобы свести к минимуму эти эффекты (см. «Дозировка»), следует попытаться лечить пациента самой низкой эффективной дозой.
В случае атриовентрикулярной блокады второй или третьей степени или блокады пучка Гиса справа, связанной с левым гемоблоком, терапию ALMARYTM следует прекратить, если нет имплантированного или временного желудочкового водителя ритма для обеспечения адекватного желудочкового ритма.
Как и в случае с другими препаратами класса 1, были сообщения об атриовентрикулярной проводимости 1: 1 у пациентов, леченных от трепетания предсердий, что связано с замедлением предсердной частоты.
Пациенты с фибрилляцией предсердий, принимающие АЛМАРИTM, также могут испытывать периодоксическое повышение частоты желудочковых сокращений. Риск этого осложнения можно снизить за счет одновременной отрицательной хронотропной терапии дигоксином или бета-адреноблокаторами.
Заболевание синусового узла (синдром брадикардии-тахикардии)
ALMARY TM следует использовать с особой осторожностью у пациентов с заболеванием синусового узла, так как он может вызвать синусовую брадикардию, синусовую паузу или остановку.
Влияние на пороги стимуляции
Известно, что ALMARY TM повышает пороги кардиостимуляции и подавляет желудочковые ритмы выхода. Эти эффекты обратимы, если прекратить прием флекаинида. Препарат следует вводить с осторожностью пациентам с постоянными «кардиостимуляторами» или временными электродами для кардиостимуляции и не следует назначать пациентам, у которых достижение порога стимуляции проблематично, или пациентам с непрограммируемыми «кардиостимуляторами», кроме случаев, когда «адекватно». Имеется оборудование для экстренной «кардиостимуляции».
У пациентов с кардиостимуляторами порог стимуляции следует определять до начала терапии АЛМАРИTM, снова через неделю приема и в дальнейшем через регулярные интервалы. Обычно изменения пороговых значений попадают в диапазон многопрограммируемых «кардиостимуляторов», и, когда они вмешиваются, удвоения напряжения или интенсивности стимула обычно достаточно для восстановления захвата.
Замена электролита
Гипокалиемия или гиперкалиемия могут изменить эффекты антиаритмических препаратов класса 1. Существующие ранее нарушения баланса калия следует скорректировать до введения ALMARY TM.
Педиатрическое использование
Безопасность и эффективность флекаинида у лиц моложе 18 лет не установлены.
Использование у пациентов с нарушением функции печени
Поскольку выведение флекаинида из плазмы может постоянно замедляться у пациентов с тяжелым заболеванием печени, ALMARY TM не следует использовать у таких пациентов, если потенциальные преимущества явно не перевешивают риски.
Если используется, уровень в плазме следует контролировать в начале и во время терапии (см. Мониторинг уровня в плазме).
Любое увеличение дозы следует проводить с большой осторожностью, учитывая, что у таких пациентов достижение плато занимает более 4 дней.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Антиаритмические препараты I класса: Almarytm не следует назначать одновременно с другими антиаритмическими средствами I класса.
Антиаритмические препараты II класса: следует учитывать возможность дополнительных отрицательных инотропных эффектов антиаритмических средств II класса, то есть бета-адреноблокаторов с Almarytm.
Антиаритмические средства III класса: если Almarytm вводится в присутствии амиодарона, обычную дозу Almarytm следует уменьшить на 50%, а за пациентом следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений. В этих обстоятельствах настоятельно рекомендуется контролировать уровень в плазме.
Антиаритмические средства IV класса: следует с осторожностью применять Almarytm с блокаторами кальциевых каналов, например верапамилом.
Опасные для жизни или даже смертельные побочные эффекты могут возникнуть из-за взаимодействий, вызывающих повышение концентрации в плазме (см. Раздел 4.9).
Almarytm в значительной степени метаболизируется CYP2D6, и одновременный прием препаратов, которые ингибируют или индуцируют этот изофермент, может увеличивать или уменьшать концентрации Almarytm в плазме соответственно (см. Раздел 4.4).
Гипокалиемия, а также гиперкалиемия или другие электролитные нарушения должны быть устранены до введения Almarytm. Гипокалиемия может возникнуть в результате одновременного приема диуретиков, кортикостероидов или слабительных.
