Активные ингредиенты: каспофунгин.
Кансидас 70 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Пакеты-вкладыши Cancidas доступны для упаковок следующих размеров:- Кансидас 50 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
- Кансидас 70 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Почему используется кансидас? Для чего это?
Так Кансидас
Кансидас содержит лекарство под названием каспофунгин. Это относится к группе лекарств, называемых противогрибковыми.
Для чего используется Кансидас
Кансидас используется для лечения следующих инфекций у детей, подростков и взрослых:
- тяжелые грибковые инфекции тканей и органов (так называемый «инвазивный кандидоз»). Эта инфекция вызывается грибковыми (дрожжевыми) клетками, называемыми Candida. Люди, которые могут заразиться этим типом инфекции, включают тех, кто только что перенес операцию, или тех, чья иммунная система слаба.Лихорадка и озноб, которые не реагируют на антибиотики, являются наиболее распространенными признаками этого типа инфекции.
- грибковые инфекции носа, носовых пазух или легких (так называемый «инвазивный аспергиллез»), если другие противогрибковые препараты не помогли или вызвали побочные эффекты. Эта инфекция вызывается плесенью под названием Aspergillus. Люди, которые могут заразиться этим типом инфекции, включают тех, кто проходит химиотерапию, тех, кто перенес трансплантат, и тех, чья иммунная система ослаблена.
- подозрение на грибковые инфекции: если у вас жар и низкое количество лейкоцитов без улучшения после антибактериальной терапии. К людям, подверженным риску развития «грибковой инфекции», относятся те, кто только что перенес операцию, или те, чья иммунная система ослаблена.
Как работает кансидас
Кансидас делает клетки грибка хрупкими и препятствует нормальному росту грибка. Это останавливает распространение инфекции и дает естественной защите организма возможность полностью устранить инфекцию.
Противопоказания Когда нельзя применять кансидас
Не используйте кансидас
- если у вас аллергия на каспофунгин или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом кансидаса
Перед тем, как назначить кансидас, проконсультируйтесь со своим врачом, медсестрой или фармацевтом, если:
- у вас аллергия на какие-либо другие лекарства
- когда-либо были проблемы с печенью - вам может потребоваться другая доза этого лекарства
- уже принимаете циклоспорин (используется для предотвращения отторжения трансплантата или подавления иммунной системы), так как вашему врачу могут потребоваться дополнительные анализы крови во время лечения
- когда-либо были другие проблемы со здоровьем.
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам (или если вы не уверены), поговорите со своим врачом, медсестрой или фармацевтом, прежде чем принимать кансидас.
Кансидас также может вызывать серьезные кожные побочные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN).
Взаимодействие. Какие лекарства или продукты питания могут влиять на действие кансидаса?
Сообщите своему врачу, медсестре или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства. Это включает лекарства, полученные без рецепта, в том числе лекарственные травы. Это связано с тем, что кансидас может повлиять на действие кансидаса. Некоторые другие лекарства Некоторые другие лекарства также могут повлиять на работу Cancidas.
Сообщите своему врачу, медсестре или фармацевту, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств:
- циклоспорин или такролимус (используются для предотвращения отторжения трансплантата или подавления иммунной системы), так как вашему врачу могут потребоваться дополнительные анализы крови во время лечения
- некоторые лекарства от ВИЧ, такие как эфавиренц или невирапин
- фенитоин или карбамазепин (используются для лечения судорог)
- дексаметазон (стероид)
- рифампицин (антибиотик).
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам (или если вы не уверены), поговорите со своим врачом, медсестрой или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны, кормите грудью или думаете, что беременны, посоветуйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства.
- Кансидас не изучался у беременных. Его следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для будущего ребенка.
- Женщины, получившие кансидас, не должны кормить грудью.
Вождение и использование машин
Нет информации, позволяющей предположить, что Cancidas влияет на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами.
Кансидас содержит сахарозу
Кансидас содержит сахарозу (разновидность сахара). Если врач сказал вам, что вы не можете переносить или переваривать некоторые сахара, поговорите со своим врачом, медсестрой или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Кансидас: Дозировка
Кансидас всегда должен быть подготовлен и назначен медицинским работником.
Кансидас вам передадут:
- один раз в день
- медленным введением в вену (внутривенное вливание)
- примерно через 1 час.
Ваш врач определит продолжительность лечения и количество кансидаса, которое вы будете вводить ежедневно. Ваш врач будет контролировать действие этого лекарства на вас. Если вы весите более 80 кг, вам может потребоваться другая доза.
Дети и подростки
Доза для детей и подростков может отличаться от дозы для взрослых.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много кансидаса
Если вам дали кансидас больше, чем предусмотрено
Ваш врач решит, сколько кансидаса вам нужно каждый день и как долго вам нужно лечить. Если вы обеспокоены тем, что вам дали слишком много кансидаса, немедленно сообщите об этом своему врачу или медсестре.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, медсестре или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Cancidas
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Немедленно обратитесь к врачу или медсестре, если вы заметили какой-либо из следующих побочных эффектов - вам может потребоваться срочная медицинская помощь:
- сыпь (покраснение), зуд, ощущение жара, отек лица, губ или горла или затрудненное дыхание - у вас может быть гистаминовая реакция на лекарство.
- затрудненное дыхание с хрипом или сыпь, которая усиливается - возможно, у вас аллергическая реакция на лекарство.
- кашель, серьезные затруднения дыхания - если вы взрослый и страдаете инвазивным аспергиллезом, у вас может быть серьезное респираторное заболевание, которое может привести к дыхательной недостаточности.
- сыпь, шелушение кожи, язвы на слизистых оболочках, крапивница, шелушение обширных участков кожи.
Как и в случае с любым другим лекарством, отпускаемым по рецепту, некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. За дополнительной информацией обращайтесь к своему врачу.
Другие побочные эффекты у взрослых включают:
Часто: им может быть подвержено до 1 человека из 10:
- Снижение гемоглобина (количество вещества, переносящего кислород в крови, уменьшается), уменьшение лейкоцитов.
- Снижение уровня альбумина (типа белка) в крови, снижение уровня калия или низкий уровень калия в крови
- Головная боль
- Флебит (воспаление вены)
- Сбивчивое дыхание
- Диарея, тошнота, рвота
- Изменения некоторых показателей в анализах крови (в том числе увеличение значений некоторых параметров печени)
- Зуд, сыпь, покраснение кожи или повышенное потоотделение
- Боль в суставах
- Озноб, лихорадка
- Зуд в месте укола.
