Активные ингредиенты: Зонисамид
Зонегран в твердых капсулах 25 мг, 50 мг и 100 мг
Почему используется Зонегран? Для чего это?
Зонегран содержит активный ингредиент зонисамид и используется в качестве противоэпилептического препарата.
Зонегран используется для лечения приступов, поражающих часть мозга (парциальные припадки), которые могут сопровождаться или не сопровождаться припадками, поражающими весь мозг (вторичная генерализация).
Зонегран можно использовать:
- самостоятельно для лечения судорог у взрослых
- с другими противоэпилептическими препаратами для лечения судорог у взрослых, подростков и детей от 6 лет.
Противопоказания Когда нельзя применять Зонегран
Не принимайте Зонегран
- если у вас аллергия на зонисамид или любой из других ингредиентов этого лекарства (перечисленных в разделе 6),
- если у вас аллергия на другие препараты сульфонамида, например, на сульфонамидные антибиотики, тиазидные диуретики и препараты для лечения диабета на основе сульфонилмочевины.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Зонеграна
Зонегран относится к группе лекарств (сульфаниламидов), которые могут вызывать тяжелые аллергические реакции, сильную кожную сыпь и заболевания крови, что очень редко может привести к смерти (см. Раздел 4. Возможные побочные эффекты).
Серьезные высыпания возникают в связи с терапией Зонеграном, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона.
Перед приемом Зонеграна проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, если:
- вы моложе 12 лет, потому что у вас может быть повышенный риск снижения потоотделения, теплового удара, пневмонии и проблем с печенью. Если вам меньше 6 лет, Зонегран вам не рекомендуется.
- Вы пожилой человек, потому что вам может потребоваться корректировка дозы Зонеграна, и потому что у вас может быть больше шансов на развитие аллергической реакции, сильной сыпи, отека ступней и ног и зуда при приеме Зонеграна (см. Раздел 4 Возможные побочные эффекты).
- страдаете от проблем с печенью, поскольку может потребоваться корректировка дозы Зонеграна.
- есть проблемы с глазами, такие как глаукома.
- страдаете от проблем с почками, поскольку может потребоваться корректировка дозы Зонеграна.
- в прошлом страдали камнями в почках, поскольку существует повышенный риск их повторного развития. Чтобы снизить риск образования камней в почках, пейте достаточно воды.
- живет или находится в отпуске в месте с теплой погодой. Зонегран может вызвать снижение потоотделения, что может вызвать повышение температуры тела. Чтобы снизить риск чрезмерного повышения температуры тела, пейте достаточно воды и старайтесь сохранять прохладу.
- имеют недостаточный вес или сильно похудели, так как Зонегран может привести к его дальнейшему похудению. Сообщите своему врачу, так как это может потребоваться соблюдение. Если что-либо из этого относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Зонегран.
Дети и подростки
Поговорите со своим врачом о следующих рисках:
Профилактика жара и обезвоживания у детей
Зонегран может снизить уровень потоотделения вашего ребенка и вызвать жар, а если ваш ребенок не лечится должным образом, это может вызвать повреждение мозга и смерть. Наибольшему риску подвержены дети, особенно в очень жаркую погоду.
Пока его сын берет на себя Зонегран:
- Держите ребенка в прохладе, особенно в очень жаркую погоду.
- Ваш ребенок должен избегать любых физических нагрузок, особенно в очень жаркую погоду.
- Дайте ребенку пить много холодной воды.
- Вашему ребенку нельзя принимать следующие лекарства:
- ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (например, кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).
Если кожа вашего ребенка очень горячая, но потоотделение слабое или отсутствует, если ваш ребенок растерян, если у него мышечные судороги, учащается сердцебиение или дыхание:
- Отведите ребенка в прохладное тенистое место
- Вы протираете кожу ребенка губкой, смоченной в прохладной (но не холодной) воде.
- Дайте ребенку попить холодной воды
- Срочно обратитесь к врачу.
Вес тела: проверяйте вес вашего ребенка каждый месяц и как можно скорее обратитесь к врачу, если ваш ребенок не набирает достаточно веса. Зонегран не рекомендуется детям с низким аппетитом или низким весом, и его следует применять с осторожностью у детей с массой тела менее 20 кг.
Повышенный уровень кислот в крови и камни в почках: уменьшите эти риски, убедившись, что ваш ребенок пьет достаточно воды и не принимает другие лекарства, которые могут привести к образованию камней в почках (см. Другие лекарства). Ваш врач будет контролировать уровень бикарбонатов в крови и почках вашего ребенка (см. Также раздел 4).
Не давайте это лекарство детям младше 6 лет, так как в этой возрастной группе неизвестно, перевешивают ли возможные преимущества риски.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Зонеграна
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта.
- Зонегран следует применять с осторожностью у взрослых, когда они также принимают лекарства, которые могут вызывать камни в почках, такие как топирамат или ацетазоламид. У детей такая комбинация не рекомендуется.
- Зонегран может повышать уровень некоторых лекарств, таких как дигоксин и хинидин, в крови; поэтому их дозу, возможно, потребуется уменьшить.
- Другие лекарства, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин, могут снизить уровень Зонеграна в крови. Это может потребовать корректировки дозировки Зонеграна.
Зонегран с едой и напитками
Зонегран можно принимать с пищей или без нее.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность, кормление грудью и фертильность
Если вы женщина с детородным потенциалом, вы должны использовать адекватные средства контрацепции во время приема Зонеграна и в течение одного месяца после его прекращения.
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.
Вы должны принимать Зонегран во время беременности только по указанию врача. Исследования показали повышенный риск врожденных дефектов у детей женщин, получавших противоэпилептические препараты.
Не кормите грудью во время приема Зонеграна или в течение одного месяца после прекращения приема Зонеграна.
Клинических данных о влиянии зонисамида на фертильность человека нет. Исследования на животных показали изменения параметров фертильности.
Вождение и использование машин
Зонегран может повлиять на вашу концентрацию и вашу способность реагировать / отвечать, а также может вызвать сонливость, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Будьте особенно осторожны при вождении или использовании машин, если эти эффекты возникают после приема Зонеграна.
Важная информация о некоторых компонентах Zonegran
Зонегран содержит желтый закат FCF (E110) и аллура красный AC (E129). Твердые капсулы Зонеграна по 100 мг содержат желтый краситель, называемый желтым закатом FCF (E110), и красный краситель, называемый аллура красным AC (E129), который может вызывать аллергические реакции.
