Активные ингредиенты: лефлуномид
Арава 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши в пакеты Arava доступны для размеров упаковки:- Арава 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Арава 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Арава 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Арава? Для чего это?
Арава принадлежит к группе антиревматических препаратов. Содержит действующее вещество лефлуномид.
Арава используется для лечения взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом или активным псориатическим артритом.
Симптомы ревматоидного артрита включают воспаление суставов, отек, затрудненное движение и боль. К другим симптомам, которые могут влиять на все тело, относятся отсутствие аппетита, лихорадка, потеря силы и анемия (снижение количества красных кровяных телец).
Симптомы активного псориатического артрита включают воспаление суставов, отек, затрудненное движение, боль и пятна красной чешуйчатой кожи (кожные поражения).
Противопоказания Когда нельзя применять Араву
Не принимайте Араву:
- если у вас когда-либо была аллергическая реакция на лефлуномид (особенно тяжелая кожная реакция, часто сопровождающаяся лихорадкой, болью в суставах, красными пятнами на коже или волдырями, например, синдром Стивенса-Джонсона) или на любой из других ингредиентов этого лекарственного средства
- если у вас есть проблемы с печенью,
- если у вас серьезные или умеренные проблемы с почками,
- если у вас очень низкий уровень белка в крови (гипопротеинемия),
- если вы страдаете от какой-либо проблемы, влияющей на вашу иммунную систему (например, СПИДа),
- если у вас есть проблемы с костным мозгом, или если количество красных или белых кровяных телец низкое или если количество тромбоцитов в крови низкое,
- если у вас тяжелая инфекция,
- если вы беременны, хотите забеременеть или кормите грудью.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Аравы
Перед приемом Аравы проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой.
- если вы когда-либо страдали интерстициальным заболеванием легких.
- если у вас когда-либо был туберкулез или вы были в тесном контакте с кем-то, кто болел или болел туберкулезом. Ваш врач может провести анализы, чтобы определить, есть ли у вас туберкулез.
- если вы мужчина и собираетесь стать отцом ребенка. Поскольку нельзя исключить, что Арава р переходит в сперму, во время лечения Аравой следует использовать надежный метод контрацепции. ,
Мужчинам, желающим стать отцом ребенка, следует обратиться к своему врачу, который может посоветовать им прекратить прием Аравы и принять определенные лекарства для быстрого и достаточного выведения Аравы из организма. После этого у них будет анализ крови, чтобы убедиться, что Арава была достаточно удаляется из организма, и в конечном итоге придется подождать еще как минимум 3 месяца до начала размножения.
Арава редко может вызывать проблемы с кровью, печенью, легкими или нервами рук или ног. Арава также может вызывать серьезные аллергические реакции (включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами [DRESS]) или увеличивать частоту серьезных инфекций. Для получения дополнительной информации прочтите раздел 4 (Возможные побочные эффекты).
Синдром DRESS начинается с гриппоподобных симптомов и сыпи на лице, затем обширной сыпи с лихорадкой, повышенным уровнем ферментов печени и типом лейкоцитов (эозинофилия) в анализах крови и увеличением лимфатических узлов.
Перед тем, как вы начнете принимать Араву и во время лечения, ваш врач назначит анализы крови, чтобы через регулярные промежутки времени контролировать ваши клетки крови и печень. Ваш врач также будет регулярно проверять ваше кровяное давление, поскольку Арава может вызвать повышение кровяного давления.
Дети и подростки
Арава не рекомендуется применять детям и подросткам до 18 лет.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Аравы?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства. Сюда входят лекарства, купленные без рецепта.
Эта информация особенно важна, если вы принимаете:
- другие лекарства для лечения ревматоидного артрита, такие как противомалярийные (например, хлорохин и гидроксихлорохин), соли золота, вводимые внутримышечно или перорально, дпеницилламин, азатиоприн и другие иммунодепрессанты (например, метотрексат), поскольку эти комбинации не рекомендуются,
- варфарин и другие пероральные препараты, используемые для разжижения крови, поскольку необходим мониторинг, чтобы снизить риск побочных эффектов этого лекарства
- терифлуномид при рассеянном склерозе
- репаглинид, пиоглитазон, натеглинид или розиглитазон для лечения диабета
- даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел или топотекан при раке
- дулоксетин при депрессии, недержании мочи или заболевании почек у диабетиков
- алозетрон для лечения тяжелой диареи
- теофиллин при астме
- тизанидин, чтобы расслабить мышцы
- оральные контрацептивы (содержащие этинилэстрадиол и левоноргестрел)
- цефаклор, бензилпенициллин (пенициллин G), ципрофлоксацин при инфекциях
- индометацин, кетопрофен при боли или воспалении
- фуросемид при сердечных заболеваниях (мочегонное средство, таблетки для мочеиспускания)
- зидовудин при ВИЧ-инфекции
- розувастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин при гиперхолестеринемии (высокий холестерин)
- сульфасалазин при воспалительном заболевании кишечника или ревматоидном артрите
- препарат под названием холестирамин (который используется для снижения холестерина) или активированный уголь, поскольку эти лекарства могут уменьшить количество аравы, всасываемой организмом,
Если вы уже принимаете нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и / или кортикостероиды, вы можете продолжить их прием после начала терапии Аравой.
Прививки
Если вам нужно сделать прививку, посоветуйтесь с врачом. Некоторые прививки не следует делать во время приема Аравы и в течение определенного периода времени после прекращения лечения.
Арава с едой, напитками и алкоголем
Араву можно принимать с пищей или без нее.
Во время приема Аравы не рекомендуется употреблять алкоголь. Употребление алкоголя во время приема Аравы может увеличить вероятность повреждения печени.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте Араву, если вы беременны или думаете, что беременны. Если вы беременны или забеременели во время лечения Аравой, риск рождения ребенка с тяжелыми врожденными дефектами увеличивается. Женщинам детородного возраста нельзя принимать Араву без надежных средств контрацепции.
Если вы планируете забеременеть после прекращения лечения препаратом Арава, важно сообщить об этом своему врачу заранее, так как он должен быть уверен, что все следы аравы были удалены с вашего тела, прежде чем пытаться забеременеть. длится два года, которые можно сократить до нескольких недель, если принимать определенные лекарства, которые ускоряют выведение аравы из вашего организма.
