Активные ингредиенты: эзетимиб
EZETROL 10 мг таблетки
Почему используется Эзетрол? Для чего это?
EZETROL - это лекарство для снижения повышенного уровня холестерина.
EZETROL снижает уровень общего холестерина, «плохого» холестерина (холестерина ЛПНП) и жиров, называемых триглицеридами, в крови. EZETROL также увеличивает уровень «хорошего» холестерина (холестерина ЛПВП).
Эзетимиб, активный ингредиент EZETROL, снижает всасывание холестерина в кишечнике.
Снижение уровня холестерина, вызванное EZETROL, происходит в дополнение к тому, которое вызывается статинами (группа лекарств, которые работают за счет снижения собственного производства холестерина в организме).
. Холестерин - одно из нескольких жирных веществ, обнаруженных в кровотоке. Общий холестерин в основном состоит из холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП.
Холестерин ЛПНП часто называют «плохим» холестерином, потому что он может накапливаться в стенках артерий и образовывать бляшки. Со временем образование бляшек может привести к сужению артерий. Это сужение может замедлить или заблокировать приток крови к жизненно важным органам, таким как сердце и мозг. Эта блокировка кровотока может вызвать сердечный приступ или инсульт.
Холестерин ЛПВП часто называют «хорошим» холестерином, потому что он помогает предотвратить накопление плохого холестерина в артериях и защищает от сердечных заболеваний.
Триглицериды - это еще одна форма жира в крови, которая может увеличить риск сердечных заболеваний.
Он используется для пациентов, которые не могут контролировать свой уровень холестерина, снижая уровень холестерина только с помощью диеты. Принимая это лекарство, вы должны соблюдать диету, снижающую уровень холестерина.
EZETROL используется в качестве дополнения к вашей диете для снижения уровня холестерина, если у вас есть:
- повышенный уровень холестерина в крови (первичная гиперхолестеринемия [семейная и несемейная гетерозигота])
- вместе со статином, когда ваш холестерин недостаточно контролируется одним статином
- в одиночку, когда лечение статинами неуместно или непереносимо
- наследственное заболевание (гомозиготная семейная гиперхолестеринемия), повышающее уровень холестерина в крови. Вам также пропишут статин и может быть назначено другое лечение.
- наследственное заболевание (гомозиготная ситостеролемия, также известная как фитостеринемия), повышающее уровень растительных стеролов в крови.
EZETROL не помогает похудеть
Противопоказания Когда не следует применять Эзетрол
Если вам прописали EZETROL вместе со статином, прочтите информационный листок на упаковке того конкретного лекарства, которое вы прописываете.
Не принимайте EZETROL, если:
- у вас аллергия (гиперчувствительность) на эзетимиб или любой другой ингредиент этого лекарства (см. раздел «Содержимое упаковки и прочая информация»).
Не принимайте EZETROL вместе со статинами, если:
- у вас в настоящее время проблемы с печенью
- беременны или кормите грудью.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Эзетрола
- расскажите врачу о любых заболеваниях, в том числе об аллергии;
- Ваш врач должен назначить анализ крови перед началом терапии EZETROL вместе со статинами. Это нужно для того, чтобы проверить, как работает ваша печень;
- Ваш врач может также попросить вас сдать анализ крови, чтобы проверить, как работает ваша печень, после того, как вы начнете принимать EZETROL вместе со статинами.
Если у вас есть проблемы с печенью средней или тяжелой степени, использование EZETROL не рекомендуется.
Безопасность и эффективность EZETROL в сочетании с некоторыми лекарствами, снижающими уровень холестерина, фибратами, не установлены.
Дети
EZETROL не рекомендуется детям младше 10 лет.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Ezetrol
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые были получены без рецепта.
В частности, сообщите своему врачу, если вы принимаете лекарства с одним из следующих активных веществ:
- циклоспорин (часто используется при трансплантации органов)
- лекарства с активным веществом, препятствующим свертыванию крови, таким как варфарин, фенпрокумон, аценокумарол или флуиндион (антикоагулянты)
- холестирамин (также используется для снижения уровня холестерина), так как он изменяет эффективность EZETROL
- фибраты (также используются для снижения холестерина).
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте EZETROL вместе со статинами, если вы беременны, если вы пытаетесь забеременеть или если вы подозреваете, что беременны. Если вы забеременели во время приема EZETROL вместе со статином, вы должны немедленно прекратить оба лечения и обратиться к врачу.
Нет опыта использования EZETROL во время беременности без статинов. Если вы беременны, перед применением EZETROL проконсультируйтесь с врачом.
Не принимайте EZETROL вместе со статинами, если вы кормите грудью, поскольку неизвестно, выделяются ли эти два лекарства с грудным молоком. EZETROL, даже если он принимается отдельно без статинов, не следует применять во время грудного вскармливания. Обратитесь к врачу за соответствующими рекомендациями.
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
Не ожидается воздействия EZETROL на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако следует учитывать, что у некоторых людей после приема EZETROL может возникнуть головокружение.
EZETROL содержит лактозу
Таблетки EZETROL содержат сахар, называемый лактозой. Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Эзетрол: Дозировка
Всегда принимайте EZETROL в соответствии с указаниями врача. Продолжайте принимать другие лекарства, снижающие уровень холестерина, если только ваш врач не сказал вам прекратить их использование. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- Прежде чем начать принимать EZETROL, вы должны соблюдать диету, снижающую уровень холестерина.
- Вы должны продолжать соблюдать эту диету, снижающую уровень холестерина, пока принимаете EZETROL.
Взрослые, подростки и дети (от 10 до 17 лет): доза составляет одну 10 мг таблетку EZETROL один раз в день для приема внутрь.
Вы можете принимать EZETROL в любое время дня и независимо от приема пищи.