Нечасто: им может быть подвержено до 1 человека из 100:
- Изменения в некоторых значениях анализов крови (включая болезнь свертывания крови, тромбоциты, эритроциты и лейкоциты)
- Потеря аппетита, повышенное количество жидкостей в организме, дисбаланс солей в организме, высокий уровень сахара в крови, низкий уровень кальция в крови, повышенный уровень кальция в крови, низкий уровень магния в крови, повышенный уровень сахара в крови кислот в крови
- Дезориентация, нервозность, неспособность уснуть
- Ощущение головокружения, снижение чувствительности или нежности (особенно кожи), дрожь, сонливость, изменение вкуса, покалывание или онемение
- Затуманенное зрение, повышенная слезоточивость, опухшее веко, изменение цвета белков глаз на желтый
- Ощущение учащенного или нерегулярного сердцебиения, учащенного сердцебиения, нерегулярного сердцебиения, нарушения сердечного ритма, сердечной недостаточности
- Приливы, приливы, высокое кровяное давление, низкое кровяное давление, покраснение вены, чрезвычайно болезненное при надавливании
- Сужение мышц дыхательных путей, вызывающее одышку или кашель, учащенное дыхание, одышку, которая будит пациента, снижение содержания кислорода в крови, ненормальные звуки дыхания, шум трения в легких, одышку, заложенность носа, кашель, боль в горло
- Боль в животе, боль в верхней части живота, расширение живота, запор, затруднение глотания, сухость во рту, несварение желудка, отхождение газов, расстройство желудка, вздутие живота, вызванные образованием жидкости в брюшной полости
- Снижение оттока желчи, увеличение печени, пожелтение кожи и / или белков глаз, повреждение печени, вызванное лекарствами или химическими причинами, заболевание печени
- Аномальная кожная ткань, генерализованный зуд, крапивница, сыпь различных типов, аномальная кожа, часто зудящие красные пятна на руках и ногах, а иногда и на лице и остальной части тела
- Боль в спине, боль в руке или ноге, боль в костях, боль в мышцах, мышечная слабость
- Потеря функции почек, внезапная потеря функции почек
- Боль в месте катетера, дискомфорт в месте инъекции (покраснение, небольшое твердое образование, боль, отек, раздражение, сыпь, крапивница, вытекание жидкости из катетера в ткани), воспаление вены в месте инъекции
- Повышение артериального давления и изменение некоторых показателей в анализах крови (включая электролиты почек и параметры свертывания) повышение уровня принимаемых вами лекарств, ослабляющих иммунную систему
- Дискомфорт в груди, боль в груди, ощущение изменения температуры тела, общее недомогание, общая боль, отек лица, отек лодыжек, рук или ног, отек, гиперчувствительность, чувство усталости.
Побочные эффекты у детей и подростков
Очень часто: может наблюдаться более чем у 1 из 10 человек:
- Высокая температура
Часто: им может быть подвержено до 1 человека из 10.
- Головная боль
- Тахикардия
- Покраснение, низкое артериальное давление
- Изменения некоторых значений в анализах крови (увеличение значений некоторых тестов, связанных с печенью)
- Зуд, сыпь
- Боль в месте катетера
- Озноб
- Изменения некоторых показателей в анализах крови.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, медсестрой или фармацевтом. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и флаконе (первые две цифры - месяц, следующие четыре цифры - год). Срок годности относится к последнему дню месяца.
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
После приготовления кансидаса его нужно использовать сразу же. Это потому, что он не содержит ингредиентов, останавливающих рост бактерий. Только опытный медицинский работник, прочитавший полную инструкцию, должен готовить это лекарство (см. Ниже «Инструкции по восстановлению и разбавлению кансидаса»).
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит кансидас
- Действующее вещество - каспофунгин. Каждый флакон Cancidas содержит 70 мг каспофунгина.
- Другие ингредиенты: сахароза, маннит, ледяная уксусная кислота и гидроксид натрия (см. Раздел 2. Что вам нужно знать, прежде чем принимать кансидас).
Как выглядит Кансидас и что содержится в упаковке
Кансидас представляет собой компактный стерильный порошок от белого до кремового цвета.
В каждой пачке есть флакон с порошком.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
РАСОВЫЙ ПОРОШОК ДЛЯ КОНЦЕНТРАТА ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
CANCIDAS 50 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 50 мг каспофунгина (в виде ацетата).
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
Каждый флакон 50 мг содержит 35,7 мг сахарозы.
CANCIDAS 70 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 70 мг каспофунгина (в виде ацетата).
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
Каждый флакон 70 мг содержит 50,0 мг сахарозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Порошок для концентрата для раствора для внутривенного вливания.
Перед восстановлением порошок представляет собой компактный порошок от белого до кремового цвета.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
• Лечение инвазивного кандидоза у взрослых или детей.
• Лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых или педиатрических пациентов, рефрактерных или непереносимых к терапии амфотерицином B, липидными препаратами амфотерицина B и / или итраконазолом. Пациенты с инфекциями, которые прогрессируют или не улучшаются после как минимум 7 дней лечения терапевтическими дозами эффективной противогрибковой терапии, считаются невосприимчивыми к терапии.
• Эмпирическая терапия предполагаемых грибковых инфекций (например, Candida или Аспергиллы) у взрослых или детей с нейтропенией и лихорадкой.
04.2 Дозировка и способ применения
Терапию каспофунгином должны начинать врачи, имеющие опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.
Дозировка
Взрослые пациенты
В первый день лечения следует вводить однократную нагрузочную дозу 70 мг, а затем еще 50 мг в день. Пациентам с массой тела более 80 кг после нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется каспофунгин 70 мг / день (см. Раздел 5.2) Нет Необходима корректировка дозировки в зависимости от пола или расы (см. раздел 5.2).
Педиатрические пациенты (от 12 месяцев до 17 лет)
У педиатрических пациентов (от 12 месяцев до 17 лет) дозировка должна основываться на площади поверхности тела пациента (см. Инструкции по применению для педиатрических пациентов, формула Мостеллера [1]). По всем показаниям в первый день лечения следует вводить однократную нагрузочную дозу 70 мг / м2 (эффективная доза 70 мг не должна быть превышена), а затем 50 мг / м2 ежедневно (не должна превышаться). эффективная доза 70 мг в сутки). Если суточная доза 50 мг / м2 хорошо переносится, но не дает адекватного клинического ответа, ее можно увеличить до 70 мг / м2 в день (не следует превышать эффективную суточную дозу 70 мг).
[1] Мостеллер Р.Д.: Упрощенный расчет площади поверхности тела.. N Engl J Med 22 октября 1987 г .; 317: 1098 (письмо)
Безопасность и эффективность каспофунгина недостаточно изучены в клинических испытаниях у новорожденных и младенцев в возрасте до 12 месяцев. При лечении пациентов этой возрастной группы рекомендуется соблюдать осторожность. Ограниченные данные предполагают, что можно рассмотреть возможность лечения каспофунгином 25 мг / сут. м2 в день для новорожденных и младенцев (младше 3 месяцев) и 50 мг / м2 в день для детей младшего возраста (от 3 до 11 месяцев) (см. раздел 5.2).
Продолжительность лечения
Продолжительность эмпирической терапии должна зависеть от клинической реакции пациента. Терапию следует продолжать до 72 часов после разрешения нейтропении (ANC ≥ 500). Пациентов с диагнозом грибковая инфекция следует лечить не менее 14 дней, и лечение следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения нейтропении и клинических симптомов.
Продолжительность лечения инвазивного кандидоза должна зависеть от клинической и микробиологической реакции пациента. После улучшения признаков и симптомов инвазивного кандидоза и после отрицательных результатов посева можно рассмотреть вопрос о переходе на пероральную противогрибковую терапию. Как правило, противогрибковая терапия должна продолжаться не менее 14 дней после последнего положительного результата посева.
Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза следует оценивать в каждом конкретном случае, исходя из тяжести основного заболевания пациента, степени клинического улучшения иммуносупрессии и клинического ответа. В целом лечение должно продолжаться не менее Через 7 дней после исчезновения симптомов.
Информация о безопасности для лечения продолжительностью более 4 недель ограничена. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что каспофунгин по-прежнему хорошо переносится при более длительных курсах терапии (до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).
