Активные ингредиенты: сорафениб.
Нексавар 200 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Нексавар? Для чего это?
Нексавар используется для лечения гепатокарциномы.
Нексавар также используется для лечения рака почки (прогрессирующая почечно-клеточная карцинома), когда он находится на поздней стадии и когда стандартная терапия не помогла остановить его или считается неподходящей.
Нексавар используется для лечения рака щитовидной железы (дифференцированного рака щитовидной железы).
Нексавар - это так называемый ингибитор мультикиназ. Он работает, замедляя скорость роста раковых клеток и блокируя кровоснабжение, что позволяет раковым клеткам расти.
Противопоказания Когда нельзя применять Нексавар
Не принимайте Нексавар
- если у вас аллергия на сорафениб или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Нексавара
Перед приемом Нексавара посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Будьте особенно осторожны с Нексаваром, особенно
- Если возникают проблемы с кожей. Нексавар может вызывать сыпь и кожные реакции, особенно на руках и ногах. Эти эффекты обычно лечит врач. В противном случае врач может приостановить лечение или полностью прекратить его.
- Если у вас высокое кровяное давление. Нексавар может вызвать повышение артериального давления; Ваш врач будет регулярно проверять ваше кровяное давление и может назначить лекарства для лечения высокого кровяного давления.
- Если у вас проблемы с кровотечением или вы принимаете варфарин или фенпрокомон. Лечение Нексаваром может привести к повышенному риску кровотечения. Если вы принимаете варфарин или фенпрокомон, лекарства, разжижающие кровь для предотвращения образования тромбов, может возникнуть повышенный риск кровотечения.
- Если у вас боли в груди или проблемы с сердцем. Ваш врач может решить прекратить лечение или полностью прекратить его.
- Если у вас сердечное заболевание, например, нарушение электрического сигнала, называемое удлинением интервала QT.
- Если вы собираетесь или только что перенесли операцию. Нексавар может повлиять на заживление ран. Если вам предстоит операция, ваше лечение Нексаваром, вероятно, будет прекращено. Затем ваш врач решит, когда вернуть его.
- Если вы лечитесь иринотеканом или доцетакселом, которые также являются лекарствами от рака, Нексавар может усилить действие и особенно побочные эффекты этих лекарств.
- Если вы принимаете неомицин или другие антибиотики. Эффективность Нексавара может быть снижена - Если у вас тяжелая печеночная недостаточность. При приеме этого лекарства могут усилиться побочные эффекты.
- Если у вас снижена функция почек. Ваш врач будет следить за вашим водно-электролитным балансом.
- Плодородие. Нексавар может снизить фертильность как у мужчин, так и у женщин. Если это относится к вам, поговорите со своим врачом.
- Во время лечения может возникнуть перфорация желудочно-кишечного тракта (см. Раздел 4: Возможные побочные эффекты). В этом случае врач прекратит лечение.
- Если у вас рак щитовидной железы, врач проверит уровень кальция и гормона щитовидной железы в вашей крови.
Сообщите своему врачу, если что-либо из этого относится к вам. Вам может потребоваться лечение этих проблем, или ваш врач может изменить дозу Нексавара или полностью прекратить лечение (см. Также раздел 4: Возможные побочные эффекты).
Дети и подростки
Нексавар еще не изучался у детей и подростков.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Нексавара
Некоторые лекарства могут влиять на Нексавар или быть им подвержены. Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо лекарства из этого списка или любые другие лекарства, в том числе полученные без рецепта:
- Рифампицин, неомицин или другие лекарства, используемые для лечения инфекций (антибиотики)
- Hypericum perforatum, также известный как «зверобой», лекарственное средство от депрессии на травах.
- Фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, лечение эпилепсии и других заболеваний
- Дексаметазон, кортикостероид, используемый при различных заболеваниях
- Варфарин или фенпрокомон, антикоагулянты, используемые для предотвращения образования тромбов
- Доксорубицин, капецитабин, доцетаксел, паклитаксел и иринотекан, используемые при лечении рака.
- Дигоксин, используемый для лечения сердечной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Избегайте беременности во время лечения Нексаваром. Если вы детородного возраста, вы должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Нексаваром. Если вы забеременели во время лечения Нексаваром, немедленно сообщите своему врачу, который решит, следует ли продолжить или прекратить лечение.
Вы не должны кормить ребенка грудью во время лечения Нексаваром, так как это лекарство может помешать росту и развитию вашего ребенка.
Вождение и использование машин
Нет оснований полагать, что Нексавар повлияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Доза, способ и время приема Как применять Нексавар: Дозировка
Рекомендуемая доза Нексавара для взрослых составляет две таблетки по 200 мг два раза в день.
Это соответствует суточной дозе 800 мг или четырем таблеткам в день. Принимайте таблетки Нексавара, запивая стаканом воды, между приемами пищи или с продуктами с низким и средним содержанием жира. Не принимайте это лекарство с очень жирной пищей, так как это может снизить их эффективность. Если вы планируете есть очень жирную пищу, принимайте таблетки по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после обеда. Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Важно принимать это лекарство примерно в одно и то же время каждый день, чтобы поддерживать постоянную концентрацию в крови.
Это лекарство обычно принимают, если отмечены клинические преимущества и нет недопустимых побочных эффектов.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Нексавара
Если вы приняли больше Нексавара, чем предусмотрено
Немедленно сообщите своему врачу, если вы или кто-либо другой приняли дозу, превышающую предписанную. Прием слишком большого количества Нексавара делает побочные эффекты более вероятными или более серьезными, особенно диарею и кожные реакции. Ваш врач может посоветовать вам прекратить прием этого лекарства.
Если вы забыли принять Нексавар
Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните. Если ваша следующая доза очень коротка, забудьте о пропущенной дозе и продолжайте прием.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Нексавара
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Это лекарство также может изменить результаты некоторых анализов крови.