Антигистаминные препараты: повышенный риск желудочковых аритмий с мизоластином и терфенадином (избегать одновременного применения).
Противовирусные препараты: концентрации Almarytm в плазме повышаются ритонавиром, лопинавиром и индинавиром (повышенный риск желудочковых аритмий, избегайте одновременного применения).
Антидепрессанты: флуоксетин и другие антидепрессанты повышают концентрацию Almarytm в плазме; повышенный риск аритмий при приеме трициклических антидепрессантов.
Противоэпилептические средства: ограниченные данные по пациентам, получавшим известные индукторы ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), указывают только на 30% -ное увеличение скорости выведения Almarytm.
Нейролептики: клозапин - повышенный риск аритмий.
Противомалярийные средства: хинин увеличивает плазменную концентрацию Almarytm.
Противогрибковые средства: тербинафин может повышать концентрацию Almarytm в плазме в результате его ингибирования активности CYP2D6.
Диуретики: гипокалиемия, классный эффект, может привести к кардиотоксичности.
Антигистаминные препараты класса H2 (для лечения язвы желудка): антагонист H2 циметидин ингибирует метаболизм Almarytm. У здоровых субъектов, получавших циметидин (1 г в день) в течение 1 недели, AUC Almarytm увеличивалась примерно на 30% с половиной. -жизнь увеличена примерно на 10%.
Лекарства для прекращения курения: к одновременному применению бупропиона (метаболизируемого CYP2D6) и Almarytm следует подходить с осторожностью и начинать с минимальной рекомендуемой дозы сопутствующего препарата.
Если бупропион добавлен к лечению пациента, уже получающего Almarytm, следует рассмотреть необходимость уменьшения дозировки Almarytm.
Сердечные глюкозиды: Almarytm может вызвать повышение уровня концентрации дигоксина в плазме примерно на 15%, что вряд ли будет иметь клиническое значение для пациентов с уровнями в плазме в терапевтических пределах.
У пациентов, получающих дигиталис, рекомендуется измерять уровень дигоксина в плазме не менее чем через 6 часов после каждой дозы дигоксина, до или после приема Almarytm.
Антикосагулянты: лечение Almarytm совместимо с использованием пероральных антикоагулянтов.
Лекарственные взаимодействия.
Использование флекаинида с другими антиаритмическими препаратами 1 класса не рекомендуется.
АЛМАРИTM вводили пациентам, получавшим препараты наперстянки или бета-адреноблокаторы без побочных реакций. Во время повторного введения ALMARY TM здоровым субъектам, стабилизированным на поддерживающей дозе дигоксина, через шесть часов после приема дозы наблюдалось повышение уровня дигоксина в крови на 13-19%.
В исследовании здоровых субъектов, получавших флекаинид и пропранолол одновременно, уровни в крови одного из них были увеличены примерно на 20%, а у другого - примерно на 30% по сравнению с контрольными значениями. В этом формальном исследовании взаимодействия было показано, что отрицательные инотропные эффекты, характерные для флекаинида и пропранолола, были аддитивными, а влияние на интервал PR было меньшим, чем аддитивным. Пациенты, которые одновременно принимали бета-блокирующие препараты в клинических испытаниях с флекаинидом, не показали серьезных побочных эффектов; тем не менее следует учитывать возможность аддитивности отрицательных инотропных эффектов бета-адреноблокаторов и флекаинида.
Флекаинид не связывается в значительной степени с белками плазмы. Исследования in vitro с несколькими лекарствами, которые можно было вводить одновременно, показали, что степень связывания флекаинида с белками плазмы человека не изменяется или лишь незначительно снижается. Следовательно, взаимодействие с другими лекарственными средствами, сильно связанными с белками (например, антикоагулянтами), непредсказуемо. ALMARYTM также использовался у большого числа пациентов, получающих диуретики без какого-либо очевидного взаимодействия.
Все еще ограниченные данные, полученные у пациентов, получавших индукторы ферментов (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), указывают на увеличение выведения флекаинида только на 30%. У здоровых субъектов при одновременном применении циметидина (1 г / день) и флекаинида плазма уровни флекаинида увеличиваются примерно на 30%, а период полувыведения - на 10%. У некоторых пациентов, когда амиодарон добавляется к терапии флекаинида, уровни флекаинида в плазме могут увеличиваться в два или более раза. L "Опыт одновременного приема флекаинида и применение дизопирамида или верапамила все еще ограничено.Поскольку оба этих препарата обладают отрицательными инотропными свойствами, а эффекты совместного применения с флекаинидом неизвестны, ни дизопирамид, ни верапамил не следует назначать вместе с ALMARY TM, если, по мнению врача, польза от этой комбинации не перевешивает возможные риски.