В обоих случаях, прежде чем вы забеременеете, анализы крови должны подтвердить, что арава в достаточной степени очищена от вашего тела, и после этого вы должны подождать как минимум еще месяц.
Для получения дополнительной информации о лабораторных исследованиях обратитесь к врачу.
Если вы подозреваете, что беременны во время лечения Аравой или в течение двух лет после прекращения лечения, вы должны немедленно сообщить своему врачу, который назначит проведение теста на беременность. Если это подтвердит вашу беременность, ваш врач порекомендует лечение определенными лекарствами для быстрого и достаточного выведения аравы из организма, что снижает риск для вашего ребенка.
Не принимайте Араву во время грудного вскармливания, так как лефлуномид проникает в грудное молоко.
Вождение и использование машин
Арава может заставить вас чувствовать себя нестабильно, и это ощущение может ухудшить вашу способность концентрироваться и реагировать. В этом случае не садитесь за руль и не используйте механизмы.
Арава содержит лактозу.
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Араву: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт.
В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Начальная доза Аравы обычно составляет одну таблетку 100 мг один раз в день в течение первых трех дней. Впоследствии большинству пациентов необходимо:
- при ревматоидном артрите: суточная доза 10 или 20 мг Аравы в зависимости от тяжести заболевания.
- при псориатическом артрите: суточная доза 20 мг Аравы.
Принимайте таблетку целиком, запивая большим количеством воды.
Может пройти около 4 недель или больше, прежде чем вы почувствуете улучшение своего состояния. У некоторых пациентов может наблюдаться дальнейшее улучшение даже после 4-6 месяцев лечения.
Как правило, Арава принимают в течение длительного периода времени.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Аравы
Если вы использовали больше Аравы, чем предусмотрено
Если вы приняли больше препарата Аравы, чем рекомендовано, обратитесь к врачу или попытайтесь получить другой медицинский совет. По возможности возьмите с собой таблетки или упаковку и покажите врачу.
Если вы забыли принять Араву
Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните, если только не пришло время для следующей дозы. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Аравы
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Прекратите принимать Араву и немедленно обратитесь к врачу:
- если вы почувствовали слабость, головокружение или головокружение или у вас возникло затрудненное дыхание, поскольку эти признаки могут указывать на серьезную аллергическую реакцию,
- если вы испытали покраснение кожи или язвы во рту, поскольку эти признаки могут указывать на тяжелые аллергические реакции, иногда даже со смертельным исходом (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами [DRESS]), см. параграф 2.
Немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникли:
- бледность, усталость или синяки, поскольку они могут указывать на заболевания крови, вызванные дисбалансом между различными типами клеток, составляющих кровь,
- усталость, боль в животе или желтуха (пожелтение глаз или кожи), поскольку эти проявления могут указывать на серьезные состояния, такие как печеночная недостаточность, которая может быть фатальной,
- любые симптомы инфекции, такие как лихорадка, боль в горле или кашель, поскольку это лекарство может увеличить частоту серьезных инфекций, которые могут быть опасными для жизни,
- кашель или проблемы с дыханием, поскольку они могут указывать на воспаление легких (интерстициальное заболевание легких),
- необычное покалывание, слабость или боль в руках или ногах, поскольку они могут указывать на нервные проблемы (периферическая невропатия).
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10)
- небольшое снижение количества лейкоцитов (лейкопения),
- умеренные аллергические реакции,
- потеря аппетита, снижение массы тела (обычно незначительное),
- усталость (астения),
- головная боль, головокружение,
- ненормальные кожные ощущения, такие как покалывание (парестезия),
- умеренное повышение артериального давления,
- понос,
- тошнота, рвота,
- воспаление рта или язвы во рту,
- боль в животе,
- повышение показателей некоторых функциональных тестов печени,
- усиление выпадения волос,
- экзема, сухость кожи, покраснение, зуд, тендинит (боль, вызванная воспалением оболочки, покрывающей сухожилия, обычно в стопах или руках),
- повышение некоторых ферментов крови (креатинфосфокиназа),
- нервные проблемы в руках или ногах (периферическая невропатия).
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 100).
- уменьшение количества эритроцитов (анемия) и уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения),
- снижение уровня калия в крови,
- беспокойство,
- нарушение вкуса,
- крапивница (зудящее покраснение),
- разрыв сухожилия,
- повышение уровня жиров в крови (холестерина и триглицеридов),
- снижение уровня фосфатов в крови.
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 1000)
- увеличение количества клеток крови, называемых эозинофилами (эозинофилия); небольшое снижение количества лейкоцитов (лейкопения); уменьшение количества всех клеток крови (панцитопения),
- повышенное артериальное давление,
- воспаление легких (интерстициальное заболевание легких)
- повышение некоторых показателей функции печени, что может привести к серьезным клиническим состояниям, таким как гепатит и желтуха,
- тяжелые инфекции, называемые сепсисом, которые могут быть смертельными,
- повышение некоторых ферментов в крови (лактатдегидрогеназа).
Очень редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10 000).
- заметное снижение некоторых лейкоцитов (агранулоцитоз),
- тяжелые и потенциально тяжелые аллергические реакции,
- воспаление мелких сосудов (васкулит, в том числе некротический кожный васкулит),
- воспаление поджелудочной железы (панкреатит),
- тяжелое поражение печени, такое как печеночная недостаточность или некроз, которое может быть фатальным,
- тяжелые, иногда со смертельным исходом реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема).
Другие побочные эффекты, такие как почечная недостаточность, снижение уровня мочевой кислоты в крови, мужское бесплодие (которое является обратимым при прекращении лечения этим лекарством), кожная волчанка (характеризуется сыпью / эритемой на участках кожи, подверженных воздействию света), псориаз (начало или ухудшение) ) и DRESS могут появляться с неизвестной частотой.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V.
Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Блистеры: Хранить в оригинальной упаковке.
Бутылка: держите емкость плотно закрытой.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Арава
- Действующее вещество - лефлуномид. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг лефлуномида.
- Другие ингредиенты: кукурузный крахмал, повидон (E1201), кросповидон (E1202), безводный коллоидный диоксид кремния, стеарат магния (E470b) и моногидрат лактозы в ядре таблетки, а также тальк (E553b), гипромеллоза (E464), диоксид титана. (E171) и макрогол 8000 в покрытии.