Если ваш врач назначил EZETROL вместе со статином, эти два лекарства можно принимать одновременно. В этом случае также обратитесь к конкретным инструкциям по дозировке, содержащимся в листовке-вкладыше к другому прописанному лекарству.
Если ваш врач прописал EZETROL вместе с другим лекарством, снижающим уровень холестерина, содержащим активное вещество холестирамин, или любым другим лекарством, содержащим секвестранты желчных путей, вам следует принимать EZETROL по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приема средства, связывающего желчные пути.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много эзетрола
Если вы приняли больше EZETROL, чем предусмотрено
Обратитесь к своему врачу или фармацевту.
Если вы забыли взять
EZETROL Не принимайте двойную дозу; просто возобновите свою обычную дозу в обычное время на следующий день.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Эзетрола
Как и все лекарства, EZETROL может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Следующие термины используются для описания того, как часто сообщалось о побочных эффектах:
- Очень часто (может наблюдаться более чем у 1 из 10 пациентов)
- Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов)
- Нечасто (им может быть подвержено до 1 пациента из 100)
- Редко (может наблюдаться у 1 из 1000 пациентов)
- Очень редко (может наблюдаться у 1 из 10000 пациентов, включая единичные случаи)
Немедленно обратитесь к врачу, если вы испытываете необъяснимую мышечную боль, мышечную болезненность или слабость. Это связано с тем, что в редких случаях мышечные проблемы, включая повреждение мышечной ткани, приводящее к повреждению почек, могут быть серьезными и потенциально опасными для жизни.
Сообщалось об аллергических реакциях при обычном использовании лекарства, включая отек лица, губ, языка и / или горла, которые могут вызывать затруднения при дыхании или глотании (что требует немедленного лечения). При использовании отдельно были отмечены следующие побочные эффекты. сообщил:
Часто: боль в животе; понос; метеоризм; чувство усталости.
Нечасто: повышение некоторых лабораторных тестов печени (трансаминазы) или мышечной функции (CK); кашель; несварение желудка; боль в животе; тошнота; боль в суставах; мышечные спазмы; боль в шее; снижение аппетита; боль; боль в груди; приливы; высокое кровяное давление.
Кроме того, сообщалось о следующих побочных эффектах, когда лекарство применялось вместе со статинами:
Часто: повышение некоторых лабораторных тестов функции печени (трансаминазы); Головная боль; мышечная боль, мышечная нежность или слабость.
Нечасто: ощущение покалывания; сухость во рту; зуд; сыпь; крапивница; боль в спине; мышечная слабость; боль в руках и ногах; необычная усталость или слабость; отек, особенно кистей и стоп.
При совместном применении с фенофибратом сообщалось о следующих общих побочных эффектах: боль в животе.
Кроме того, при обычном применении лекарства сообщалось о следующих побочных эффектах:
головокружение боль в мышцах; проблемы с печенью; аллергические реакции, включая кожную сыпь и крапивницу; выпуклая красная сыпь, иногда с поражениями в форме мишени (мультиформная эритема); мышечная боль, мышечная нежность или слабость; травма мышечной ткани; камни желчного пузыря или воспаление желчного пузыря (которое может вызвать боль в животе, тошноту, рвоту); воспаление поджелудочной железы часто сопровождается сильными болями в животе; запор; уменьшение количества кровяных телец, которые могут вызвать кровоподтеки / кровотечения (тромбоцитопения); ощущение покалывания; депрессия; необычная усталость или слабость; сбивчивое дыхание.
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.
Срок действия и удержание
- Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
- Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке или упаковке после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
- Не храните EZETROL при температуре выше 30 ° C.
Блистеры: хранить в оригинальной упаковке.
Бутылки: держите бутылку плотно закрытой. Эти меры помогут защитить лекарство от влаги.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит EZETROL
Действующее вещество - эзетимиб, в каждой таблетке содержится 10 мг эзетимиба.
Другие ингредиенты: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, кроскармеллоза натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния.
Внешний вид EZETROL и содержимое упаковки
Таблетки EZETROL имеют цвет от белого до кремового цвета, таблетки в форме капсул с надписью «414» на одной стороне.
Упаковка:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 или 300 таблеток в блистерах, открываемых нажатием, или блистерах с единичной дозой с открывающейся пластиной;
84 или 90 таблеток в блистерах, открываемых нажатием;
50, 100 или 300 таблеток в блистерах с открыванием push-open на стандартную дозу;
По 100 таблеток во флаконах.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
EZETROL 10 MG ТАБЛЕТКИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит 10 мг эзетимиба.
Наполнитель (и):
Каждая таблетка содержит 55 мг моногидрата лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка.
Таблетки от белого до кремового цвета в форме капсул толщиной примерно 2,60 мм, с тиснением «414» на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Первичная гиперхолестеринемия
EZETROL, вводимый с ингибитором HMG-CoA редуктазы (статином), показан в качестве дополнения к диете пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной), которые не контролируются в достаточной степени только статинами.
Монотерапия EZETROL показана в качестве дополнения к диете пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной), которым статины считаются нецелесообразными или непереносимыми.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гомозиготный IF)
EZETROL, вводимый со статинами, показан в качестве дополнения к диете пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенту также могут быть назначены дополнительные терапевтические меры (например, аферез ЛПНП).
Семейная ситостеролемия гомозиготный (Фитостеролемия)
EZETROL показан в качестве дополнения к диете пациентам с гомозиготной семейной ситостеролемией.
Благоприятное влияние EZETROL на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность еще не было продемонстрировано.
04.2 Дозировка и способ применения
Пациенту следует придерживаться адекватной диеты, снижающей уровень холестерина, и продолжать диету во время лечения EZETROL.
Лекарство следует принимать внутрь. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку EZETROL 10 мг один раз в день. EZETROL можно вводить в любое время дня, независимо от приема пищи.