Также имеется небольшой опыт совместного применения флекаинида и нифедипина или дилтиазема, чтобы можно было рекомендовать комбинацию.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Беременность
Нет адекватных данных о безопасности флекаинида при беременности. У белых новозеландских кроликов высокие дозы флекаинида вызывали некоторые аномалии плода, но эти эффекты не наблюдались у кроликов или крыс Duch Belted (см. Раздел 5.3). Актуальность этих результатов для людей не установлена. Данные показали, что флекаинид проникает через плаценту к плоду у пациенток, получавших флекаинид во время беременности. Флекаинид следует использовать во время беременности, только если польза от него превышает риски.
Роды и роды
Неизвестно, оказывает ли использование флекаинида во время родов немедленное или позднее вторичное воздействие на мать или плод, влияет на продолжительность родов или родоразрешения или увеличивает возможность родоразрешения с помощью щипцов или других акушерских вмешательств.
Время кормления
Флекаинид выделяется с грудным молоком. Концентрации в плазме, полученные у младенца, в 5-10 раз ниже терапевтических концентраций лекарственного средства (см. Раздел 5.2). Хотя риск вредного воздействия на младенца невелик, флекаинид следует использовать во время грудного вскармливания только в том случае, если польза от него превышает риски.
Результаты исследования, проведенного с участием матерей в послеродовом периоде, показывают, что флекаинид выделяется с грудным молоком в концентрациях до 4 раз (в среднем в 2,5 раза) от концентраций в плазме. Предполагая, что уровень в плазме крови матери находится на пике терапевтического диапазона (1 мкг / мл), расчетная доза на ребенка, получающего примерно 700 мл грудного молока в день, должна быть менее 3 мг.
Из-за потенциальных серьезных побочных эффектов для новорожденного врач должен решить, прекратить ли грудное вскармливание или использовать препарат, учитывая важность последнего для матери.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
Almarytm умеренно влияет на способность управлять автомобилем и машинами. На способность водить машину и пользоваться механизмами может повлиять появление побочных реакций, таких как головокружение и нарушения зрения.
04.8 Побочные эффекты -
Следует иметь в виду, что серия, особенно касающаяся побочных эффектов экстракардиального характера, по существу связана с применением флекаинида перорально, с учетом того, что эти побочные эффекты в основном зависят от хронического применения препарата.
Нежелательные явления перечислены ниже по классам и частоте системных органов. Частоты определяются как: очень распространенные (≥ 1/10), обычные (≥ 1/100 и
Изменения кровеносной и лимфатической системы:
нечасто: количество эритроцитов уменьшилось, количество лейкоцитов уменьшилось, количество тромбоцитов уменьшилось.
Со стороны иммунной системы:
очень редко: повышение уровня антинуклеарных антител при системном воспалении или без него.
Психиатрические расстройства:
редко: галлюцинации, депрессия, состояние спутанности сознания, беспокойство, амнезия, бессонница.
Заболевания глаз:
очень часто: нарушение зрения, такое как диплопия и нечеткость зрения.
очень редко: отложения на роговице
Нарушения уха и лабиринта:
редко: шум в ушах, головокружение
Сердечные расстройства:
часто: проаритмия (чаще у пациентов со структурным пороком сердца).
Неизвестно: может произойти дозозависимое увеличение интервалов PR и QRS (см. Раздел 4.4); измененный порог стимуляции (см. раздел 4.4).
Нечасто: у пациентов с трепетанием предсердий может развиться AV-проводимость 1: 1 с учащением пульса.
Частота неизвестна: атриовентрикулярная блокада второй и третьей степени, остановка сердца, брадикардия, сердечная недостаточность / застойная сердечная недостаточность, боль в груди, гипотензия, инфаркт миокарда, сердцебиение, остановка синуса и тахикардия (AT или VT). Выявление ранее существовавшего синдрома Бругада.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
часто: одышка
редко: пневмония
неизвестно: фиброз легких, интерстициальное заболевание легких.