Доза, способ и время приема Как применять Зонегран: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза для взрослых
При приеме только Зонеграна:
- Начальная доза составляет 100 мг 1 раз в сутки.
- Эту дозу можно увеличивать до 100 мг с интервалом в одну-две недели.
- Рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в сутки.
При приеме Зонеграна с другими противоэпилептическими средствами:
- Начальная доза составляет 50 мг в сутки, принимается двумя равными дозами по 25 мг.
- Эта доза может быть увеличена до 100 мг с интервалом в одну-две недели.
- Рекомендуемая суточная доза составляет от 300 мг до 500 мг.
- Некоторые люди реагируют на более низкие дозировки. Дозу можно увеличивать медленнее при побочных эффектах, у пожилых людей или при проблемах с почками или печенью.
Применение у детей (от 6 до 11 лет) и подростков (от 12 до 17 лет) с массой тела не менее 20 кг:
- Начальная доза составляет 1 мг на каждый кг массы тела один раз в сутки.
- Эта доза может быть увеличена на 1 мг на каждый кг массы тела с интервалом в одну-две недели.
- Рекомендуемая суточная доза составляет от 6 до 8 мг для ребенка с массой тела до 55 кг или от 300 до 500 мг для ребенка с массой тела более 55 кг (в зависимости от того, какое из значений является наименьшим), принимается один раз в день.
Пример: ребенок весом 25 кг должен принимать 25 мг один раз в день в течение первой недели, а затем увеличивать суточную дозу на 25 мг в начале каждой недели, пока не будет достигнута суточная доза от 150 до 200 мг.
Если у вас сложилось впечатление, что действие Зонеграна слишком сильное или слишком слабое, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- Капсулы Зонеграна следует проглатывать целиком, запивая водой.
- Не разжевывайте капсулы.
- Зонегран можно принимать один или два раза в день по назначению врача.
- Если вы принимаете Зонегран два раза в день, половину суточной дозы следует принимать утром, а половину - вечером.
Если вы забыли принять Зонегран
- Если вы забыли принять дозу, не волнуйтесь и примите следующую дозу, когда придет время.
- Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Зонегран
- Зонегран предназначен для длительного приема. Не уменьшайте дозу и не прекращайте прием этого лекарства, если ваш врач не скажет вам об этом.
- Если ваш врач посоветует вам прекратить прием Зонеграна, доза будет постепенно снижаться, чтобы снизить риск дальнейших судорог.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Зонеграна
Если возможно, что вы приняли больше Зонеграна, чем предусмотрено, немедленно сообщите об этом своему опекуну (родственнику или другу), своему врачу или фармацевту или обратитесь в отделение неотложной помощи ближайшей больницы, принимающей лекарство. Прием слишком большой дозы может вызвать сонливость и потерю сознания. Вы также можете испытывать тошноту, боль в животе, подергивание мышц, движения глаз, слабость, замедление пульса, снижение дыхания и функции почек. Не пытайтесь водить машину.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Зонеграна
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Зонегран относится к группе лекарств (сульфаниламидов), которые могут вызывать тяжелые аллергические реакции, сильную кожную сыпь и нарушения со стороны крови, что очень редко может привести к летальному исходу.
Немедленно обратитесь к врачу, если:
- затрудненное дыхание, отек лица, губ или языка или сильная сыпь, так как эти симптомы могут указывать на тяжелую аллергическую реакцию.
- есть признаки жара - повышенная температура тела, но с небольшим потоотделением или без него, учащенное сердцебиение и учащенное дыхание, мышечные судороги и спутанность сознания.
- есть мысли о том, чтобы навредить себе или убить себя. У небольшого числа людей, лечившихся противоэпилептическими средствами, такими как Зонегран, возникали мысли о том, чтобы навредить себе или убить себя.
- есть мышечная боль или чувство слабости, так как это может быть признаком ненормального разрушения мышц, что может привести к проблемам с почками.
- у вас внезапная боль в спине или животе, боли при мочеиспускании или вы замечаете кровь в моче, так как это может быть признаком камней в почках.
- Во время лечения Зонеграном возникают проблемы со зрением, такие как боль в глазах или помутнение зрения.
Как можно скорее обратитесь к врачу, если:
- появляется необъяснимая сыпь, которая может перерасти в более серьезную сыпь или шелушение.
- вы чувствуете необычайную усталость или жар, у вас болит горло, опухшие железы или если вы замечаете, что у вас легко появляются синяки, поскольку это может означать «изменение крови».
- появляются признаки повышенного уровня кислоты в крови - головная боль, сонливость, одышка и потеря аппетита. Это может потребовать наблюдения или лечения вашим врачом. Ваш врач может принять решение о прекращении приема Зонеграна. Наиболее частые побочные эффекты Зонеграна легкие. Они возникают в течение первого месяца лечения и обычно проходят при продолжении лечения. У детей в возрасте от 6 до 17 лет побочные эффекты соответствовали описанным ниже, за следующими исключениями: пневмония, обезвоживание, снижение потоотделения (часто) и печеночная недостаточность. ферментные аномалии (редко).
Очень частые побочные эффекты (им может быть подвержено более 1 человека из 10):
- возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия.
- нарушение координации мышц, головокружение, плохая память, сонливость, двоение в глазах.
- потеря аппетита, снижение уровня бикарбоната в крови (вещества, препятствующего закислению крови).
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- проблемы со сном, странные или необычные мысли, беспокойство или эмоциональность.
- замедленные мысли, потеря концентрации, нарушения речи, ненормальное ощущение на коже (покалывание), тремор, непроизвольные движения глаз.
- камни в почках.
- сыпь, зуд, аллергические реакции, лихорадка, усталость, симптомы гриппа, выпадение волос.
- синяк (небольшой синяк на коже, вызванный кровотечением из разорванного кровеносного сосуда).
- потеря веса, тошнота, расстройство желудка, боли в желудке, диарея (жидкий стул), запор.
- отек стоп и голеней.
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 100):
- гнев, агрессия, суицидальные мысли, попытка самоубийства.
- Его рвало.
- воспаление желчного пузыря, желчные камни.
- мочевые камни.
- инфекция / воспаление легких, инфекции мочевыводящих путей.
- низкий уровень калия в крови, судороги / припадки.
Очень редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10000):
- галлюцинации, потеря памяти, кома, злокачественный нейролептический синдром (неспособность двигаться, потливость, лихорадка, недержание мочи), эпилептический статус (длительные или повторяющиеся припадки).
- проблемы с дыханием, хрипы, воспаление легких.
- воспаление поджелудочной железы (сильная боль в животе или спине).