Особые группы населения
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (65 лет и старше) площадь под кривой (AUC) увеличилась примерно на 30%. Однако систематической корректировки дозировки не требуется. Опыт лечения пациентов того же возраста или старше 65 лет ограничено (см. раздел 5.2).
Почечная недостаточность
При почечной недостаточности корректировка дозировки не требуется (см. Раздел 5.2).
Компромисс печеночный
Для взрослых пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (оценка по шкале Чайлд-Пью от 5 до 6) коррекции дозировки не требуется. Взрослым пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью от 7 до 9) рекомендуется назначать каспофунгин в дозе 35 мг / день на основании фармакокинетических данных. Следует ввести нагрузочную дозу 70 мг в день 1. Клинических данных у взрослых пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью выше 9) и педиатрических пациентов с любой степенью печеночной недостаточности (см. Раздел 4.4) не имеется.
Совместное применение с индукторами метаболических ферментов
Ограниченные данные позволяют предположить, что увеличение суточной дозы каспофунгина до 70 мг после нагрузочной дозы 70 мг следует рассматривать при назначении каспофунгина взрослым пациентам одновременно с некоторыми индукторами метаболических ферментов (см. Раздел 4.5). Когда каспофунгин назначается педиатрическим пациентам (от 12 месяцев до 17 лет) одновременно с теми же индукторами метаболических ферментов (см. Раздел 4.5), следует рассмотреть возможность введения каспофунгина в дозе 70 мг / м2 в день (неэффективная доза 70 мг). мг в день должно быть превышено).
Способ применения
После восстановления и разведения раствор следует вводить путем медленной внутривенной инфузии в течение примерно 1 часа. Инструкции по восстановлению см. В разделе 6.6.
Доступны флаконы по 50 и 70 мг.
Каспофунгин следует вводить в виде однократной ежедневной внутривенной инфузии.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Сообщалось об анафилаксии при приеме каспофунгина.
В этом случае прием каспофунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, возможно, опосредованных высвобождением гистамина.
включая сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение жара или бронхоспазм, и они могут потребовать прерывания и / или назначения соответствующего лечения.
Ограниченные данные позволяют предположить, что дрожжи не-Candida и формы не-Аспергиллы реже не покрываются каспофунгином. Эффективность каспофунгина против этих патогенных грибов не установлена.
Одновременное применение каспофунгина с циклоспорином оценивалось у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, получивших две дозы циклоспорина 3 мг / кг с каспофунгином, наблюдалось временное повышение аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартаттрансаминаз (АСТ). меньше или равно 3-кратному верхнему пределу нормы (ВГН), который разрешился после прекращения лечения. В ретроспективном исследовании 40 пациентов, получавших от 1 до 290 дней (в среднем 17,5 дней) каспофунгин и циклоспорин после продажи препарата лекарственного средства серьезных нежелательных реакций со стороны печени не наблюдалось. Эти данные позволяют предположить, что каспофунгин можно применять у пациентов, принимающих циклоспорин, когда потенциальные преимущества перевешивают потенциальные риски. В случае одновременного приема каспофунгина и циклоспорина следует выбрать тщательный мониторинг ферментов печени.
У взрослых пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени AUC увеличивается примерно на 20% и 75% соответственно. При умеренном нарушении функции печени взрослым рекомендуется снижение суточной дозы до 35 мг. Данных нет. тяжелая печеночная недостаточность или у педиатрических пациентов с любой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью ожидается повышенное воздействие, поэтому каспофунгин следует применять с осторожностью у этих пациентов (см. разделы 4.2 и 5.2).
Лабораторные отклонения в тестах функции печени наблюдались у здоровых добровольцев, а также у взрослых и детей, получавших каспофунгин. Сообщалось о клинически значимых нарушениях функции печени, гепатите и печеночной недостаточности у некоторых взрослых и педиатрических пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, получающих множественную сопутствующую терапию каспофунгином; Причинно-следственная связь с каспофунгином не установлена. Пациенты, у которых во время терапии каспофунгином развиваются отклонения в тестах функции печени, должны находиться под наблюдением на предмет ухудшения функции печени и должны быть повторно оценены риск / польза от продолжения терапии каспофунгином.
Этот лекарственный препарат содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарство (см. Раздел 2).
Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) и токсического эпидермального некролиза (TEN) после постмаркетингового применения каспофунгина. Следует проявлять осторожность у пациентов с аллергической кожной реакцией в анамнезе (см. Раздел 4.8).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал опосредованный CYP3A4 метаболизм других лекарственных средств. Каспофунгин не является субстратом для P-гликопротеина и является слабым субстратом для ферментов цитохрома P450. Однако в клинических и фармакологических исследованиях было показано, что каспофунгин взаимодействует с другими лекарственными средствами (см. Ниже).
В двух клинических исследованиях, проведенных на здоровых взрослых людях, циклоспорин А (одна доза 4 мг / кг или две дозы 3 мг / кг с интервалом 12 часов) увеличивал AUC каспофунгина примерно на 35%. Такое увеличение AUC, вероятно, связано со снижением поглощения каспофунгина печенью. Каспофунгин не повышал уровень циклоспорина в плазме крови. Когда каспофунгин вводился одновременно с циклоспорином, наблюдались преходящие повышения уровней АЛТ и АСТ в печени, которые были меньше или равны 3-кратному верхнему пределу нормы (ВГН) и исчезли после прекращения терапии. В ретроспективном исследовании 40 пациентов, получавших лечение от От 1 до 290 дней (в среднем 17,5 дней) с каспофунгином и циклоспорином после того, как продукт был размещен на рынке, серьезных нежелательных реакций со стороны печени не наблюдалось (см. Раздел 4.4). В случае одновременного приема двух лекарственных средств следует выбрать тщательный мониторинг ферментов печени.
Каспофунгин снижал минимальную концентрацию такролимуса у здоровых взрослых добровольцев на 26%. Пациентам, получающим оба вида терапии, рекомендуется стандартный мониторинг концентраций такролимуса в крови и соответствующая корректировка дозы такролимуса.
Клинические исследования, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что фармакокинетика каспофунгина клинически не изменяется под действием итраконазола, амфотерицина B, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина B, итраконазола, рифампицина или микофенолятмофетила. Хотя данные по безопасности ограничены, при совместном применении амфотерицина B, итраконазола, нелфинавира или микофенолятмофетила с каспофунгином не требуется специальных мер предосторожности.
Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60% и повышение минимальной концентрации каспофунгина на 170% в первый день одновременного приема, когда терапия двумя лекарственными препаратами была начата одновременно у здоровых взрослых добровольцев. Минимальные уровни каспофунгина постепенно снижаются после повторного приема. Введение Рифампицин оказывал ограниченное влияние на AUC после двух недель приема, но минимальные уровни были на 30% ниже, чем у взрослых субъектов, получавших только каспофунгин. Механизм, лежащий в основе взаимодействия, может каким-то образом быть обусловлен начальным ингибированием и последующей индукцией транспортных белков. Подобный эффект можно ожидать и для других препаратов, индуцирующих метаболические ферменты. Ограниченные популяционные фармакокинетические данные показывают, что «одновременное применение каспофунгина с индукторами эфавиренза, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин могут привести к снижению AUC каспофунгина. В случае одновременного приема индукторов метаболических ферментов у взрослых пациентов следует рассмотреть возможность увеличения индукторов метаболических ферментов. Суточная доза каспофунгина до 70 мг после нагрузочной дозы 70 мг (см. Раздел 4.2).