Очень распространенный:
может повлиять на более чем 1 из 10 человек
- понос
- недомогание (тошнота)
- чувство слабости или усталости (утомляемость)
- боль (включая боль во рту, животе, головную боль, боль в костях, боль при раке)
- выпадение волос (алопеция)
- покраснение или боль в ладонях рук или подошвах ног (кожная реакция рук и ног)
- зуд или сыпь
- Его рвало
- кровотечение (включая кровоизлияние в мозг, стенку кишечника и дыхательные пути)
- высокое кровяное давление или повышенное кровяное давление (гипертония)
- инфекции
- потеря аппетита (анорексия)
- запор
- боль в суставах (артралгия)
- высокая температура
- потеря веса
- сухость кожи
Общий:
может повлиять на 1 из 10 человек
- гриппоподобное заболевание
- расстройство желудка (диспепсия)
- затруднение глотания (дисфагия)
- воспаление или сухость во рту, боль в языке (стоматит и воспаление слизистой оболочки)
- низкий уровень кальция в крови (гипокальциемия)
- низкий уровень калия в крови (гипокалиемия)
- мышечная боль (миалгия)
- нарушения чувствительности пальцев рук и ног, включая покалывание и онемение (периферическая сенсорная нейропатия)
- депрессия
- проблемы с эрекцией (импотенция)
- голосовые изменения (дисфония)
- прыщи
- воспаленная, сухая или шелушащаяся кожа (дерматит, шелушение кожи)
- сердечная недостаточность
- сердечный приступ (инфаркт миокарда) или боль в груди
- тиннитус (звон в ушах)
- почечная недостаточность
- высокий уровень белка в моче (протеинурия)
- общая слабость или упадок сил (астения)
- снижение количества лейкоцитов (лейкопения и нейтропения)
- снижение количества эритроцитов (анемия)
- низкое количество тромбоцитов в крови (тромбоцитопения)
- воспаление волосяных фолликулов (фолликулит)
- снижение активности щитовидной железы (гипотиреоз)
- низкий уровень натрия в крови (гипонатриемия)
- изменения вкусовых ощущений (дисгевзия)
- покраснение лица и часто других участков кожи (покраснение)
- насморк (насморк)
- изжога (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь)
- рак кожи (кератоакантома / плоскоклеточный рак кожи)
- утолщение внешнего слоя кожи (гиперкератоз)
- внезапное непроизвольное сокращение мышцы (мышечные спазмы)
Нечасто:
может затронуть до 1 человека из 100
- воспаление желудка (гастрит)
- боль в желудке (животе) из-за панкреатита, воспаления желчного пузыря и / или желчных протоков
- пожелтение кожи или глаз (желтуха), вызванное высоким уровнем желчных пигментов (гипербилирубинемия)
- реакции аллергического типа (включая кожные реакции и крапивницу)
- обезвоживание
- увеличение груди (гинекомастия)
- затрудненное дыхание (заболевание легких)
- экзема
- чрезмерная активность щитовидной железы (гипертиреоз)
- множественные кожные высыпания (мультиформная эритема)
- высокое кровяное давление
- перфорация желудочно-кишечного тракта
- обратимый отек в задней части головного мозга, который может быть связан с головной болью, измененным сознанием, судорогами и визуальными симптомами, включая потерю зрения (задняя обратимая лейкоэнцефалопатия)
- внезапная тяжелая аллергическая реакция (анафилактическая реакция)
Редкий:
может затронуть до 1 человека из 1000
- аллергическая реакция с отеком кожи (например, лица, языка), которая может вызвать затруднение дыхания и глотания (ангионевротический отек)
- нарушение сердечного ритма (удлинение интервала QT)
- Воспаление печени, которое может привести к тошноте, рвоте, боли в животе и желтухе (лекарственный гепатит).
- "солнечная сыпь на коже, ранее подвергавшейся лучевой терапии, может быть тяжелой (актинический дерматит)"
- тяжелые реакции кожи и / или слизистых оболочек, которые могут включать болезненные волдыри и лихорадку с отслоением больших участков кожи (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз)
- аномальное мышечное повреждение, которое может привести к проблемам с почками (рабдомиолиз)
- повреждение почек, вызывающее потерю большого количества белка с мочой (нефротический синдром)
- воспаление кровеносных сосудов кожи, которое может проявляться сыпью (лейкоцитокластический васкулит)
Неизвестный:
частота не может быть оценена из имеющихся данных
- нарушение функции мозга, которое может быть связано, например, с сонливостью, поведенческими изменениями или спутанностью сознания (энцефалопатия)
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке после EXP и на каждом блистере после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Не храните это лекарство при температуре выше 25 ° C.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Нексавар
- Действующее вещество - сорафениб. Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 200 мг сорафениба (в виде тозилата).
- Другие ингредиенты: Ядро таблетки: кроскармеллоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, лаурилсульфат натрия и стеарат магния. Покрытие таблеток: гипромеллоза, макрогол, диоксид титана (E 171) и красный оксид железа (E 172)
Как выглядит Нексавар и что содержится в упаковке
Таблетки Нексавар 200 мг, покрытые пленочной оболочкой, красные и круглые, с крестом Байера на одной стороне и цифрой 200 на другой. Они представлены в картонных коробках по 112 таблеток, содержащих четыре прозрачных блистера календаря по 28 таблеток в каждой.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
НЕКСАВАР 200 МГ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 200 мг сорафениба (в виде тозилата).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Красные, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, помеченные крестом Байера с одной стороны и цифрой 200 с другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Гепатокарцинома
Нексавар показан для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (см. Раздел 5.1).
Почечно-клеточный рак
Нексавар показан для лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой, которые не прошли предыдущую терапию интерфероном альфа или интерлейкином-2, или которые считаются непригодными для такой терапии.
Дифференцированный рак щитовидной железы
Нексавар показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, резистентным к радиоактивному йоду (папиллярный / фолликулярный / клетка Хюртле).
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение Нексаваром должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Дозировка
Рекомендуемая доза Нексавара для взрослых составляет 400 мг сорафениба (две таблетки по 200 мг) два раза в сутки (что эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).
Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или пока не появятся неприемлемые токсические эффекты.
Регулировка дозировки
Лечение предполагаемых побочных реакций на лекарства может потребовать временного прерывания или снижения дозы сорафениба.
Когда требуется снижение дозы во время лечения гепатоцеллюлярной карциномы (гепатоцеллюлярная карцинома, ГЦК) и почечно-клеточный рак (почечно-клеточный рак, ПКР) дозу Нексавара следует уменьшить до двух таблеток сорафениба по 200 мг один раз в день (см. Раздел 4.4).