- проблемы с печенью, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина (отходы, обычно выводимые почками) в крови.
- сильная кожная сыпь или шелушение (при этом вы можете почувствовать недомогание или у вас может подняться температура).
- аномальная дегенерация мышц (вы можете почувствовать мышечную боль или слабость), что может привести к проблемам с почками.
- опухшие железы, изменения крови (уменьшение количества кровяных телец, что может увеличить вероятность инфекций и сделать вас бледным, усталым, жарким и синяком).
- снижение потоотделения, чрезмерное повышение температуры тела.
- глаукома, которая представляет собой закупорку жидкости внутри глаза, вызывающую повышение внутриглазного давления. Может возникнуть боль в глазах, помутнение зрения или ухудшение зрения, что может быть признаком глаукомы.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере и коробке после EXP / EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
Не используйте это лекарство, если вы заметили повреждение капсул, блистера или коробки или видимые признаки ухудшения качества лекарства. Верните упаковку фармацевту.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Зонегран
Действующее вещество в Зонегране - зонисамид.
Твердые капсулы Зонеграна 25 мг содержат 25 мг зонисамида. Твердые капсулы Зонегран 50 мг содержат 50 мг зонисамида. Твердые капсулы Зонегран 100 мг содержат 100 мг зонисамида.
- Другие ингредиенты, присутствующие в капсуле, представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, гидрогенизированное растительное масло и лаурилсульфат натрия.
- Оболочка капсулы содержит желатин, диоксид титана (E171), шеллак, пропиленгликоль, гидроксид калия, черный оксид железа (E172). Кроме того, оболочка капсулы 100 мг содержит желтый закат FCF (E110) и красный аллура (E129).
См. Раздел 2 для получения важной информации о вспомогательных веществах: желтом закате FCF (E110) и аллура красном AC (E129).
Как выглядит Зонегран и что содержится в упаковке
- Твердые капсулы Зонегран 25 мг имеют белое непрозрачное тело и белую непрозрачную крышку, на которой отпечатан логотип и «ЗОНЕГРАН 25» черным цветом.
- Твердые капсулы Зонегран 50 мг имеют белое непрозрачное тело и серую непрозрачную крышку, на которой отпечатан логотип и «ЗОНЕГРАН 50» черным цветом.
- Твердые капсулы Зонегран 100 мг имеют белый непрозрачный корпус и красную непрозрачную крышку, на которой нанесен логотип и «ЗОНЕГРАН 100» черным цветом.
Твердые капсулы Зонегран упакованы в блистеры, поставляются в упаковках, содержащих:
- 25 мг: 14, 28, 56 и 84 капсулы
- 50 мг: 14, 28, 56 и 84 капсулы
- 100 мг: 28, 56, 84, 98 и 196 капсул.
Могут быть доступны не все размеры упаковки.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЗОНЕГРАН 25 МГ ЖЕСТКИЕ КАПСУЛЫ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая твердая капсула содержит 25 мг зонисамида.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Твердая капсула.
Белый непрозрачный корпус и белая непрозрачная головка с тисненым логотипом и черной надписью «ZONEGRAN 25».
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Зонегран упоминается как:
• монотерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых с впервые диагностированной эпилепсией (см. Раздел 5.1);
• дополнительная терапия при лечении парциальных припадков, с вторичной генерализацией или без нее, у взрослых, подростков и детей от 6 лет.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка - Взрослые
Увеличение дозы и поддерживающей дозы
Зонегран можно принимать отдельно или в дополнение к существующей терапии у взрослых. Дозу следует подбирать в соответствии с клиническим эффектом. Рекомендуемые увеличения дозы и поддерживающие дозы показаны в таблице 1. Некоторые пациенты, особенно те, кто не принимает препараты, индуцирующие CYP3A4, могут реагировать на более низкие дозы.
Приостановка
Если необходимо прекратить лечение Зонеграном, его следует отменять постепенно (см. Раздел 4.4). В клинических испытаниях у взрослых пациентов применялось снижение дозы на 100 мг с недельными интервалами с одновременной корректировкой доз других противоэпилептических препаратов (при необходимости).
Таблица 1. Взрослые - рекомендуемый режим повышения дозы и поддерживающий режим
Общие рекомендации по дозировке Зонеграна в особых группах пациентов
Дети (от 6 лет) Повышение дозы и поддерживающая доза
Зонегран следует добавлять к существующей терапии у педиатрических пациентов с 6-летнего возраста. Дозу следует подбирать в зависимости от клинического эффекта.Рекомендуемые увеличения дозы и поддерживающие дозы показаны в таблице 2. Некоторые пациенты, особенно те, кто не принимает препараты, индуцирующие CYP3A4, могут реагировать на более низкие дозы.
Врачи должны довести до сведения педиатрических пациентов и их родителей / опекунов Раздел предупреждений для пациентов (в листовке-вкладыше) относительно предотвращения теплового удара (см. Раздел 4.4: Педиатрическая популяция).
Таблица 2. Дети (от 6 лет) - Увеличение дозы и режима приема рекомендуется техническое обслуживание
Примечание:
к. Чтобы обеспечить поддержание адекватной терапевтической дозы, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу при каждом изменении до веса тела 55 кг. Дозировка составляет от 6-8 мг / кг / день до максимальной дозы 500 мг / день.
Безопасность и эффективность Зонеграна у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 20 кг еще не установлены.
Данные клинических исследований с участием пациентов с массой тела менее 20 кг ограничены. Поэтому к детям от 6 лет и с массой тела менее 20 кг следует относиться с осторожностью.
Приостановка
Если необходимо прекратить лечение Зонеграном, его следует отменять постепенно (см. Раздел 4.4). В клинических испытаниях на педиатрических пациентах снижение дозы завершалось снижением дозы с недельными интервалами примерно на 2 мг / кг (т.е. в соответствии с графиком, показанным в таблице 3).
Таблица 3. Педиатрическое население (от 6 лет) - Программа постепенного сокращения рекомендуемой дозы
Примечание:
* Все дозы рассчитаны один раз в сутки.
Пожилые граждане
Следует проявлять осторожность при начале лечения Зонеграном у пожилых пациентов, поскольку имеется ограниченная информация о применении Зонеграна у этих пациентов. Лечащие врачи также должны учитывать профиль безопасности Зонеграна (см. Раздел 4.8).
Пациенты с нарушением функции почек
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек с помощью Зонеграна, поскольку информация о таких пациентах ограничена и может потребоваться более медленное титрование.Поскольку зонисамид и его метаболиты выводятся через почки, лечение следует прекратить у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность или наблюдается стойкое клинически значимое повышение креатинина в сыворотке крови.
