Токсикодинамика

1) БЕЛКОВЫЕ ЦЕЛИ

Вот несколько примеров белковых мишеней. В первом примере мы рассматриваем «гемопротеин, который представляет собой гемоглобин», и очень похожий токсичный элемент, которым является оксид углерода (CO). Окись углерода, будучи в 250 раз более похожей на кислород, связывается с группой гемоглобина -EME, препятствуя транспортировке кислорода.Клетки тканей умирают от АНЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ, потому что они не получают кислорода, необходимого для клеточного дыхания.
Во втором примере принимается во внимание ферментативная белковая молекула, которой является Cyt C оксидаза, и связанный с ней токсичный цианид. Cyt C-оксидаза - это фермент, принадлежащий к цепи переноса электронов. Клеточное дыхание происходит на уровне митохондрии, а оксидаза Cyt C использует кислород, чтобы гарантировать, что четыре иона H + удаляются из митохондрии; это вытеснение ионов водорода формирует разность потенциалов, необходимую для синтеза АТФ.Если этот фермент блокируется цианидом, Cyt C-оксидаза больше не использует молекулярный кислород, оптимальный протонный градиент не образуется вне митохондрии; следовательно, клетка не синтезирует АТФ. в частности, цитотоксической гипоксии.
Среди всех белковых мишеней мы находим рецепторы, которые были объяснены в общей фармакологии. Наиболее важные токсины, такие как никотин и стрихнин, могут взаимодействовать с различными рецепторами.

2) ЛИПИДНЫЕ ЦЕЛИ

Липиды, наиболее подверженные действию свободных радикалов, - это липиды мембраны. Свободный радикал с химической точки зрения образуется из-за отсутствия «гетеролиза» между двумя атомами, поэтому два иона с однородным зарядом не образуются, но есть «гомолиз».

Гомолиз характеризуется неравномерным распределением зарядов.

Свободные радикалы образуются из внешних веществ (ксенобиотиков), но также и внутри нашего организма (свободные радикалы кислорода). Поэтому мы можем сказать, что свободные радикалы могут образовываться как снаружи, так и внутри нашего организма.

Как образуются эти радикалы?

Свободные кислородные радикалы могут образовываться при изменении парциального напряжения кислорода в ячейке, поэтому происходят внезапные изменения давления кислорода. Этот внезапный недостаток кислорода способствует образованию радикалов в ишемизированных (мозг) или сердечных тканях. К радикальным видам кислорода относятся, в основном, СУПЕРОКСИД-АНИОН и ОКСИДРИЛ. Нехватка антиоксидантов (витаминов А, С и Е), клеточное старение, ксенобиотики и, наконец, острые и / или хронические воспалительные состояния - все это явления, которые могут привести к образование свободных радикалов.

Как уже упоминалось, больше всего страдают липиды мембраны, и исследуемый процесс - ЛИПОПЕРОКСИДАЦИЯ. Этот биологический процесс приводит к разрушению организации фосфолипидной мембраны, поэтому изменяется как функциональный, так и структурный аспект клеточной мембраны. Липопероксидирование липидов является частью явления, известного как ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС, которое влияет на все биомолекулы, такие как белки, липиды и ДНК.

Клетка может реагировать на эти возможные повреждения из-за появления свободных радикалов кислорода, потому что у нее есть особые ферменты, которые противодействуют активности радикалов.

В качестве примера взяты два самых опасных радикала. Супероксид-анион можно деактивировать и превратить в перекись водорода (H2O2) благодаря ферменту супероксиддисмутаза (SOD). Перекись водорода, образующаяся в результате действия СОД, токсична для нашего организма и должна каким-то образом устраняться. Ферменты каталаза и ГПО (глутатионпероксидаза) обеспечивают удаление перекиси водорода в виде воды. Если бы этих двух систем было недостаточно для удаления перекиси водорода, она бы реагировала с Fe2 + с образованием гидроксильного радикала. Реакция между перекисью водорода и Fe2 + называется РЕАКЦИЕЙ ФЕНТОНА. Все описанные реакции должны происходить последовательно. таким образом, чтобы удалить перекись водорода и уменьшить возможность образования гидроксильных радикалов последней.

