Активные ингредиенты: Силденафил.
Revatio 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши Revatio доступны для размеров упаковки:- Revatio 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Revatio 0,8 мг / мл раствор для инъекций
- Revatio 10 мг / мл порошок для пероральной суспензии
Почему используется Revatio? Для чего это?
Revatio содержит активное вещество силденафил, которое относится к классу лекарств, называемых ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5).
Revatio снижает кровяное давление в кровеносных сосудах легких за счет расширения кровеносных сосудов легких. Revatio применяется для лечения взрослых, детей и подростков в возрасте от 1 до 17 лет с повышенным давлением в кровеносных сосудах легких (легочная артериальная гипертензия).
Противопоказания, когда нельзя использовать Revatio
Не принимайте Revatio:
- если у вас аллергия на силденафил или любой другой ингредиент этого лекарства
- если вы принимаете лекарства, содержащие нитраты, или вещества, выделяющие оксид азота, такие как амилнитрат («попперс»). Эти лекарства часто используются для снятия приступов боли в груди (или «стенокардии»). Revatio может значительно усилить действие этих лекарств. Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из этих лекарств. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- если вы принимаете риоцигуат. Это лекарство используется для лечения «легочной артериальной гипертензии (т. Е. Высокого кровяного давления в легких) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (т. Е. Высокого кровяного давления в легких, вторичного по отношению к тромбам). Было показано, что ингибиторам PDE5 нравится Revatio, они увеличивают Эффект снижения артериального давления этого лекарства. Если вы принимаете риоцигуат или не уверены, сообщите об этом своему врачу.
- если у вас недавно был инсульт, сердечный приступ или если у вас было тяжелое заболевание печени или очень низкое кровяное давление (<90/50 мм рт. ст.).
- если вы принимаете лекарства для лечения грибковых инфекций, такие как кетоконазол или итраконазол, или лекарства, содержащие ритонавир (от ВИЧ).
- если у вас когда-либо была потеря зрения, вызванная проблемой с кровотоком к нерву в глазу, называемая неартериальной передней ишемической оптической нейропатией (NAION).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Revatio
Перед приемом Revatio проконсультируйтесь с врачом, если:
- заболевание возникает из-за обструкции или сужения легочной вены, а не «артерии».
- у вас серьезные проблемы с сердцем.
- у вас проблемы с сердечным желудочком.
- у вас повышенное артериальное давление в кровеносных сосудах легких.
- у вас пониженное артериальное давление в состоянии покоя.
- вы теряете большое количество жидкости в организме (обезвоживание), что может произойти, если вы много потеете или не пьете достаточно жидкости. Это может произойти, если вы заболели лихорадкой, рвотой или диареей.
- имеют редкое наследственное заболевание глаз (пигментный ретинит).
- имеют "аномалию эритроцитов (серповидно-клеточную анемию), опухоль клеток крови (лейкоз), опухоль костного мозга (множественная миелома) или любое заболевание или деформацию полового члена.
- в настоящее время у вас язва желудка, нарушение свертываемости крови (например, гемофилия) или кровотечение из носа.
- вы принимаете лекарства от эректильной дисфункции.
При использовании для лечения эректильной дисфункции (ЭД) с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, сообщалось о следующих визуальных побочных эффектах с неизвестной частотой: частичное, внезапное, временное или постоянное снижение или потеря зрения в одном или обоих глазах. .
Если вы испытываете внезапное ухудшение или потерю зрения, прекратите прием Revatio и немедленно обратитесь к врачу.
После приема силденфила у мужчин наблюдались длительные и иногда болезненные эрекции. Если у вас эрекция, которая длится непрерывно более 4 часов, прекратите прием Revatio и немедленно обратитесь к врачу.
Особые меры предосторожности для пациентов с проблемами почек или печени.
Если у вас проблемы с почками или печенью, вам следует сообщить об этом своему врачу, поскольку вам может потребоваться скорректировать дозу.
Дети
Revatio нельзя давать детям младше 1 года.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Revatio
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
- Лекарства, содержащие нитраты или вещества, выделяющие оксид азота, такие как амилнитрат («попперс»). Эти лекарства часто используются для снятия приступов стенокардии или «боли в груди» (см. Раздел 2. Что необходимо знать перед приемом Revatio).
- Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы уже принимаете риоцигуат.
- Для лечения легочной артериальной гипертензии (например, бозентана, илопроста) проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать Revatio.
- Лекарства, содержащие зверобой (фитотерапия), рифампицин (используется для лечения бактериальных инфекций), карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал (также используется при эпилепсии).
- Лекарства, подавляющие свертывание крови (например, варфарин), даже при отсутствии побочных эффектов.
- Лекарства, содержащие эритромицин, кларитромицин, телитромицин (это антибиотики, используемые для лечения некоторых бактериальных инфекций), саквинавир (от ВИЧ) или нефазодон (от депрессии), поскольку может потребоваться корректировка дозы.
- Терапия альфа-адреноблокаторами (например, доксазозином) для лечения высокого кровяного давления или проблем с простатой, поскольку комбинация этих двух лекарств может вызвать симптомы, которые приводят к снижению кровяного давления (например, головокружение, бред).
Предупреждения Важно знать, что:
Revatio с едой и напитками
Не следует пить грейпфрутовый сок во время лечения Revatio.
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете забеременеть, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Revatio не следует принимать во время беременности без крайней необходимости. Revatio не следует назначать женщинам детородного возраста, если они не используют адекватные методы контрацепции.
Прекратите кормление грудью, когда вы начнете лечение препаратом Revatio. Revatio не следует назначать кормящим женщинам, поскольку неизвестно, проникает ли лекарство в грудное молоко.
Вождение и использование машин
Revatio может вызвать головокружение и повлиять на зрение. Перед тем, как водить машину и работать с механизмами, вам необходимо знать, как вы реагируете на это лекарство.
Revatio содержит лактозу
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как использовать Revatio: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Для взрослых рекомендуемая доза составляет 20 мг трижды в день (с интервалом 6-8 часов) с пищей или без нее.
Использование у детей и подростков
Для детей и подростков в возрасте от 1 до 17 лет рекомендуемая доза составляет 10 мг 3 раза в день для детей и подростков ≤ 20 кг или 20 мг 3 раза в день для детей и подростков> 20 кг, принимать с пищей или без нее. Не следует применять более высокие дозы у детей. Это лекарство следует использовать только в случае приема 20 мг трижды в день. Другие фармацевтические формы могут быть более подходящими для введения пациентам с массой тела ≤ 20 кг и другим пациентам более молодого возраста, которые не могут глотать таблетки.
Если вы забыли принять Revatio
Если вы забыли принять Revatio, примите пропущенную дозу, как только вспомните, а затем продолжайте принимать лекарство в обычное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Revatio
Внезапное прекращение лечения Revatio может ухудшить ваши симптомы. Не прекращайте прием Revatio, если только ваш врач не говорит вам об этом. Врач может посоветовать вам уменьшить дозу в течение нескольких дней, прежде чем полностью прекратить лечение.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Revatio
Вы не должны принимать больше лекарства, чем прописал врач.
Если вы приняли больше лекарства, чем предписано, немедленно обратитесь к врачу. Принятие большего количества Revatio, чем предусмотрено, может увеличить риск известных побочных эффектов.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Revatio
Как и все лекарства, Revatio может иметь побочные эффекты, но не у всех.