Когда требуется снижение дозы во время лечения дифференцированного рака щитовидной железы (дифференцированная карцинома щитовидной железы, DTC) дозу Нексавара следует уменьшить до 600 мг сорафениба в день в разделенных дозах (две таблетки по 200 мг и одна таблетка по 200 мг с интервалом в двенадцать часов).
Если требуется дальнейшее снижение дозы, Нексавар можно уменьшить до 400 мг сорафениба в день в разделенных дозах (две таблетки по 200 мг с интервалом в двенадцать часов) и, при необходимости, уменьшить до одной таблетки по 200 мг один раз в сутки. Побочные реакции, доза Нексавара может быть увеличена.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Нексавара у детей старшего возраста и подростков
Пожилое население
Для пожилого населения (пациенты старше 65 лет) корректировка дозировки не требуется.
Почечная недостаточность
Для пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Нет данных о пациентах, находящихся на диализе (см. Раздел 5.2).
У пациентов с риском почечной недостаточности рекомендуется мониторинг водно-электролитного баланса.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью A или B (от легкой до умеренной) коррекции дозы не требуется. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью типа Чайлд-Пью (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Способ применения
Для перорального применения
Сорафениб следует назначать между приемами пищи или с едой с низким или умеренным содержанием жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жиров, таблетки сорафениба следует принимать по крайней мере за один час до или через два часа после еды. Таблетки следует проглатывать, запивая стаканом воды.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Дерматологическая токсичность
Кожная реакция кисти и стопы (ладонно-подошвенная эритродизестезия) e сыпь представляют собой наиболее частые побочные реакции на сорафениб. Сыпь и кожная реакция кистей и стоп обычно бывает 1 и 2 степени, в соответствии с i. Общие критерии токсичности (CTC) и обычно появляются в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Лечение дерматологической токсичности может включать в себя местную терапию для облегчения симптомов, временное прекращение лечения и / или изменение дозировки сорафениба или, в тяжелых или постоянных случаях, окончательное прекращение его приема (см. Раздел 4.8).
Гипертония
Более высокая частота артериальной гипертензии наблюдалась у пациентов, получавших сорафениб. У этих пациентов гипертензия обычно была легкой или умеренной, возникала на ранних этапах лечения и отвечала на стандартную гипотензивную терапию. Артериальное давление следует регулярно контролировать и при необходимости лечить в соответствии с текущей медицинской практикой. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или гипертонического криза, несмотря на начало антигипертензивной терапии, рекомендуется рассмотреть возможность полного прекращения приема сорафениба (см. Раздел 4.8).
Кровоизлияние
Риск кровотечения может увеличиваться после приема сорафениба. Если эпизод кровотечения требует медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть возможность полного прекращения приема сорафениба (см. Раздел 4.8).
Сердечная ишемия и / или сердечный приступ
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1, см. Раздел 5.1) частота развития инфаркта миокарда или ишемии в начале лечения была выше в группе сорафениба (4,9%), чем в группе лечения. С плацебо (0,4 В исследовании 3 (см. Раздел 5.1) частота развития инфаркта миокарда или ишемии в начале лечения составила 2,7% у пациентов, получавших сорафениб, и 1,3% у пациентов, получавших плацебо. Пациенты с нестабильной ишемической болезнью сердца или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. Следует учитывать необходимость временного или постоянного прекращения лечения сорафенибом у пациентов, у которых развивается ишемия сердца и / или инфаркт (см. Раздел 4.8).
Удлинение интервала QT
Было показано, что сорафениб удлиняет интервал QT / QTc (см. Раздел 5.1), что может привести к повышенному риску желудочковой аритмии. Используйте сорафениб с осторожностью у пациентов, у которых есть или может развиться удлинение QTc, например у пациентов с врожденным удлинением QT. Синдром, пациенты, получавшие высокую кумулятивную дозу антрациклинов, пациенты, принимающие определенные антиаритмические препараты или другие препараты, которые могут привести к удлинению интервала QT, и пациенты с электролитными нарушениями, например гипокалиемией, гипокальциемией или гипомагниемией. При применении сорафениба у этих пациентов периодическая электрокардиография во время лечения следует проводить измерения электролитов (магния, калия и кальция).
Перфорация желудочно-кишечного тракта
Перфорация желудочно-кишечного тракта - редкое явление, о ней сообщалось менее чем у 1% пациентов, принимающих сорафениб. В некоторых случаях не было никакой связи с очевидной внутрибрюшной опухолью. В случае перфорации желудочно-кишечного тракта прием сорафениба следует прекратить (см. Раздел 4.8).
Печеночная недостаточность
Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью C). У таких пациентов воздействие может увеличиваться, поскольку сорафениб выводится в основном через печень (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Одновременное введение варфарина
Редкие эпизоды кровотечений или повышение МНО (Международный Нормализованный
Соотношение) были зарегистрированы у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии сорафенибом. Пациентов, получающих варфарин или фенпрокумон, следует регулярно контролировать на предмет изменений протромбинового времени, МНО или клинически значимых эпизодов кровотечений (см. Разделы 4.5 и 4.8).
Осложнения при заживлении ран
Официальных исследований влияния сорафениба на заживление ран не проводилось. Из соображений предосторожности у пациентов, перенесших серьезную операцию, рекомендуется временная приостановка лечения сорафенибом. Клинический опыт относительно того, когда возобновлять терапию после серьезной операции, ограничен. Таким образом, решение о возобновлении терапии сорафенибом после серьезной операции должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.
Пожилое население
Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следовательно, следует рассмотреть возможность мониторинга функции почек.
Взаимодействие между лекарствами
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении сорафениба с веществами, которые метаболизируются и / или выводятся преимущественно через UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 (см. Раздел 4.5).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сорафениба и доцетаксела (см. Раздел 4.5).
Комбинация с неомицином или другими антибиотиками, способными вызвать серьезные экологические нарушения в микрофлоре желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. Раздел 4.5). Перед началом лечения следует оценить риск снижения концентрации сорафениба в плазме крови. курс лечения антибиотиками.
Более высокая смертность наблюдалась у пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших сорафениб в сочетании с химиотерапией на основе платины.