При добавлении EZETROL к статину терапию следует продолжать в стандартной начальной дозировке, указанной для конкретного статина, или следует продолжать использовать более высокую ранее назначенную дозу. В этом случае следует обращаться к таблице данных для конкретного статина.
Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот
Введение EZETROL должно происходить как минимум за 2 часа до или как минимум через 4 часа после введения агента, связывающего желчные кислоты.
Использование у пожилых людей
У пожилых пациентов корректировка дозировки не требуется (см. Раздел 5.2).
Использование у педиатрических пациентов
Начало лечения необходимо проводить под наблюдением специалиста.
Дети и подростки ≥10 лет (пубертатный статус: мальчики со стадией Таннера II и выше и девочки, у которых постменархе не менее одного года): корректировки дозировки не требуется (см. Раздел 5.2). Однако клинический опыт у детей и подростков (от 10 до 17 лет) ограничен.
Когда EZETROL назначается со статином, следует проконсультироваться с инструкциями по дозировке статина у детей.
Дети> 6 и
Дети
Использование при печеночной недостаточности
Коррекция дозы не требуется при легком (оценка по шкале Чайлд-Пью от 5 до 6) печеночной недостаточности. Лечение EZETROL не рекомендуется пациентам с умеренной (оценка по шкале Чайлд-Пью от 7 до 9) или тяжелой (оценка по шкале Чайлд-Пью> 9), ( см. разделы 4.4 и 5.2).
Использование при почечной недостаточности
При почечной недостаточности корректировки дозировки не требуется (см. Раздел 5.2).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Когда EZETROL назначается вместе со статином, обратитесь к техническому паспорту лекарства.
Терапия EZETROL вместе со статинами противопоказана во время беременности и кормления грудью.
EZETROL, назначаемый вместе со статинами, противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или со стойкими и неопределенными повышенными уровнями трансаминаз в сыворотке крови.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Когда EZETROL назначается вместе со статином, обратитесь к техническому паспорту лекарства.
Ферменты печени
В контролируемых клинических испытаниях, в которых пациенты лечились EZETROL и статинами, наблюдалось последовательное повышение уровня трансаминаз (≥3 раз выше верхнего предела нормы [ULN]). Если EZETROL вводится одновременно со статином, в начале лечения следует проводить функциональные пробы печени в соответствии с рекомендациями для статинов (см. Раздел 4.8).
В контролируемом клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема 10 мг эзетрола в сочетании с 20 мг симвастатина в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года) частота последовательных повышений трансаминаз (> 3 ULN) составляла 0,7% для Эзетрола в комбинации с симвастатином и 0,6% для плацебо (см. раздел 4.8).
Скелетные мышцы
Случаи миопатии и рабдомиолиза были зарегистрированы в ходе постмаркетингового опыта применения EZETROL. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, получали сопутствующую терапию EZETROL и статинами. Однако о рабдомиолизе сообщалось очень редко при монотерапии EZETROL и очень редко при добавлении EZETROL к другим агентам, которые, как известно, связаны с повышенным риском рабдомиолиза. Если миопатия подозревается на основании мышечных симптомов или подтверждается уровнем креатинфосфокиназы (КФК)> 10 раз превышающим верхний предел нормы, следует немедленно прекратить прием EZETROL, любых статинов и любых других препаратов этого типа. .Все пациенты, начинающие терапию EZETROL, должны быть проинформированы о риске миопатии и должны незамедлительно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости (см. Раздел 4.8).
В клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема 10 мг эзетрола в сочетании с 20 мг симвастатина в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота миопатии / рабдомиолиза составляла 0,2% для Эзетрола в комбинации с симвастатином и 0,1% для плацебо (см. раздел 4.8).
Печеночная недостаточность
Из-за неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью прием EZETROL не рекомендуется (см. Раздел 5.2).
Педиатрические пациенты (от 6 до 17 лет)
Безопасность и эффективность EZETROL у пациентов в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной или незнакомой семейной гиперхолестеринемией были оценены в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффекты в этой возрастной группе не изучались. недели (см. разделы 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2).
EZETROL не изучался у пациентов младше 6 лет (см. Разделы 4.2 и 4.8).
Безопасность и эффективность EZETROL, вводимого совместно с симвастатином у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании у мальчиков-подростков (стадия Таннера II и выше) и у девочек в постменархе в течение как минимум год.
В этом ограниченном контролируемом исследовании, как правило, не наблюдалось влияния на половое созревание или половое созревание мальчиков и девочек-подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек. Однако влияние эзетимиба на рост или половое созревание в течение периода лечения> 33 недель не изучалось (см. Разделы 4.2 и 4.8).
Безопасность и эффективность EZETROL, вводимого одновременно с дозами симвастатина более 40 мг в день, не изучались у педиатрических пациентов в возрасте от 10 до 17 лет.
Безопасность и эффективность EZETROL, вводимого одновременно с симвастатином, не изучались у педиатрических пациентов в возрасте.
Долгосрочная эффективность терапии EZETROL в снижении заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не изучалась у пациентов моложе 17 лет.
Связки
Безопасность и эффективность EZETROL с фибратами не установлены.
При подозрении на холелитиаз у пациента, получавшего EZETROL и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря и лечение следует прекратить (см. Разделы 4.5 и 4.8).
Циклоспорин
Следует проявлять осторожность при начале терапии EZETROL в терапевтических условиях, включая использование циклоспорина. У пациентов, принимающих EZETROL и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина (см. Раздел 4.5).
Антикоагулянты
Если EZETROL добавлен к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону, необходимо соответствующим образом контролировать международное нормализованное отношение (INR) (см. Раздел 4.5).
Вспомогательные вещества
Пациентам с редкими проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарств. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарствами, метаболизируемыми цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.