Описание внешнего вида Арава и содержимое упаковки
Таблетки Арава 10 мг, покрытые пленочной оболочкой, имеют цвет от белого до почти белого цвета и круглые. Отпечаток на одной стороне: ЗБН.
Таблетки расфасованы в блистеры или флаконы.
Доступны упаковки по 30 и 100 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ТАБЛЕТКИ ARAVA 10 МГ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит 10 мг лефлуномида.
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
Каждая таблетка содержит 78 мг моногидрата лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до кремового цвета с тисненым ZBN с одной стороны.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Лефлуномид показан для лечения взрослых пациентов с:
• активный ревматоидный артрит, как противоревматический препарат, способный изменять течение заболевания (DMARD - противоревматический препарат, изменяющий заболевание),
• активный псориатический артрит.
Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими БПВП (например, метотрексатом) может привести к повышенному риску серьезных побочных реакций; Поэтому перед началом терапии лефлуномидом следует провести тщательную оценку соотношения риск / польза.
Кроме того, переход с лефлуномида на другие БПВП без выполнения процедуры вымывания (см. Раздел 4.4) также может увеличить риск серьезных побочных реакций даже в течение длительного времени после этого перехода.
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Аланинаминотрансферазу (АЛТ) или сывороточную глутаминовую пировиноградную трансаминазу (SGPT) и полный анализ крови, включая дифференцированный лейкоцитарный состав и количество тромбоцитов, следует проверять одновременно и с одинаковой частотой:
• перед началом терапии лефлуномидом,
• каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев терапии, e
• впоследствии каждые 8 недель (см. Раздел 4.4).
Дозировка
• Ревматоидный артрит: терапию лефлуномидом обычно начинают с ударной дозы 100 мг один раз в день в течение 3 дней.Отказ от ударной дозы может снизить риск побочных реакций (см. Раздел 5.1).
Рекомендуемая поддерживающая доза составляет от 10 до 20 мг лефлуномида один раз в сутки в зависимости от тяжести (активности) заболевания.
• Псориатический артит: терапия лефлуномидом начинается с ударной дозы 100 мг один раз в день в течение 3 дней.
Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки (см. Раздел 5.1).
Обычно терапевтический эффект наступает через 4-6 недель лечения и может усилиться в течение 4-6 месяцев.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени коррекции дозировки не предполагается.
У пациентов старше 65 лет корректировка дозы не требуется.
Педиатрическая популяция
Арава не рекомендуется пациентам моложе 18 лет, поскольку эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ARJ) не установлены (см. Разделы 5.1 и 5.2).
Способ применения
Таблетки Арава следует принимать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на степень абсорбции лефлуномида.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к действующему веществу (особенно наличие в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Пациенты с печеночной недостаточностью.
• Пациенты с тяжелым иммунодефицитом (например, СПИД).
• Пациенты со значительным нарушением функции костного мозга или тяжелой анемией, лейкопенией, нейтропенией или тромбоцитопенией другой этиологии, кроме ревматоидного артрита или псориатического артрита.
• Пациенты с тяжелыми инфекциями (см. Раздел 4.4).
• Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, поскольку у этой группы пациентов недостаточно клинического опыта.
• П.пациенты с тяжелой гипопротеинемией, например при нефротическом синдроме.
• Беременные женщины или женщины детородного возраста, не использующие надежные методы контрацепции во время лечения лефлуномидом. После прекращения лечения лефлуномидом беременность противопоказана до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме не превысит 0,02 мг / л (см. Раздел 4.6). Перед началом лечения лефлуномидом рекомендуется исключить беременность.
• Кормящие женщины (см. Раздел 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Не рекомендуется одновременный прием гепатотоксичных или гематотоксичных БПВП (например, метотрексата).
Активный метаболит лефлуномида, A771726, имеет длительный период полувыведения, обычно от 1 до 4 недель. Могут возникнуть серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, см. Ниже), даже если лечение лефлуномидом было прекращено. Поэтому при возникновении таких токсических реакций или при необходимости быстрого удаления A771726 из организма по какой-либо другой причине следует выполнить процедуру вымывания. При клинической необходимости эту процедуру можно повторить.
Процедуры вымывания и другие рекомендуемые действия в случае запланированной или неожиданной беременности см. В разделе 4.6.
Печеночные реакции
Сообщалось о редких случаях тяжелого повреждения печени, в том числе со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Многие из этих случаев произошли в течение первых 6 месяцев лечения. Часто применялось сопутствующее лечение другими гепатотоксичными препаратами. Считается важным строго соблюдать рекомендации по контролю.
Уровни АЛТ (SGPT) следует проверять перед началом лечения лефлуномидом и с той же периодичностью, что и полный анализ крови (каждые 2 недели) в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель в дальнейшем.
При повышении АЛТ (SGPT) в 2–3 раза по сравнению с верхним пределом нормы следует рассмотреть возможность снижения дозы Аравы с 20 до 10 мг и проводить еженедельный мониторинг. Если повышение уровня АЛТ (SGPT) более чем в 2 раза превышает верхний предел нормы или сохраняется более чем в 3 раза, лефлуномид следует прекратить и начать процедуру вымывания. После прекращения лечения лефлуномидом рекомендуется проводить мониторинг ферментов печени до тех пор, пока уровни ферментов печени не нормализуются.
Учитывая возможность усиления гепатотоксического действия, во время лечения лефлуномидом рекомендуется воздержаться от приема спиртных напитков.
Поскольку активный метаболит лефлуномида, A771726, сильно связан с белками плазмы и выводится через печеночный метаболизм и секрецию желчевыводящих путей, уровни A771726 в плазме могут повышаться у пациентов с гипопротеинемией. Арава противопоказан пациентам с тяжелой гипопротеинемией или печеночной недостаточностью (см. Раздел 4.3).
Гематологические реакции
В сочетании с уровнем АЛТ полный анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и тромбоцитов, следует проводить до начала лечения, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель в дальнейшем.
У пациентов с ранее существовавшей анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у которых имеется риск подавления активности костного мозга, риск гематологических изменений увеличивается. Следует рассмотреть возможность промывания (см. ниже) для снижения уровня A771726 в плазме.