В двух рандомизированных клинических испытаниях, в которых изучали пациентов с немелкоклеточным раком легкого (Немелкоклеточный рак легкого, NSCLC) отношение рисков (HR) для общей выживаемости в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком легкого составляло 1,81 (95% ДИ 1,19, 2,74) у пациентов, получавших сорафениб в дополнение к терапии паклитакселом / карбоплатином, и 1,22 (95% ДИ 0,82; 1,80) у пациентов, получавших сорафениб в дополнение к терапии гемцитабином / цисплатином. Преобладающей причины смерти не наблюдалось, но у пациентов, получавших сорафениб в дополнение к терапии на основе платины, наблюдалась повышенная частота респираторной недостаточности, кровотечений и инфекций.
Предупреждения относительно патологии
Дифференцированная карцинома щитовидной железы (DTC)
Перед началом лечения врачам рекомендуется тщательно оценить индивидуальный прогноз пациента на основе максимального размера поражения (см. Раздел 5.1), симптомов заболевания (см. Раздел 5.1) и скорости прогрессирования.
Лечение предполагаемых побочных реакций на лекарства может потребовать «временного прекращения или снижения дозы сорафениба». В исследовании 5 (см. Раздел 5.1) 37% субъектов временно прекратили терапию и 35% снизили дозу уже в первом цикле лечения сорафенибом.
Снижение дозы было лишь частично эффективным для облегчения побочных реакций, поэтому рекомендуется повторная оценка пользы и риска с учетом противоопухолевой активности и переносимости.
Кровоизлияние в DTC
Из-за потенциального риска кровотечения, инфильтрацию трахеи, бронхов и пищевода необходимо лечить местной терапией, прежде чем сорафениб будет назначен пациентам с DTC.
Гипокальциемия в DTC
При применении сорафениба у пациентов с DTC рекомендуется тщательный мониторинг уровня кальция в крови. В клинических испытаниях гипокальциемия была более частой и более тяжелой у пациентов с DTC, особенно у пациентов с гипопаратиреозом в анамнезе, по сравнению с пациентами с почечно-клеточной карциномой или гепатокарциномой. Гипокальциемия степени 3 и 4 проявлялась у 6,8% и 3,4% пациентов. пациенты с DTC, принимающие сорафениб (см. раздел 4.8). Тяжелая гипокальциемия должна быть скорректирована для предотвращения таких осложнений, как удлинение интервала QT или torsades de pointes (см. Раздел о удлинении интервала QT).
Подавление ТТГ в DTC
В исследовании 5 (см. Раздел 5.1) у пациентов, получавших сорафениб, наблюдалось повышение уровня ТТГ более чем на 0,5 мЕд / л. При использовании сорафениба у пациентов с DTC рекомендуется тщательный мониторинг уровня ТТГ.
Почечно-клеточный рак
Пациенты с высоким риском, определенные прогностической группой MSKCC (Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга), не были включены в клиническое исследование фазы III почечно-клеточного рака (см. исследование 1 в разделе 5.1), и соотношение польза-риск у этих пациентов не было установлено.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Индукторы метаболических ферментов
Введение рифампицина за 5 дней до введения разовой дозы сорафениба привело к среднему снижению AUC сорафениба на 37% .Другие индукторы CYP3A4 и / или глюкуронизации (например, зверобой продырявленный также известный как «зверобой», фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) могут увеличивать метаболизм сорафениба и тем самым снижать его концентрацию.
Ингибиторы CYP3A4
Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, вводимый один раз в день в течение 7 дней здоровым добровольцам-мужчинам, не изменял среднюю AUC разовой дозы сорафениба 50 мг. Эти данные предполагают, что клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9
В пробирке сорафениб подавляет CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 с почти равной эффективностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях совместный прием сорафениба 400 мг два раза в день с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6, или паклитакселом, субстратом CYP2C8, не приводил к клинически значимому ингибированию. Эти данные предполагают, что сорафениб в рекомендуемой дозе 400 мг два раза в день, не может быть ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.
Кроме того, одновременное лечение сорафенибом и варфарином, субстратом CYP2C9, не приводило к изменениям среднего PT-INR по сравнению с плацебо. Следовательно, также существует риск «торможения». in vivo клинически значимый уровень CYP2C9 по сорафенибу можно считать низким. Однако у пациентов, принимающих варфарин или фенпрокумон, следует регулярно контролировать МНО (см. Раздел 4.4).
Субстраты CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19
Одновременный прием сорафениба и мидазолама, декстрометорфана или омепразола, которые являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19, соответственно, не повлиял на воздействие этих агентов. Это указывает на то, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоферментов. цитохром P450, поэтому клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с субстратами этих ферментов маловероятны.
Подложки UGT1A1 и UGT1A9
В пробирке, сорафениб ингибировал глюкуронирование с помощью UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этого открытия неизвестна (см. Ниже и раздел 4.4).
Образование in vitro на индукцию ферментов системы CYP
Активность CYP1A2 и CYP3A4 не изменилась после воздействия сорафениба на культуры гепатоцитов человека, что указывает на то, что сорафениб вряд ли является индуктором CYP1A2 и CYP3A4.
Подложки для P-gp
В пробирке, сорафениб ингибирует транспортный белок р-гликопротеин (P-gp). В случае сопутствующего лечения сорафенибом нельзя исключить повышение концентрации в плазме субстратов для P-gp, таких как дигоксин.
Связь с другими противоопухолевыми препаратами
В клинических исследованиях сорафениб вводился с рядом других противоопухолевых агентов в их обычно используемых дозах, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Сорафениб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.
Паклитаксел / карбоплатин
• Введение паклитаксела (225 мг / м2) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг два раза в день) с 3-дневным перерывом в приеме сорафениба (предыдущие два дня и день приема паклитаксела / карбоплатина ), не оказали существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
• Одновременное применение паклитаксела (225 мг / м2, один раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (400 мг два раза в день, без прерывания дозирования сорафениба) привело к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, или на 29%. увеличение экспозиции паклитаксела и 50% увеличение экспозиции 6-ОН паклитаксела.Фармакокинетика карбоплатина не изменилась.
Эти данные показывают, что не требуется корректировки дозировки при совместном введении паклитаксела и карбоплатина с сорафенибом с 3-дневным перерывом в приеме сорафениба (за два дня до и в день введения паклитаксела / карбоплатина). Обратите внимание на клиническую значимость повышенное воздействие сорафениба и паклитаксела вскоре после одновременного приема сорафениба без прерывания дозирования.