В клинических исследованиях взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), глипизида, толбутамида или мидазолама при одновременном применении. Циметидин, вводимый одновременно с эзетимибом, не влиял на биодоступность эзетимиба.
Антациды : Одновременный прием антацидов снижает скорость абсорбции эзетимиба, но не влияет на биодоступность эзетимиба. Это снижение абсорбции не считается клинически значимым.
Холестирамин: Одновременное введение холестирамина уменьшало среднюю площадь под кривой (AUC) общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) примерно на 55%. Дальнейшее снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) из-за добавления EZETROL к холестирамину может быть уменьшено этим взаимодействием (см. Раздел 4.2).
Связки : У пациентов, принимающих фенофибрат и EZETROL, врачи должны учитывать возможный риск холелитиаза и заболеваний желчного пузыря (см. Разделы 4.4 и 4.8).
При подозрении на холелитиаз у пациента, принимающего EZETROL и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря и лечение следует прекратить (см. Раздел 4.8).
Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно увеличивал общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).
Совместное применение EZETROL с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут увеличивать выведение холестерина с желчью, что приводит к холелитиазу. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчном пузыре, но не у всех видов (см. Раздел 5.3). Риск литогенности, связанный с терапевтическим использованием EZETROL нельзя исключать.
Статины : При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Циклоспорин: В исследовании восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина> 50 мл / мин при стабильных дозах циклоспорина введение однократной дозы 10 мг EZETROL привело к увеличению в 3,4 раза (диапазон 2, 3 - 7,9 раз) средняя AUC для общего эзетимиба по сравнению со здоровой контрольной популяцией из другого исследования (n = 17), получавшего только эзетимиб. В другом исследовании пациент с почечной трансплантацией с тяжелой почечной недостаточностью при лечении циклоспорином и несколькими другими лекарственными средствами продемонстрировал воздействие общий эзетимиб в 12 раз выше, чем в контрольной группе, получавшей только эзетимиб. В двухпериодном перекрестном исследовании с участием двенадцати здоровых людей ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с однократной дозой циклоспорина 100 мг на 7-й день приводил к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от 10% до 10%). снижение до 51%) по сравнению с однократной дозой 100 мг одного циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантатом почек не проводилось. Следует проявлять осторожность при начале лечения EZETROL в контексте терапии, включая использование циклоспорина.Концентрации циклоспорина следует контролировать у пациентов, получавших EZETROL и циклоспорин (см. Раздел 4.4).
Антикоагулянты: Одновременный прием эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказал значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием двенадцати здоровых взрослых мужчин. Тем не менее, были постмаркетинговые сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которые добавляли EZETROL к варфарину или флуиндиону. Если EZETROL добавлен к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону, значение INR следует надлежащим образом контролировать (см. Раздел 4.4).
04.6 Беременность и кормление грудью
Совместное применение EZETROL со статинами противопоказано при беременности и кормлении грудью (см. Раздел 4.3), см. Спецификацию статинов.
Беременность :
EZETROL следует вводить беременным женщинам только в случае крайней необходимости.Клинические данные об использовании EZETROL во время беременности отсутствуют.Исследования на животных при использовании одного эзетимиба не показали никаких доказательств прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, эмбриофетальное развитие, роды или постнатальное развитие (см. Параграф 5.3).
Время кормления :
EZETROL не следует использовать во время кормления грудью. Исследования на крысах показали, что эзетимиб секретируется с молоком. Неизвестно, секретируется ли эзетимиб с грудным молоком.
Плодородие :
Данные клинических исследований влияния эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности управлять транспортными средствами и механизмами не проводились, однако следует учитывать, что при вождении транспортных средств или работе с механизмами сообщалось о головокружении.
04.8 Побочные эффекты
Клинические исследования и постмаркетинговый опыт
В клинических испытаниях продолжительностью до 112 недель EZETROL 10 мг / день вводили только 2396 пациентам, статины - 11 308 пациентам или фенофибрат - 185 пациентам. Побочные реакции обычно были легкими и преходящими. Общая частота нежелательных явлений между EZETROL и плацебо была аналогичной, а частота прекращения приема из-за нежелательных явлений была сопоставима между EZETROL и плацебо.
EZETROL, назначаемый отдельно или в комбинации со статинами:
Следующие побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших EZETROL (N = 2396) и с большей частотой, чем плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших EZETROL в комбинации со статинами (N = 11308) и с частотой выше, чем при приеме только статинов (N = 9 361). Постмаркетинговые побочные реакции были получены из отчетов и включают прием эзетрола отдельно или со статинами.
Частоты определяются как: очень распространенные (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
EZETROL одновременно с фенофибратом:
Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе (часто).
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших EZETROL и фенофибрат, завершили 12 недель терапии, а 230 пациентов, получавших EZETROL и фенофибрат (включая 109 пациентов, получавших только EZETROL в течение первых 12 недель), завершили 1 год терапии. Исследование не предназначалось для сравнения групп лечения нечастых событий. Частота встречаемости (95% ДИ) клинически значимого увеличения сывороточных трансаминаз (> 3 × ULN, последовательно) составляла 4,5% и 2,7% для одного фенофибрата и для EZETROL, вводимого совместно с фенофибратом, с поправкой на воздействие лечения, соответственно. Соответствующая частота частота холецистэктомии составила 0,6% и 1,7% для монотерапии фенофибратом и для EZETROL, вводимого совместно с фенофибратом, соответственно (см. разделы 4.4 и 4.5).