Если вы испытываете какие-либо из следующих побочных эффектов, вам следует прекратить прием Revatio и немедленно обратиться к врачу:
- если вы испытываете внезапное снижение или потерю зрения (частота неизвестна)
- если у вас эрекция, которая длится непрерывно более 4 ч. При приеме силденафила сообщалось о длительных и иногда болезненных эрекциях с неизвестной частотой.
Взрослые
Часто сообщаемые побочные эффекты (им могут быть подвержены более 1 из 10 человек) включали головную боль, покраснение лица, несварение желудка, диарею и боль в руках или ногах.
Обычно сообщаемые побочные эффекты (могут возникать у 1 из 10 человек) включают: подкожные инфекции, симптомы гриппа, синусит, снижение количества эритроцитов (анемия), задержка жидкости, нарушения сна, беспокойство, головная боль, тремор, ощущение укола булавкой, жжение. ощущение, снижение осязания, кровотечение в задней части глаза, влияние на зрение, нечеткость зрения и чувствительность к свету, влияние на цветовосприятие, раздражение глаз, воспаление / покраснение глаз, головокружение, бронхит, кровотечение из носа, усиление выделений из носа , кашель, заложенный нос, воспаление желудка, гастроэнтерит, изжога, геморрой, вздутие живота, сухость во рту, выпадение волос, покраснение кожи, ночная потливость, мышечные боли, боли в спине и повышение температуры тела.
Нечасто сообщаемые побочные эффекты (могут возникать у 1 из 100 человек) включают: снижение остроты зрения, двоение в глазах, аномальные ощущения в глазах, кровотечение полового члена, кровь в сперме и / или моче и чрезмерное развитие мужской груди.
Также сообщалось о появлении сыпи, «внезапного снижения или потери слуха» и снижения артериального давления, частота которых неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).
Дети и подростки
Часто сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях (им может быть подвержено до 1 человека из 10): пневмония, сердечная недостаточность, правожелудочковая недостаточность, сердечный шок, высокое кровяное давление в легких, боль в груди, обмороки, респираторная инфекция, бронхит. , вирусные желудочные и кишечные инфекции, инфекции мочевыводящих путей и кариес зубов.
Следующие серьезные побочные эффекты считались связанными с лечением и о них редко сообщалось (им может быть подвержено до 1 человека из 100): аллергические реакции (такие как кожная сыпь, отек лица, губ и языка, хрипы, затрудненное дыхание или глотание), судороги. , нерегулярное сердцебиение, нарушение слуха, одышка, воспаление пищеварительной системы, хрипы из-за проблем с дыханием.
Наиболее частыми побочными эффектами (могут наблюдаться более чем у 1 из 10 человек) были: головная боль, рвота, инфекция горла, лихорадка, диарея, грипп и носовые кровотечения.
Обычно сообщаемые побочные эффекты (им могут быть подвержены до 1 человека из 10): тошнота, усиление эрекции, пневмония и насморк.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке, после EXP. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Не хранить при температуре выше 30 ° C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Revatio
- Действующее вещество - силденафил. Каждая таблетка содержит 20 мг силденафила (в виде цитрата).
- Вспомогательные вещества:
Внутренняя часть: микрокристаллическая целлюлоза, гидрофосфат кальция (безводный), кроскармеллоза натрия, стеарат магния. Покрытие: гипромеллоза, диоксид титана (E171), моногидрат лактозы, триацетат глицерина.
Как выглядит Revatio и что содержится в упаковке
Таблетки Revatio имеют белый цвет, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы. Таблетки имеют маркировку «PFIZER» с одной стороны и «RVT 20» с другой. Таблетки доступны в блистерных упаковках по 90 таблеток и в блистерных упаковках по 300 таблеток.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
REVATIO 20 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг силденафила (в форме цитрата).
Наполнитель (ы) с известным эффектом
Каждая таблетка также содержит 0,7 мг лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Белые, круглые и двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "PFIZER" с одной стороны и "RVT 20" с другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Взрослые
Лечение взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ для улучшения переносимости физических упражнений. Эффективность была продемонстрирована при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с заболеванием тканей.
Педиатрическая популяция
Лечение пациентов детского возраста с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-17 лет. Эффективность с точки зрения улучшения переносимости физической нагрузки или легочной гемодинамики была продемонстрирована при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с врожденным пороком сердца (см. Раздел 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение должно начинаться и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения, несмотря на лечение Revatio, следует рассмотреть альтернативы лечения.
Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 20 мг 3 раза в сутки (3 раза в сутки). Пациентам, которые забыли принять Revatio, врачи должны посоветовать принять дозу как можно скорее, а затем продолжить прием обычной дозы. Пациентам не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Детская популяция (от 1 до 17 лет)
Для педиатрических пациентов в возрасте 1-17 лет рекомендуемая доза для пациентов ≤ 20 кг составляет 10 мг три раза в день, а для пациентов> 20 кг - 20 мг три раза в день. У педиатрических пациентов с легочной артериальной гипертензией (Легочная артериальная гипертензия, Не следует использовать более высокие дозы ПАУ, чем рекомендованные (см. Также разделы 4.4 и 5.1). Таблетки по 20 мг не следует использовать в случаях, когда 10 мг следует вводить три раза в день (3 раза в день) более молодым пациентам. Другие фармацевтические формы доступны для введения пациентам с массой тела ≤ 20 кг и другим пациентам более молодого возраста, которые не могут глотать таблетки.
Пациенты, получающие другие лекарства
Как правило, любые корректировки дозы следует производить только после «тщательной оценки пользы и риска». Следует рассмотреть возможность снижения дозы до 20 мг два раза в день при назначении силденафила пациентам, уже получающим лечение ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин или саквинавир. Снижение дозы до 20 мг один раз в день рекомендуется при одновременном применении с более сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон. Информацию о применении силденафила с несколькими ингибиторами и сильнодействующим CYP3A4 см. В разделе 4.3. При одновременном применении силденафила с индукторами CYP3A4 может потребоваться корректировка дозировки (см. Раздел 4.5).
Особые группы населения
Пожилые (≥ 65 лет)
У пожилых пациентов корректировка дозы не требуется. Клиническая эффективность, измеренная по пройденному за 6 минут расстоянию, может быть ниже у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек, в том числе с тяжелыми нарушениями (клиренс креатинина
Печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) корректировка начальной дозы не требуется. Снижение дозы до 20 мг дважды в день следует рассматривать только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, если терапия плохо переносится.
Revatio противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) (см. Раздел 4.3).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Revatio у детей в возрасте до 1 года не установлены.
Прекращение лечения
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что резкое прекращение приема препарата Revatio не связано с внезапным обострением легочной артериальной гипертензии. Однако в случае внезапного клинического ухудшения после отмены лекарственного средства рекомендуется постепенное снижение дозы. В период отмены лечения рекомендуется интенсивное наблюдение.
Способ применения
Revatio используется только сейчас | e. Таблетки следует принимать с интервалом примерно от 6 до 8 часов на полный или пустой желудок.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрат) или с нитратами в любой форме противопоказано из-за гипотензивного действия нитратов (см. Раздел 5.1).
Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, так как это может привести к симптоматической гипотензии (см. Раздел 4.5).
Комбинация с более сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. Раздел 4.5).
Пациенты, потерявшие зрение на один глаз из-за неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (Неартеритическая передняя ишемическая оптическая нейропатия, NAION), независимо от того, было ли это событие связано с предыдущим применением ингибитора PDE5 (см. Раздел 4.4).