Желудочно-кишечные расстройства:
нечасто: тошнота, рвота, запор, боли в животе, снижение аппетита, диарея, диспепсия, метеоризм.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
редко: повышение ферментов печени с желтухой или без нее
неизвестно: печеночная дисфункция
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
нечасто: аллергический дерматит, в том числе сыпь, алопеция.
редко: тяжелая крапивница
очень редко: реакции фоточувствительности
Общие расстройства и состояния в месте введения:
часто: астения, утомляемость, лихорадка, отеки.
Наиболее серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось после использования ALMARY TM, подробно описанные в параграфе «Предупреждения», были: новые или обострение аритмий, которые наблюдались у 1% пациентов с пароксизмальными наджелудочковыми аритмиями и у 7% пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий; Новые или обострившиеся желудочковые аритмии встречались у 7% пациентов с желудочковыми аритмиями (желудочковые эктопические сокращения, устойчивая или неустойчивая желудочковая тахикардия), а новая или обострившаяся застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 9,1% пациентов с устойчивой желудочковой тахикардией и у 0,4% пациентов. с наджелудочковыми аритмиями.
Сообщалось также о случаях атриовентрикулярной блокады второй (0,5%) и третьей степени (0,4%).
У пациентов развилась синусовая брадикардия, синусовая пауза или синусовая остановка, в целом в «1,2% случаев (см.« Предупреждения »).
Частота наиболее серьезных нежелательных эффектов, вероятно, увеличивается с высокими уровнями флекаинида в плазме, особенно выше 1,0 мкг / мл.
Были редкие сообщения об изолированном повышении сывороточных уровней щелочных фосфатаз и трансаминаз. Это повышение было бессимптомным, и причинно-следственная связь с флекаинидом не установлена.
В исследованиях фармаконадзора, проведенных после появления препарата на рынке, были редкие сообщения о дисфункции печени, включая холестаз и печеночную недостаточность, и очень редкие сообщения о дискразиях крови. Хотя причинно-следственная связь не установлена, рекомендуется: Прекратите прием ALMARY TM у пациентов с необъяснимой желтухой или признаками печеночной дисфункции или дискразий крови, чтобы исключить флекаинид как возможную причину.
Наиболее частыми нежелательными эффектами, которые возникали у пациентов, получавших флекаинид, были, в порядке частоты: головокружение (включая сообщения о головокружении, головокружении, слабости, нестабильности, надвигающемся обмороке и т. Д.), Нарушения зрения (включая сообщения о нечеткости зрения, затруднениях). при фокусировке, пятна перед глазами и др.), одышка, головная боль, тошнота, чувство усталости, сердцебиение, боль в груди, астения, тремор, запор, отек, боль в животе.
Следующие дополнительные нежелательные эффекты, возможно, связанные с терапией флекаинидом, наблюдались у 1–3% пациентов.
Общие побочные эффекты: недомогание, лихорадка. Сердечно-сосудистые: тахикардия, синусовая пауза или остановка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, диарея, диспепсия, анорексия. Кожные: сыпь. Визуальный: диплопия. Нервная система: гипестезия, парестезия, парез, атаксия, покраснение, потливость, головокружение, обморок, сонливость, шум в ушах. Психиатрические: недомогание, беспокойство, бессонница, депрессия.
Следующие дополнительные нежелательные эффекты, возможно, связанные с флекаинидом, наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Общие побочные эффекты: опухшие губы, язык и рот, артралгия, бронхоспазм, миалгия.
Сердечно-сосудистые: стенокардия, АВ-блокада второй и третьей степени, брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Желудочно-кишечный тракт: метеоризм.
Мочевыделительная система: полиурия, задержка мочи.
Гематологические: лейкопения, тромбоцитопения.
Кожные: крапивница, эксфолиативный дерматит, зуд.
Визуальные: боль или раздражение глаз, светобоязнь, нистагм.
Нервная система: непроизвольные сокращения, слабость, изменение вкуса, сухость во рту, судороги, импотенция, нарушения речи, ступор. Психиатрические: амнезия, спутанность сознания, снижение либидо, деперсонализация, эйфория, повышенная активность сновидений, апатия.