Педиатрические пациенты (от 6 до 17 лет)
В исследовании, проведенном на педиатрических пациентах (от 6 до 10 лет) с гетерозиготной или незнакомой семейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение АЛТ и / или АСТ (≥3 × ВГН последовательно) наблюдалось в «1,1% (1). Пациент) пациентов в группе эзетимиба по сравнению с 0% пациентов в группе плацебо.Повышения значений КФК (≥10 × ВГН) не было. Случаев миопатии не сообщалось.
В отдельном исследовании с участием подростков (от 10 до 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) повышение уровня АЛТ и / или АСТ (≥3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 3% пациентов (4 пациента). ) в группе эзетимиб / симвастатин по сравнению с 2% пациентов (2 пациента) в группе монотерапии симвастатином; процент увеличения CPK (≥10 X ULN) составлял 2% (2 пациента) и 0%, соответственно. О случаях миопатии не сообщалось.
Эти исследования не подходят для сравнения редких побочных реакций на лекарства.
Пациенты с хронической болезнью почек
В исследовании защиты сердца и почек (SHARP) (см. Раздел 5.1) с участием более 9000 пациентов, получавших фиксированную дозу комбинации эзетрола 10 мг с симвастатином 20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были сопоставимы в течение среднего периода наблюдения 4,9 года. В этом исследовании были зарегистрированы только серьезные нежелательные явления и прекращение приема из-за каких-либо нежелательных явлений. Частота прекращения терапии из-за побочных эффектов была сопоставимой (10,4% у пациентов, получавших эзетрол в сочетании с симвастатином, 9,8% у пациентов, получавших плацебо). Частота миопатии / рабдомиолиза составляла 0,2% у пациентов, получавших эзетрол в комбинации с симвастатином, и 0,1% у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровня трансаминаз (> 3 ULN) произошло у 0,7% пациентов, получавших эзетрол в сочетании с Симвастатин по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо. В этом исследовании не было статистически значимого увеличения частоты заранее определенных нежелательных явлений, включая рак (9,4% для Эзетрола в комбинации с симвастатином, 9,5% для плацебо). , гепатит, холецистэктомия или осложнения, связанные с камнями в желчном пузыре или панкреатитом.
Диагностические исследования
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимых повышений сывороточных трансаминаз (АЛТ и / или АСТ ≥ 3 × ВГН, последовательные значения) была сходной между EZETROL (0,5%) и плацебо (0). % для пациентов, получавших EZETROL в сочетании со статинами, и 0,4% для пациентов, получавших только статины. Эти повышения обычно были бессимптомными, не связаны с холестазом и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии или при продолжении лечения (см. раздел 4.4) .
В клинических испытаниях значения КФК> 10 X ULN были зарегистрированы для 4 из 1674 (0,2%) пациентов, получавших только EZETROL, по сравнению с 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, и для 1 из 917 пациентов (0,1%) вместе. - вводили EZETROL и статин по сравнению с 4 из 929 пациентов (0,4%), получавших только статин. Не было выявлено избыточной миопатии или рабдомиолиза, связанных с EZETROL, по сравнению с контрольной группой (плацебо или только статины). (см. раздел 4.4.)
04.9 Передозировка
В клинических исследованиях введение эзетимиба в дозе 50 мг / день 15 здоровым людям на срок до 14 дней или 40 мг / день 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией на срок до 56 дней, как правило, переносилось хорошо. У животных не наблюдалось токсичности после приема однократных пероральных доз 5 000 мг / кг эзетимиба для крыс и мышей и 3 000 мг / кг для собак.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки EZETROL; большинство из них не были связаны с неблагоприятным опытом. Сообщенные неблагоприятные события не были серьезными. В случае передозировки следует использовать симптоматические и поддерживающие меры.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: другие вещества, модифицирующие липиды. Код УВД: C10AX09
EZETROL является частью нового класса гиполипидемических веществ, которые избирательно подавляют всасывание в кишечнике холестерина и родственных ему растительных стеролов. EZETROL активен перорально и имеет особый механизм действия, который отличается от других классов холестеринснижающих веществ (например, : статины, секвестранты желчных кислот [смолы], производные фиброевой кислоты и растительные станолы). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за поглощение в кишечнике холестерина и фитостеринов.
Эзетимиб локализуется на щеточной кайме тонкого кишечника и подавляет абсорбцию холестерина, вызывая снижение прохождения кишечного холестерина в печень.
Статины снижают синтез холестерина в печени, и эти различные механизмы вместе производят дополнительное снижение холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб подавлял всасывание холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
Был проведен ряд доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C] -холестерина, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и т. Д. или жирорастворимые витамины А и D.
Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность напрямую зависят от уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП. Благоприятное влияние EZETROL на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность еще не было продемонстрировано.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В контролируемых клинических испытаниях EZETROL, вводимый отдельно или в комбинации со статином, значительно снижал общий (C-общий) холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C), аполипопротеин B (Apo B) и триглицериды (TG), а также увеличивал холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией.
Первичная гиперхолестеринемия
В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получали монотерапию статинами и не смогли достичь целевого уровня холестерина ЛПНП в соответствии с Национальной образовательной программой по холестерину (NCEP) (с 2,6 до 4,1 ммоль / Л [от 100 до 160 мг / дл в зависимости от исходных характеристик) были рандомизированы для получения либо EZETROL 10 мг, либо плацебо в дополнение к уже существующей терапии статинами.
Среди пациентов, получавших статины, которые не достигли исходного целевого уровня ХС-ЛПНП (~ 82%), значительно большее количество пациентов, рандомизированных для EZETROL, достигло целевого конечного значения ХС-ЛПНП в исследовании по сравнению с пациентами, рандомизированными для плацебо, 72% и 19% соответственно. Соответствующее снижение в LDL-C значительно различались (25% и 4% для EZETROL против плацебо соответственно). Кроме того, EZETROL, добавленный к терапии статинами, значительно снизил общий C, Apo B, TG и повысил уровень HDL-C по сравнению с плацебо.