Безопасность силденафила не изучалась у следующих подгрупп пациентов, поэтому его применение противопоказано:
Тяжелая печеночная недостаточность,
Недавний инсульт или инфаркт миокарда,
Тяжелая гипотензия (артериальное давление
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Эффективность Revatio не была установлена у пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией (функциональный класс IV). Если клиническая ситуация ухудшается, следует рассмотреть методы лечения, рекомендованные в тяжелой фазе заболевания (например, эпопростенол) (см. Польза / Баланс риска силденафила не установлен у пациентов с легочной артериальной гипертензией I функционального класса по классификации ВОЗ.
Были проведены исследования силденафила при формах легочной артериальной гипертензии (Легочная артериальная гипертензия, ЛАГ), связанных с первичным (идиопатическим) заболеванием, и в формах ЛАГ, связанных с заболеванием соединительной ткани или врожденным пороком сердца (см. Раздел 5.1). Применение силденафила при других формах ПАУ не рекомендуется.
В педиатрическом долгосрочном расширенном исследовании рост смертности наблюдался у пациентов, получавших более высокие, чем рекомендуемые дозы. Следовательно, не следует назначать более высокие, чем рекомендованные, дозы у педиатрических пациентов с ЛАГ (см. Также разделы 4.2 и 5.1).
Пигментный ретинит
Безопасность применения силденафила не изучалась у пациентов с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, такими как пигментный ретинит (меньшая часть этих пациентов имеет генетические нарушения фосфодиэстераз сетчатки), поэтому его использование не рекомендуется.
Сосудорасширяющее действие
При назначении силденафила врачи должны тщательно учитывать, могут ли легкие или умеренные сосудорасширяющие эффекты силденафила иметь неблагоприятные последствия у пациентов с определенными основными состояниями, например, у пациентов с гипотензией, пациентов с истощением жидкости, с тяжелой обструкцией кровотока. Левожелудочковая или вегетативная дисфункция (см. Раздел 4.4).
Факторы сердечно-сосудистого риска
В постмаркетинговый период приема силденафила у мужчин с эректильной дисфункцией сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых событиях, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковые аритмии, цереброваскулярное кровоизлияние, преходящую ишемическую атаку, гипертензию и гипотензию во временной ассоциации. «Использование силденафила. Большинство, но не все, из этих пациентов имели ранее существовавшие сердечно-сосудистые факторы риска. Сообщалось о многих событиях, которые происходили во время или вскоре после полового акта, а некоторые вскоре после силденафила» в отсутствие сексуальной активности. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с теми или иными факторами.
Приапизм
Силденафил следует с осторожностью применять пациентам с анатомическими деформациями полового члена (например, ангуляцией, кавернозным фиброзом или болезнью Пейрони) или пациентам с состояниями, которые могут предрасполагать к приапизму (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
В ходе постмаркетингового опыта применения силденафила сообщалось о длительной эрекции и приапизме. Если эрекция сохраняется более 4 часов, пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если приапизм не лечить немедленно, может произойти повреждение тканей полового члена и необратимая потеря полового члена. эректильная функция (см. раздел 4.8).
Вазоокклюзионные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией
Силденафил не следует применять пациентам с легочной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии. В одном клиническом исследовании о случаях вазоокклюзионных приступов, требующих госпитализации, чаще сообщали пациенты, принимавшие Revatio, чем пациенты, получавшие плацебо, что привело к преждевременному прекращению этого исследования.
События, связанные со зрительной функцией
Сообщалось о спонтанных случаях нарушения зрения в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5.Сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической оптической нейропатии, редкого состояния, как спонтанно, так и в ходе обсервационного исследования, связанного с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. Раздел 4.8). При наличии любого внезапного нарушения. Визуально , Revatio следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативную терапию (см. Раздел 4.3).
Альфа-блокаторы
Следует соблюдать осторожность при назначении силденафила пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку совместное применение может вызвать симптоматическую гипотензию у восприимчивых лиц (см. Раздел 4.5). Чтобы свести к минимуму развитие постуральной гипотензии, пациенты должны быть стабилизированы гемодинамикой с помощью лечения альфа-адреноблокаторами до начала лечения силденафилом. Врачи должны посоветовать пациентам, что делать, если у них наблюдаются симптомы постуральной гипотензии.
Нарушения свертываемости крови
Исследования тромбоцитов человека показывают, что силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия. in vitro. Информация о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или с активной язвенной болезнью отсутствует.
Таким образом, этим пациентам следует назначать силденафил только после «тщательной оценки соотношения риск-польза».
Антагонисты витамина К
У пациентов с легочной артериальной гипертензией повышенный риск кровотечения может возникать при начале лечения силденафилом у пациентов, которые уже принимают антагонист витамина К, особенно у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к заболеванию соединительной ткани.
Веноокклюзионная болезнь
Нет данных о применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией, связанной с веноокклюзионной болезнью легких. Однако сообщалось о случаях опасного для жизни отека легких при применении у этих пациентов вазодилататоров (в основном простациклина). Следовательно, если при применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания.
Непереносимость галактозы
Моногидрат лактозы присутствует в пленочном покрытии таблеток. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
Использование силденафила с бозентаном
Эффективность силденафила у пациентов, уже получающих бозентан, достоверно не продемонстрирована (см. Разделы 4.5 и 5.1).
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5.
Безопасность и эффективность силденафила при приеме вместе с другими ингибиторами ФДЭ5, включая Виагру, у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучались.
Поэтому одновременный прием таких лекарственных средств не рекомендуется (см. Раздел 4.5).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на силденафил
Образование in vitro
Силденафил метаболизируется в основном изоферментами цитохрома P450 (CYP) 3A4 (основной путь) и 2C9 (вторичный путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут увеличивать клиренс силденафила. Рекомендации по дозированию см. В разделах 4.2 и 4.3.
Образование in vivo
Было оценено совместное применение перорального силденафила и внутривенного эпопростенола (см. Разделы 4.8 и 5.1).
Эффективность и безопасность силденафила при одновременном применении с другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии (например, амбризентаном, илопростом) не изучалась в контролируемых клинических испытаниях, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность в случае одновременного применения.
Безопасность и эффективность силденафила при одновременном применении с другими ингибиторами ФДЭ-5 не изучались у пациентов с легочной артериальной гипертензией (см. Раздел 4.4).
Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный в клинических исследованиях легочной артериальной гипертензии, указывает на снижение клиренса силденафила и / или увеличение пероральной биодоступности при введении вместе с субстратами CYP3A4 и после комбинации субстратов CYP3A4 с бета-блокаторами. Это были единственные факторы, оказавшие статистически значимое влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Воздействие силденафила у пациентов, получавших субстраты CYP3A4 и CYP3A4 плюс бета-адреноблокаторы, было на 43% и 66% соответственно выше, чем у пациентов, не получавших эти классы препаратов. воздействие достигается при дозе 20 мг три раза в день. Этот диапазон концентраций соответствует «увеличению воздействия силденафила», наблюдаемому в клинических исследованиях. Взаимодействия, специально проводимые с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее сильных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола, итраконазол, ритонавир).
Индукторы CYP3A4, по-видимому, оказывают значительное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, и это было подтверждено в исследовании взаимодействия in vivo проводилось с бозентаном, индуктором CYP3A4.
Одновременное назначение бозентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, также CYP2C19) 125 мг два раза в сутки и силденафила 80 мг три раза в сутки (при устойчивое состояние), проведенный в течение 6 дней на здоровых добровольцах, привел к снижению AUC силденафила на 63%. Популяционный фармакокинетический анализ данных силденафила у взрослых пациентов с ЛАГ в клинических испытаниях, включая 12-недельное исследование для оценки «Эффективности и безопасности перорального применения. Силденафил 20 мг три раза в день, добавленный к стабильной дозе бозентана (62,5–125 мг два раза в день), показал снижение воздействия силденафила при совместном применении с бозентаном, аналогичное тому, которое наблюдалось у здоровых добровольцев (см. разделы 4.4 и 5.1).