Капецитабин
Одновременный прием капецитабина (750-1050 мг / м2 два раза в день, дни 1-14 каждые 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг два раза в день без перерыва в дозировке) не привел к значительным изменениям воздействия сорафениба, но 15 -50% увеличения экспозиции капецитабина и 0-52% увеличения экспозиции 5-ФУ Клиническая значимость этих небольших, умеренных увеличений экспозиции 5-ФУ неизвестна, капецитабина и 5-ФУ при совместном применении с сорафенибом.
Доксорубицин / Иринотекан
Сопутствующее лечение сорафенибом привело к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При приеме иринотекана, метаболит SN-38 которого впоследствии метаболизируется посредством пути UGT1A1, наблюдалось увеличение AUC SN-38 и на 67-120%. 26 - 42% в AUC иринотекана ». Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. Раздел 4.4).
Доцетаксел
Доцетаксел (доза 75 или 100 мг / м2 каждые 21 день) вводится одновременно с сорафенибом (200 мг или 400 мг два раза в день во 2-19 дни 21-дневного курса терапии с перерывом на 3 дня, что соответствует доцетакселу. прием) привел к увеличению AUC и C доцетаксела на 36–80% и 16–32%, соответственно.При совместном применении с сорафенибом и доцетакселом рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел 4.4).
Связь с другими агентами
Неомицин
Комбинация с неомицином, несистемным противомикробным средством, используемым для уничтожения желудочно-кишечной флоры, препятствует энтерогепатической рециркуляции сорафениба (см. Раздел 5.2, Биотрансформация и метаболизм), что приводит к снижению воздействия сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 дней средняя экспозиция сорафениба снизилась на 54%. Действие других антибиотиков не изучалось, но, скорее всего, будет зависеть от их способности влиять на микроорганизмы с активностью глюкуронидазы.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Нет данных об использовании сорафениба у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития (см. Раздел 5.3). Было показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту у крыс, и ожидается, что сорафениб оказывает вредное воздействие на плод.Сорафениб не следует использовать во время беременности, если только это явно не необходимо, и только после тщательного рассмотрения потребностей матери и риска для плода.
Женщинам детородного возраста во время лечения следует использовать эффективные средства контрацепции.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. У животных сорафениб и / или его метаболиты выделяются с молоком. Поскольку сорафениб может замедлить рост и развитие новорожденного (см. Раздел 5.3), женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время лечения сорафенибом.
Плодородие
Исследования на животных показывают, что сорафениб может снижать фертильность мужчин и женщин (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности управлять автомобилем или пользоваться механизмами не проводились. Нет оснований полагать, что сорафениб влияет на способность управлять автомобилем или механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Наиболее серьезными побочными реакциями были ишемия и инфаркт миокарда, перфорация желудочно-кишечного тракта, лекарственный гепатит, кровотечение и гипертензия или гипертонический криз.
Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, астения, алопеция, инфекция, кожная реакция кисти и стопы (соответствующая в MedDRA «синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии») и сыпь.
Побочные реакции, о которых сообщалось в различных клинических исследованиях или постмаркетинговом использовании, перечислены в таблице 1, отсортированные по MedDRA и частоте. Частоты определены следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
В каждом частотном классе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания степени серьезности.
Таблица 1: Общие побочные реакции, зарегистрированные у пациентов в различных клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении.
* Побочные реакции могут быть опасными для жизни или смертельным исходом. Эти события либо необычны, либо реже, чем необычные.
** Кожная реакция кисти и стопы соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии в MedDRA.
Узнайте больше о некоторых побочных реакциях
Хроническая сердечная недостаточность
В клиническом исследовании, спонсируемом компанией, застойная сердечная недостаточность была отмечена как нежелательное явление у 1,9% пациентов, получавших сорафениб (N = 2276). В исследовании 11213 (ПКР) побочные эффекты, связанные с застойной сердечной недостаточностью, были зарегистрированы у 1,7% пациентов, получавших сорафениб, и 0,7% пациентов, получавших плацебо. В исследовании 100554 (HCC) такие события были зарегистрированы у 0,99% пациентов, получавших сорафениб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо.
Дополнительная информация для особых групп населения
В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы значительно чаще возникали некоторые побочные реакции на лекарства, такие как кожная реакция рук и ног, диарея, алопеция, потеря веса, гипертония, гипокальциемия и кератоакантома / плоскоклеточный рак кожи. включен в исследования почечной или гепатоцеллюлярной карциномы.
Изменения в лабораторных исследованиях у пациентов с ГЦК (исследование 3) и ПКР (исследование 1)
Очень часто сообщается о повышении уровня липазы и амилазы. Повышение уровня липазы 3 или 4 степени. Общие критерии токсичностиНеблагоприятные события (CTCAE) произошли у 11% и 9% пациентов в группе сорафениба в исследовании 1 (ПКР) и исследовании 3 (ГЦК), соответственно, по сравнению с 7% и 9% пациентов в группе сорафениба, получавших плацебо. Повышение уровня амилазы 3 или 4 степени CTCAE наблюдалось у 1% и 2% пациентов в группе сорафениба в исследовании 1 и исследовании 3, соответственно, по сравнению с 3% пациентов в обеих группах плацебо. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 2 из 451 пациента. леченных сорафенибом (CTCAE Grade 4) в исследовании 1, у 1 из 297 пациентов, получавших сорафениб (CTCAE Grade 2) в исследовании 3, и у 1 из 451 пациента (CTCAE Grade 2), получавших плацебо в исследовании 1.
Гипофосфатемия - очень частая лабораторная находка, и наблюдалась у 45% и 35% пациентов, получавших сорафениб в исследовании 1 и исследовании 3, соответственно, по сравнению с 12% и 11% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Гипофосфатемия 3 степени CTCAE (1-2 мг / дл) наблюдалась в исследовании 1 у 13% пациентов, получавших сорафениб, и у 3% пациентов, получавших плацебо, в то время как в исследовании 3 она наблюдалась у 11% пациентов, получавших сорафениб, и у 3% пациентов, получавших сорафениб. 2% пациентов, получавших плацебо. Не сообщалось о случаях гипофосфатемии 4 степени по CTCAE (этиология гипофосфатемии, связанной с сорафенибом, неизвестна.
Лабораторные отклонения 3 или 4 степени по CTCAE, включая лимфопению и нейтропению, наблюдались у ≥ 5% пациентов, получавших сорафениб.