У пациентов с нарушением функции почек почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелировал с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме была увеличена на 35% у субъектов с клиренсом креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, которым может потребоваться более медленное титрование Зонеграна.
Способ применения
Твердые капсулы Зонегран предназначены для перорального применения.
Эффект от еды
Зонегран можно принимать с пищей или без нее (см. Раздел 5.2).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу, любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1, или к сульфонамидам.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Сыпь необъяснимого характера
Серьезная сыпь, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона, может возникать в связи с терапией Зонеграном.
Следует учитывать возможность прекращения приема Зонеграна пациентам, у которых появляется сыпь необъяснимого характера. Все пациенты, у которых появляется сыпь при приеме Зонеграна, должны находиться под тщательным наблюдением, с особым вниманием к пациентам, которым одновременно назначаются противоэпилептические препараты, которые могут самостоятельно вызвать кожную сыпь.
Судороги во время отмены
В соответствии с современной клинической практикой прекращение приема Зонеграна у пациентов с эпилепсией должно производиться путем постепенного снижения дозы, чтобы снизить вероятность судорог после отмены. Данных о прекращении приема других сопутствующих противоэпилептических препаратов после прекращения судорожного приступа недостаточно. была достигнута с Зонеграном, назначенным в качестве дополнения, для достижения монотерапии Зонеграном. Следовательно, сопутствующие противоэпилептические лекарственные средства следует отменить с осторожностью.
Реакции на сульфаниламиды
Зонегран представляет собой производное бензизоксазола, которое содержит сульфонамидную группу. Серьезные иммунные побочные реакции, связанные с лекарственными средствами, содержащими группу сульфаниламидов, включают сыпь, аллергические реакции и серьезные гематологические нарушения, включая апластическую анемию, которые очень редко заканчиваются летальным исходом.
Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи между дозой / продолжительностью лечения и этими событиями.
Суицидальные мысли и поведение
Сообщалось о суицидных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаний противоэпилептических лекарственных средств также продемонстрировал несколько повышенный риск суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможность повышенного риска для Зонеграна.
Таким образом, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков суицидальных мыслей и поведения, и при необходимости следует рассмотреть вопрос о соответствующем лечении. Пациентам (и их опекунам) следует сообщить о необходимости проконсультироваться со своим врачом при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Камни в почках
У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к развитию нефролитиаза, может быть повышенный риск образования камней в почках и связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Почечнокаменная болезнь может вызвать хроническое поражение почек. Факторы риска нефролитиаза включают предшествующее камнеобразование, семейный анамнез почечнокаменной болезни и гиперкальциурию. Ни один из этих факторов риска не может быть надежным предиктором появления камней во время лечения зонисамидом. Пациенты, принимающие другие методы лечения с риском развития нефролитиаза, могут подвергаться повышенному риску. Повышенное потребление жидкости и диурез могут помочь снизить риск образования камней в почках. , особенно у людей с предрасполагающими факторами риска.
Метаболический ацидоз
Лечение Зонеграном связано с гиперхлоремическим метаболическим ацидозом без анионной щели (т. Е. Снижением уровня бикарбоната сыворотки ниже нормального диапазона при отсутствии хронического респираторного алкалоза). Этот метаболический ацидоз вызывается потерей почками бикарбоната из-за ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу. Этот электролитный дисбаланс наблюдался при использовании Зонеграна в плацебо-контролируемых клинических испытаниях и в постмаркетинговый период.Зонизамид-индуцированный метаболический ацидоз обычно возникает в начале лечения, хотя случаи могут возникать в любое время в течение курса лечения. Лечение. Снижение уровня бикарбонатов обычно от легкого до умеренного (среднее снижение примерно на 3,5 мэкв / л при суточных дозах 300 мг для взрослых); более серьезные снижения могут наблюдаться редко у пациентов. Ацидоз (например, заболевание почек, тяжелые нарушения дыхания) , эпилептический статус, диарея, хирургическое вмешательство, кетогенная диета или лекарства) могут усиливать действие зонисамида по снижению уровня бикарбонатов.
Риск индуцированного зонисамидом метаболического ацидоза, по-видимому, более частый и тяжелый у молодых пациентов. Уровни бикарбоната в сыворотке крови следует надлежащим образом оценивать и контролировать у пациентов, получавших зонисамид, у которых есть клинические состояния, предрасполагающие к повышенному риску ацидоза, у пациентов с повышенным риском развития побочных реакций метаболического ацидоза и у пациентов с симптомами, указывающими на метаболический ацидоз. При развитии и сохранении метаболического ацидоза следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены Зонеграна (с постепенным снижением дозы препарата), так как это может привести к развитию остеопении.
Если принято решение о продолжении приема Зонеграна, несмотря на стойкий ацидоз, следует рассмотреть возможность лечения щелочью.
Зонегран следует использовать с осторожностью у взрослых пациентов, получающих сопутствующее лечение ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид, поскольку данных для исключения фармакодинамического взаимодействия недостаточно (см. Также раздел 4.4 Детская популяция и раздел 4.5).
Тепловой удар
О случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела сообщалось в основном у педиатрических пациентов (полное предупреждение см. В разделе 4.4 Педиатрия).
Следует проявлять осторожность у взрослых при назначении Зонеграна одновременно с другими лекарственными средствами, которые предрасполагают пациентов к тепловым недугам; к ним относятся ингибиторы карбоангидразы и лекарственные препараты с антихолинергической активностью (см. также раздел 4.4 Детская популяция).
Панкреатит
У пациентов, принимающих Зонегран, у которых развиваются клинические признаки и симптомы панкреатита, рекомендуется контролировать уровни липазы поджелудочной железы и амилазы. Если есть доказательства панкреатита, при отсутствии какой-либо другой очевидной причины рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении приема Зонеграна и назначить соответствующее лечение.
Рабдомиолиз
Пациентам, принимающим Зонегран, у которых развивается сильная мышечная боль и / или слабость, с лихорадкой или без нее, рекомендуется оценка маркеров мышечного повреждения, включая уровни креатинфосфокиназы и альдолазы в сыворотке крови. В случае увеличения этих параметров при отсутствии другой очевидной причины, такой как травма или большой припадок, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении приема Зонеграна и назначить соответствующее лечение.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать адекватные средства контрацепции во время лечения Зонеграном и в течение одного месяца после его отмены (см. Раздел 4.6). Врачи, лечащие пациентов с Зонеграном, должны стремиться обеспечить использование соответствующих контрацептивов и оценить, основываясь на клинической оценке, подходят ли оральные контрацептивы или дозировки компонентов оральных контрацептивов для клинического состояния отдельного пациента.