Все описанные выше исследования лекарственного взаимодействия, проведенные на взрослых, проводились с суточными дозами 50 или 70 мг каспофунгина. Взаимодействие более высоких доз каспофунгина с другими лекарственными средствами официально не изучалось.
У педиатрических пациентов результаты регрессионного анализа фармакокинетических данных позволяют предположить, что одновременное применение дексаметазона с каспофунгином может вызывать клинически значимое снижение минимальных концентраций каспофунгина. Это открытие может указывать на то, что педиатрические пациенты будут испытывать такое же снижение с индукторами, что и у взрослых. Когда каспофунгин вводят педиатрическим пациентам (от 12 месяцев до 17 лет) одновременно с индукторами клиренса лекарственного средства, такими как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, доза каспофунгина составляет 70 мг / м2 в день ( эффективная доза 70 мг в сутки не должна быть превышена).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Данные по применению каспофунгина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Не следует применять каспофунгин во время беременности, если это явно не необходимо. Исследования на животных показали развитие токсичности (см. Раздел 5.3). В исследованиях на животных было показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли каспофунгин с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические / токсикологические данные на животных показали, что каспофунгин выделяется с молоком. Женщины, принимающие каспофунгин, не должны кормить грудью.
Плодородие
Что касается каспофунгина, то в исследованиях, проведенных на самцах и самках крыс, не было выявлено влияния на фертильность (см. Раздел 5.3). Нет клинических данных, позволяющих оценить его влияние на фертильность.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.
04.8 Побочные эффекты
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и побочные реакции, возможно, опосредованные высвобождением гистамина) (см. Раздел 4.4).
Отек легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ОРДС) и рентгенологические инфильтраты также наблюдались у пациентов с инвазивным аспергиллезом.
Взрослые пациенты
В клинических исследованиях 1865 взрослых получали однократную или многократную дозу каспофунгина: 564 пациента с нейтропенией и лихорадкой (исследование эмпирической терапии), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованными инфекциями. Candidaи 394 человека участвовали в клинических испытаниях фазы I. В исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию от злокачественных новообразований или перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с задокументированными инфекциями Candida, большинство пациентов с инвазивными инфекциями от Candida имел серьезные сопутствующие заболевания (например, злокачественные гемопатии или другие онкологические состояния, недавнее серьезное хирургическое вмешательство, ВИЧ), требующие одновременного приема нескольких лекарств. Пациенты в несравнительном исследовании "Аспергиллы у них часто были тяжелые предрасполагающие заболевания (например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, злокачественные гемопатии, солидные опухоли или трансплантация органов), требующие одновременного приема нескольких лекарств.
Флебит был частой нежелательной реакцией в месте инъекции во всех группах пациентов. Другими локализованными реакциями были эритема, боль / болезненность, зуд, выделения и ощущение жжения.
Клинические и лабораторные отклонения, зарегистрированные у всех взрослых, получавших каспофунгин (всего 1780 пациентов), обычно были легкими и редко приводили к прекращению терапии.
Таблица побочных реакций
Во время клинических испытаний и / или постмаркетингового использования сообщалось о следующих побочных реакциях:
Каспофунгин оценивался в дозе 150 мг в день (до 51 дня) у 100 взрослых пациентов (см. Раздел 5.1). В исследовании сравнивали каспофунгин в дозе 50 мг в день (после нагрузочной дозы 70 мг в день 1) и 150 мг в день при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов профиль безопасности каспофунгина в этой более высокой дозе в целом был аналогичен профилю безопасности пациентов, получавших каспофунгин в дозе 50 мг в день. Доля пациентов с серьезной побочной реакцией, связанной с лекарством, или побочной реакцией, связанной с лекарством, приводящей к прекращению терапии каспофунгином, была сопоставима в 2 группах лечения.
Педиатрические пациенты
Данные 5 завершенных клинических испытаний с участием 171 педиатрического пациента показывают, что общая частота нежелательных клинических явлений (26,3%; 95% ДИ -19,9, 33,6) не хуже, чем у взрослых, получавших каспофунгин (43,1%; 95% ДИ). -40,0, 46,2). Однако у педиатрических пациентов профиль нежелательных явлений, вероятно, отличается от профиля взрослых пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось у педиатрических пациентов, получавших каспофунгин, были гипертермия (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль ( 2,9%).
Таблица побочных реакций
Сообщалось о следующих побочных реакциях:
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Сообщалось о случайном приеме каспофунгина до 400 мг в день. Эти случаи не привели к клинически значимым побочным реакциям. Каспофунгин не поддается диализу.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противогрибковые средства для системного применения.
Код УВД: J02AX04.
Механизм действия
Каспофунгина ацетат представляет собой полусинтетический липопептид (эхинокандин), синтезируемый из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Ацетат каспофунгина подавляет синтез бета-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. Бета-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих.
Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована против таких дрожжей. Кандида, исследования in vitro а также in vivo показать, что разоблачение Аспергиллы каспофунгин вызывает лизис и гибель конечностей апикальных гиф и точек ветвления, в которых происходит рост и деление клеток.
Фармакодинамические эффекты
Каспофунгин владеет активами in vitro против видов Аспергиллы (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] e Аспергиллы кандидус [N = 3]). Каспофунгин также владеет активами in vitro против видов Candida (грибковые микроорганизмы албиканс [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Кандида кефир [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Кандидозный парапсилоз [N = 215]), Морщинистая кандидоза [N = 1] д Candida tropicalis [N = 258], включая изоляты с множественными транспортными мутациями устойчивости и изоляты с приобретенной или внутренней устойчивостью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину. Тесты на чувствительность были выполнены на основе модификаций обоих методов M38-A2 (для Аспергиллы) и M27-A3 (для Candida) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI, ранее известный как Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам [NCCLS]).
EUCAST разработал стандартизованные методы тестирования чувствительности дрожжей. Контрольные точки EUCAST еще не установлены для каспофунгина из-за значительных межлабораторных различий в диапазонах минимальных ингибирующих концентраций (минимальная ингибирующая концентрация или MIC) для каспофунгина. Вместо контрольных точек изоляты Candida, чувствительные к анидулафунгину и микафунгину, должны считаться чувствительными к каспофунгину. Аналогичным образом изоляты С. парапсилоз с промежуточной чувствительностью к анидулафунгину и микафунгину можно считать промежуточной чувствительностью к каспофунгину.
Механизм сопротивления
Изоляты Candida с пониженной чувствительностью к каспофунгину были выявлены у небольшого числа пациентов во время лечения (сообщалось о МИК для каспофунгина> 2 мг / л (4-30-кратное увеличение МИК) с использованием стандартизированных методов тестирования МИК. Одобрено CLSI. ). Выявленный механизм устойчивости состоит из генетических мутаций FKS1 и / или FKS2 (согласно C. glabrata). Эти случаи были связаны с плохими клиническими исходами.
Выявлено развитие резистентности. in vitro в каспофунгин по сорту Аспергиллы. В контексте ограниченного клинического опыта устойчивость к каспофунгину наблюдалась у пациентов с инвазивным аспергиллезом. Механизм устойчивости не выявлен. Частота возникновения устойчивости к каспофунгину у различных клинических изолятов Аспергиллы это редкость. Устойчивость Candida к каспофунгину наблюдалась, но заболеваемость может варьироваться в зависимости от вида или региона.