Гипокальциемия наблюдалась у 12% и 26,5% пациентов, получавших сорафениб, по сравнению с 7,5% и 14,8% пациентов в группе плацебо в исследовании 1 и исследовании 3 соответственно. Случаи гипокальциемии были легкими (степень 1 и 2 по шкале CTCAE). A Гипокальциемия 3 степени по CTCAE (6,0-7,0 мг / дл) наблюдалась у 1,1% и 1,8% пациентов, получавших сорафениб, и у 0,2% и 1,1% пациентов в группе плацебо, а гипокальциемия 4 степени по CTCAE (
В исследованиях 1 и 3 снижение уровня калия наблюдалось у 5,4% и 9,5% пациентов, получавших сорафениб, соответственно, по сравнению с 0,7% и 5,9% пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев гипокалиемии были легкими (степень 1 по шкале CTCAE). В этих исследованиях гипокалиемия CTCAE 3 степени встречалась у 1,1% и 0,4% пациентов, получавших сорафениб, и у 0,2% и 0,7% пациентов в группе плацебо.
Изменения в лабораторных исследованиях у пациентов с DTC (исследование 5)
Гипокальциемия наблюдалась у 35,7% пациентов, получавших сорафениб, по сравнению с 11,0% пациентов в группе плацебо. Большинство случаев гипокальциемии были легкой степени тяжести. Гипокальциемия 3 степени CTCAE наблюдалась у 6,8% пациентов, получавших сорафениб, и 1,9% пациентов в группе плацебо, в то время как гипокальциемия 4 степени CTCAE наблюдалась у 3,4% пациентов, получавших сорафениб, и у 1,0% пациентов в группе плацебо.
Другие клинически значимые лабораторные изменения, наблюдаемые в исследовании 5, показаны в таблице 2.
Таблица 2: Вызывающие лечение лабораторные отклонения, зарегистрированные у пациентов с DTC (исследование 5) в двойной слепой фазе
* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE), версия 3.0
** Этиология гипофосфатемии, вызванной сорафенибом, неизвестна.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, очень важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного продукта. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через веб-сайт Итальянского агентства по лекарственным средствам. : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Специфических методов лечения передозировки сорафениба не существует. Самая высокая доза сорафениба, изученная клинически, составляет 800 мг два раза в день. Побочные эффекты, наблюдаемые после этой дозировки, были в основном диареей и дерматологическими реакциями. При подозрении на передозировку следует отменить сорафениб и, при необходимости, начать поддерживающую терапию.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ.
Код УВД: L01XE05.
Сорафениб - ингибитор киназы, который продемонстрировал как антипролиферативные, так и антиангиогенные свойства. in vitro а также in vivo.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Сорафениб - ингибитор киназы, подавляющий пролиферацию раковых клеток. in vitro. Сорафениб подавляет рост широкого спектра опухолей человека, трансплантированных бестимусным мышам, что также приводит к снижению ангиогенеза опухоли. Сорафениб подавляет активность мишеней, присутствующих в опухолевой клетке (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT- 3) и в кровеносных сосудах опухоли (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-). Киназы RAF представляют собой серин / треониновые киназы, тогда как c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-являются рецепторными тирозинкиназами.
Клиническая эффективность
Безопасность и клиническая эффективность сорафениба изучались у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (гепатоцеллюлярная карцинома, ГЦК), у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой (почечно-клеточный рак, ПКР) и у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (дифференцированная карцинома щитовидной железы, DTC).
Гепатокарцинома
Исследование 3 (исследование 100554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, международным клиническим исследованием фазы III с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярным раком. Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимы между группами сорафениба и плацебо в отношении классификации Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (степень 0: 54% против 54%; степень 1: 38% против 39%; степень 2: 8% против 7%), по классификации TNM (I этап:
Исследование было закрыто после того, как запланированный промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) превысил заранее определенный предел эффективности. Этот анализ OS показал статистически значимое увеличение OS для пациентов, получавших сорафениб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (HR: 0,69, p = 0,00058, см. Таблицу 3).
В это исследование данные о пациентах с печеночной недостаточностью типа Чайлд Пью ограничены, и в него был включен только один пациент класса С по шкале Чайлд Пью.
Таблица 3: Результаты эффективности исследования 3 (исследование 100554) при гепатокарциноме
CI = доверительный интервал, HR = отношение рисков (сорафениб по сравнению с плацебо)
* статистически значимо, так как значение p было ниже предела отсечки O "по умолчанию, установленного на уровне 0,0077.
** независимая радиологическая экспертиза
Во втором международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III (исследование 4, 11849) оценивалась клиническая польза сорафениба у 226 пациентов с распространенным раком печени. Это исследование, проведенное в Китае, Корее и Тайване, подтвердило результаты исследования 3 в отношении благоприятного профиля польза-риск сорафениба (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
В предварительно определенных факторах стратификации (классификация ECOG, наличие или отсутствие макроскопической сосудистой инвазии и / или внепеченочного распространения опухоли) в исследованиях 3 и 4 HR неизменно свидетельствовал в пользу сорафениба по сравнению с плацебо. Исследовательский анализ в подгруппах показал менее выраженный эффект лечения у пациентов с отдаленными метастазами уже на исходном уровне.
Почечно-клеточный рак
Переносимость и эффективность сорафениба при лечении запущенной почечно-клеточной карциномы (ПКР) изучались в двух клинических исследованиях:
Исследование 1 (исследование 11213) представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы III с участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты со светлоклеточными опухолями почек и с низким и средним фактором риска согласно MSKCC. В конечная точкапервичными были общая выживаемость (ОС, общий выживание) и выживаемость без прогрессирования (ВБП, Прогресс Бесплатно Выживание).
Примерно у половины пациентов общее состояние было равно 0 по шкале ECOG, а половина пациентов относилась к прогностической группе с низким баллом по классификации MSKCC.
ВБП оценивали в соответствии с критериями RECIST с помощью слепого независимого радиологического обзора. Анализ PFS был проведен по 342 событиям у 769 пациентов. Среднее значение PFS составляло 167 дней у пациентов, получавших сорафениб, по сравнению с 84 днями у пациентов, получавших плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35 - 0,55; p
Анализ промежуточный (второй анализ промежуточный) для общей выживаемости (общий выживание) проведено 367 случаев смерти у 903 пациентов. Номинальное значение альфа для этого анализа было 0,0094. Средняя выживаемость составила 19,3 месяца у пациентов, получавших сорафениб, по сравнению с 15,9 месяцами у пациентов, рандомизированных в группу плацебо (HR = 0,77; 95% ДИ: 0,63–0,95; p = 0,015). На момент анализа примерно 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу сорафениба.