Масса тела
Зонегран может вызвать потерю веса. Пищевая добавка или повышенное потребление пищи может быть рассмотрено, если у пациента наблюдается потеря веса или недостаточный вес во время терапии. Если происходит значительная нежелательная потеря веса, следует рассмотреть возможность прекращения приема Зонеграна. Потеря веса у детей потенциально более тяжелая (см. Раздел 4.4 Педиатрия).
Педиатрическая популяция
Вышеуказанные предупреждения и меры предосторожности также применимы к подросткам и детям. Следующие ниже предупреждения и опасения более актуальны для пациентов педиатрического и подросткового возраста.
Тепловой удар и обезвоживание
Профилактика гипертермии и обезвоживания у детей
Зонегран может снизить уровень потоотделения у детей и привести к гипертермии, а если ребенок не лечится должным образом, это может вызвать повреждение мозга и смерть. Наибольшему риску подвержены дети, особенно при высокой температуре наружного воздуха.
Пока ребенок принимает Зонегран:
Ребенку необходимо сохранять прохладу, особенно при очень высоких температурах.
Ребенку следует избегать любых физических нагрузок, особенно в случае высоких температур.
Ребенку следует пить много холодной воды.
Ребенку нельзя принимать такие лекарства:
ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (например, кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).
ПРИ ЛЮБОЙ ИЗ СЛЕДУЮЩЕЙ СИТУАЦИИ РЕБЕНКУ НЕОБХОДИМО СРОЧНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ:
Кожа очень горячая, но потоотделение мало или совсем нет, или ребенок чувствует спутанность сознания, или мышечные судороги, или его сердцебиение, или дыхание учащенное.
Отвести ребенка в прохладное тенистое место
Охладите кожу ребенка небольшим количеством воды.
Дать ребенку попить холодной воды
О случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела сообщалось в основном у педиатрических пациентов. В некоторых случаях диагностировали тепловой удар, который требовал госпитализации. Сообщалось о тепловом ударе, который потребовал стационарного лечения и привел к летальному исходу. Большинство сообщений приходилось на периоды жары.Врачам следует обсудить с пациентами или опекунами потенциальную тяжесть теплового удара, ситуации, в которых он может возникнуть, и какие меры следует предпринять в случае появления признаков или симптомов. Пациенты или лица, осуществляющие уход, должны быть предупреждены о необходимости поддерживать гидратацию и избегать воздействие чрезмерных температур и больших физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. Лица, назначающие лекарства, должны обращать внимание педиатрических пациентов и их родителей / опекунов на рекомендации, приведенные в листке-вкладыше, относительно предотвращения теплового удара и гипертермии у детей. При появлении признаков или симптомов обезвоживания, олигогидроза или высокой температуры тела рассмотрите «прерывание приема Зонеграна».
Зонегран не следует применять у педиатрических пациентов одновременно с другими лекарственными средствами, которые предрасполагают пациентов к заболеваниям, связанным с жарой; к ним относятся ингибиторы карбоангидразы и препараты с холинолитической активностью.
Масса тела
Похудание, приводящее к ухудшению общего состояния и отказу от приема противоэпилептических препаратов, было связано с летальным исходом (см. Раздел 4.8). Зонегран не рекомендуется для педиатрических пациентов с недостаточным весом (определение в соответствии с категориями ВОЗ для ИМТ с поправкой на возраст) или без аппетита.
Частота потери веса одинакова для всех возрастных групп (см. Раздел 4.8). Однако, учитывая потенциальную серьезность потери веса тела у детей, в этой популяции требуется мониторинг веса. Рассмотрите возможность введения пищевых добавок или "увеличения потребления пищи, если вес пациента" не увеличивается в соответствии с графиками роста, в противном случае прием Зонеграна следует прекратить.
Данные клинических исследований у пациентов с массой тела менее 20 кг ограничены. Поэтому к детям от 6 лет с массой тела менее 20 кг следует относиться с осторожностью. Долгосрочный эффект потери веса на рост и развитие педиатрической популяции неизвестен.
Метаболический ацидоз
Риск индуцированного зонисамидом метаболического ацидоза, по-видимому, более частый и тяжелый у пациентов детского и подросткового возраста. Требуется соответствующая оценка и мониторинг уровней бикарбоната в сыворотке крови в этой популяции (полное предупреждение см. В разделе 4.4 - Метаболический ацидоз; см. Раздел 4.8 о частоте низких уровней бикарбоната). Неизвестно. «Долгосрочное влияние низких уровней бикарбоната на рост и рост. разработка.
Зонегран не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. Раздел 4.5).
Камни в почках
Камни встречаются у педиатрических пациентов (полное предупреждение см. В разделе 4.4 Камни в почках). У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, может быть повышенный риск образования камней в почках и связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боли в почках или боках. боль. Почечнокаменная болезнь может вызвать хроническое поражение почек. Факторами риска нефролитиаза являются предшествующее камнеобразование, семейный анамнез нефролитиаза и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может быть надежным предиктором появления камней во время лечения зонисамидом.
Увеличение потребления жидкости и выделения с мочой может помочь снизить риск образования камней, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами риска. УЗИ почек следует проводить по усмотрению врача. При обнаружении камней в почках прекратите лечение Зонеграном.
Печеночная дисфункция
Повышенные уровни гепатобилиарных параметров, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и билирубин, наблюдались у педиатрических и подростковых пациентов, при этом не было согласованной закономерности при наблюдении значений выше верхнего предела. предел нормального. Однако, если есть подозрение на нарушение функции печени, оцените функцию печени и рассмотрите возможность прекращения приема Зонеграна.
Познание
Когнитивные нарушения у пациентов с эпилепсией были связаны с основным заболеванием и / или назначением противоэпилептических методов лечения. В плацебо-контролируемом исследовании введения зонисамида педиатрическим пациентам и пациентам подросткового возраста доля пациентов с когнитивными нарушениями была численно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние Зонеграна на ферменты цитохрома P450
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали отсутствие или плохую фармакокинетику (фармакокинетика других лекарственных средств через механизмы, опосредованные цитохромом P450, что было продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.