Клиническая эффективность и безопасность
Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов: Двести тридцать девять пациентов были включены в первоначальное исследование, сравнивающее каспофунгин и амфотерицин B при лечении инвазивного кандидоза. Двадцать четыре пациента страдали нейтропенией. Наиболее частыми диагнозами были инфекции кровотока (кандидемия) (77%, n = 186) и Candida (8%, n = 19); пациенты с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом от Candida были исключены из исследования. Каспофунгин вводили в дозе 50 мг один раз в сутки после ударной дозы 70 мг, в то время как амфотерицин B вводили в дозе 0,6-0,7 мг / кг / день пациентам без нейтропении или в дозе 0,7-1,0 мг. / кг / день у пациентов с нейтропенией. Средняя продолжительность внутривенной терапии составляла 11,9 дней, от 1 до 28 дней. Чтобы считать ответ благоприятным, требовалось как разрешение симптомов, так и исчезновение инфекции. Candida с микробиологической точки зрения. Двести двадцать четыре пациента были включены в первичный анализ эффективности (анализ MITT) ответа в конце внутривенной терапии; частота благоприятных результатов лечения инвазивного кандидоза между каспофунгином (73% [80/109]) и амфотерицином B (62% [71/115]) [процентная разница 12,7 (95,6% ДИ -0,7, 26,0)] была сопоставимой. Среди пациентов с кандидемией показатели благоприятного ответа на внутривенную терапию в конце исследования были сопоставимы между каспофунгином (72% [66/92]) и амфотерицином B (63% [59/94]) в первичном анализе эффективности (анализ MITT). [10,0-процентная разница (95,0% ДИ -4,5, 24,5)]. Данные по пациентам с негематологическим участком инфекции были более ограниченными. Частота благоприятного ответа у пациентов с нейтропенией составила 7/14 (50%) в группе каспофунгина и 4 / 10 (40%) в группе амфотерицина B. Эти ограниченные данные подтверждаются результатами исследования эмпирической терапии.
Во втором исследовании пациенты с инвазивным кандидозом получали каспофунгин 50 мг один раз в день (после нагрузочной дозы 70 мг в день 1) или 150 мг каспофунгина один раз в день (см. Раздел 4.8). В этом исследовании доза каспофунгина вводилась в течение 2 часов (вместо обычной 1-часовой дозы). Пациенты с кандидозным эндокардитом, менингитом или остеомиелитом были исключены из этого исследования. Поскольку это было исследование первичной терапии, из него также были исключены пациенты, резистентные к предшествующей терапии противогрибковыми препаратами. Количество пациентов с нейтропенией, включенных в это исследование, также было ограниченным (8,0%). Эффективность была вторичной конечной точкой в этом исследовании. Пациенты, которые соответствовали критериям включения и получили одну или несколько доз каспофунгина, были включены в анализ эффективности. Частота благоприятных ответов в конце терапии каспофунгином в целом была аналогичной в 2 группах лечения: 72% (73/102) и 78% (74/95) для групп лечения каспофунгином 50 мг и 150 мг, соответственно (разница 6,3% [95% ДИ-5, 9, 18,4]).
Инвазивный аспергиллез у взрослых пациентов: 69 взрослых пациентов (в возрасте от 18 до 80 лет) с инвазивным аспергиллезом были включены в открытое несравнительное исследование для оценки безопасности, переносимости и эффективности каспофунгина. противогрибковые препараты, применяемые в течение как минимум 7 дней) (84% включенных пациентов) или непереносимые (16% включенных пациентов) к другим стандартным противогрибковым препаратам. Большинство пациентов имели основное заболевание (злокачественные гемопатии [N = 24], аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация стволовых клеток [N = 18], трансплантация органов [N = 8], солидная опухоль [N = 3] или другие патологии [N = 10]). Для диагностики инвазивного аспергиллеза и ответа на терапию (для благоприятного ответа, клинически значимого улучшения как рентгенографических изображений, так и признаков и симптомов) использовались строгие определения, сформулированные в соответствии с критериями группы исследования микозов. Средняя продолжительность терапии составила 33,7 дня с диапазоном от 1 до 162 дней. По оценкам независимой группы специалистов, 41% (26/63) пациентов, получивших хотя бы одну дозу каспофунгина, ответили положительно. Среди пациентов, получавших каспофунгин более 7 дней, у 50% (26/52) был положительный ответ. Частота положительного ответа у пациентов, не поддающихся лечению или непереносимых к предыдущей терапии, составила 36% (19/53) и 70% (7/10), соответственно.
Хотя у 5 пациентов, включенных в исследование как рефрактерные, дозы предшествующих противогрибковых терапий были ниже, чем дозы, которые часто назначались для лечения инвазивного аспергиллеза, частота положительных ответов во время терапии каспофунгином у этих пациентов была аналогична таковой у других рефрактерных пациентов (2 /). 5 против 17/48 соответственно). Показатели благоприятного ответа среди пациентов с легочными и внелегочными заболеваниями составили 47% (21/45) и 28% (5/18), соответственно. Среди пациентов с внелегочным заболеванием 2 из 8 пациентов с определенным, вероятным или возможным поражением ЦНС также имели положительный ответ.
Эмпирическая терапия взрослых пациентов с нейтропенией и лихорадкой: Всего 1111 пациентов со стойкой лихорадкой и нейтропенией были включены в клиническое исследование и лечились либо каспофунгином 50 мг один раз в день после нагрузочной дозы 70 мг, либо липосомальным амфотерицином B 3,0 мг / кг / день. Подходящие пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественных новообразований или перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, имели нейтропению (3 в течение 96 часов) и лихорадку (> 38,0 ° C), которые не давали ответа на ≥ 96 часов парентерального антибактериального лечения. Пациенты должны были лечиться в течение 72 часов после разрешения нейтропении в течение 28 дней. Однако пациентов с зарегистрированной грибковой инфекцией можно было лечить дольше. При хорошей переносимости препарата, но сохранении лихорадки и ухудшении клинического состояния через 5 дней терапии доза исследуемого препарата могла быть увеличена до 70 мг / сут каспофунгина (13,3% пролеченных пациентов) или до 5,0 мг / сут. кг / день липосомального амфотерицина B (14,3% пролеченных пациентов). 1095 пациентов были включены в первичный анализ эффективности модифицированного плана лечения (MITT) по общему благоприятному ответу; каспофунгин (33,9%) был так же эффективен, как липосомный амфотерицин B (33,7%) [% разница 0,2 (95,2% ДИ -5,6, 6.0)]. Для благоприятного общего ответа требовалось выполнение следующих 5 критериев: удовлетворительное лечение любой грибковой инфекции на исходном уровне (каспофунгин 51,9% [14/27], липосомальный амфотерицин B 25,9% [7/27]), отсутствие новых грибковых инфекций во время приема исследуемого препарата или в течение 7 дней после завершения терапии (каспофунгин 94,8% [527/556], липосомальный амфотерицин B 95,5% [515/539]), выживаемость в течение 7 дней после завершения исследуемой терапии (каспофунгин 92,6 % [515/556], липосомальный амфотерицин B 89,2% [481/539]), отсутствие прекращения приема исследуемой терапии из-за токсичности препарата или отсутствия эффективности (casp офунгина 89,7% [499/556], липосомального амфотерицина B 85,5% [461/539]) и исчезновение лихорадки в период нейтропении (каспофунгин 41,2% [229/556], липосомальный амфотерицин B 41, 4% [223 / 539]). Частота ответа на каспофунгин и липосомальный амфотерицин B при исходных инфекциях, вызванных: Аспергиллы зр. составили соответственно 41,7% (5/12) и 8,3% (1/12), а на Candida sp. они составляли 66,7% (8/12) и 41,7% (5/12). У пациентов в группе каспофунгина возникли новые грибковые инфекции, вызванные следующими редкими грибками и плесенью: Трихоспорон sp. , Фузариум sp. , Мукор sp. , А также Ризопус sp. .