3) ЦЕЛЕВЫЕ ГРУППЫ - SH
Третья мишень - это SH-группы белков, которые окисляются свободными радикалами кислорода.

Белки, которые больше всего страдают от свободных радикалов:

• Все белки цитоскелета, которые содержат группы -SH, такие как актин и тубулин;
• Интегральные белки плазматической мембраны;
• Все мембранные системы передачи сигналов.
• Белки митохондриальной мембраны;
• АТФаза, которая выносит ион кальция из клетки (накопление кальция в клетке приводит к гибели клетки);
• Протеинкиназа С;

Глутатион (GSH) защищает клетку от окислительного стресса. Глутатиону удается дезактивировать действие перекиси водорода благодаря GPO (глутатионпероксидазе).

Окисленный GSH можно снова восстановить, если в нем есть НАДФН; если нет «НАДФН или с», значит, перекиси водорода слишком много, GSH не сможет вернуться в восстановленной форме, поэтому он больше не будет работать против окислительного стресса.

4) ЦЕЛИ ЯДЕРНОЙ КИСЛОТЫ

Мишенью токсичных веществ являются нуклеиновые кислоты, которые образованы парами оснований пиримидина и пурина. Ксенобиотические соединения, которые действуют как алкилирующие агенты пуриновых и пиримидиновых оснований, предотвращают синтез и репликацию цепи ДНК. Среди этих опасных веществ мы находим НИТРОЗАМИНЫ, которые образуются между нитритами, используемыми в качестве консервантов в мясе и колбасах, и вторичными ароматическими аминами, полученными при различных методах приготовления пищи.

Внутри желудка, где pH очень кислый, нитриты и вторичные ароматические амины вступают в реакцию, образуя нитрозамины, функция которых очень опасна для цепи ДНК.

Еще одно токсичное вещество, которое действует как агент алкилирования ДНК, - это АФЛАТОКСИН. Последний является микотоксином, ответственным за загрязнение злаков. Попав в наш организм, он метаболизируется с образованием эпоксидного метаболита, ответственного за алкилирующий эффект.

Как можно предположить, нитрозамины образуются внутри нашего тела в результате реакции между двумя соединениями, поступающими с пищей, в то время как афлатоксин попадает в наш организм в результате заражения злаков.
Помимо основного повреждения, связанного с неправильной репликацией ДНК, возможно образование неправильных триплетов оснований, которые синтезируют неправильные аминокислоты. Также может происходить фрагментация ДНК с последующим разрушением молекул, составляющих основания (раскрытие имидазольного кольца), с окончательным образованием гидроксильного радикала. При раскрытии имидазольного кольца репликация ДНК блокируется., Поперечные сшивки могут происходить между основаниями (ПЕРЕСЕЧЕНИЕ СВЯЗИ) одной и той же цепи или комплементарных цепей. Из-за образования этих связей цепь ДНК не разделяется во время репликации.
Таким образом, возможные повреждения ДНК из-за токсичных веществ:

1. ОБРАЗОВАНИЕ АДДУКТОВ (алкилирование ДНК);
2. ФРАГМЕНТАЦИЯ ДНК (раскрытие имидазольного кольца с блокировкой репликации);
3. ОБРАЗОВАНИЕ ПЕРЕКРЕСТНЫХ СВЯЗЕЙ МЕЖДУ ОСНОВАНИЯМИ (неспособность нити раскрыться во время репликации).

Четвертой целью завершается часть, в которой объясняются возможные цели наркоманов.

Другие статьи по теме «Целевые молекулы токсичных веществ»

1. Токсикодинамика
2. Токсичность и токсикология
3. Реакции между токсичной и биологической мишенью