Возможность воздействия Зонеграна на другие лекарственные препараты
Противоэпилептические препараты
У больных эпилепсией введение в устойчивое состояние Зонеграна не оказывал клинически значимого фармакокинетического действия на карбамазепин, ламотриджин, фенитоин или вальпроат натрия.
Оральные контрацептивы
В клинических исследованиях на здоровых предметах стационарное введение Зонеграна не влияло на сывороточные концентрации этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированном пероральном контрацептиве.
Ингибиторы карбоангидразы
Зонегран следует применять с осторожностью у взрослых пациентов, получающих сопутствующее лечение ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия недостаточно (см. Раздел 4.4).
Зонегран не следует применять у педиатрических пациентов одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. Раздел 4.4 Детская популяция).
Субстраты P-gp
Исследование in vitro демонстрирует, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (MDR1) с CI50 267 мкмоль / л, и существует теоретический потенциал зонисамида влиять на фармакокинетику веществ, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется соблюдать осторожность при начале или прекращении лечения зонисамидом или при изменении дозы зонисамида у пациентов, которые также принимают лекарственные препараты, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин).
Возможные лекарственные взаимодействия, влияющие на Зонегран
В клинических исследованиях одновременный прием ламотриджина не оказывал очевидного влияния на фармакокинетику зонисамида. Комбинация Зонеграна с другими лекарственными средствами, которые уже представляют риск мочекаменной болезни, может усилить этот риск, поэтому следует избегать одновременного приема таких лекарственных средств.
Зонисамид частично метаболизируется CYP3A4 (восстановительное расщепление), а также N-ацетилтрансферазой и конъюгацией с глюкуроновой кислотой; следовательно, вещества, которые могут индуцировать или ингибировать эти ферменты, могут влиять на фармакокинетику зонисамида:
Индукция фермента: воздействие зонисамида ниже у пациентов с эпилепсией, получающих агенты, индуцирующие CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал. Эти эффекты вряд ли будут клинически значимыми, если Зонегран будет добавлен к существующей терапии; однако изменения в концентрациях зонисамида при одновременном применении отменяются или вводятся противоэпилептические или другие лекарственные средства, индуцирующие CYP3A4, или их дозировка корректируется; в этом случае может потребоваться корректировка дозы Зонеграна. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если требуется совместное введение, пациенту следует под тщательным наблюдением и корректировкой дозы Зонеграна и других субстратов CYP3A4 по мере необходимости.
• Ингибирование CYP3A4: исходя из клинических данных, кажется, что известные ингибиторы CYP3A4, специфические и неспецифические, не имеют клинически значимого эффекта на параметры фармакокинетического воздействия зонисамида. Стабильное введение кетоконазола (400 мг / день) или циметидина (1200 мг / день) не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы зонисамида, вводимого здоровым субъектам. Таким образом, при совместном применении с известными ингибиторами CYP3A4 изменение дозы Зонеграна не требуется.
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста
Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Зонеграном и в течение одного месяца после его отмены.
Беременность
Нет адекватных данных об использовании зонисамида у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для людей неизвестен.
Зонегран не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо, по мнению врача, и только если считается, что потенциальная польза оправдывает риск для плода. У пациенток, планирующих беременность, следует учитывать необходимость противоэпилептического лечения. Если назначен Зонегран, рекомендуется тщательный контроль.
Женщинам, которые могут забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, чтобы выбрать оптимальное лечение во время беременности. Женщины детородного возраста должны получить консультацию специалиста относительно возможного воздействия Зонеграна на плод, а также обсудить с пациенткой риски и преимущества перед началом лечения. Риск врожденных дефектов у детей матерей, получавших противоэпилептические препараты, увеличивался в 2–3 раза. Чаще всего сообщается о заячьей губе, пороках сердечно-сосудистой системы и дефектах нервной трубки. Многократная терапия противоэпилептическими лекарственными средствами может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия.
Противоэпилептическую терапию нельзя прекращать внезапно, так как это может привести к рецидиву припадков, что может иметь серьезные последствия для матери и ребенка.
Время кормления
Зонисамид выделяется с грудным молоком; концентрация в грудном молоке аналогична концентрации в плазме матери. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении / воздержании от терапии Зонеграном. Из-за длительного времени удержания зонисамида в организме кормление грудью не следует возобновлять до одного месяца после завершения терапии Зонеграном.
Плодородие
Нет доступных клинических данных о влиянии зонисамида на фертильность человека. Исследования на животных показали изменения в параметрах фертильности (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.Однако, поскольку некоторые пациенты могут испытывать сонливость или трудности с концентрацией внимания, особенно на первом этапе лечения или после увеличения дозы, пациенты должны быть предупреждены о необходимости проявлять осторожность во время действий, требующих высокой степени бдительности, например вождение транспортных средств или использование машин.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Зонегран был дан более чем 1200 пациентам в клинических испытаниях, более 400 из которых принимали Зонегран не менее 1 года. Кроме того, имеется обширный постмаркетинговый опыт применения зонисамида в Японии с 1989 года и в США с 2000 года.
Следует отметить, что Зонегран - производное бензизоксазола, которое содержит сульфонамидную группу. Серьезные иммунные побочные реакции, связанные с лекарственными средствами, содержащими группу сульфонамидов, включают сыпь, аллергические реакции и серьезные гематологические нарушения, включая апластическую анемию, которые очень редко могут быть фатальными (см. Раздел 4.4).
Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях контролируемой дополнительной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдаемыми в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании монотерапии по сравнению зонисамида с карбамазепином пролонгированного действия, были снижение уровня бикарбоната, снижение аппетита и потеря веса.
17 мг-экв / л и более 5 мг-экв / л) составляет 3,8%. Частота заметной потери веса на 20% и более составила 0,7%.
Табличный список побочных реакций
Побочные реакции, связанные с Зонеграном, полученные в результате клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, обобщены в таблицах ниже. Частота сообщается по следующей схеме:
очень часто ≥1 / 10
общий ≥1 / 100,
нечасто ≥1 / 1,000,
редко ≥1 / 10,000,
очень редко
неизвестная частота не может быть оценена из имеющихся данных
Таблица 4 Побочные реакции, связанные с Зонеграном, полученные в результате клинических исследований терапии дополнительное и постмаркетинговое наблюдение
Кроме того, были зарегистрированы единичные случаи внезапной необъяснимой смерти больных эпилепсией (СУДЭП), принимавших Зонегран.
Таблица 5 Побочные реакции в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании монотерапии, которые сравнивали зонисамид с карбамазепином пролонгированного действия
† MedDRA версии 13.1
Дополнительная информация об особых группах населения
Пожилые граждане
«Объединенный анализ данных по безопасности 95 пожилых пациентов показал относительно более высокую частоту сообщений о периферических отеках и зуде, чем среди взрослого населения».