EZETROL или плацебо, добавленные к терапии статинами, снижали медианное значение C-реактивного белка на 10% или 0% от исходного уровня соответственно.
В двух 12-недельных плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, EZETROL 10 мг значительно снизил общий C (13%), LDL-C (19%), 1 "Apo B (14). %) и ТГ (8%) и повышение уровня ХС-ЛПВП (3%) по сравнению с плацебо. EZETROL также не влиял на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и E с течением времени протромбина и, как и другие гиполипидемические препараты. препараты, не влияющие на выработку адренокортикостероидов.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для получения эзетимиба 10 мг в комбинации с 80 мг симвастатина (n = 357) или симвастатина 80 мг (n = 363) на двоих. годы.Основная цель исследования состояла в том, чтобы изучить влияние комбинированной терапии эзетимиб / симвастатин на толщину внутренней оболочки и среды (IMT) сонной артерии по сравнению с одним симвастатином. Влияние этого маркера еще не продемонстрировано. сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Первичная конечная точка, среднее изменение IMT всех шести сегментов сонной артерии, не различалась достоверно (p = 0,29) между двумя группами лечения на основе измерений ультразвука в B-режиме. При применении эзетимиба 10 мг в сочетании с 80 мг симвастатина или 80 мг только симвастатина толщина интимы и медиальной оболочки увеличивалась на 0,0111 мм и 0,0058 мм, соответственно, в течение 2-летнего периода исследования (на исходном уровне среднее значение ТИМ сонной артерии составляло 0,68 мм и 0,69 мм соответственно).
Эзетимиб 10 мг в комбинации с 80 мг симвастатина снижал уровень ХС-ЛПНП, общий -С, Апо В и ТГ значительно больше, чем 80 мг симвастатина. Для двух групп лечения процентное увеличение Х-ЛПВП было одинаковым. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при приеме 10 мг эзетимиба в сочетании с 80 мг симвастатина, соответствовали его известному профилю безопасности.
Клинические исследования на педиатрических пациентах (от 6 до 17 лет)
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (гетерозиготный ПФ) или несемейными значениями холестерина ЛПНП. в диапазоне от 3,74 до 9,92 ммоль / л были рандомизированы в группу EZETROL 10 мг или плацебо в течение 12 недель.
На 12-й неделе EZETROL значительно снизил общее содержание C (-21% против 0%), LDL-C (-28% против -1%), Apo-B (-22% против -1%) и не- ХС-ЛПВП (-26% против 0%) по сравнению с плацебо. Результаты были аналогичными для двух групп лечения для ТГ и ХС-ЛПВП (-6% против + 8% и + 2% против + 1%, соответственно).
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании участвовали 142 мальчика (стадия Таннера II и выше) и 106 девочек в постменархе в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (гетерозиготный ПФ) с исходным уровнем ХС-ЛПНП. значения между 4,1 и 10,4 ммоль / л были рандомизированы для EZETROL 10 мг, вводимого одновременно с симвастатином (10, 20 или 40 мг) или симвастатином (10, 20 или 40 мг) отдельно в течение 6 недель, EZETROL и симвастатином 40 мг одновременно. - вводили или вводили только симвастатин 40 мг в течение следующих 27 недель, а затем совместно вводили EZETROL и симвастатин (10 мг, 20 мг или 40 мг) открыто в течение 20 недель.
На 6 неделе совместное введение EZETROL с симвастатином (все дозы) значительно снизило общее содержание C (38% против 26%), LDL-C (49% против 34%), Apo B (39% против 27%) и не- ХС-ЛПВП (47% против 33%) по сравнению с одним симвастатином (все дозы). Результаты были одинаковыми для двух групп лечения для ТГ и ХС-ЛПВП (? 17% против? 12% и + 7% против + 6%, соответственно. .) На 33 неделе результаты соответствовали результатам на 6 неделе, и значительно большее количество пациентов, получавших EZETROL и симвастатин 40 мг (62%), достигли идеальной терапевтической цели в соответствии с NCEP AAP (
Безопасность и эффективность EZETROL, вводимого совместно с симвастатином в дозах более 40 мг в день, не изучались у педиатрических пациентов в возрасте от 10 до 17 лет. Безопасность и эффективность EZETROL, вводимого одновременно с симвастатином, не изучались. педиатрические пациенты
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гомозиготный IF)
В 12-недельное двойное слепое рандомизированное исследование было включено 50 пациентов с клиническим и / или генотипическим диагнозом гомозиготного ПФ, получавших аторвастатин или симвастатин (40 мг) с сопутствующим аферезом ЛПНП или без него. ЭЗЕТРОЛ, вводимый с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг), значительно снижал уровень холестерина ЛПНП на 15% по сравнению с увеличением дозы симвастатина или монотерапии аторвастатином с 40 до 80 мг.
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеринемия)
В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема EZETROL 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторых пациентов лечили другими лекарствами (например, статинами, смолами). EZETROL значительно снизил содержание двух основных растительных стеролов, ситостерина и кампестерина, на 21% и 24% от исходного уровня, соответственно. Влияние снижения уровня ситостерина на заболеваемость и смертность в этой популяции неизвестно.
Профилактика серьезных сосудистых событий при хронической болезни почек (ХБП)
Исследование защиты сердца и почек (SHARP) было многонациональным рандомизированным плацебо-контролируемым двойным слепым исследованием с участием 9438 пациентов с хроническим заболеванием почек, одна треть из которых находилась на диализе в начале исследования. В общей сложности 4650 пациентам была назначена комбинация фиксированных доз эзетрола 10 мг с симвастатином 20 мг и 4620 пациентов - плацебо, и наблюдались в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составлял 62 года, из них 63% составляли мужчины, 72% - европеоид, 23% - диабетики, а для тех, кто не находится на диализе, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 26,5 мл / мин / 1,73 м2. Отсутствие критерия включения в исследование на основе липидов. Средний исходный уровень ХС ЛПНП составлял 108 мг / дл. Через год, включая пациентов, которые больше не принимали исследуемый препарат, уровень ХС ЛПНП снизился на 26% по сравнению с плацебо при применении только симвастатина 20 мг и 38% эзетрол 10 мг в сочетании с 20 мг симвастатина.