Исследование 2 представляло собой исследование фазы II с рандомизированным прекращением лечения пациентов с метастатическим раком, включая ПКР. Пациенты со стабильным заболеванием и принимавшие сорафениб были рандомизированы в группу плацебо или для продолжения терапии сорафенибом. ВБП у пациентов с ПКР была значительно выше (163). дней) для пациентов, получавших сорафениб, чем у пациентов, получавших плацебо (41 день) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Дифференцированная карцинома щитовидной железы (DTC)
Исследование 5 (исследование 14295) было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием III фазы, проведенным с участием 417 пациентов с местнораспространенным или метастатическим рефрактерным к радиоактивному йоду DTC. Выживаемость без прогрессирования (ВБП), определенная слепой независимой радиологической оценкой на основе критериев RECIST, была первичной конечной точкой исследования. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), скорость ответа опухоли и продолжительность ответа. получите сорафениб в открытом доступе.
Пациенты включались в исследование, если они прогрессировали в течение 14 месяцев до включения и если у них был DTC, устойчивый к радиоактивному йоду (радиоактивный йод, RAI). DTC, невосприимчивый к RAI, определялся как наличие неусиливающего йода поражения при сцинтиграфии RAI, или кумулятивного введения RAI ≥ 22,2 ГБк, или прогрессирования после лечения RAI в течение предыдущих 16 месяцев. максимальное расстояние 16 месяцев друг от друга.
Исходные демографические данные и характеристики пациентов были хорошо сбалансированы в двух группах лечения. Метастазы присутствовали в легких у 86%, в лимфатических узлах у 51% и в кости у 27% пациентов. Средняя кумулятивная активность радиоактивного йода, введенная до включения в исследование, составляла приблизительно 14,8 ГБк. У большинства пациентов была папиллярная карцинома (56,8%), за ней следовали фолликулярная карцинома (25,4%) и низкодифференцированная карцинома (9,6%).
Среднее время до ВБП составляло 10,8 месяцев в группе сорафениба по сравнению с 5,8 месяцами в группе плацебо. (HR = 0,587; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,454, 0,758; p односторонний
Эффект сорафениба на ВБП был постоянным независимо от географического региона, возраста старше или младше 60 лет, пола, гистологии и наличия или отсутствия метастазов в кости.
В анализе общей выживаемости, проведенном через 9 месяцев после даты окончания окончательного анализа ВБП, не было статистически значимой разницы в общей выживаемости между группами лечения (ОР 0,884; ДИ 95%: 0,633; 1,236, односторонний p- значение 0,236). Медиана ОВ не была достигнута в группе сорафениба, в то время как в группе плацебо она составляла 36,5 месяцев. Сто пятьдесят семь пациентов (75%), рандомизированных в группу плацебо, и 61 пациент (30%), рандомизированные в группу сорафениба, получали сорафениб с открытой меткой.
Средняя продолжительность терапии в двойной слепой фазе составляла 46 недель (диапазон 0,3–135) для пациентов, получавших сорафениб, и 28 недель (диапазон 1,7–132) для пациентов, получавших плацебо.
Полного ответа не наблюдалось (полный ответ, CR) согласно критериям RECIST. Общая скорость ответа (ПО + частичный ответ, частичный ответ (PR)), определенная независимой радиологической оценкой, была выше в группе сорафениба (24 пациента, 12,2%) по сравнению с группой плацебо (1 пациент, 0,5%), p односторонний
Пост-пост-анализ подгрупп, основанный на максимальном размере опухоли, показал влияние лечения на ВБП в пользу сорафениба по сравнению с плацебо у пациентов с максимальным размером опухоли 1,5 см или более (HR 0,54 (95% ДИ: 0,41-0,71)) , в то время как численно более низкий эффект был зарегистрирован у пациентов с максимальным размером опухоли менее 1,5 см (HR 0,87 (95% ДИ: 0,40–1,89)).
Апостериорный анализ, основанный на симптомах, связанных с раком щитовидной железы, присутствующих в исходных условиях, показал влияние лечения на ВБП в пользу сорафениба по сравнению с плацебо как у симптоматических, так и у бессимптомных пациентов. Значение HR для свободного прогрессирования выживаемости составляло 0,39 (95% ДИ: 0,21 - 0,72) для пациентов с исходными симптомами и 0,60 (95% ДИ: 0,45–0,81) для пациентов без симптомов в исходных условиях.
Удлинение интервала QT
В клиническом фармакологическом исследовании QT / QTc измеряли у 31 пациента на исходном уровне (до лечения) и после лечения. После 28-дневного цикла лечения, во время максимальной концентрации сорафениба, QTcB удлинялся на 4 ± 19 мс, а QTcF на 9 ± 18 мс по сравнению с исходным уровнем для группы плацебо. Ни у одного пациента не было значения QTcB или QTcF> 500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований во всех подгруппах педиатрической популяции на рак почки и почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластной нефромы, медуллярной карциномы почек и рабдоидной опухоли почки). и карцинома печени и внутрипеченочного желчного протока (за исключением гепатобластомы) и дифференцированная карцинома щитовидной железы (информацию об использовании в педиатрии см. в разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Поглощение и распределение
После приема таблеток сорафениба средняя относительная биодоступность составляет 38–49% по сравнению с пероральным раствором. Абсолютная биодоступность неизвестна. После перорального приема сорафениб достигает пикового уровня в плазме крови примерно через 3 часа. При приеме с пищей с высоким содержанием жира абсорбция сорафениба снижается примерно на 30% по сравнению с приемом натощак.
Средние Cmax и AUC увеличиваются менее чем пропорционально при дозах выше 400 мг два раза в день. Связывание сорафениба с белками плазмы in vitro составляет 99,5%.
Повторное введение сорафениба в течение 7 дней приводило к накоплению в 2,5–7 раз по сравнению с однократным введением. Стабильное состояние сорафениба достигается в течение 7 дней при соотношении средней пиковой и минимальной концентраций в плазме менее 2.