04.9 Передозировка -
Передозировка Almarytm представляет собой «потенциально опасную для жизни неотложную медицинскую помощь». Повышенная чувствительность к препарату и концентрация в плазме выше терапевтических уровней также может быть результатом лекарственного взаимодействия (см. Раздел 4.5).
Специфический антидот неизвестен. Нет известных методов быстрого удаления флекаинида из организма. Ни диализ, ни гемоперфузия не эффективны.
Лечение должно быть поддерживающим и может включать удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта. Дополнительные меры могут включать инотропные агенты или кардиостимуляторы, такие как дофамин, добутамин или изопротеренол, а также механическую вентиляцию легких и помощь кровообращению (например, баллонное расширение). В случае блокады проводимости следует рассмотреть возможность временного введения трансвенозного кардиостимулятора. Из-за длительного периода полувыведения флекаинида из плазмы, составляющего примерно 20 часов, эти поддерживающие меры могут потребовать продолжения в течение длительных периодов времени. Форсированный диурез с подкислением мочи теоретически способствует выведению флекаинида с мочой.
Специфического антидота для лечения передозировки флекаинида не обнаружено. Исследования на животных показывают, что после передозировки могут произойти следующие события: удлинение интервала PR, увеличение продолжительности QRS, интервала Q-T и амплитуды зубца T. снижение ритма и сократимости миокарда; нарушения проводимости; гипотония; и смерть от дыхательной недостаточности или асистолии. Лечение случаев передозировки должно включать поддерживающие меры и включать следующее: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта; введение инотропных агентов или кардиостимуляторов, таких как дофамин, добутамин или изопротеренол; принудительная вентиляция; вспомогательное кровообращение в качестве диастолического противодействия и временное введение трансвенозного «кардиостимулятора» в случае блокады проводимости.
В связи с длительным периодом полувыведения флекаинида из плазмы (от 12 до 27 часов у пациентов, получающих нормальные дозы) и возможностью заметно нелинейной кинетики выведения при очень высоких дозах, эти поддерживающие меры могут потребовать продолжения в течение длительных периодов времени. . Гемодиализ не является эффективным средством удаления флекаинида из кровотока.
Поскольку выведение флекаинида с мочой замедляется, когда моча очень щелочная (pH ≥ 8), теоретически в случаях передозировки очень щелочной мочой их подкисление может быть полезным для облегчения выведения препарата. Однако подкисление мочи до нормального pH не увеличивает выведение флекаинида с мочой.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Электрофизиологические свойства
Результаты нескольких исследований квалифицируют флекаинида ацетат как сильнодействующее антиаритмическое средство класса 1С по Вогану-Вильямсу (местное анестезирующее средство).
Он значительно снижает, в зависимости от дозы, проводимость в ткани миокарда, замедляя деполяризацию сердечной клетки (фаза 0); показано, что он действует в основном на проводящую систему Гиса-Пуркинье (H-V-проводимость) и, в меньшей степени, на атриовентрикулярную и межпредсердную узловую проводимость.
Значительное влияние на рефрактерный период наблюдалось только в желудочке. Время восстановления синусового узла (с поправкой на частоту сердечных сокращений как спонтанного, так и стимулированного цикла) может значительно увеличиться в некоторых случаях, особенно у пациентов с заболеванием синусового узла (см. «Предупреждения»).
Гемодинамические свойства
Флекаинида ацетат обычно не изменяет частоту сердечных сокращений, хотя редко может быть связан с началом брадикардии или тахикардии.
Однако наблюдался небольшой отрицательный инотропный эффект со снижением фракции выброса после однократного приема 200 мг. Увеличение или уменьшение фракции выброса наблюдалось при постоянном введении терапевтических доз.
05.2 «Фармакокинетические свойства -
После внутривенного введения 0,5 - 2 мг / кг период полувыведения препарата составляет от 7 до 18 часов (в среднем 13 часов). Объем распределения в среднем составляет 91 литр.
Общий клиренс после внутривенного введения 2 мг / кг составляет 355 мл / мин.
Экскреция в основном осуществляется с мочой, примерно 30% дозы в виде неизмененного флекаинида, а остальная часть в виде метаболитов; только 5% выводится с фекалиями.
В случае мочи с pH ≥8, как, например, в случаях почечного канальцевого ацидоза или у пациентов, соблюдающих строго вегетарианскую диету, выведение флекаинида происходит очень медленно.
