Гливек - Информационная брошюра

- Если вы лечитесь от Ph + ALL:

Начальная доза составляет 600 мг по 12 капсул один раз в день.

- Если вы лечитесь от MSD / MPD:

Начальная доза составляет 400 мг, принимать по 8 капсул один раз в день.

- Если вы лечитесь от HES / CLE:

Начальная доза составляет 100 мг, принимать по 2 капсулы один раз в день. Ваш врач может решить увеличить дозировку до 400 мг, которая будет приниматься по 8 капсул один раз в день, в зависимости от вашей реакции на лечение.

- Если вы лечитесь от DFSP:

Доза составляет 800 мг в день (16 капсул), принимать по 8 капсул утром и 8 капсул вечером.

Использование у детей и подростков

Ваш врач скажет вам, сколько капсул Glivec нужно давать вашему ребенку. Количество вводимого Гливека будет зависеть от состояния ребенка, его веса и роста. Общая суточная доза не должна превышать 800 мг для детей с ХМЛ и 600 мг для детей с Ph + ALL. Лечение можно давать ребенку в виде однократной суточной дозы или, альтернативно, суточную дозу можно разделить на два приема (половина утром и половина вечером).

Когда и как принимать Гливек

• Принимайте Гливек во время еды. Это поможет защитить ваш желудок при приеме Гливека.
• Глотайте капсулы целиком, запивая большим стаканом воды. Не открывайте и не разбивайте капсулы, если у вас нет проблем с глотанием (например, у детей).
• Если вы не можете проглотить капсулы, вы можете открыть их и высыпать порошок в стакан негазированной воды или яблочного сока.
• Если вы беременны или можете забеременеть и пытаетесь открыть капсулы, следует обращаться с содержимым осторожно, чтобы избежать контакта с кожей и глазами или вдыхания. Вы должны мыть руки сразу после открытия капсулы.

Как долго принимать Гливек

Продолжайте принимать Гливек каждый день до тех пор, пока вам не скажет врач.

Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Гливека

Если вы приняли больше Гливека, чем предусмотрено

Если вы случайно приняли слишком много капсул, немедленно обратитесь к врачу. Вам может потребоваться медицинская помощь. Возьмите с собой аптечку.

Если вы забыли принять Гливек

• Если вы забыли дозу, примите ее, как только вспомните. Однако, если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу.
• Затем продолжайте принимать обычную дозировку.
• Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.

Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Гливека

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Обычно они от легкой до умеренной.

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. Немедленно сообщите своему врачу, если вы почувствуете что-либо из следующего:

Очень часто (может встречаться более чем у 1 из 10 человек) или часто (может встречаться у 1 из 10 человек):

• Быстрое увеличение веса. Гливек может вызывать задержку воды в организме (сильная задержка жидкости).
• Признаки инфекции, такие как лихорадка, сильный озноб, фарингит или изъязвление во рту. Гливек может снизить количество лейкоцитов, что облегчит заражение инфекциями.
• Неожиданное кровотечение или синяк (когда не было боли).

Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100) или редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):

• Боль в груди, нарушение сердечного ритма (признаки проблем с сердцем).
• Кашель, затрудненное дыхание или болезненное дыхание (признаки проблем с легкими).
• Головокружение, головокружение или обмороки (признаки низкого кровяного давления).
• Чувство тошноты, потеря аппетита, моча темного цвета, пожелтение кожи или глаз (признаки проблем с печенью).
• Сыпь, красная кожа с волдырями на губах, глазах, коже или рту, шелушение кожи, лихорадка, выступающие красные или пурпурные пятна на коже, зуд, ощущение жжения, гнойничковая сыпь (признаки проблем с кожей).
• Сильная боль в животе, кровь в рвоте, стуле или моче, черный стул (признаки желудочно-кишечных расстройств).
• Значительное уменьшение количества мочи, чувство жажды (признаки проблем с почками).
• Чувство тошноты с диареей и рвотой, болью в животе или лихорадкой (признаки проблем с кишечником).
• Сильная головная боль, слабость или паралич конечностей или лица, невнятная речь, внезапная потеря сознания (признаки проблем нервной системы, такие как кровотечение или отек черепа / мозга).
• Бледность, чувство усталости и хрипы, моча темного цвета (признаки низкого уровня эритроцитов).
• Боль в глазах или ухудшение зрения, кровотечение в глазу.
• Боль в бедре или трудности при ходьбе.
• Онемение или похолодание пальцев рук или ног (признаки синдрома Рейно).
• Внезапный отек и покраснение кожи (признаки кожной инфекции, называемой целлюлитом).
• Проблемы со слухом.
• Мышечная слабость и мышечные спазмы при нарушении сердечного ритма (признаки изменения количества калия в крови). ? Синяк (синяк).
• Боль в желудке с плохим самочувствием (тошнота).
• Мышечные спазмы с лихорадкой, красно-коричневой мочой, мышечной болью или слабостью (признаки мышечных проблем).
• Боль в области таза, иногда с тошнотой и рвотой, с неожиданным вагинальным кровотечением, головокружением или обмороком из-за низкого кровяного давления (признаки проблем с яичниками и маткой).
• Тошнота, одышка, нерегулярное сердцебиение, мутная моча, усталость и / или дискомфорт в суставах, связанные с аномальными результатами лабораторных анализов (например, высоким уровнем калия, мочевой кислоты и кальция и низким уровнем фосфора в крови).

Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным):

• Сочетание тяжелой распространенной кожной реакции, плохого самочувствия, лихорадки, повышенного количества определенных типов лейкоцитов или пожелтения кожи или глаз (признаки желтухи, например, проблемы с печенью) с одышкой, болью / дискомфортом в груди, значительное уменьшение при выделении мочи и чувстве жажды и т. д. (признаки аллергической реакции, связанной с лечением).

Если вы испытываете какой-либо из описанных выше эффектов, немедленно сообщите об этом своему врачу.

Другие побочные эффекты могут включать:

Очень часто (им может быть подвержено более 1 человека из 10):

• Головная боль или чувство усталости.
• Чувство тошноты, рвоты, диареи или несварения желудка.
• Сыпь.
• Мышечные судороги или боли в суставах, мышцах или костях.
• Отек, например, вокруг лодыжек или опухших глаз.
• Увеличение веса.

Если какой-либо из этих факторов серьезно повлияет на вас, сообщите об этом своему врачу.

Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):

• Анорексия, потеря веса или нарушение вкусовых ощущений.
• Ощущение головокружения или слабости.
• Нарушения сна (бессонница).
• Выделения из глаз с зудом, покраснением и припухлостью (конъюнктивит), усилением слезотечения или нечеткостью зрения.
• Носовое кровотечение.
• Боль в животе или вздутие живота, метеоризм, изжога или запор.
• Зуд.
• Необычное выпадение или истончение волос.
• Онемение рук или ног.
• Язвы во рту.
• Боль в суставах с припухлостью.
• Сухость во рту, сухая кожа или сухие глаза.
• Снижение или повышение чувствительности кожи.
• Приливы жара, озноб или ночная потливость.

Если какой-либо из этих факторов серьезно повлияет на вас, сообщите об этом своему врачу.

Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным):

• Покраснение и / или отек ладоней и подошв ног, которые могут сопровождаться покалыванием и болезненным жжением.
• Замедление роста у детей и подростков. Если какой-либо из этих факторов серьезно повлияет на вас, сообщите об этом своему врачу.

Сообщение о побочных эффектах

Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.

Срок действия и удержание

• Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
• Не принимайте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке.
• Не хранить при температуре выше 30 ° C.
• Хранить в оригинальной упаковке, беречь от влаги.
• Не используйте, если упаковка повреждена или имеет признаки взлома.
• Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

Что содержит Гливек

• Действующее вещество - мезилат иматиниба. Каждая капсула Гливека содержит 50 мг иматиниба (в виде мезилата).
• Другие ингредиенты - микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, стеарат магния и безводный коллоидный диоксид кремния. Оболочка капсулы состоит из желатина, желтого оксида железа (E172) и диоксида титана (E171). Печатная краска состоит из красного оксида железа (E172), шеллака, соевого лецитина.

Описание внешнего вида Гливека и содержимого упаковки

Капсулы Гливек 50 мг имеют цвет от светло-желтого до желто-оранжевого и имеют маркировку «NVR SH». Они содержат порошок от белого до желтого цвета.

Поставляются в упаковках по 30 капсул.

Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.

01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ГЛИВЕК 50 МГ ЖЕСТКИЕ КАПСУЛЫ

02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая капсула содержит 50 мг иматиниба (в виде мезилата).

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Твердая капсула

Порошок от белого до желтого цвета в непрозрачной капсуле от светло-желтого до желто-оранжевого цвета с надписью «NVR SH».

04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтические показания

Гливек показан для лечения

• взрослые и дети с недавно диагностированной филадельфийской хромосомой (bcr-abl) (Ph +) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не считается лечением первой линии.