В случае серьезных реакций со стороны крови, включая панцитопению, лечение Аравой и другими сопутствующими миелосупрессивными препаратами следует прекратить и начать процедуру вымывания Аравы.
Связь с другими видами лечения
Использование лефлуномида с противомалярийными средствами, используемыми при ревматических заболеваниях (например, хлорохин и гидроксихлорохин), внутримышечно или перорально вводимое золото, D-пеницилламин, азатиоприн и другие иммунодепрессанты, включая ингибиторы TNF-альфа, не изучено должным образом в рандомизированных исследованиях (за исключением метотрексат, см. раздел 4.5). Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может вызывать аддитивную или даже синергическую токсичность (например, гепато- или гематотоксичность), связь с другим БПВП (например, метотрексатом) не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность при назначении лефлуномида с другими лекарствами, такими как НПВП, метаболизируемые CYP2C9, такими как фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.
Переход на другие методы лечения
Поскольку лефлуномид остается в организме в течение длительного времени, переход на другой БПВП (например, метотрексат) без выполнения процедуры вымывания (см. Ниже) может увеличить вероятность возникновения привыкания даже в течение длительного периода времени после замены (т. Е. Кинетика взаимодействия, органная токсичность).
Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими препаратами (например, метотрексатом) может привести к усилению нежелательных эффектов; Таким образом, следует тщательно продумать начало лечения лефлуномидом с учетом этих аспектов пользы / риска, и рекомендуется очень тщательный мониторинг на начальном этапе после перехода на другое лечение.
Кожные реакции
При язвенном стоматите прием лефлуномида следует прекратить.
Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, принимавших лефлуномид. Как только наблюдаются кожные и / или слизистые реакции, вызывающие подозрение на такие серьезные реакции, следует прекратить применение Аравы и других препаратов, потенциально связанных с такими реакциями, и немедленно начать процедуру вымывания лефлуномида. В таких случаях необходимо завершить Повторное воздействие лефлуномида противопоказан в таких случаях (см. раздел 4.3).
Сообщалось о пустулезном псориазе и обострении псориаза после приема лефлуномида. Прекращение лечения может быть рассмотрено в зависимости от болезни пациента и его истории болезни.
Инфекции
Иммуносупрессивные лекарственные препараты, такие как лефлуномид, как известно, предрасполагают пациентов к опасности инфекций, в том числе оппортунистических инфекций. Более серьезные инфекции могут возникать в природе, и по этой причине может потребоваться раннее и агрессивное лечение. В случае тяжелой и неконтролируемой инфекции может потребоваться прекратить лечение лефлуномидом и провести процедуру ускоренного выведения, как описано ниже.
Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультиформной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших лефлуномид одновременно с другими иммунодепрессантами.
Необходимо учитывать риск туберкулеза. Пациентам с другими факторами риска туберкулеза следует провести туберкулиновую пробу.
Респираторные реакции
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких во время лечения лефлуномидом (см. Раздел 4.8). Риск этого выше у пациентов с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе. Интерстициальное заболевание легких - опасное для жизни заболевание, которое может остро возникнуть во время терапии. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут быть причиной прекращения терапии и дальнейшего исследования.
Периферическая невропатия
Сообщалось о случаях периферической невропатии у пациентов, получавших Араву. У большинства пациентов улучшилось состояние после отмены препарата Арава. Однако клиническое течение болезни сильно варьировало, т.е. у некоторых пациентов невропатия разрешилась, а у некоторых пациентов наблюдались стойкие симптомы. Возраст старше 60 лет, сопутствующие нейротоксические препараты и диабет могут повышать риск периферической невропатии.Если у пациента, получающего Араву, развивается периферическая невропатия, рассмотрите возможность прекращения терапии Аравой и выполнения процедуры удаления препарата (см. раздел 4.4).
Кровяное давление
Перед началом терапии лефлуномидом и периодически в дальнейшем следует проверять артериальное давление.
Деторождение (рекомендации для мужчин)
Пациентов мужского пола следует предупреждать о возможной опосредованной мужчинами токсичности для плода. Во время лечения лефлуномидом также необходимо обеспечить надежную контрацепцию.
Нет конкретных данных о риске опосредованной мужчинами токсичности плода. Однако эксперименты на животных для оценки этого риска не проводились. Чтобы свести к минимуму любую возможность риска, пациент, который намеревается генерировать, должен прекратить прием лефлуномида и в то же время принимать 8 г холестирамина 3 раза в день в течение 11 дней или 50 г порошка активированного угля 4 раза в день в течение 11 дней. .
Впоследствии в обоих случаях впервые измеряется концентрация A771726 в плазме.Следовательно, концентрацию A771726 в плазме необходимо снова определить через интервал не менее 14 дней. Если обе концентрации в плазме ниже 0,02 мг / л и после дополнительного периода ожидания продолжительностью не менее 3 месяцев, риск интоксикации плода очень низок.
Процедура вымывания
Принимать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки. В качестве альтернативы следует вводить 50 г порошкообразного активированного угля 4 раза в день. Продолжительность полного вымывания обычно составляет 11 дней. Продолжительность может варьироваться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Лактоза
Арава содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
В случае недавнего или одновременного применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов или когда после лечения лефлуномидом следует лечение такими препаратами без периода вымывания (см. Также курс действий для связи с другими видами лечения, см. Раздел 4.4), может увеличиться частота нежелательных эффектов, поэтому рекомендуется более тщательный мониторинг ферментов печени и гематологических показателей на начальном этапе после перехода на другое лечение.
В исследовании с участием небольшого числа пациентов (n = 30), в котором прием лефлуномида (10-20 мг / день) сочетался с приемом метотрексата (10-25 мг / неделю), концентрация ферментов печени была увеличена. 2–3 раза у 5 из 30 пациентов. Во всех случаях это увеличение было отменено продолжением приема обоих препаратов (2 случая) или прекращением приема лефлуномида (3 случая). Наблюдалось увеличение более чем в 3 раза у 5 пациентов: это увеличение регрессировало при продолжении приема обоих препаратов (2 случая) или при прекращении приема лефлуномида (3 случая).
У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг / сут) и метотрексатом (10-25 мг / неделя) не наблюдалось.
Пациентам, получающим лефлуномид, не рекомендуется лечить холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации в плазме A771726 (активного метаболита лефлуномида; см. Также раздел 5). Считается, что механизм, ответственный за такое поведение, следует искать в прерывании энтерогепатической рециркуляции и / или в желудочно-кишечном диализе A771726.