Равновесные концентрации сорафениба, вводимого в дозе 400 мг два раза в день, были определены у пациентов с DTC, RCC и HCC. Самая высокая средняя концентрация наблюдалась у пациентов с DTC (примерно вдвое больше, чем у пациентов с RCC и HCC), но вариабельность была высокой для все типы опухолей Причина такой высокой концентрации у пациентов с DTC неизвестна.
Биотрансформация и устранение
Период полувыведения сорафениба составляет примерно от 25 до 48 часов. Сорафениб метаболизируется главным образом в печени посредством CYP3A4-опосредованного окислительного метаболизма и опосредованного UGT1A9 глюкуроноконъюгации. Конъюгированный сорафениб может высвобождаться в желудочно-кишечном тракте за счет глюкуронидазной активности некоторых бактерий, что обеспечивает реабсорбцию неконъюгированного активного ингредиента. Было обнаружено, что комбинация с неомицином препятствует этому процессу, снижая среднюю биодоступность сорафениба на 54%.
Сорафениб составляет примерно 70-85% аналитов, циркулирующих в плазме стабильного состояния. Было идентифицировано восемь метаболитов сорафениба, пять из которых были обнаружены в плазме. Основной метаболит сорафениба, циркулирующий в плазме, пиридин N-оксид, проявляет активность.in vitro аналогичен сорафенибу. Этот метаболит составляет примерно 9-16% аналитов, циркулирующих в стабильном состоянии.
После перорального приема раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы было восстановлено в течение 14 дней: 77% с калом и 19% с мочой в виде метаболитов глюкуроната. Неизмененный сорафениб, составляющий 51% дозы, был обнаружен с фекалиями, но не с мочой, что указывает на то, что экскреция неметаболизированного активного вещества с желчью может способствовать выведению сорафениба.
Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов
Анализ демографических данных показал отсутствие корреляции между фармакокинетикой и возрастом (до 65 лет), полом или массой тела.
Педиатрическая популяция
Исследования для проверки фармакокинетики сорафениба у педиатрических пациентов не проводились.
Гонка
Нет клинически значимых различий в фармакокинетике между европейскими и азиатскими субъектами.
Почечная недостаточность
В четырех клинических исследованиях фазы I стационарное воздействие сорафениба у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью было аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Воздействие сорафениба и функция почек у субъектов с нормальной функцией почек или легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Нет данных о пациентах, нуждающихся в диализе.
Печеночная недостаточность
У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC) и с печеночной недостаточностью, оцененной по шкале Чайлд-Пью A или B (от легкой до умеренной), значения воздействия были сопоставимы и находились в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика сорафениба у пациентов A и B по шкале Чайлд-Пью без ГЦК была аналогична таковой у здоровых добровольцев. Нет данных о пациентах с тяжелой (по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Сорафениб выводится в первую очередь через печень, и у этой популяции пациентов его воздействие может быть увеличено.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинический профиль безопасности сорафениба оценивали на мышах, крысах, собаках и кроликах.
Исследования токсичности многократных доз выявили изменения в различных органах (дегенерация и регенерация) при воздействии ниже доз, используемых в клинических исследованиях (на основе сравнения AUC).
После многократного введения у молодых и растущих собак воздействие на кости и зубы наблюдалось при воздействии ниже доз, используемых в клинических исследованиях. Эти эффекты заключались в неравномерном утолщении пластинки роста бедренной кости, гипоплазии костного мозга в непосредственной близости от измененных пластин роста и изменениях в составе дентина. Подобные эффекты не были вызваны у взрослой собаки.
Была проведена стандартная программа исследований генотоксичности, и были получены положительные результаты, поскольку в одном анализе было отмечено увеличение хромосомных структурных аберраций. in vitro в клетках млекопитающих (яичники китайского хомячка) для измерения кластогенности при метаболической активации. Сорафениб не показал генотоксичности в тесте Эймса или микроядерном тесте. in vivo в мышке. Промежуточный продукт производственного процесса, который также присутствует в конечном действующем веществе (in vitro на бактериальных клетках (тест Эймса).Кроме того, партия сорафениба, испытанная в стандартной генотоксической батарее, содержала 0,34% PAPE.
Исследования канцерогенности сорафениба не проводились.
Никаких конкретных исследований сорафениба на животных для оценки его влияния на фертильность не проводилось. Однако следует ожидать неблагоприятного воздействия на мужскую и женскую фертильность, поскольку исследования на животных с повторными дозами показали изменения в мужских и женских репродуктивных органах при воздействии ниже дозировок, используемых в клинических испытаниях (на основе AUC). Изменения обычно состояли из признаки дегенерации и задержки развития яичек, придатка яичка, предстательной железы и семенных пузырьков у крыс. У самок крыс выявлен центральный некроз желтых тел и блокировка развития фолликулов в яичниках. У собак выявлена дегенерация канальцев в яичниках. Яички и олигоспермия.
Было показано, что сорафениб проявляет эмбриотоксичность и тератогенность при введении крысам и кроликам при дозах ниже доз, используемых в клинических исследованиях. Наблюдаемые эффекты включали снижение массы тела матери и плода, увеличение количества резорбций плода и увеличение количества внешних и висцеральных пороков развития.
Исследования по оценке экологического риска показали, что тозилат сорафениба является потенциально стойким, способным к биоаккумуляции и токсичен для окружающей среды. Информация об оценке экологического риска доступна в Европейском отчете общественной оценки (EPAR) для этого лекарственного препарата (см. Раздел 6.6).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета:
Кроскармеллоза натрия
Микрокристаллическая целлюлоза
Гипромеллоза
Лаурилсульфат натрия
Стеарат магния
Покрытие таблеток:
Гипромеллоза
Макрогол
Диоксид титана (E 171)
Красный оксид железа (E 172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Не хранить при температуре выше 25 ° C.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Картонная коробка, содержащая 112 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (4 x 28), в прозрачном блистере (ПП / алюминий).
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Это лекарственное средство может представлять потенциальный риск для окружающей среды. Неиспользованные лекарственные средства и отходы, полученные от этого лекарственного средства, должны быть утилизированы в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Байер Фарма АГ
13342 Берлин
Германия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/06/342/001
037154010
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 19 июля 2006 г.
Дата последнего обновления: 21 июля 2011 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
05/2014