Обзор постмаркетинговых данных показывает, что по сравнению с общей популяцией пациенты в возрасте 65 лет и старше чаще сообщают о следующих событиях: синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и синдром гиперчувствительности к лекарствам (DIHS).
Педиатрическая популяция
Профиль нежелательных явлений зонисамида у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет в плацебо-контролируемых клинических испытаниях соответствовал таковому у взрослых. Среди 465 субъектов в базе данных по детской безопасности (включая еще 67 субъектов из расширенного контролируемого клинического исследования) , было 7 смертей (1,5%; 14,6 / 1000 человеко-лет): 2 случая эпилептического статуса, один из которых коррелировал с серьезной потерей веса (10% в течение 3 месяцев) у субъекта с недостаточным весом и последующим отказом от лекарственной терапии. ; 1 случай черепно-мозговой травмы / гематомы и 4 случая смерти у субъектов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом по различным причинам (2 случая сепсиса, вызванного пневмонией / органной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 травма головы). Всего 70,4% педиатрических пациентов у тех, кто получал ZNS в контролируемом исследовании или его открытом расширении, по крайней мере, одно измерение уровня бикарбоната в начале лечения было менее 22 ммоль / л. Устойчивость низких уровней бикарбоната также была длительной (в среднем 188 дней).
«Объединенный анализ данных о безопасности 420 педиатрических пациентов (183 пациента в возрасте от 6 до 11 лет и 237 пациентов в возрасте от 12 до 16 лет, со средней продолжительностью воздействия около 12 месяцев)», показал относительно более высокий уровень сообщений о пневмонии, обезвоживание, снижение потоотделения, аномальные тесты функции печени, средний отит, фарингит, синусит и инфекции верхних дыхательных путей, кашель, носовое кровотечение и ринит, боль в животе, рвота, сыпь, экзема и лихорадка по сравнению со взрослым населением (особенно у лиц младше 12 лет), а также низкая частота амнезии, повышения креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения веса на 10% и более составила 10,7% (см. Раздел 4.4). В некоторых случаях потери веса наблюдалась задержка перехода к следующей стадии Таннера и созревания костей.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
Были случаи случайной и преднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при своевременной рвоте или промывании желудка. В других случаях передозировка сопровождалась такими симптомами, как сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, снижение функции почек, гипотензия и угнетение дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме, составляющая 100,1 мкг / мл, была зарегистрирована примерно через 31 час после того, как пациент принял Зонегран и клоназепам; пациент вошел в кому и поступил с угнетением дыхания, но пришел в сознание через пять дней и не имел никаких последствий.
Уход
Специфического антидота при передозировке Зонеграна не существует. При подозрении на недавнюю передозировку может быть показано опорожнение желудка путем промывания желудка или индукция рвоты с обычными мерами предосторожности для защиты дыхательных путей. Показан общий поддерживающий уход, включая частый мониторинг жизненно важных функций и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, поэтому его эффекты могут сохраняться с течением времени. Концентрация зонисамида в плазме у пациента с нарушением функции почек может рассматриваться как средство лечения передозировки при наличии клинических показаний.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические средства, другие противоэпилептические средства, код АТХ: N03AX15
Зонисамид представляет собой производное бензизоксазола. Это противоэпилептический препарат со слабой карбоангидразной активностью. in vitro. Он химически не связан с другими противоэпилептическими средствами.
Механизм действия
Механизм действия зонисамида до конца не изучен, но, по-видимому, он действует на потенциал-управляемые натриевые и кальциевые каналы, препятствуя синхронизированному возбуждению нейронов, уменьшая распространение эпилептических разрядов и препятствуя последующей эпилептической активности.Зонисамид также оказывает модулирующее действие на ГАМК-опосредованное ингибирование нейронов.
Фармакодинамические эффекты
Противосудорожная активность зонисамида оценивалась на нескольких моделях у нескольких видов животных с индуцированными или спонтанными припадками, и зонисамид, по-видимому, действует как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. распространение приступов от коры к подкорковым структурам и подавляет активность эпилептогенного очага. Однако, в отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид предпочтительно действует на судороги, исходящие из коры головного мозга.
Клиническая эффективность и безопасность
Монотерапия при парциальных припадках с вторичной генерализацией или без нее
Эффективность монотерапии зонисамидом была установлена при неэффективном двойном слепом сравнении в параллельных группах с карбамазепином пролонгированного высвобождения (RP) у 583 взрослых пациентов с впервые диагностированными парциальными припадками, с тоническими припадками или без них. Вторичные генерализованные клоны. были рандомизированы для лечения карбамазепином и зонисамидом продолжительностью до 24 месяцев, в зависимости от ответа. Субъекты были титрованы до начальной целевой дозы 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. Субъекты, у которых возник приступ, были титрованы до следующей целевой дозы. , то есть 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Субъекты, испытывающие «дальнейший приступ», титровались до максимальной целевой дозы 1200 мг карбамазепина или 500 мг зонисамида. Субъекты без припадков в течение 26 недель при целевом уровне дозы продолжали принимать эту дозу еще 26 недель.
Основные результаты этого исследования представлены в таблице ниже:
Таблица 6 Результаты исследования эффективности монотерапии 310
PP = Население по протоколу; ITT = Намерение лечить популяцию
* Первичная конечная точка
Дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых
У взрослых эффективность Зонеграна была продемонстрирована в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 24 недель, вводимых один или два раза в день. Эти исследования демонстрируют, что среднее частичное снижение частоты приступов связано с дозой Зонеграна, при этом устойчивая эффективность в дозах 300-500 мг в сутки.
Педиатрическая популяция
Дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у подростков и детей (от 6 лет)
У педиатрических пациентов (от 6 лет) эффективность зонисамида была продемонстрирована в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовало 207 пациентов. Период стабильной дозы в течение недели был обнаружен у 50% пациентов, получавших зонисамид, и у 31% пациентов, получавших плацебо.
Конкретные проблемы безопасности, выявленные в педиатрических исследованиях, заключались в следующем: снижение аппетита и потеря веса, снижение уровня бикарбонатов, повышенный риск образования камней в почках и обезвоживания. Все эти эффекты, и в частности потеря веса, могут иметь патологические последствия для роста и тела. развитие и может вызвать общее ухудшение состояния здоровья. В целом, долгосрочные данные о росте и развитии ограничены.