Предыдущее введение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и / или кортикостероидов может быть продолжено даже после начала лечения лефлуномидом.
Ферменты, участвующие в процессе метаболизма лефлуномида и его метаболитов, пока точно не известны. Изучение in vivo о возможном взаимодействии с циметидином (веществом, неспецифическим ингибитором цитохрома P450) не выявило значимого взаимодействия. После одновременного приема разовой дозы лефлуномида субъектам, получавшим несколько доз рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома P450), пик увеличивается. наблюдались концентрации A771726 примерно 40% без значительных изменений площади под кривой (AUC). Механизм, определяющий этот эффект, пока не известен.
Образование in vitro указывают на то, что A771726 подавляет активность цитохрома P4502C9 (CYP2C9). В ходе клинических испытаний не было выявлено проблем с безопасностью при совместном применении с лефлуномидом и НПВП, метаболизируемыми CYP2C9. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном введении лефлуномида с другими лекарственными средствами, кроме НПВП, метаболизируемых CYP2C9, такие как фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.
В исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, которое включало одновременное введение лефлуномида и трехфазного контрацептива для перорального применения, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения противозачаточной активности вышеупомянутого препарата не наблюдалось; фармакокинетические параметры A771726 были в пределах ожидаемых значений.
Прививки
Нет клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации во время лечения лефлуномидом. Однако вакцинация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется. Для введения живой аттенуированной вакцины, даже если после прекращения лечения Аравой, рекомендуется принимать учитывать увеличенный период полувыведения лефлуномида.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Считается, что активный метаболит лефлуномида, A771726, вызывает серьезные врожденные дефекты при введении во время беременности.
Арава противопоказан при беременности (см. Раздел 4.3).
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в течение и до 2 лет после лечения (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после лечения (см. Сокращенный «период вымывания» ниже).
Пациентка должна быть проинформирована о том, что при любой задержке менструального цикла или по любой другой причине, указывающей на прогрессирующую беременность, она должна немедленно сообщить об этом врачу, который назначит тест на беременность. Если результат положительный, врач и пациент должны обсудить риски, которые могут быть связаны с этой ситуацией. Не исключено, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови (путем выполнения процедуры выведения препарата, описанной ниже), выполняемое при первой задержке менструального цикла, может снизить риск для плода от лефлуномида.
В небольшом проспективном исследовании с участием женщин (n = 64), которые случайно забеременели во время лечения лефлуномидом, принимавшимся не более трех недель после зачатия и прошедших процедуру отмены препарата, не наблюдалось значительных различий (p = 0,13) в общая частота серьезных структурных дефектов (5,4%) по сравнению с обеими группами сравнения (4,2% в группе с заболеванием [n = 108] и 4,2% в группе здоровых добровольцев [n = 78]).
В случае женщин, принимающих лефлуномид и желающих забеременеть, рекомендуется одна из следующих процедур, чтобы гарантировать, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций A771726 (эталонная концентрация ниже 0,02 мг / л).
Период ожидания
Уровни A771726 в плазме могут оставаться выше 0,02 мг / л в течение длительного периода. Концентрация может снизиться до менее 0,02 мг / л примерно через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
После 2-летнего периода ожидания концентрация A771726 в плазме измеряется впервые. Следовательно, концентрацию A771726 в плазме необходимо определять по истечении не менее 14 дней. Невозможно предвидеть тератогенный риск, если обе концентрации в плазме ниже 0,02 мг / л.
Для получения дополнительной информации об анализируемых образцах, пожалуйста, свяжитесь с Держателем торговой лицензии или его местным представителем (см. Раздел 7).
Процедура вымывания
После прекращения лечения лефлуномидом:
• 8 г холестирамина следует вводить 3 раза в день в течение 11 дней,
• В качестве альтернативы следует вводить 50 г порошкообразного активированного угля 4 раза в день в течение 11 дней.
Однако после обеих процедур вымывания требуется проверка двумя тестами, разделенными интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания в полтора месяца между первым достижением концентрации в плазме ниже 0. 02 мг / л и оплодотворение. .
Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о том, что после прекращения лечения перед принятием решения о беременности требуется период ожидания продолжительностью 2 года. Если период ожидания продолжительностью около 2 лет с применением надежных форм контрацепции не считается возможным. может быть рекомендована процедура вымывания.
Как холестирамин, так и порошкообразный активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов таким образом, что надежная контрацепция с пероральными контрацептивами не может быть гарантирована во время процедуры вымывания с холестирамином или порошком активированного угля.Использование альтернативных методов контрацепции.
Время кормления
Исследования на животных показывают, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому кормящим женщинам не следует принимать лефлуномид.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
В случае нежелательных эффектов, таких как головокружение, способность пациента концентрироваться и быстро реагировать может быть нарушена. В этих случаях пациенты должны воздерживаться от вождения автомобилей и машин.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Наиболее частые нежелательные эффекты лефлуномида: умеренное повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, диарея, тошнота, рвота, изменения слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, язвы во рту), боль в животе, усиление выпадения волос, экзема. , сыпь (включая макулопапулезную сыпь), зуд, сухость кожи, тендосиновит, повышение КФК, анорексия, потеря веса (обычно незначительная), астения, легкие аллергические реакции и повышение ферментов печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже гамма-ГТ, щелочная фосфатаза, билирубин).
Классификация ожидаемых значений частоты:
очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
В каждом частотном классе нежелательные эффекты указываются в порядке убывания степени серьезности.
Инфекции и инвазии
Редко: серьезные инфекции, включая сепсис, который может привести к летальному исходу.
Как и другие потенциальные иммунодепрессанты, лефлуномид может повышать восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции (см. Также раздел 4.4). Следовательно, общая заболеваемость инфекциями может увеличиваться (особенно ринитом, бронхитом и пневмонией).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Использование некоторых иммунодепрессантов увеличивает риск развития злокачественных новообразований, особенно лимфопролиферативного типа.
Заболевания крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения (лейкоциты> 2 г / л).
Нечасто: анемия, легкая тромбоцитопения (тромбоциты
Редко: панцитопения (возможно, из-за антипролиферативного механизма), лейкопения (лейкоцитарная эозинофилия.