Следует тщательно контролировать эффективность силденафила у пациентов, одновременно принимающих сильные индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.
Совместное введение ритонавира, ингибитора протеазы ВИЧ и высокоспецифичного ингибитора цитохрома P450, в стабильном состоянии (500 мг два раза в день) и силденафила (разовая доза 100 мг) привело к увеличению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза). и увеличение AUC силденафила в плазме на 1000% (11 раз). Через 24 часа уровни силденафила в плазме все еще составляли примерно 200 нг / мл по сравнению с примерно 5 нг / мл, обнаруженными при введении только силденафила. Этот результат согласуется с выраженные эффекты, которые ритонавир оказывает на широкий спектр субстратов цитохрома P450. На основании этих фармакокинетических результатов совместное применение силденафила и ритонавира противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел 4.3).
Совместное введение в стабильном состоянии (1200 мг три раза в день) саквинавира, ингибитора протеазы ВИЧ и ингибитора CYP3A4, и силденафила (разовая доза 100 мг) привело к увеличению Cmax силденафила на 140% и AUC силденафила на 210% Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозировке см. В разделе 4.2.
Когда однократная доза силденафила 100 мг вводилась совместно с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в стабильном состоянии (500 мг два раза в день в течение 5 дней) наблюдалось увеличение системного воздействия силденафила (AUC) на 182%. Рекомендации по дозировке см. В разделе 4.2. У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицина (500 мг / день в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу выведения или период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекция циркулирующего метаболита не требуется. Дозировка. Совместное введение циметидина (800 мг), ингибитора цитохрома P450 и неспецифического ингибитора CYP3A4 и силденафила (50 мг) у здоровых добровольцев привело к увеличению концентрации силденафила в плазме на 56%.
Ожидается, что более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь эффекты, аналогичные ритонавиру (см. Раздел 4.3). Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут иметь промежуточный эффект между ритонавиром и CYP3A4. ингибиторы, такие как саквинавир или эритромицин, при этом предполагается 7-кратное увеличение воздействия препарата. Поэтому при использовании ингибиторов CYP3A4 рекомендуется корректировка дозы (см. Раздел 4.2).
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с легочной артериальной гипертензией показал, что совместное введение бета-адреноблокаторов и субстратов CYP3A4 может вызвать дальнейшее увеличение экспозиции силденафила по сравнению с применением только субстратов CYP3A4.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 метаболизма кишечной стенки и, следовательно, может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме. Коррекция дозировки не требуется, но одновременный прием силденафила и грейпфрутового сока не рекомендуется.
Однократное введение антацида (гидроксид магния / гидроксид алюминия) не изменило биодоступность силденафила.
Одновременный прием оральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не изменял фармакокинетику силденафила.
Никорандил - это гибрид, который действует как нитрат и как лекарство, активирующее калиевые каналы. Как нитрат, он может вызывать серьезные взаимодействия при приеме вместе с силденафилом (см. Раздел 4.3).
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Образование in vitro
Силденафил - слабый ингибитор изоферментов цитохрома P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC50> 150 мкМ).
Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.
Образование in vivo
При одновременном применении силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг) значительных взаимодействий не наблюдалось, оба из которых метаболизируются CYP2C9.
Силденафил не оказал значительного влияния на экспозицию аторвастатина (увеличение AUC на 11%), что позволяет предположить, что силденафил не оказывает клинически значимого влияния на CYP3A4. Никаких взаимодействий между силденафилом (разовая доза 100 мг) и аценокумаролом не наблюдалось.
Силденафил (50 мг) не усиливал увеличение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев с максимальным уровнем алкоголя в крови в среднем 80 мг / дл.
В исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, силденафил в стабильном состоянии (80 мг три раза в день) приводил к увеличению на 50% AUC бозентана (125 мг два раза в день). Популяционный фармакокинетический анализ в исследовании у взрослых пациентов с ЛАГ на фоне терапии бозентаном (62,5–125 мг два раза в день) показало увеличение (20% (95% ДИ: 9,8–30,8) AUC бозентана при совместном приеме с силденафилом в стабильном состоянии (20 мг три раза в день), которая ниже по величине, чем наблюдаемая у здоровых добровольцев при совместном применении с силденафилом 80 мг три раза в день (см. разделы 4.4 и 5.1).
В конкретном исследовании взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) вводили одновременно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине составило 8 мм рт. Ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составило 7 мм рт. Эти дополнительные снижения артериального давления были сопоставимы с теми, которые наблюдались при введении только силденафила здоровым добровольцам.
В трех исследованиях специфического взаимодействия альфа-адреноблокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) вводили одновременно пациентам с доброкачественной гипертрофией простаты (ДГПЖ), стабилизированной терапией. Наблюдалось среднее снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. и 4/5 мм рт. ст. Когда силденафил и доксазозин применялись вместе у пациентов, стабилизированных на терапии доксазозином, были редкие сообщения о пациентах, у которых наблюдалась симптоматическая постуральная гипотензия.
Эти случаи включали головокружение и бред, но не обмороки. Совместное назначение силденафила с альфа-адреноблокаторами леченным пациентам может вызвать симптоматическую гипотензию у восприимчивых людей (см. Раздел 4.4).
Силденафил (разовая доза 100 мг) не изменял фармакокинетику устойчивого состояния ингибитора протеазы ВИЧ, саквинавира, который является субстратом / ингибитором CYP3A4.
В соответствии с установленным воздействием на путь оксида азота / цГМФ (см. Раздел 5.1), силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому совместное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. Раздел 4.3). .
Риоцигуат: Доклинические исследования показали аддитивный эффект снижения системного артериального давления при сочетании ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ 5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта комбинации в исследуемой популяции. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, противопоказано (см. Раздел 4.3).
Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов в плазме (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела).
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста и противозачаточные средства у мужчин и женщин
Из-за отсутствия данных о влиянии Revatio на беременных женщин Revatio не рекомендуется женщинам детородного возраста, если они также не используют адекватные меры контрацепции.
Беременность
Нет данных об использовании силденафила беременными женщинами. Исследования на животных не указывают прямого или косвенного вредного воздействия на беременность и развитие эмбриона / плода. Исследования на животных показали токсичность для постнатального развития (см. Раздел 5.3).
Из-за отсутствия данных Revatio не следует применять беременным женщинам без крайней необходимости.
Время кормления
Неизвестно, проникает ли силденафил в грудное молоко. Revatio не следует давать женщинам, кормящим грудью.
Плодородие
Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фертильности, не выявили особой опасности для человека (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Revatio умеренно влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Поскольку в клинических испытаниях силденафила сообщалось о головокружении и нарушении зрения, пациенты должны знать, как они реагируют на Revatio, прежде чем управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
В основном плацебо-контролируемом исследовании Revatio при легочной артериальной гипертензии в общей сложности 207 пациентов были рандомизированы и лечились Revatio в дозах 20, 40 или 80 мг три раза в сутки, а 70 пациентов были рандомизированы в группу плацебо. Продолжительность лечения составляла составляла 12 недель. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, общая частота прекращения лечения составила 2,9%, 3,0% и 8,5% соответственно по сравнению с 2,9% в группе плацебо. Из 277 пациентов 259 человек, принимавших участие в базовом исследовании, были включены в долгосрочное расширенное исследование. Применялись дозы до 80 мг три раза в день (в 4 раза больше рекомендуемой дозы 20 мг) три раза в день), а через 3 года - 87% 183 пациента, проходящие исследуемое лечение, принимали Revatio 80 мг 3 раза в сутки.