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность каспофунгина оценивалась на педиатрических пациентах в возрасте от 3 месяцев до 17 лет в двух проспективных многоцентровых клинических исследованиях. Дизайн исследования, диагностические критерии и критерии эффективности были аналогичны таковым в соответствующих исследованиях у взрослых пациентов (см. Раздел 5.1).
Первое исследование, в котором приняли участие 82 пациента в возрасте от 2 до 17 лет, было рандомизированным двойным слепым исследованием, в котором сравнивали каспофунгин [50 мг / м2 внутривенно в день после нагрузочной дозы 70 мг / м2 м2 в день 1 (не разрешено превышать 70 мг в день)] и липосомальный амфотерицин B (3 мг / кг внутривенно в день) по схеме лечения 2: 1 (56 пациентов, получавших каспофунгин, и 26 пациентов, получавших липосомальный амфотерицин B) в качестве эмпирической терапии у педиатрических пациентов с устойчивым лихорадка и нейтропения. Общие показатели терапевтического успеха, основанные на результатах анализа MITT с поправкой на страты риска, были следующими: 46,6% (26/56) для каспофунгина и 32,2% (8/25) для липосомального амфотерицина B.
Второе проспективное, открытое, несравнительное исследование для оценки безопасности и эффективности каспофунгина у педиатрических пациентов (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода и инвазивным аспергиллезом (в качестве спасательной терапии). Сорок девять пациентов. были включены пациенты, получавшие каспофунгин в дозе 50 мг / м2 внутривенно один раз в день после ударной дозы 70 мг / м2 в день 1 (не допускается превышение 70 мг в день), 48 из которых были включены в анализ MITT. Из этих пациентов у 37 был инвазивный кандидоз, у 10 - инвазивный аспергиллез и у 1 пациента был кандидоз пищевода. По данным MITT-анализа частота положительного ответа по показаниям в конце терапии каспофунгином составила: 81% (30/37) при инвазивном кандидозе, 50% (5/10) при инвазивном аспергиллезе и 100% (1/1). ) при кандидозе пищевода.
05.2 Фармакокинетические свойства
Распределение
Каспофунгин в значительной степени связан с альбумином. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме колеблется от 3,5% у здоровых добровольцев до 7,6% у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет важную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме и является фазой критического перехода в обеих фазах Распределение альфа и бета Распределение в тканях достигло пика через 1,5–2 дня после введения дозы, когда 92% дозы распределялось в тканях.
Вероятно, что лишь небольшая часть каспофунгина, абсорбированного тканями, впоследствии возвращается в плазму в неизмененном виде. Следовательно, выведение происходит при отсутствии равновесия распределения, и в настоящее время невозможно получить истинную оценку объема распределения каспофунгина.
Биотрансформация
Каспофунгин подвергается процессу спонтанной деградации в соединении с открытым кольцом. Последующий метаболизм включает гидролиз пептидов и N-ацетилирование. Два промежуточных продукта, образующиеся при расщеплении каспофунгина до этого соединения с открытой петлей, образуют ковалентные аддукты с белками плазмы, что приводит к необратимому связыванию с белками плазмы на низком уровне.
Образование in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов цитохрома P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не подавлял CYP3A4-опосредованный метаболизм других лекарственных средств. Каспофунгин не является субстратом для P-гликопротеина и имеет низкую субстратную активность для ферментов цитохрома P450.
Устранение
Выведение каспофунгина из плазмы происходит медленно с клиренсом 10-12 мл / мин. Концентрации каспофунгина в плазме снижаются многофазно после однократных внутривенных инфузий продолжительностью 1 час. Сразу после этого наступает короткая альфа-фаза. Внутривенная инфузия, за которой следует бета-фаза с периодом полураспада от 9 до 11 часов. Также возникает дополнительная гамма-фаза с периодом полураспада 45 часов. Доминирующим механизмом плазменного клиренса является распределение, а не выведение или биотрансформация.
Примерно 75% радиоактивной дозы было извлечено за 27 дней: 41% с мочой и 34% с фекалиями. В течение первых 30 часов после приема каспофунгин снижается выведение или биотрансформация. Выведение происходит медленно, а конечный период полураспада радиоактивности составляет от 12 до 15 дней. Небольшое количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (примерно 1,4% от дозы).
Каспофунгин демонстрирует умеренную нелинейную фармакокинетику с повышенным накоплением при увеличении дозы и зависимостью от дозы с течением времени до тех пор, пока не будет достигнуто равновесие при введении нескольких доз.
Особые группы населения
Повышенное воздействие каспофунгина наблюдалось у взрослых пациентов с почечной и печеночной недостаточностью легкой степени, у женщин и пожилых людей. Как правило, увеличение было небольшим и недостаточно большим, чтобы оправдать корректировку дозы. У взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью или у пациентов с более высокой массой тела может потребоваться корректировка дозы (см. Ниже).
Вес: Было обнаружено, что вес влияет на фармакокинетику каспофунгина в популяционном фармакокинетическом анализе у взрослых пациентов с кандидозом.Концентрации в плазме крови снижаются с увеличением веса. Ожидается, что средняя экспозиция у взрослого пациента с массой тела 80 кг будет примерно на 23% ниже, чем у взрослого пациента с массой тела 60 кг (см. Раздел 4.2).
Печеночная недостаточность: у взрослых пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью AUC увеличилась на 20 и 75% соответственно. Клинических данных у взрослых пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у детей с любой степенью печеночной недостаточности нет. Исследование множественных доз было показано, что снижение суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью приводит к AUC, аналогичной AUC, полученной у взрослых субъектов с нормальной функцией печени, которым вводят стандартный режим (см. параграф 4.2).
Почечная недостаточность: в клиническом исследовании с однократными дозами 70 мг фармакокинетика каспофунгина была сходной у взрослых добровольцев с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) и в контрольной группе. Умеренное (клиренс креатинина от 31 до 49 мл / мин), продвинутое (клиренс креатинина от 5 до 30 мл / мин) и конечная стадия (диализ-зависимый клиренс креатинина) почечная недостаточность: умеренно повышенные концентрации каспофунгина в плазме после приема однократной дозы (AUC от 30 до 49%). Однако у взрослых пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, получавших несколько суточных доз каспофунгина по 50 мг, легкое или выраженное нарушение функции почек не оказало значительного влияния на концентрацию каспофунгина. У пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Каспофунгин не поддается диализу, поэтому после гемодиализа не требуется дополнительных дозировок.
Пол: концентрации каспофунгина в плазме крови у женщин были в среднем на 17-38% выше, чем у мужчин.
Пожилые люди: умеренное увеличение AUC (28%) и C24h (32%) наблюдалось у мужчин старшего возраста по сравнению с мужчинами более молодого возраста. У пациентов, получавших эмпирическую терапию или с инвазивным кандидозом, наблюдался аналогичный эффект. молодым.
Раса: Фармакокинетические данные пациентов показывают, что не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике каспофунгина между европейцами, чернокожими, латиноамериканцами и метисами.