Первичное сравнение, указанное в протоколе SHARP, представляло собой «анализ намерения лечить« основных сосудистых событий »(MVE; определяется как нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) только у тех пациентов, которые первоначально были рандомизированы для Эзетрол в сочетании с симвастатином (n = 4 193) или плацебо (n = 4 191). Вторичный анализ включал тот же комплекс, проанализированный для всей рандомизированной когорты (исходный уровень исследования или 1 год), от Ezetrol в сочетании с симвастатином (n = 4650) или плацебо. (n = 4620), а также компоненты этого композита.
Анализ первичных конечных точек показал, что эзетрол в комбинации с симвастатином значительно снижал риск серьезных сосудистых событий (749 пациентов в группе плацебо против 639 в группе эзетрола в комбинации с симвастатином) с относительным снижением риска на 16% (p = 0,001).
Однако дизайн этого исследования не учитывал отдельного вклада монокомпонентного эзетимиба в эффективность для значительного снижения риска серьезных сосудистых событий у пациентов с ХБП.
Отдельные компоненты MVE у всех рандомизированных пациентов показаны в таблице 1. Эзетрол в сочетании с симвастатином значительно снижал риск инсульта и любой процедуры реваскуляризации без значительных количественных различий в пользу эзетрола в сочетании с симвастатином при нефатальном исходе миокарда. инфаркт и сердечная смерть.
Таблица 1
Основные сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в SHARPa
a Анализ назначения лечения всех пациентов SHARP, рандомизированных для приема Эзетрола в комбинации с симвастатином или плацебо на исходном уровне или через 1 год.
b MAE; определяется как сочетание нефатального инфаркта миокарда, коронарной смерти, негеморрагического инсульта или любого типа реваскуляризации
Абсолютное снижение уровня холестерина ЛПНП, достигнутое с помощью Эзетрола в сочетании с симвастатином, было ниже среди пациентов с более низким исходным уровнем ХС ЛПНП (
Стеноз аорты
Симвастатин и эзетимиб для лечения стеноза аорты (SEAS) было многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием со средней продолжительностью 4,4 года с участием 1873 пациентов с бессимптомным стенозом аорты (AS), подтвержденным измерением максимальной скорости аортального кровотока. по Допплеру от 2,5 до 4,0 м / с. Были включены только пациенты, для которых лечение статинами не считалось необходимым для снижения риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 для одновременного приема 10 мг плацебо или эзетимиба и 40 мг симвастатина.
Первичная конечная точка представляла собой совокупность основных сердечно-сосудистых событий (MCE), состоящих из смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, хирургической замены аортального клапана (AVR), застойной сердечной недостаточности (CHF) в результате прогрессирования AS, нефатального инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования (CABG). ), чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками были составные подмножества категорий событий первичной конечной точки.
По сравнению с плацебо, эзетимиб / симвастатин 10/40 мг существенно не снижал риск MCE. Первичный результат наступил у 333 пациентов (35,3%) в группе эзетимиба / симвастатина и у 355 пациентов (38,2%) в группе плацебо (отношение рисков в группе эзетимиб / симвастатин, 0,96; доверительный интервал 95%, 0,83–1,12; p = 0,59) Замена аортального клапана была выполнена 267 пациентам (28,3%) в группе эзетимиб / симвастатин и 278 пациентам (29,9%) в группе плацебо (отношение рисков 1,00; 95% ДИ 0,84–1,18; p = 0,97). В группе эзетимиба / симвастатина (n = 148) у меньшего числа пациентов были ишемические сердечно-сосудистые события (n = 148) по сравнению с группой плацебо (n = 187) (отношение рисков 0,78; 95% ДИ от 0,63 до 0,97; p = 0,02), в основном из-за меньшему количеству пациентов, которым было выполнено шунтирование коронарной артерии.
Рак чаще встречался в группе эзетимиба / симвастатина (105 против 70, p = 0,01). Клиническая значимость этого наблюдения сомнительна, поскольку в более крупном исследовании SHARP общее количество пациентов с любым типом рака (438 в группе эзетимиб / симвастатин по сравнению с 439 в группе плацебо) не отличалось, и поэтому результат исследования SEAS был одинаковым. не отличается.Подтверждено компанией SHARP.
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция : После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и сильно конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид). Средние пиковые концентрации в плазме (Cmax) наблюдаются в течение 1-2 часов для эзетимиб-глюкуронида и 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку соединение практически нерастворимо в водной среде, подходящей для инъекций.
Одновременный прием пищи (с высоким содержанием жиров или обезжиренной пищей) не влиял на пероральную биодоступность эзетимиба при приеме в виде таблеток EZETROL 10 мг. EZETROL можно принимать во время еды или без нее.
Распределение : Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7% и 88-92% соответственно.
Биотрансформация : Эзетимиб метаболизируется в основном в тонком кишечнике и печени путем конъюгации глюкуронидов (реакция фазы II) с последующей экскрецией с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция фазы I) наблюдался у всех оцениваемых видов. Эзетимиб и глюкуронид эзетимиба являются основными производными лекарственного средства, обнаруженными в плазме, составляя примерно 10-20% и 80-90% от общего количества лекарственного средства, присутствующего в плазме, соответственно.Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы. с признаками значительного энтерогепатического цикла Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа.