Очень редко: агранулоцитоз.
Недавнее, сопутствующее или последовательное использование потенциально миелотоксичных препаратов может быть связано с более высоким риском гематологических эффектов.
Нарушения иммунной системы
Часто: легкие аллергические реакции.
Очень редко: тяжелые анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, включая некротический кожный васкулит.
Нарушения обмена веществ и питания
Часто: увеличение значений CPK.
Нечасто: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия.
Редко: повышение значений ЛДГ.
Неизвестно: гипоурикемия.
Психиатрические расстройства
Нечасто: беспокойство.
Расстройства нервной системы
Часто: парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.
Сердечные патологии
Часто: умеренное повышение артериального давления.
Редко: сильное повышение артериального давления.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Редко: интерстициальное заболевание легких (включая интерстициальную пневмонию), которое может привести к летальному исходу.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: диарея, тошнота, рвота, изменения слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, язвы во рту), боль в животе.
Нечасто: нарушение вкуса.
Очень редко: панкреатит.
Гепатобилиарные расстройства
Часто: повышение показателей функции печени (трансаминазы [особенно АЛТ], реже гамма-ГТ, щелочная фосфатаза, билирубин).
Редко: гепатит, желтуха / холестаз.
Очень редко: тяжелое поражение печени, такое как печеночная недостаточность и острый некроз печени, которое может быть фатальным.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Часто: усиленное выпадение волос, экзема, сыпь (включая пятнисто-папулезную сыпь), кожный зуд, сухость кожи.
Нечасто: крапивница.
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Неизвестно: кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто: тендовагинит.
Нечасто: разрыв сухожилия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Неизвестно: почечная недостаточность.
Заболевания репродуктивной системы и груди
Неизвестно: маргинальное (обратимое) снижение концентрации сперматозоидов, общего количества сперматозоидов и быстрое прогрессирование подвижности.
Общие расстройства и состояния в месте введения
Часто: анорексия, похудание (обычно незначительное), астения.
04.9 Передозировка
Симптомы
Были сообщения о хронической передозировке у пациентов, принимавших Араву в суточных дозах, в пять раз превышающих рекомендуемую суточную дозу, а также были сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о побочных эффектах. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлуномида, включали: боль в животе, тошноту, диарею, повышение уровня печеночных ферментов, анемию, лейкопению, зуд и сыпь.
Уход
В случае передозировки или токсичности рекомендуется использование холестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата. Пероральный прием холестирамина трем здоровым добровольцам в дозе 8 г три раза в день в течение 24 часов снизил уровни A771726 в плазме примерно на 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часов.
Активированный уголь (порошок в виде суспензии), вводимый перорально или через назогастральный зонд (50 г каждые 6 часов в течение 24 часов), снижает концентрацию в плазме A771726, активного метаболита лефлуномида, на 37% за 24 часа и на 48%. через 48 часов.
При клинической необходимости эти процедуры вымывания можно повторить.
Исследования как с гемодиализом, так и с CAPD (хронический амбулаторный перитонеальный диализ) показывают, что A771726, основной метаболит лефлуномида, не поддается диализу.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: вещества с избирательным иммунодепрессивным действием.
Код УВД: L04AA13.
Фармакология человека
Лефлуномид - модифицирующее заболевание противоревматическое средство с антипролиферативными свойствами.
Фармакология животных
В экспериментальных моделях ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний и при трансплантации лефлуномид в основном активен при введении во время фазы сенсибилизации. Вещество обладает характеристиками иммуномодуляции / иммуносупрессии, обладает антипролиферативным действием и обладает противовоспалительными свойствами.
Лефлуномид проявляет свои лучшие защитные эффекты на животных моделях с аутоиммунными заболеваниями при введении на ранней стадии прогрессирования заболевания.
В естественных условиях, лефлуномид быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который является активным in vitro и считается ответственным за терапевтический эффект.
Механизм действия
A771726, активный метаболит лефлуномида, ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу (DHODH) человека и проявляет антипролиферативную активность.
Клиническая эффективность и безопасность
Ревматоидный артрит
Эффективность Аравы при лечении ревматоидного артрита была продемонстрирована в 4 контролируемых испытаниях (одно фаза II и три фазы III). В исследовании II фазы исследования YU203 402 пациента с ревматоидным артритом были рандомизированы в группы плацебо (n = 102), лефлуномид 5 мг / день (n = 95), 10 мг / день (n = 101) или 25 мг / день ( n = 104). Продолжительность лечения составила 6 месяцев.
Все пациенты, получавшие лефлуномид в исследованиях III фазы, получали начальную дозу 100 мг в течение 3 дней.
В исследовании MN301 было рандомизировано 358 пациентов с активным ревматоидным артритом для лечения лефлуномидом 20 мг / день (n = 133), сульфасалазином 2 г / день (n = 133) или плацебо (n = 92). Продолжительность лечения составила 6 месяцев.
Исследование MN303 было необязательным 6-месячным слепым продолжением исследования MN301 без группы плацебо, чтобы получить 12-месячные сравнительные результаты между лефлуномидом и сульфасалазином.
В исследовании MN302 999 пациентов с активным ревматоидным артритом были рандомизированы для лечения лефлуномидом 20 мг / день (n = 501) или метотрексатом 7,5 мг / неделю, увеличенным до 15 мг / неделю (n = 498). Добавление фолиевой кислоты было необязательным и применялось только у 10% пациентов.Продолжительность лечения составила 12 месяцев.
В исследовании US301 482 пациента с активным ревматоидным артритом были рандомизированы для лечения лефлуномидом 20 мг / день (n = 182), метотрексатом 7,5 мг / неделю, увеличенным до 15 мг / неделю (n = 182) или плацебо (n = 118). ). Все пациенты принимали фолиевую кислоту по 1 мг два раза в день. Продолжительность лечения составила 12 месяцев.