В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с Revatio в качестве дополнения к внутривенному введению эпопростенола при легочной артериальной гипертензии, всего 134 пациента получали Revatio (предварительно заданное титрование, начиная с 20 мг и переходя к 40 мг, а затем к 80 мг, три раз в день, в зависимости от переносимости) и эпопростенола, а 131 пациент лечился плацебо и эпопростенолом. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения лечения у пациентов, получавших силденафил / эпопростенол, из-за побочных эффектов составила 5,2% по сравнению с 10,7% у пациентов, получавших плацебо / эпопростенол. Ранее не сообщаемые побочные реакции, которые чаще возникали в группе лечения силденафилом / эпопростенолом, включали гиперемию глаз, помутнение зрения, заложенность носа, ночную потливость, боль в спине и сухость во рту. Известные побочные реакции, такие как головная боль, покраснение лица, боль в конечностях и отеки, наблюдались чаще у пациентов, получавших силденафил / эпопростенол, чем у пациентов, получавших плацебо / эпопростенол. Из субъектов, завершивших первоначальное исследование, 242 были включены в долгосрочное расширенное исследование. Применяли дозы до 80 мг 3 раза в сутки, и через 3 года 68% из 133 пациентов, проходивших лечение в рамках исследования, принимали Revatio 80 мг 3 раза в сутки.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях нежелательные явления, как правило, были от легкой до умеренной степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с использованием Revatio (процентное соотношение больше или равно 10%) по сравнению с плацебо, были головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.
Таблица побочных реакций
Побочные реакции, которые возникали у> 1% у пациентов, получавших Revatio, и которые были более частыми (разница> 1%) с Revatio в основном опорном исследовании или объединенных данных для Revatio, охватывающих оба плацебо-контролируемых исследования легочной артериальной гипертензии, дозы 20, 40 или 80 мг 3 раза в сутки перечислены в таблице ниже, сгруппированные по классам и частоте (очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.
Отчеты о постмаркетинговом опыте выделены курсивом.
* Об этих побочных эффектах / реакциях сообщалось у пациентов, получавших силденафил по поводу мужской эректильной дисфункции (DEM).
Педиатрическая популяция
В плацебо-контролируемом исследовании Revatio у пациентов в возрасте от 1 до 17 лет с легочной артериальной гипертензией в общей сложности 174 пациента лечились три раза в день по схемам Revatio в низких дозах (10 мг для пациентов с массой тела более 20 кг; ни у одного пациента с массой тела ≤ 20 кг не было). получил низкую дозу), средней (10 мг для пациентов ≥ 8-20 кг; 20 мг для пациентов ≥ 20-45 кг; 40 мг для пациентов> 45 кг) или высокой (20 мг для пациентов ≥ 8-20 кг; 40 мг для пациентов ≥ 20-45 кг; 80 мг для пациентов> 45 кг), и 60 пациентов получали плацебо.
Профиль побочных реакций, наблюдаемый в этом педиатрическом исследовании, в целом соответствовал таковому у взрослых (см. Таблицу выше).Наиболее частыми побочными реакциями, возникающими (с частотой ≥ 1%) у пациентов, получавших Revatio (комбинированные дозы), и с частотой> 1% у пациентов, получавших плацебо, были гипертермия, инфекции верхних дыхательных путей (по 11,5%), рвота ( 10,9%), усиление эрекции (в том числе спонтанная эрекция полового члена у мужчин) (9,0%), тошнота, бронхит (по 4,6%), фарингит (4,0%), ринорея (3,4%) и пневмония, ринит (по 2,9%).
Из 234 педиатрических субъектов, получавших краткосрочное плацебо-контролируемое исследование, 220 участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, получавшие активную терапию силденафилом, продолжали применять тот же режим лечения, в то время как пациенты из группы плацебо в краткосрочном исследовании были повторно рандомизированы для лечения силденафилом. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось на протяжении краткосрочных и долгосрочных исследований, в целом были аналогичны тем, которые наблюдались в краткосрочных исследованиях. Побочные реакции, зарегистрированные у> 10% из 229 субъектов, получавших силденафил (группа комбинированных доз, включая 9 пациентов, которые не продолжили участие в долгосрочном исследовании), были: инфекция верхних дыхательных путей (31%), головная боль (26%), рвота. (22%), бронхит (20%), фарингит (18%), гипертермия (17%), диарея (15%), грипп и носовые кровотечения (по 12%). Большинство этих побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести.
Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 94 (41%) из 229 субъектов, получавших силденафил. Из 94 субъектов, сообщивших о серьезных нежелательных явлениях, 14/55 субъектов (25,5%) были в группе с низкой дозой, 35/74 субъектов (47,3%) в группе со средней дозой и 45/100 субъектов (45%) в группе с высокой дозой. дозовая группа. Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями, зарегистрированными с частотой ≥1% у пациентов, получавших силденафил (комбинированные дозы), были: пневмония (7,4%), сердечная недостаточность, легочная гипертензия (по 5,2%), инфекции верхних дыхательных путей (3,1%), справа желудочковая недостаточность, гастроэнтерит (по 2,6%), обморок, бронхит, бронхопневмония, легочная артериальная гипертензия (по 2,2%), боль в груди, кариес (по 1,7%), кардиогенный шок, вирусный гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей (по 1,3%) .
Следующие серьезные нежелательные явления считались связанными с лечением: энтероколит, судороги, гиперчувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
В исследованиях на добровольцах с однократными дозами до 800 мг побочные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались при более низких дозах, но частота и тяжесть событий увеличивались. При однократном приеме 200 мг частота побочных реакций (головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа и нарушения зрения) увеличивалась.
В случае передозировки следует принять необходимые стандартные меры поддержки.
Гемодиализ не ускоряет почечный клиренс, поскольку силденафил сильно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Урологические препараты, Лекарства, применяемые при эректильной дисфункции, код АТХ: G04B E03
Механизм действия
Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), фермента, ответственного за расщепление цГМФ. Помимо присутствия этого фермента в плотном теле полового члена, ФДЭ5 также присутствует в гладких мышцах. сосудов Таким образом, силденафил увеличивает цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к расширению сосудов легкого и, в меньшей степени, к расширению большого круга кровообращения.
Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил обладает селективностью в отношении ФДЭ5. Его эффект выше для ФДЭ5, чем для других фосфодиэстераз. Он имеет в 10 раз более высокую селективность, чем PDE6, который участвует в фототрансдукции сетчатки. Он имеет селективность в 80 раз выше, чем для PDE1, и более чем в 700 раз для PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, селективность силденафила для PDE5 в 4000 раз выше, чем для PDE3, специфический изофермент цАМФ фосфодиэстеразы, участвующий в контроле сердечной сократимости.
Силденафил вызывает легкое и временное снижение системного артериального давления, которое в большинстве случаев не приводит к клиническим эффектам. После хронического приема 80 мг три раза в день у пациентов с системной гипертензией среднее изменение систолического и диастолического давления по сравнению с исходным уровнем было снижением на 9,4 мм рт.ст. и 9,1 мм рт.ст., соответственно. Наблюдались незначительные эффекты снижения артериального давления на артериальную гипертензию (снижение как систолического, так и диастолического артериального давления на 2 мм рт.