Устранение : После перорального приема эзетимиба 14C (20 мг) у людей общий уровень эзетимиба составлял приблизительно 93% от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% введенной радиоактивности было извлечено с фекалиями и мочой, соответственно, в течение 10-дневного периода сбора образцов.После 48 часов не было обнаружено уровней радиоактивности в плазме.
Особые группы населения:
Педиатрические пациенты
Фармакокинетика эзетимиба у детей ≥6 лет и взрослых одинакова. Фармакокинетические данные в педиатрической популяции
Гериатрические пациенты
Концентрации общего эзетимиба в плазме крови примерно в два раза выше у пожилых людей (≥ 65 лет), чем у молодых (18-45 лет). Снижение уровня холестерина ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы между пожилыми и более молодыми людьми, получавшими EZETROL, поэтому корректировка дозировки не требуется. необходимо в пожилом возрасте.
Печеночная недостаточность
После введения однократной дозы эзетимиба 10 мг средняя AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1,7 раза у пациентов с легким нарушением функции печени (5 или 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми субъектами. В 14-дневном исследовании с применением многократных доз (10 мг / день) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью от 7 до 9) средняя AUC для общего эзетимиба увеличивалась примерно в 4 раза в день 1 и на 14 день по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозировки не требуется. Из-за неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью> 9), EZETROL не рекомендуется этим пациентам (см. Раздел 4.4).
Почечная недостаточность
После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n = 8; среднее значение CrCl ≤ 30 мл / мин / 1,73 м2), средняя AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми субъектами (n = 9).Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозировки не требуется.
Еще один пациент в этом исследовании (после трансплантации почки и получавший несколько лекарственных препаратов, включая циклоспорин) имел 12-кратную «экспозицию» общего эзетимиба.
Секс
Концентрации общего эзетимиба в плазме крови у женщин несколько выше (примерно на 20%), чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы между мужчинами и женщинами, получавшими EZETROL. Поэтому корректировка дозировки в зависимости от пола не требуется.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Исследования хронической токсичности эзетимиба на животных не выявили органы-мишени для токсических эффектов. У собак, получавших эзетимиб в течение четырех недель (≥0,03 мг / кг / день), концентрация холестерина в кистозной желчи увеличивалась в 2,5-3,5 раза. Однако в однолетнем исследовании на собаках, получавших дозы до 300 мг / кг / день, не наблюдалось увеличения частоты холелитиаза или других гепатобилиарных эффектов. Значение этих данных для людей неизвестно. Нельзя исключить риск литогенного эффекта, связанный с терапевтическим применением EZETROL.
В исследованиях сопутствующего применения эзетимиба и статинов токсические эффекты были в основном теми, которые обычно ассоциировались со статинами. Некоторые из токсических эффектов были более выраженными, чем при лечении только статинами. Это связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при одновременном применении. В клинических исследованиях такого рода взаимодействий не наблюдалось. Эпизоды миопатии возникали у крыс только после воздействия доз, в несколько раз превышающих терапевтическую дозу для людей (примерно в 20 раз выше уровня AUC для статинов и в 500–2000 раз выше уровня AUC для активных метаболитов).
В серии очерков in vivo а также in vitro Эзетимиб, применяемый отдельно или совместно со статинами, не показал генотоксического потенциала. Долгосрочные тесты на канцерогенность эзетимиба были отрицательными.
Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов, а также не влиял на пренатальное или послеродовое развитие. Эзетимиб преодолевал плацентарный барьер у беременных крыс и лечил кроликов несколькими дозами 1000 мг / кг. / день. Одновременное введение эзетимиба и статинов не было тератогенным у крыс. У беременных кроликов наблюдалось небольшое количество деформаций скелета (сращение грудного и хвостового позвонков, уменьшение количества хвостовых позвонков). Было показано, что введение эзетимиба в сочетании с ловастатином оказывает летальное воздействие на эмбрион.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Кроскармеллоза натрия
Моногидрат лактозы
Стеарат магния
Микрокристаллическая целлюлоза
Повидон (K29-32)
Лаурилсульфат натрия
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
Блистеры: Хранить в оригинальной упаковке для защиты лекарства от влаги.
Флаконы: Держите флакон плотно закрытым, чтобы защитить лекарство от влаги.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Прозрачный блистер для однократной дозы из полихлортрифторэтилена / ПВХ, приваренный к покрытию из алюминия / бумаги / полиэстера с использованием виниловой смолы. Таблетки можно извлечь, подняв алюминиевую / бумажную / полиэфирную фольгу.
Упаковки по 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 или 300 таблеток.
Прозрачный блистер из полихлортрифторэтилена / ПВХ, приваренный к алюминиевому покрытию виниловой смолой. Таблетки можно извлечь, нажав на пластиковый карман.
Упаковки по 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 или 300 таблеток.
Прозрачный одноразовый блистер из полихлортрифторэтилена / ПВХ, покрытый алюминием. Таблетки можно извлечь, нажав на пластиковый карман.
Упаковки по 50, 100 или 300 таблеток.
Бутылка из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовым колпачком, содержащая 100 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Мерк Шарп энд Дом Лимитед
Hertford Road, Hoddesdon, Хартфордшир EN11 9BU, Великобритания
Эксклюзивный дилер на продажу в Италии:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151-00189 Рим
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
7 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016018
10 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016020
14 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016032
20 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016259
28 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016044
30 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016057
50 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016069
98 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016071
100 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016083
300 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016095
7 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016107
10 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016119
14 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016121
20 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016261
28 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016133
30 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016145
50 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016158
84 таблетки в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016234
90 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016222
98 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016160
100 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016172
300 таблеток в блистере PCTFE / PVC / AL AIC № 036016184
50 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 таблеток в одноразовых блистерах PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности AIC n.036016246
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Февраль 2007 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Апрель 2015 г.