Лефлуномид в суточной дозе не менее 10 мг (от 10 до 25 мг в исследовании YU203, 20 мг в исследованиях MN301 и US301) статистически значимо превосходил плацебо в уменьшении признаков и симптомов ревматоидного артрита во всех трех плацебо-контролируемых исследованиях. Показатели ответа Американского колледжа ревматологии (ACR) в исследовании YU203 составили 27,7% для плацебо, 31,9% для 5 мг / день, 50,5% для 10 мг / день и 54,5% для 25 мг / день лефлуномида. В исследованиях фазы III частота ответа ACR для лефлуномида 20 мг / день по сравнению с плацебо составила 54,6% против 28,6% (исследование MN301) и 49,4% против 26,3% (исследование US301). После 12 месяцев активного лечения частота ответа в соответствии с ACR у пациентов, получавших лефлуномид, составлял 52,3% (исследования MN301 / 303), 50,5% (исследование MN302) и 49,4% (исследование US301) по сравнению с 53,8% (исследования MN301 / 303) у пациентов, получавших сульфасалазин, и 64,8%. (исследование MN302) и 43,9% (исследование US301) у пациентов, получавших метотрексат. В исследовании MN302 лефлуномид был значительно менее эффективен, чем метотрексат. Однако в исследовании US301 не наблюдалось значительных различий между лефлуномидом и метотрексатом по основным параметрам эффективности. Разницы между лефлуномидом и сульфасалазином не наблюдалось (исследование MN301). Эффект от лечения лефлуномидом был очевиден через 1 месяц, стабилизировался между 3 и 6 месяцами и сохранялся на протяжении всего лечения.
В рандомизированном двойном слепом исследовании не меньшей эффективности в параллельных группах сравнивалась относительная эффективность двух различных суточных поддерживающих доз лефлуномида, 10 мг и 20 мг. Из результатов можно сделать вывод, что результаты эффективности поддерживающей дозы 20 мг были более благоприятными, в то время как, с другой стороны, результаты по безопасности были более благоприятными для поддерживающей дозы 10 мг.
Педиатрическая популяция
Лефлуномид изучался в многоцентровом, контролируемом и активном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 94 пациентов (47 на группу) с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита. Пациенты в возрасте от 3 до 17 лет с полиартикулярным течением активного ювенильного ревматоидного артрита, независимо от типа начала, ранее не получали метотрексат или лефлуномид. В этом исследовании нагрузочная и поддерживающая доза лефлуномида рассчитывалась на основе трех весовых категорий: 40 После 16 недель лечения разница в скорости ответа согласно определению улучшения при ювенильном ревматоидном артите (DOI ≥30%) была статистически значимой (p = 0,02) для группы метотрексата. У ответивших пациентов этот ответ сохранялся в течение 48 недель (см. Раздел 4.2).
Профиль побочных эффектов оказался схожим с лефлуномидом и метотрексатом; однако доза, применяемая у пациентов с меньшим весом, привела к относительно низкому воздействию (см. раздел 5.2) .Эти данные не позволяют рекомендовать эффективную и безопасную дозу.
Псориатический артрит
Эффективность Аравы была продемонстрирована в контролируемом рандомизированном двойном слепом исследовании (3L01) у 188 пациентов с псориатическим артритом, получавших 20 мг в день. Продолжительность лечения составила 6 месяцев.
Лефлуномид в дозе 20 мг в день значительно превосходил плацебо в снижении симптомов артрита у пациентов с псориатическим артритом: PsARC (критерии ответа на лечение псориатического артрита) обнаружил 59% респондентов в группе, получавшей лефлуномид, по сравнению с 29,7% в группе плацебо через 6 месяцев ( п
Постмаркетинговые исследования
В рандомизированном исследовании оценивалась клиническая эффективность скорости ответа у новых пациентов с БПВП (n = 121) с исходным РА, которые получали двойным слепым методом в двух параллельных группах 20 мг или 100 мг лефлуномида в течение первых трех дней лечения. За начальной фазой последовал открытый трехмесячный поддерживающий период, в течение которого обе группы получали 20 мг лефлуномида ежедневно. В группе пациентов, получавших терапию ударной дозой, не наблюдалось увеличения общего преимущества. Данные по безопасности получены из обе группы лечения соответствовали известному профилю безопасности лефлуномида, однако частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и повышения уровня ферментов печени имела тенденцию быть выше у пациентов, получавших нагрузочную дозу лефлуномида 100 мг.
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит A771726 путем метаболизма первого прохождения (раскрытия кольца), который происходит в стенке кишечника и печени.
В исследовании с лефлуномидом, меченным 14C, на трех здоровых добровольцах не было обнаружено неизмененного лефлуномида в плазме, моче и фекалиях. В других исследованиях немодифицированный лефлуномид в плазме был обнаружен редко и, однако, на уровне порядка нг / мл. Единственным радиоактивно меченным метаболитом, присутствующим в плазме, был A771726. Этот метаболит отвечает практически за всю плазму. "Арава бизнес in vivo.
Абсорбция
Данные по экскреции, полученные в исследовании 14C, указывают на абсорбцию не менее 82-95% введенной дозы. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации A771726 в плазме, сильно варьируется; пиковые уровни в плазме можно увидеть между 1 и 24 часами после однократного приема. Лефлуномид можно назначать одновременно с едой, поскольку степень всасывания аналогична после еды и голодания. Учитывая очень длительный период полувыведения A771726 (примерно 2 недели) в клинических испытаниях, ударная доза 100 мг использовалась в течение 3 дней для облегчения быстрого достижение устойчивое состояние концентраций A771726. При отсутствии ударной дозы, по оценкам, для достижения стабильной концентрации в плазме требуется около 2 месяцев приема препарата. Результаты, полученные в исследованиях с повторным введением дозы пациентам с ревматоидным артритом, показали, что фармакокинетические параметры A771726 демонстрируют линейную тенденцию в диапазоне используемых доз (5-25 мг). В этих исследованиях клинический эффект тесно коррелировал с A771726 концентрации в плазме и суточная доза лефлуномида. При дозах 20 мг / сут средняя концентрация в плазме A771726 алло устойчивое состояние составляет около 35 мкг / мл. На устойчивое состояние концентрации в плазме примерно в 33-35 раз выше, чем при введении разовой дозы.