Введение однократных пероральных доз силденафила до 100 мг здоровым добровольцам не оказало клинически значимого воздействия на ЭКГ.После хронического приема 80 мг три раза в день пациентам с легочной артериальной гипертензией не было зарегистрировано клинически значимых эффектов на ЭКГ.
В исследовании гемодинамических эффектов однократного перорального приема силденафила 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (Ишемическая болезнь сердца, ИБС) (стеноз по крайней мере одной коронарной артерии> 70%), средние значения систолического и диастолического артериального давления в покое снизились на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Среднее систолическое давление в легочной артерии снизилось на 9%. Силденафил не изменился. сердечный выброс и не нарушал кровообращение по стенозированным коронарным артериям.
У некоторых субъектов с помощью теста Фарнсворта-Манселла 100 HUE через один "час после введения дозы 100 мг были обнаружены легкие и временные изменения восприятия цвета (синий / зеленый) без явных эффектов. администрация. Предполагается, что механизм, лежащий в основе этого изменения восприятия цвета, связан с ингибированием PDE6, который участвует в каскаде фототрансдукции в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения или цветовосприятие. В плацебо-контролируемом исследовании с участием небольшого числа пациентов (n = 9) с задокументированной ранней возрастной дегенерацией желтого пятна применение силденафила (разовая доза 100 мг) не показало клинически значимого изменения в проведенных тестах зрения (острота зрения, сетка Амслера, способность воспринимать цвета с имитацией светофора, периметрия Хамфри и фотостресс).
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 278 пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, связанной с заболеванием соединительной ткани, и легочной артериальной гипертензией после хирургического лечения врожденных пороков сердца. Рандомизировано в одну из четырех групп лечения. : плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг, три раза в день. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. Исследуемая популяция состояла из 68 (25%) мужчин и 209 ( 75%) женщин со средним возрастом 49 лет (диапазон: 18-81 год) и с 6-минутным измерением расстояния на исходном уровне от 100 до 450 метров (включительно) (в среднем = 344 метра). Первичная легочная гипертензия диагностирована у 175 пациентов (63%), легочная артериальная гипертензия с заболеванием соединительной ткани - у 84 пациентов (30%), легочная артериальная гипертензия после операции диагностирована у 18 пациентов (7%) с репарацией врожденных пороков сердца. . Большинство пациентов относились к функциональному классу ВОЗ II (107/277; 39%) или III (160/277; 58%) со средним расстоянием ходьбы за 6 минут при исходном уровне 378 и 326 метров соответственно; меньше пациентов относились к классу I (1/277; 0,4%) или IV (9/277; 3%). Пациенты с фракцией выброса левого желудочка левый желудочек
Силденафил (или плацебо) был добавлен к фоновой терапии пациентов, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Использование простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина не разрешалось в качестве дополнительной терапии, а также не разрешалось добавление аргинина. Пациенты, не ответившие на предыдущее лечение бозентаном, были исключены из исследования.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение от исходного уровня дистанции 6-минутной ходьбы (6MWD) через 12 недель. Статистически значимое увеличение 6MWD наблюдалось во всех группах, получавших 3. силденафил, по сравнению с плацебо. Скорректированное с помощью плацебо увеличение 6MWD составило 45 метры (p
При анализе функционального класса ВОЗ статистически значимое увеличение 6MWD наблюдалось в группе, получавшей дозу 20 мг. Для класса II и III наблюдалось увеличение с поправкой на плацебо на 49 метров (p = 0,0007) и 45 метров (p = 0,0031), соответственно.
Улучшение 6MWD было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях. Результаты в подгруппах в целом совпадали в зависимости от этиологии (первичная легочная артериальная гипертензия и ассоциированная с заболеванием соединительной ткани), функционального класса ВОЗ, пола. , раса, географический район, среднее давление в легочной артерии (среднее давление в легочной артерии - mPAP) и индекс легочного сосудистого сопротивления (Индекс легочного сосудистого сопротивления - ПВРИ).
Пациенты, получавшие все дозы силденафила, достигли статистически значимого снижения среднего легочного артериального давления (mPAP) и легочного сосудистого сопротивления (PVR) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффекты лечения с поправкой на плацебо на mPAP составили -2,7 мм рт. Ст. (P = 0,04), -3,0 мм рт. Ст. (P = 0,01) и -5,1 мм рт.
У большей доли пациентов, получавших каждую из доз силденафила (т.е. 28%, 36% и 42% пациентов, принимавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, соответственно), отмечалось улучшение по крайней мере до одного функционального класса ВОЗ на 12 недель по сравнению с плацебо (7%). Соответствующие отношения шансов составили 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) и 5,75 (p
Данные о долгосрочной выживаемости в наивной популяции
Пациенты, включенные в основное исследование, имели право участвовать в открытом долгосрочном расширенном исследовании. Через 3 года 87% пациентов принимали дозу 80 мг 3 раза в сутки. В основном исследовании Revatio лечили 207 пациентов, и их долгосрочную выживаемость оценивали как минимум в течение 3 лет. - Оценка выживаемости Мейера через 1, 2 и 3 года составила 96%, 91% и 82% соответственно. У пациентов с функциональным классом II ВОЗ на исходном уровне выживаемость через 1, 2 и 3 года составляла 99%, 91% и 84%. % соответственно, а для пациентов с III функциональным классом ВОЗ на исходном уровне - 94%, 90% и 81% соответственно.
Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (при применении Revatio в сочетании с эпопростенолом)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено у 267 пациентов с внутривенным введением эпопростенола, стабилизировавшим легочную артериальную гипертензию. Пациенты с легочной артериальной гипертензией включали пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (212/267; 79%) и с ассоциированной легочной артериальной гипертензией. с заболеванием соединительной ткани (55/267; 21%). Большинство пациентов относились к функциональному классу ВОЗ II (68/267; 26%) или III (175/267; 66%); ряд пациентов относились к функциональному классу I (3 / 267; 1%) или внутривенно (16/267; 6%) на исходном уровне; для небольшого числа пациентов (5/267; 2%) функциональный класс ВОЗ не отмечен.
Пациенты были рандомизированы для лечения плацебо или силденафилом (с заранее определенным титрованием, начиная с 20 мг и увеличиваясь до 40 мг до 80 мг, три раза в день, в зависимости от переносимости) при использовании в комбинации с эпопростенолом внутривенно.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение от исходного уровня до 16 недели в тесте на 6-минутную ходьбу. Наблюдалось статистически значимое клиническое преимущество силденафила по сравнению с плацебо при 6-минутной ходьбе. Среднее увеличение с поправкой на плацебо на дистанции 26. метра наблюдалось в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Для пациентов с исходным расстоянием ходьбы ≥ 325 метров эффект лечения составил 38,4 метра в пользу силденафила; для пациентов, прошедших исходную дистанцию
Пациенты, получавшие силденафил, достигли статистически значимого снижения среднего легочного артериального давления (mPAP) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. С поправкой на плацебо средний лечебный эффект -3,9 мм рт. Ст. Наблюдался в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). рандомизация до начала первого клинического ухудшения (смерть, трансплантация легкого, начало терапии бозентаном или клиническое ухудшение, требующее модификации терапии эпопростенолом). Лечение силденафилом значительно продлило время до клинического обострения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (p = 0,0074). Клинические явления ухудшения произошли у 23 пациентов в группе плацебо (17,6%) по сравнению с 8 пациентами в группе лечения силденафилом (6,0%). %).