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Зонисамид почти полностью всасывается после перорального приема, обычно достигая пиковых концентраций в сыворотке или плазме крови в течение 2-5 часов после приема. Считается, что метаболизм первого прохождения незначителен. Абсолютная биодоступность оценивается примерно в 100%. Пища не влияет на биодоступность при пероральном введении, хотя пиковые концентрации в плазме и сыворотке могут быть отложены.
Значения Zonisamide AUC и Cmax увеличивались почти линейно после однократного приема, в диапазоне доз 100-800 мг и после нескольких доз в диапазоне доз 100-400 мг один раз в сутки. Увеличение в стабильном состоянии было немного больше, чем ожидалось в зависимости от дозы, возможно, из-за насыщающегося связывания зонисамида с эритроцитами. Устойчивое состояние было достигнуто в течение 13 дней. Наблюдается немного большее, чем ожидалось, накопление по сравнению с однократным введением.
Распределение
Зонисамид на 40-50% связывается с белками плазмы человека во время исследований. in vitro показали, что наличие различных противоэпилептических препаратов (таких как фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и вальпроат натрия) не влияет на это. Кажущийся объем распределения у взрослых составляет примерно 1,1–1,7 л / кг, что указывает на то, что зонисамид широко распределяется в тканях. Отношение эритроцитов к плазме составляет примерно 15 при низких концентрациях и примерно 3 при более высоких концентрациях.
Биотрансформация
Зонисамид метаболизируется в основном за счет восстановительного расщепления бензизоксазольного кольца исходного лекарственного средства с помощью CYP3A4 с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также путем N-ацетилирования. Исходное лекарственное средство и SMAP также могут подвергаться глюкуронидированию.
метаболиты, не обнаруженные в плазме, не обладают противосудорожной активностью. Нет никаких доказательств того, что зонисамид вызывает собственный метаболизм.
Устранение
Очевидный клиренс зонисамида в стабильном состоянии после перорального приема составляет примерно 0,70 л / ч, а конечный период полувыведения составляет примерно 60 часов в отсутствие индукторов CYP3A4. Период полувыведения не зависит от дозы и не зависит от повторного приема. администрация. Колебания концентраций в сыворотке или плазме в течение интервала приема невысокие (
Линейность / нелинейность
Воздействие зонисамида увеличивается с течением времени до достижения устойчивого состояния в течение примерно 8 недель. При сравнении того же уровня дозы субъекты с более высокой массой тела, по-видимому, имеют более низкие устойчивые концентрации в сыворотке крови, но этот эффект оказывается относительно умеренным. Возраст (≥ 12 лет) и пол, после поправки на влияние массы тела, не оказывают заметного влияния на экспозицию зонисамида у пациентов с эпилепсией во время стабильного дозирования. Коррекция дозы любых противоэпилептических средств, включая индукторы CYP3A4, не требуется.
Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь
Зонисамид снижает среднюю частоту приступов в течение 28 дней, и это снижение пропорционально (лог-линейно) средней концентрации зонисамида.
Особые группы пациентов
У людей с нарушением функции почек Почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелировал с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме была увеличена на 35% у субъектов с клиренсом креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени: Фармакокинетика зонисамида у пациентов с нарушением функции печени изучена недостаточно.
Пожилые граждане: Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике между молодыми (от 21 до 40 лет) и пожилыми (от 65 до 75 лет) субъектами.
Дети и подростки (5-18 лет): Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у детей и подростков при устойчивых дозах 1, 7 или 12 мг / кг в день в разделенных дозах аналогична фармакокинетике, наблюдаемой у взрослых после поправки на массу тела.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Результаты, не наблюдаемые в клинических исследованиях, но наблюдаемые у собак при уровнях воздействия, сходных с клиническим использованием, включали изменения печени (увеличение, темно-коричневую окраску, небольшое увеличение объема гепатоцитов с концентрическими пластинчатыми телами в цитоплазме и вакуолизация цитоплазмы), связанные с увеличением метаболизма. .
Зонисамид не обладает генотоксичностью и канцерогенным действием.
Зонисамид вызывал аномалии развития у мышей, крыс и собак и был эмбриональным для обезьян при введении в период органогенеза в дозировке зонисамида и уровнях материнской плазмы, сходных с терапевтическими уровнями у людей или ниже.
В исследовании токсичности при повторной дозе у молодых крыс с уровнями воздействия, аналогичными тем, которые наблюдались у педиатрических пациентов при максимальной рекомендованной дозе, наблюдались снижение веса и изменения гистопатологических и клинических патологических параметров почек, а также поведенческие нарушения. Считается, что изменения параметров гистопатологии и клинической патологии, влияющие на почки, связаны с ингибированием карбоангидразы зонисанидом. Эффект от этой дозы был обратимым в период выздоровления. При более высоких дозах (в 2-3 раза превышающих системное воздействие по сравнению с терапевтическим воздействием) влияние на гистопатологию почек было более серьезным и частично обратимым. Большинство побочных эффектов, наблюдаемых у молодых крыс, были аналогичны тем, которые были обнаружены в исследованиях. токсичность зонисамида у взрослых крыс, однако образование капелек гиалина в почечных канальцах и трансакционная гиперплазия наблюдались только в исследовании на молодых крысах. При этой более высокой дозе молодые крысы демонстрировали снижение относительных параметров. рост, обучение и развитие Эти эффекты считались вероятными связаны с потерей веса и сильными фармакологическими эффектами зонисамида в максимально переносимой дозе.
У крыс уменьшение количества желтых тел и мест имплантации наблюдалось при уровнях воздействия, эквивалентных максимальной терапевтической дозе для человека; нерегулярные циклы эструса и уменьшение количества живых плодов наблюдались при уровнях воздействия в три раза выше.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Содержимое капсулы
Микрокристаллическая целлюлоза
Гидрогенизированное растительное масло
Лаурилсульфат натрия
Оболочка капсулы
Желе
Диоксид титана (E171)
Шеллак
Пропиленгликоль
Гидроксид калия
Оксид железа черный (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры из ПВХ / ПВДХ / алюминия, в упаковке по 14, 28, 56 и 84 твердых капсулы.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Eisai Limited
Европейский центр знаний
Москитный путь
Hatfield
Хартфордшир AL10 9SN Великобритания
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/04/307/001
EU / 1/04/307/005
EU / 1/04/307/002
EU / 1/04/307/013
036959017
036959029
036959056
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 10.03.2005
Дата последнего обновления: 10.03.2010
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE, декабрь 2014 г.