Педиатрические пациенты:
У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг / м2 в день (максимум 70 мг в день), AUC0-24ч каспофунгина в плазме в целом была сопоставима с таковой у взрослых, получавших каспофунгин. Все подростки получали дозы> 50 мг в день, и фактически 6 из 8 получали максимальную дозу 70 мг / день. Концентрации каспофунгина в плазме у этих подростков были ниже, чем у взрослых, получавших 70 мг в день, что является наиболее часто применяемой дозой для подростков.
У детей (в возрасте от 2 до 11 лет), получавших каспофунгин 50 мг / м2 в день (максимум 70 мг в день), AUC0-24ч каспофунгина в плазме после многократных доз была сравнима с таковой у взрослых, получавших каспофунгин. До 50 мг в день.
У младенцев (в возрасте 12-23 месяцев), получавших каспофунгин 50 мг / м2 в день (максимум 70 мг в день), AUC0-24ч каспофунгина в плазме после многократных доз была сопоставима с таковой у взрослых, получавших каспофунгин в 50 мг в день, а также у детей старшего возраста (от 2 до 11 лет), получавших дозу 50 мг / м2 в день.
В целом доступные данные о фармакокинетике, эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 3 до 10 месяцев ограничены. Фармакокинетические данные 10-месячного ребенка, получавшего суточную дозу 50 мг / м2, показывают, что значения AUC находятся в том же диапазоне, что и у детей старшего возраста и взрослых, получавших дозы 50 мг / м2, соответственно. у 6-месячного ребенка, получавшего дозу 50 мг / м2, AUC0-24ч была немного выше.
У новорожденных и младенцев (2 раза в день (соответствует средней суточной дозе 2,1 мг / кг) пиковая концентрация каспофунгина (C1h) и минимальная концентрация каспофунгина (C24h) после нескольких доз были сопоставимы с таковыми у взрослых, получавших каспофунгин 50 мг в день. У этих новорожденных и младенцев по сравнению со взрослыми на 1-й день показатель C1h был сопоставим, а C24h был незначительно повышен (36%). Тем не менее, наблюдалась вариабельность для обоих C1h (среднее геометрическое на 4-й день составляло 11,73 мкг / мл. , диапазон от 2,63 до 22,05 мкг / мл) и в C24h (среднее геометрическое на 4-й день составляло 3,55 мкг / мл, диапазон от 0,13 до 7,17 мкг / мл). В этом исследовании AUC0-24ч не измеряли из-за редкости образцов плазмы.Обратите внимание, что эффективность и безопасность каспофунгина недостаточно изучены в проспективных клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Исследования токсичности повторных доз на крысах и обезьянах при внутривенных дозах до 7-8 мг / кг показали реакции в месте инъекции у крыс и обезьян, признаки высвобождения гистамина у крыс и доказательства неблагоприятного воздействия на печень у крыс. Исследования токсичности роста на крысах показали, что каспофунгин вызывает снижение массы тела плода и увеличивает частоту неполной кальцификации позвонков, корней и черепа в дозах 5 мг / кг наряду с побочными реакциями у самок.Какие признаки высвобождения гистамина у беременные крысы. Также наблюдалось увеличение частоты шейных ребер.
Каспофунгин был отрицательным в серии анализов. in vitro на потенциальную генотоксичность и при хромосомном тестировании in vivo на костный мозг мыши. Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились. Что касается каспофунгина, то в исследованиях, проведенных на самцах и самках крыс в дозе до 5 мг / кг / день, не было выявлено влияния на фертильность.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Сахароза
Маннитол
Ледяная уксусная кислота
Гидроксид натрия (для регулирования pH)
06.2 Несовместимость
Не смешивайте с разбавителями, содержащими глюкозу, так как CANCIDAS нестабилен в разбавителях, содержащих глюкозу. При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
06.3 Срок действия
2 года.
Восстановленный концентрат: использовать немедленно. Данные о стабильности показали, что концентрат раствора для инфузий может храниться до 24 часов, если флакон хранится при температуре 25 ° C или ниже и разбавлен водой для инъекций.
Разбавленный раствор для внутривенной инфузии пациенту: следует использовать немедленно. Данные о стабильности показали, что продукт можно использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25 ° C или ниже или в течение 48 часов, когда пакет (флакон) для внутривенной инфузии хранится охлажденным (от 2 до 8 ° C) и разбавлен хлоридом натрия 9 мг. / мл (0,9%), 4,5 мг / мл (0,45%) или 2,25 мг / мл (0,225%) раствора для внутривенной инфузии или с раствором Рингера с лактатом.
CANCIDAS не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения при использовании перед использованием являются ответственностью оператора и обычно не превышают 24 часов при 2-8 ° C, если только восстановление и разбавление не проводились в контролируемых и утвержденных асептических условиях. условия.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Неповрежденные флаконы: хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Условия хранения после восстановления и разведения лекарственного средства см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
CANCIDAS 50 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Стеклянный флакон типа I на 10 мл с серой бутиловой пробкой и пластиковой крышкой с красной алюминиевой лентой.
CANCIDAS 70 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Стеклянный флакон типа I на 10 мл с серой бутиловой пробкой и пластиковой крышкой с оранжевой алюминиевой лентой.
Поставляется в упаковках по 1 флакону.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Восстановление CANCIDAS
НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ РАЗБАВИТЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЛЮКОЗУ, так как CANCIDAS нестабилен в разбавителях, содержащих глюкозу. ЗАПРЕЩАЕТСЯ СМЕШАТЬ ИЛИ ПРИСОЕДИНЯЙТЕСЬ К РАКУ С ЛЮБЫМ ДРУГИМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТОМ ПО ОДНОМУ ПУТИ, поскольку нет данных о совместимости РАКА с другими веществами, добавками или лекарствами для внутривенного введения. Визуально проверьте раствор для внутривенного вливания на наличие частиц или обесцвечивания.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
CANCIDAS 50 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
Шаг 1 Восстановление обычных флаконов
Чтобы восстановить порошок, доведите флакон до комнатной температуры и асептически добавьте 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного флакона будет 5,2 мг / мл.
Компактный лиофилизированный порошок от белого до кремового цвета полностью растворяется. Слегка перемешайте до получения прозрачного раствора. Восстановленные растворы следует проверять визуально на наличие частиц или изменение цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 ° C или ниже.
Шаг 2 Добавление восстановленного CANCIDAS к раствору для внутривенной инфузии пациенту
Разбавителями для окончательного раствора для внутривенной инфузии являются: раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Раствор для инфузии готовят путем добавления в асептических условиях соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице ниже) в 250-миллилитровый мешок или бутылку для инфузии. При необходимости по медицинским показаниям можно использовать уменьшенные объемы инфузии до 100 мл для суточных доз 50 мг или 35 мг. Не используйте, если раствор помутнел или выпал в осадок.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ ВЗРОСЛЫМ
* 10,5 мл следует использовать для восстановления всех флаконов.
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ У ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ
Расчет площади поверхности тела (BSA) для педиатрического дозирования
Перед приготовлением настоя рассчитайте площадь поверхности тела пациента (ППТ) по следующей формуле: (формула Мостеллера)
Приготовление инфузии 70 мг / м2 для детей старше 3 месяцев (с использованием флакона 50 мг)
1. Определите подходящую нагрузочную дозу для использования у педиатрических пациентов, используя BSA пациента (рассчитанный выше) и следующее уравнение:
ППТ (м2) X 70 мг / м2 = нагрузочная доза
Максимальная ударная доза в день 1 не должна превышать 70 мг независимо от рассчитанной пациентом дозы.