Данные о долгосрочной выживаемости в фоновом исследовании с эпопростенолом
Пациенты, включенные в исследование дополнительной терапии эпопростенолом, соответствовали критериям включения в открытое долгосрочное расширенное исследование. Через 3 года 68% пациентов принимали дозу 80 мг 3 раза в сутки. Всего прошли лечение 134 пациента. с Revatio в первоначальном исследовании, и их долгосрочная выживаемость оценивалась как минимум в течение 3 лет. В этой популяции оценки 1, 2 и 3-летней выживаемости по Каплан-Мейеру составили 92%, соответственно, 81% и 74%. .
Эффективность и безопасность у взрослых пациентов с ЛАГ (применение в комбинации с бозентаном)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 103 клинически стабильных пациентов с ЛАГ (функциональный класс II и III по ВОЗ), которые принимали бозентан не менее трех месяцев. Пациенты с ЛАГ включали пациентов с ЛАГ и ассоциированной ЛАГ. с заболеванием соединительной ткани Пациенты были рандомизированы в группу плацебо или силденафила (20 мг три раза в день) в сочетании с бозентаном (62,5-125 мг два раза в день).
Первичной конечной точкой эффективности было изменение 6MWD по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе. Результаты показывают, что нет существенной разницы в среднем изменении по сравнению с исходным уровнем в 6MWD, обнаруженном между силденафилом (20 мг три раза в день) и плацебо (13, 62 месяца (95%)). % ДИ: от -3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95) соответственно).
Различия в 6MWD наблюдались между пациентами с первичной ЛАГ и пациентами с ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Для субъектов с первичной ЛАГ (67 субъектов) средние отклонения от исходного уровня составили 26,39 м (95% ДИ: от 10,70 до 42,08) и 11,84 м (95% ДИ: от -8,83 до 32,52) для групп силденафила и плацебо, соответственно. Однако для субъектов с ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 субъектов), средние отклонения от исходного уровня составили -18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) для группы силденафила и плацебо соответственно.
В целом, побочные эффекты в двух группах лечения были сходными (силденафил плюс бозентан по сравнению с одним бозентаном) и соответствовали известному профилю безопасности силденафила, принимаемого в качестве монотерапии (см. Разделы 4.4 и 4.5).
Педиатрическая популяция
Всего в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с переменными дозами в параллельных группах проходили лечение 234 пациента в возрасте от 1 до 17 лет. Субъекты (38% мужчин и 62% женщин) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (ПРК) [33%] или легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), вторичную по отношению к врожденному пороку сердца [системно-легочный шунт 37% , хирургический ремонт 30%]. В этом исследовании 63 из 234 пациентов (27%) были в возрасте и 171 из 234 пациентов (73%) были в возрасте 7 лет и старше (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; и высокая доза = 49; плацебо. = 44). Большинство субъектов относились к функциональному классу ВОЗ I (75/234; 32%) или классу II (120/234; 51%) на исходном уровне; меньшее количество пациентов принадлежало к классу III (35/234; 15%) или классу IV (1 / 234; 0,4%); для некоторых пациентов (3/234; 1,3%) функциональный класс ВОЗ не был известен.
Пациенты никогда не получали специфической терапии ЛАГ, и использование простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина не разрешалось в исследовании, равно как и добавление аргинина, нитратов, альфа-блокаторов и сильнодействующих ингибиторов CYP450 3A4. Первичный Целью исследования было оценить эффективность 16-недельного перорального приема силденафила в течение 16 недель у педиатрических пациентов для улучшения способности к физической нагрузке, согласно результатам теста.
Сердечно-легочные упражнения (Сердечно-легочная физическая нагрузка, CPET) у пациентов, которые достаточно развиты, чтобы можно было проводить тестирование (n = 115). Вторичные конечные точки включали мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменения фонового лечения и измерения качества жизни.
Субъекты были разделены на одну из трех групп лечения силденафилом: им давали режим Revatio три раза в день в низких (10 мг), средних (10-40 мг) или высоких (20-80 мг) дозах или плацебо. Фактические дозы, вводимые в одной группе, зависели от массы тела (см. Раздел 4.8). Доля пациентов, получавших поддерживающие препараты на исходном уровне (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и / или кислород), была аналогичной в группе комбинированного лечения силденафилом (47,7%) и в группе лечения плацебо (41,7%).
Первичной конечной точкой было скорректированное на плацебо процентное изменение пикового VO2 от исходного уровня до 16 недели на основе CPET в группах комбинированных доз (таблица 2). Всего 106 из 234 субъектов (45%), включая детей ≥ 7 лет. возраста, который достаточно развит, чтобы можно было проводить тестирование. Потребление кислорода детьми (VO2) было сопоставимым во всех группах лечения силденафилом (17,37–18,03 мл / кг / мин) и несколько выше в группе лечения плацебо (20,02 мл / кг / мин). Результаты основного анализа (группы комбинированных доз по сравнению с плацебо) не были статистически значимыми (p = 0,056) (см. Таблицу 2). Расчетная разница между средней дозой силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ: 1,72–20,94). ) (см. таблицу 2).
Таблица 2: Скорректированное с поправкой на плацебо процентное изменение пикового VO2 от исходного уровня по группам активного лечения
n = 29 для группы плацебо
Оценки на основе ANCOVA с поправками на коварианты VO2, пиковый исходный уровень, этиологию и группы массы тела
Дозозависимые улучшения наблюдались с индексом легочного сосудистого сопротивления (Индекс легочного сосудистого сопротивления, PVRI) и среднее давление в легочной артерии (среднее давление в легочной артерии, мПАП). Группы со средней и высокой дозой силденафила показали снижение PVRI по сравнению с плацебо на 18% (95% ДИ: от 2% до 32%) и 27% (95% ДИ: от 14% до 39%), соответственно; в то время как группа с низкой дозой не показала значительной разницы по сравнению с плацебо (разница 2%). Группы со средней и высокой дозой силденафила показали изменения в mPAP от исходного уровня по сравнению с плацебо на -3,5 мм рт.ст. (95% ДИ: -8,9, 1,9) и -7,3 мм рт.ст. (95% IC: -12,4; -2,1), соответственно; в то время как группа с низкой дозой показала небольшую разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. ст.). Что касается сердечного индекса, улучшения наблюдались во всех трех группах силденафила по сравнению с плацебо, на 10%, 4% и 15% для групп с низкой, средней и высокой дозой соответственно.
Значительные улучшения функционального класса были продемонстрированы только у субъектов с высокой дозой силденафила по сравнению с плацебо. Отношение шансов для групп с низкой, средней и высокой дозой силденафила по сравнению с плацебо составляло 0,6 (95% ДИ: 0,18, 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75, 6), 69) и 4,52 (95% ДИ: 1.56; 13.10) соответственно.
Данные долгосрочного дополнительного исследования
Из 234 педиатрических субъектов, получавших краткосрочное плацебо-контролируемое исследование, 220 участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Субъекты, которые были отнесены к группе плацебо в краткосрочном исследовании, были повторно рандомизированы для лечения силденафилом; субъекты с массой ≤ 20 кг входили в группы со средней или высокой дозой (1: 1), в то время как субъекты с массой тела> 20 кг входили в группы с низкой, средней или высокой дозой (1: 1: 1). Из 229 субъектов, получавших силденафил в целом, 55, 74 и 100 пациентов находились в группах с низкой, средней и высокой дозой соответственно. В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований общая продолжительность лечения от двойного слепого начала для каждого отдельного субъекта составляла от 3 до 3 129 дней. В группах лечения силденафилом средняя продолжительность лечения силденафилом составляла 1696 дней (исключая 5 субъектов, получавших двойное слепое плацебо и не принимавших участие в долгосрочном расширенном исследовании).