• взрослые и дети с хронической фазой Ph + CML после неэффективности терапии интерфероном-альфа, ускоренной фазы или бластного криза.

• взрослые и дети с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом (Ph + ALL) с положительной филадельфийской хромосомой, которым была добавлена ​​химиотерапия.

• взрослые пациенты с рецидивом или рефрактерным Ph + ALL в качестве монотерапии.

• взрослые пациенты с миелодиспластическими / миелопролиферативными заболеваниями (MDS / MPD), связанными с перестройками гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR).

• взрослые пациенты с выраженным гиперэозинофильным синдромом (ГЭК) и / или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой FIP1L1-PDGFRa.

Влияние гливека на исход трансплантации костного мозга не определено.

Гливек показан для

• лечение взрослых пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST), положительными по Kit (CD 117).

• адъювантное лечение взрослых пациентов со значительным риском рецидива после удаления Kit-положительных GIST (CD 117). Пациенты с низким или очень низким риском рецидива не должны получать адъювантное лечение.

• лечение взрослых пациентов с неоперабельной протуберанской дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивом и / или метастатическим DFSP, которые не подходят для хирургического вмешательства.

У взрослых и педиатрических пациентов эффективность гливека основана на показателях общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, на значениях гематологического и цитогенетического ответа при Ph + ALL, MDS / MPD, на значениях гематологического ответа. в HES / CLE и на значениях объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и / или метастатическими GIST и DFSP и безрецидивной выживаемостью при адъювантном лечении GIST. Опыт применения Glivec у пациентов с MDS / MPD, связанным с геном PDGFR, очень велик. ограничено (см. раздел 5.1). Контролируемых клинических испытаний, демонстрирующих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих состояниях, нет, за исключением тех, которые проводились при недавно диагностированном ХМЛ в хронической фазе.

04.2 Дозировка и способ применения

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими опухолями и злокачественными саркомами.

Назначенную дозу следует вводить перорально, во время еды и запивать большим стаканом воды, чтобы снизить риск раздражения желудочно-кишечного тракта.800 мг в день следует вводить по 400 мг два раза в день, утром и вечером. Пациентам (детям), которые не могут проглотить капсулы, содержимое можно развести в стакане негазированной воды или яблочного сока. Поскольку исследования на животных показали признаки репродуктивной токсичности, а потенциальный риск для человеческого плода неизвестен, женщины детородного возраста, открывшие капсулы, должны обращаться с содержимым осторожно и избегать контакта с глазами или вдыхания (см. Раздел 4.6). сразу после обращения с открытыми капсулами.

Дозировка при ХМЛ у взрослых пациентов

Для взрослых пациентов с хронической фазой ХМЛ рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг / сут. ХМЛ определяется как хронический при соблюдении всех следующих критериев: бласты крови и костного мозга; базофилы периферической крови, тромбоциты> 100 x 109 / л.

Для взрослых пациентов в ускоренной фазе рекомендуемая дозировка Гливека составляет 600 мг / сут. Ускоренная фаза определяется наличием любого из следующего: бласты в крови или костном мозге ≥15%, но

Для взрослых пациентов в период бластного криза рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг / сут. Бластный криз определяется наличием ≥30% бластов крови или костного мозга или экстрамедуллярным заболеванием, отличным от гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: В клинических исследованиях лечение гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Дозы могут быть увеличены с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг два раза в день) для пациентов с хронической фазой заболевания. отсутствие тяжелых побочных реакций на лекарства и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при следующих состояниях:

прогрессирование заболевания (в любой момент); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; невозможность получить цитогенетический ответ после 12 месяцев лечения; или потеря ранее полученного гематологического и / или цитогенетического ответа. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет увеличения дозы, учитывая возможность увеличения частоты побочных реакций при более высоких дозах.

Дозировка при ХМЛ у педиатрических пациентов

Дозировка для педиатрических пациентов должна рассчитываться на основе площади поверхности тела (мг / м2).

Детям с хронической и поздней фазой ХМЛ рекомендуется суточная доза 340 мг / м2 (не превышать общую дозу 800 мг). Общую суточную дозу можно принимать однократно или разделить на два приема, одно утром и одно вечером. Рекомендации по дозировке в настоящее время основаны на ограниченном количестве педиатрических пациентов (см. Разделы 5.1 и 5.2). данные в лечении детей до 2 лет.