Выведение флекаинида зависит от функции почек. Увеличение дисфункции почек сопровождается уменьшением количества выводимого неизмененного препарата и увеличением периода полувыведения из плазмы. В случае сопутствующего повышенного метаболизма флекаинида зависимость между почечным клиренсом и элиминацией препарата из плазмы не является линейной.
У пациентов с сердечной недостаточностью III класса по NYHA выведение препарата из плазмы умеренно замедлено (средний период полувыведения 19 часов по сравнению с 14 часами у пациентов без сердечной недостаточности); выведение неизмененного лекарственного средства с мочой также изменяется. способ.
Уровни в плазме лишь незначительно повышаются с возрастом от 20 до 80 лет. Выведение флекаинида из плазмы может замедляться, хотя и незначительно, у пожилых людей по сравнению с более молодыми субъектами.Период полувыведения после внутривенного введения 2 мг / кг составляет в среднем 18,8 часов, а у молодых людей - 17,5 часов. Фактически, пациенты в возрасте до 80 лет лечились обычными дозами флекаинида без усиления побочных реакций.
Флекаинид примерно на 40% связывается с белками плазмы, независимо от уровней в плазме, когда они составляют 0,015–3,4 мкг / мл. По этой причине нет взаимодействия между флекаинидом и другими лекарственными средствами на уровне связывания с белками.
Только 1% введенного флекаинида удаляется во время гемодиализа.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
Острая токсичность :
У мышей, крыс, собак разные разовые дозы препарата до 500 мг / кг, вводимые перорально, внутривенно и внутрибрюшинно, вызывают атаксию, одышку и судороги. У всех видов смерть наступила от угнетения дыхания. Выжившие животные быстро выздоравливали без заметного остаточного эффекта.
Подострая токсичность :
при повторном пероральном введении крысам в дозах 160 мг / кг / день и собакам в дозе 40 мг / кг / день в течение трех месяцев наблюдались умеренные изменения массы тела и некоторых органов и легко обратимые электрокардиографические изменения, соответственно.
Хроническая токсичность :
пероральные дозы до 60 мг / кг / день мышам и собакам в течение 18 месяцев и крысам в течение 24 месяцев не оказывали токсического воздействия на сердце. Прогнозируемые электрокардиографические изменения оказались обратимыми. Индексы выживаемости остались неизменными, и никаких других важных признаков токсичности в исследуемых параметрах (гематологических, гистологических и т. Д.) Обнаружено не было.
В различных экспериментальных тестах было обнаружено, что флекаинид не обладает канцерогенными и мутагенными эффектами и никоим образом не влияет на фертильность или репродуктивную функцию обработанных животных.
У крыс и обезьян тератогенный эффект не наблюдался при дозах до 50 и 80 мг / кг / сут соответственно. У крыс при более высоких дозах отмечалась задержка окостенения грудины и позвоночника.
У одного вида кроликов (Новая Зеландия) флекаинид в дозе 30 и 35 мг / кг / сут проявил тератогенный эффект (колючие ноги, аномалии грудины и позвонков, аномалии межжелудочковой перегородки сердца) и эмбриотоксическое действие. (усиление реабсорбции). Однако аналогичного эффекта не наблюдалось при введении флекаинида до доз 30 мг / кг / день у кроликов другого вида (голландские).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Каждый флакон содержит :
Ледяная уксусная кислота 16,05 мг
Ацетат натрия 222,75 мг
Вода для инъекций q.s. до 15 мл.
06.2 Несовместимость »-
Фармацевтическая несовместимость ацетата флекаинида неизвестна.
06.3 Срок действия »-
Три года со дня приготовления.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Никто.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
«150 мг / 15 мл раствор для инъекций для внутривенного применения» 5 ампул по 15 мл.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Особых инструкций по применению нет.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
Meda Pharma S.p.A. - Viale Brenta 18, Милан 20139
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
Алмаритм «150 мг / 15 мл раствор для инъекций для внутривенного введения» 5 ампул. AIC n. 025728027
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Алмаритм «150 мг / 15 мл раствор для инъекций для внутривенного введения» 5 ампул.
AIC: май 1990 г.
Продление: июнь 2005 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
Октябрь 2012 г.