Распределение
В плазме человека A771726 широко связан с белками (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет приблизительно 0,62%. Связывание A771726 является линейным при концентрациях в терапевтическом диапазоне. Связывание немного ниже и более вариабельно в плазме от пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связывание A771726 с белками может вызвать вытеснение других лекарств с высоким связыванием с белками. Тем не менее, исследования взаимодействия связывания с белками плазмы, проведенные in vitroпри использовании клинически значимых концентраций варфарина они не продемонстрировали взаимодействия. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняют A771726, в то время как свободная фракция A771726 увеличивается в 2-3 раза в присутствии толбутамида. A771726 способен вытеснять ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но свободная фракция этих препаратов увеличивается только на 10-50%. Нет никаких указаний на то, что эти эффекты имеют клиническое значение. В соответствии с его выраженным связыванием с белками. A771726 имеет низкий уровень кажущийся объем распределения (приблизительно 11 литров). Предпочтительного поглощения эритроцитами нет.
Биотрансформация
Метаболизация лефлуномида приводит к образованию первичного метаболита (A771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая TFMA (4-трифторметилаланин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида в A771726 и последующая метаболизация A771726 не контролируются одним ферментом и, как было показано, происходят во фракциях микросомальных и цитозольных клеток. Исследования взаимодействия, проведенные с циметидином (неспецифический ингибитор цитохрома P450) и рифампицином (неспецифический индуктор цитохрома P450), показали, что in vivo ферменты CYP не участвуют, за исключением ограниченной степени, в метаболизме лефлуномида.
Устранение
Выведение A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом приблизительно 31 мл / ч. У пациентов период полувыведения составляет приблизительно 2 недели. После введения дозы лефлуномида, меченной радиоактивными изотопами, радиоактивность в равной степени выводится с фекалиями (вероятно, путем выведения желчи) и мочой. A771726 был обнаружен в кале и моче даже через 36 дней после однократного введения. Основные метаболиты мочи состоят из продуктов глюкуронида, полученных из лефлуномида (в основном присутствующих в образцах, взятых в первые 24 часа), и производного оксаниловой кислоты A771726. Основным компонентом, обнаруженным в фекалиях, является A771726.
У людей пероральное введение суспензии порошка активированного угля или холестирамина вызывает быстрое и значительное увеличение скорости выведения A771726 и снижение концентрации в плазме (см. Раздел 4.9). Это связано с механизмом желудочно-кишечного диализа и / или к прерыванию энтерогепатической рециркуляции.
Почечная недостаточность
Лефлуномид вводили в виде однократной пероральной дозы (100 мг) 3 пациентам, находящимся на гемодиализе, и 3 пациентам, находящимся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD). Фармакокинетика A771726 у пациентов с CAPD оказалась аналогичной таковой у здоровых добровольцев: более быстрое выведение A771726 наблюдалось у пациентов, находящихся на гемодиализе, это выведение не было вызвано экстракцией лекарства в диализных жидкостях.
Печеночная недостаточность
Нет данных о лечении пациентов с печеночной недостаточностью. Активный метаболит, A771726, прочно связывается с белками плазмы и выводится с желчью после метаболизма в печени; эти процессы могут быть нарушены печеночной дисфункцией.
Педиатрическая популяция
Фармакокинетика A771726 после перорального приема лефлуномида была оценена у 73 педиатрических пациентов с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита в возрасте от 3 до 17 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа этих клинических исследований показали, что педиатрические пациенты с массой тела ≤40 кг имеют меньшее «системное воздействие» A771726 (по оценке Css) по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом (см. Раздел 4.2).
Пожилые граждане
Фармакокинетические данные у пожилых пациентов (> 65 лет) ограничены, но хорошо соответствуют данным, полученным у молодых людей.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Исследования острой токсичности проводились при пероральном и внутрибрюшинном введении лефлуномида на мышах и крысах. Повторное пероральное введение лефлуномида мышам (до 3 месяцев), крысам и собакам (до 6 месяцев) и обезьянам (до 1 месяца) показало, что основными органами-мишенями токсичности являются спинной мозг, кровь, желудочно-кишечный тракт, кожа. , селезенка, тимус и лимфатические узлы. Основные эффекты (анемия, лейкопения, снижение количества тромбоцитов и панмиелопатия) отражают основной механизм действия препарата (ингибирование синтеза ДНК). Heinz и / или тельца были обнаружены у крысы и собаки. Howell - Веселые тельца. Другие эффекты, влияющие на сердце, печень, роговицу и дыхательные пути, можно интерпретировать как инфекции, вызванные иммуносупрессией. Токсичность у животных была показана при дозах, эквивалентных терапевтическим дозам для человека.
Лефлуномид не обладает мутагенным действием. Однако вторичный метаболит ТФМА (4-трифторметилаланин) индуцировал in vitro кластогенность и точечные мутации. В настоящее время недостаточно информации о его способности оказывать аналогичное воздействие. in vivo.
В исследовании канцерогенности на крысах было показано, что лефлуномид не обладает канцерогенным потенциалом. В аналогичном исследовании на мышах более высокая частота злокачественных лимфом была обнаружена у самцов в группе, получавшей более высокие дозы: этот эффект был приписан иммуносупрессивной активности лефлуномида. Дозозависимое увеличение заболеваемости наблюдалось у самок мышей. Бронхиолоальвеолярные аденомы и карциномы легких. Актуальность результатов исследований на крысах в клинической практике лефлуномида вызывает сомнения.
Лефлуномид не проявлял антигенных свойств на животных моделях.
В терапевтических дозах для человека лефлуномид проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства при введении крысам и кроликам. Кроме того, в исследованиях токсичности повторное введение лефлуномида вызывало побочные эффекты на мужские репродуктивные органы. Фертильность не снижалась.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро таблеток:
Кукурузный крахмал
Повидон (E1201)
Кросповидон (E1202)
Безводный коллоидный диоксид кремния
Стеарат магния (E470b)
Моногидрат лактозы.
Покрытие:
Тальк (E553b)
Гидроксипропилметилцеллюлоза (E464)
Диоксид титана (E171)
Макрогол 8000
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Блистеры: Хранить в оригинальной упаковке.
Бутылка: держать емкость плотно закрытой.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистерная упаковка: алюминиевая фольга / алюминиевая фольга. Размеры упаковки: 30 и 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Бутылка: 100 мл бутылка из полиэтилена высокой плотности с широким горлышком и завинчивающейся крышкой со встроенным контейнером с осушителем, содержащая 30 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Специальных инструкций по утилизации нет.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Франкфурт-на-Майне, Германия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 02 сентября 1999 г.
Дата последнего обновления: 02 сентября 2009 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Декабрь 2012 г.