2. Доведите охлажденный флакон CANCIDAS до комнатной температуры.
3. С соблюдением правил асептики добавьте 10,5 мл воды для инъекций.A Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 ° C или ниже. B Это обеспечит конечную концентрацию каспофунгина во флаконе 5,2 мг / мл.
4. Извлеките из флакона объем лекарства, соответствующий расчетной нагрузочной дозе (шаг 1). С соблюдением правил асептики перенесите этот объем (мл) c восстановленного CANCIDAS в пакет (или бутылку) для внутривенного вливания, содержащий 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора хлорида натрия для инъекций или инъекций Лактата Рингера. В качестве альтернативы объем (мл) c восстановленного CANCIDAS может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора хлорида натрия для инъекции или инъекции лактата Рингера, не превышая конечную концентрацию 0,5 мг / мл. Этот инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25 ° C или ниже или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C.
Приготовление инфузии 50 мг / м2 для детей старше 3 месяцев (с использованием флакона 50 мг)
1. Определите соответствующую поддерживающую суточную дозу, которая будет использоваться педиатрическим пациентом, используя BSA пациента (рассчитанный выше) и следующее уравнение:
BSA (м2) X 50 мг / м2 = дневная поддерживающая доза
Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от рассчитанной пациентом дозы.
2. Доведите охлажденный флакон CANCIDAS до комнатной температуры.
3. С соблюдением правил асептики добавьте 10,5 мл воды для инъекций.A Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 ° C или ниже. B Это обеспечит конечную концентрацию каспофунгина во флаконе 5,2 мг / мл.
4. Удалите из флакона объем лекарства, соответствующий рассчитанной суточной поддерживающей дозе (шаг 1). С соблюдением правил асептики перенесите этот объем (мл) c восстановленного CANCIDAS в пакет (или бутылку) для внутривенного вливания, содержащий 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора хлорида натрия для инъекций или инъекций Лактата Рингера.В качестве альтернативы объем (мл) c восстановленного CANCIDAS может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора хлорида натрия для инъекции или инъекции лактата Рингера, не превышая конечную концентрацию 0,5 мг / мл. Этот инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25 ° C или ниже или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C.
Примечания к приготовлению:
к. Смесь белого и не совсем белого цвета полностью растворится. Осторожно перемешайте, пока раствор не станет прозрачным.
б. Визуально проверьте восстановленный раствор на наличие частиц или обесцвечивания во время восстановления и перед инфузией. Не используйте, если раствор непрозрачный или содержит осадок.
c. CANCIDAS разработан для обеспечения полной обозначенной дозы (50 мг) при извлечении 10 мл из флакона.
CANCIDAS 70 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
Шаг 1 Восстановление обычных флаконов
Чтобы восстановить порошок, доведите флакон до комнатной температуры и асептически добавьте 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного флакона будет 7,2 мг / мл.
Компактный лиофилизированный порошок от белого до кремового цвета полностью растворяется. Слегка перемешайте до получения прозрачного раствора. Восстановленные растворы следует проверять визуально на наличие частиц или изменение цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 ° C или ниже.
Шаг 2 Добавление восстановленного CANCIDAS к раствору для внутривенной инфузии пациенту
Разбавителями для окончательного раствора для внутривенной инфузии являются: раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Раствор для инфузии готовят путем добавления в асептических условиях соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице ниже) в 250-миллилитровый мешок или бутылку для инфузии. При необходимости по медицинским показаниям можно использовать инфузии уменьшенного объема до 100 мл для суточных доз 50 или 35 мг. Не используйте, если раствор помутнел или выпал в осадок.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ ВЗРОСЛЫМ
* 10,5 мл следует использовать для восстановления всех флаконов.
** Если флакон 70 мг недоступен, доза 70 мг может быть приготовлена из 2 флаконов по 50 мг.
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ У ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ
Расчет площади поверхности тела (BSA) для педиатрического дозирования
Перед приготовлением настоя рассчитайте площадь поверхности тела пациента (ППТ) по следующей формуле: (формула Мостеллера)
Приготовление инфузии 70 мг / м2 для детей старше 3 месяцев (с использованием флакона 70 мг)
1. Определите подходящую нагрузочную дозу для использования у педиатрических пациентов, используя BSA пациента (рассчитанный выше) и следующее уравнение:
ППТ (м2) X 70 мг / м2 = нагрузочная доза
Максимальная ударная доза в день 1 не должна превышать 70 мг независимо от рассчитанной пациентом дозы.
2. Доведите охлажденный флакон CANCIDAS до комнатной температуры.
3. С соблюдением правил асептики добавьте 10,5 мл воды для инъекций A Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 ° C или ниже B Это обеспечит конечную концентрацию каспофунгина во флаконе 7,2 мг / мл.
4. Извлеките из флакона объем лекарства, соответствующий расчетной нагрузочной дозе (шаг 1). С соблюдением правил асептики перенесите этот объем (мл) c восстановленного CANCIDAS в пакет (или бутылку) для внутривенного вливания, содержащий 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора хлорида натрия для инъекций или инъекций Лактата Рингера. В качестве альтернативы объем (мл) c восстановленного CANCIDAS может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора хлорида натрия для инъекции или инъекции лактата Рингера, не превышая конечную концентрацию 0,5 мг / мл. Этот инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25 ° C или ниже или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C.
Приготовление инфузии 50 мг / м2 для детей старше 3 месяцев (с использованием флакона 70 мг)
1. Определите соответствующую поддерживающую суточную дозу, которая будет использоваться педиатрическим пациентом, используя BSA пациента (рассчитанный выше) и следующее уравнение:
BSA (м2) X 50 мг / м2 = дневная поддерживающая доза
Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от рассчитанной пациентом дозы.
2. Доведите охлажденный флакон CANCIDAS до комнатной температуры.
3. С соблюдением правил асептики добавьте 10,5 мл воды для инъекций A Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25 ° C или ниже B Это обеспечит конечную концентрацию каспофунгина во флаконе 7,2 мг / мл.
4. Удалите из флакона объем лекарства, соответствующий рассчитанной суточной поддерживающей дозе (шаг 1). С соблюдением правил асептики перенесите этот объем (мл) c восстановленного CANCIDAS в пакет (или бутылку) для внутривенного вливания, содержащий 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора хлорида натрия для инъекций или инъекций Лактата Рингера. В качестве альтернативы объем (мл) c восстановленного CANCIDAS может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора хлорида натрия для инъекции или инъекции лактата Рингера, не превышая конечную концентрацию 0,5 мг / мл. Этот инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при температуре 25 ° C или ниже или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C.
Примечания по подготовке :
к. Смесь белого и не совсем белого цвета полностью растворится. Осторожно перемешайте, пока раствор не станет прозрачным.
б. Визуально проверьте восстановленный раствор на наличие частиц или обесцвечивания во время восстановления и перед инфузией. Не используйте, если раствор непрозрачный или содержит осадок.
c. CANCIDAS разработан для обеспечения полной обозначенной дозы (70 мг) при извлечении 10 мл из флакона.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Merck Sharp & Dohme Ltd
Хертфорд-роуд, Ходдсон
Хертфоршир EN11 9BU
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 01.01.196 / 001
035493016
EU / 01.01.196 / 003
035493030
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 24 октября 2001 г.
Дата последнего обновления: 07 сентября 2011 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
23 июня 2016 г.