3-летняя выживаемость по Каплану-Мейеру у пациентов с исходным весом> 20 кг составила 94%, 93% и 85% в группах с низкой, средней и высокой дозой соответственно; для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на исходном уровне оценки выживаемости составляли 94% и 93% для субъектов в группах со средней и высокой дозой соответственно (см. разделы 4.4 и 4.8).
Во время исследования было зарегистрировано в общей сложности 42 случая смерти как во время лечения, так и во время последующего наблюдения за выживаемостью. 37 случаев смерти произошло до принятия Комитетом по мониторингу данных решения о повышении дозировки для пациентов до более низкой, исходя из несбалансированности данных о смертности, обнаруженной при увеличении доз силденафила. Среди этих 37 смертей число (%) смертей составило 5/55. (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) в группах с низкой, средней и высокой дозой соответственно 5 смертей Причины смерти были связаны с легочной артериальной гипертензией. Дозы, превышающие рекомендованные, не следует применять у педиатрических пациентов с легочной артериальной гипертензией (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Пик VO2 оценивался через 1 год после начала плацебо-контролируемого исследования. Из субъектов, получавших силденафил, у 59 из 114 субъектов (52%) не наблюдалось ухудшения пикового VO2 с момента начала лечения силденафилом. Аналогичным образом, 191 из 229 субъектов (83%), получавших силденафил, либо сохранили, либо улучшили свой функциональный класс ВОЗ при оценке в течение 1 года.
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований Revatio у новорожденных с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) (информацию о применении в педиатрии см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Силденафил быстро всасывается. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 30–120 минут (в среднем 60 минут) после перорального приема натощак. Средняя абсолютная биодоступность после перорального приема составляет 41% (диапазон 25-63%). После перорального приема три раза в день AUC и C пропорционально увеличиваются в диапазоне доз 20-40 мг. После перорального приема 80 мг три раза в день наблюдалось повышение уровня силденафила в плазме больше, чем пропорционально дозе. У пациентов с легочной артериальной гипертензией пероральная биодоступность силденафила после приема 80 мг три раза в день была в среднем на 43% (90% ДИ: 27-60%) выше, чем при более низких дозах.
Когда силденафил принимается во время еды, скорость абсорбции снижается со средней задержкой T на 60 минут и средним снижением C на 29%. Однако степень абсорбции существенно не изменилась (AUC снизилась на 11%).
Распределение
Средний стационарный объем распределения силденафила (Vss), то есть распределение в тканях, составляет 105 л. После приема пероральных доз 20 мг три раза в день средняя и максимальная общая концентрация силденафила в плазме в стабильном состоянии составляет примерно 113 нг / мл.
Силденафил и его основной циркулирующий метаболит N-десметил на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.
Биотрансформация
Силденафил в основном метаболизируется микросомальными изоферментами печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (вторичный путь). Основной метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Этот метаболит имеет профиль селективности в отношении фосфодиэстеразы, аналогичный профилю силденафила, и эффективность in vitro для PDE5 примерно 50% от неизмененного лекарственного средства.
Метаболит N-десметил подвергается дальнейшему метаболизму с конечным периодом полувыведения около 4 часов.
У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрации N-десметилового метаболита в плазме крови составляют примерно 72% от концентраций силденафила после приема 20 мг три раза в день (что приводит к 36% -ному вкладу в фармакологические эффекты силденафила). Результативный эффект на эффективность неизвестен.
Устранение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л / ч, а конечный период полувыведения составляет 3-5 ч. После перорального или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном с фекалиями (примерно 80% введенной пероральной дозы). в меньшей степени с мочой (примерно 13% введенной пероральной дозы).
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пожилые граждане
Снижение клиренса силденафила наблюдалось у пожилых здоровых добровольцев (≥ 65 лет), причем концентрации силденафила и активного метаболита N-десметил в плазме крови были примерно на 90% выше, чем у молодых здоровых добровольцев (18-45 лет). Из-за возрастных различий в связывании с белками плазмы соответствующее увеличение концентрации свободного силденафила в плазме составило примерно 40%.
Почечная недостаточность
У добровольцев с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина = 30-80 мл / мин) после приема однократной пероральной дозы 50 мг изменений фармакокинетики силденафила не наблюдалось. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Кроме того, AUC и Cmax N-десметилового метаболита были значительно увеличены на 200% и 79% соответственно у субъектов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность
У добровольцев с циррозом печени от легкой до умеренной (Чайлд-Пью A и B) наблюдалось снижение клиренса силденафила, что привело к увеличению AUC (85%) и Cmax (47%) по сравнению с добровольцами пожилого возраста. не иметь печеночной недостаточности. Кроме того, AUC и Cmax N-десметилового метаболита были значительно увеличены на 154% и 87% соответственно у пациентов с циррозом по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
Фармакокинетика населения
У пациентов с легочной артериальной гипертензией средние устойчивые концентрации были на 20-50% выше в исследуемом диапазоне доз 20-80 мг три раза в день по сравнению со здоровыми добровольцами, в два раза выше Cmin по сравнению со здоровыми добровольцами. Оба этих данных предполагают более низкий клиренс и / или более высокую пероральную биодоступность силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией по сравнению со здоровыми добровольцами.
Педиатрическая популяция
Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в педиатрических клинических испытаниях, показал, что масса тела является хорошим предиктором воздействия препарата на детей. Значения периода полувыведения силденафила из плазмы были рассчитаны в диапазоне от 4,2 до 4,4 часов в диапазоне массы тела от 10 до 70 кг и не показали каких-либо различий, которые могли бы казаться клинически значимыми. Cmax после однократного перорального приема силденафила в дозе 20 мг оценивается в 49, 104 и 165 нг / мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. C после однократного перорального приема 10 мг силденафила оценивается в 24, 53 и 85 нг / мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Tmax рассчитывали приблизительно через 1 час и почти не зависели от массы тела.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенном потенциале, репродуктивной токсичности и токсичности для развития.
У щенков мышей, получавших 60 мг / кг силденафила до и после рождения, наблюдалось уменьшение размера детенышей, снижение веса детенышей на 1-й день и снижение выживаемости на 4-й день при "воздействии препарата примерно в пятьдесят раз по сравнению с ожидаемым воздействием на человека". в дозе 20 мг три раза в день.В доклинических исследованиях эффекты наблюдались при воздействии, которое, как считается, значительно превышало максимальное воздействие на человека, и это указывает на малую значимость для клинического использования.
У животных при клинически значимых уровнях воздействия, которые также не наблюдались в клинических исследованиях, не было побочных реакций, которые могут иметь значение для клинического использования.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро:
Микрокристаллическая целлюлоза
Гидрофосфат кальция (безводный)
Кроскармеллоза натрия
Стеарат магния
Пленка покрытия:
Гипромеллоза
Диоксид титана (E171)
Моногидрат лактозы
Триацетат глицерина
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
5 лет.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Не хранить при температуре выше 30 ° C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры ПВХ / Алюминий в упаковках по 90 таблеток.
Упаковка по 90 таблеток в картонной коробке.
Блистеры ПВХ / Алюминий в упаковках по 300 таблеток.
Упаковка по 300 таблеток в картонной коробке.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Специальных инструкций по утилизации нет.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Великобритания.
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/05/318/001
EU / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 28 октября 2005 г.
Дата последнего обновления: 23 сентября 2010 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE июль 2016 г.
.jpg)
.jpg)