Возможно увеличение суточной дозы с 340 мг / м2 до 570 мг / м2 (не превышая общую дозу 800 мг) в педиатрической популяции при отсутствии тяжелых побочных реакций на лекарства и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанной с лейкемией. при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любое время); неспособность достичь удовлетворительного гематологического ответа по крайней мере через 3 месяца лечения, неспособность достичь цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения; или потеря ранее полученного гематологического и / или цитогенетический ответ.Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением после увеличения дозы, учитывая потенциальное увеличение частоты побочных реакций при более высоких дозах.

Дозировка Ph + ALL у взрослых пациентов

Для взрослых пациентов с Ph + ALL рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг / сут.

Гематологи

специалисты по лечению этого заболевания должны контролировать терапию на всех этапах лечения. Схема лечения: на основании имеющихся данных было показано, что гливек эффективен и безопасен при приеме в дозе 600 мг / день в сочетании с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей терапии (см. Раздел 5.1), используемых при лечении взрослых пациентов. недавно диагностированный Ph + ALL Продолжительность терапии гливеком может варьироваться в зависимости от выбранной схемы лечения, но в целом лучшие результаты были достигнуты при более длительном воздействии гливека.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph + ALL монотерапия Гливеком в дозе 600 мг / день является безопасной, эффективной и может применяться до прогрессирования заболевания.

Дозировка Ph + ALL у педиатрических пациентов

Дозировка для педиатрических пациентов должна рассчитываться на основе площади поверхности тела (мг / м2).

Для детей с Ph + ALL рекомендуемая суточная доза составляет 340 мг / м2 (не превышать общую дозу 600 мг).

Дозировка для MDS / MPD

Для взрослых пациентов с МДС / МПД рекомендуемая доза гливека составляет 400 мг / сут.

Продолжительность лечения: В единственном клиническом исследовании, проведенном на сегодняшний день, лечение гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания (см. Раздел 5.1). На момент анализа средняя продолжительность лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Позология для HES / CLE

Для взрослых пациентов с HES / CEL рекомендуемая доза гливека составляет 100 мг / день.

Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов лекарственного средства, если оценки демонстрируют недостаточный терапевтический ответ.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока оно приносит пользу пациенту.

Дозировка для ГИСО

Для взрослых пациентов с неоперабельным и / или метастатическим злокачественным GIST рекомендуемая доза гливека составляет 400 мг / день.

Имеются ограниченные данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг на пациентов, переходящих на более низкую дозу (см. Раздел 5.1).

Продолжительность лечения: В клинических испытаниях на пациентах с ГИСО лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент анализа продолжительность лечения составляла в среднем 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Для взрослых пациентов с ГИСО после резекции рекомендуемая доза гливека для адъювантного лечения составляет 400 мг / сут. Оптимальная продолжительность адъювантного лечения еще не определена. Продолжительность лечения в клиническом исследовании, подтверждающем это показание, составляла 36 месяцев (см. Раздел 5.1).

Дозировка для DFSP

Для взрослых пациентов с DFSP рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг / сут.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

В случае возникновения негематологической побочной реакции при применении Гливека лечение следует приостановить до разрешения явления. После этого лечение может быть возобновлено по мере необходимости, в зависимости от исходной тяжести события.

Если повышение уровня билирубина более чем в 3 раза превышает «институциональный верхний предел нормы» IULN или уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают предел IULN, прием Гливека следует приостановить, пока билирубин не вернется к значениям ниже 1,5. предел IULN и уровни трансаминаз ниже 2,5-кратного предела IULN. Лечение Гливеком можно продолжить с уменьшенной суточной дозой.

У взрослых доза должна быть уменьшена с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг, а у детей с 340 до 260 мг / м2 / день.

Гематологические побочные реакции

Снижение дозы или прекращение лечения рекомендуется при тяжелой нейтропении и тромбоцитопении, как указано в таблице ниже.

Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении:

Особые категории пациентов

Педиатрическое использование: нет опыта у детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет и у детей с Ph + ALL в возрасте до 1 года (см. раздел 5.1). Опыт у детей с MDS / MPD, DFSP, GIST и с HES / LEC составляет очень ограничен.

Безопасность и эффективность иматиниба у детей с MDS / MPD, DFSP, GIST и HES / CEL в возрасте до 18 лет не были установлены в клинических исследованиях. Доступные в настоящее время опубликованные данные суммированы в разделе 5.1, но не могут давать никаких рекомендаций относительно дозировки. .

Печеночная недостаточность: иматиниб в первую очередь метаболизируется в печени. Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг в сутки. При непереносимости доза может быть уменьшена (см. Разделы 4.4, 4.8 и 5.2).

Классификация печеночной дисфункции:

ULN = верхний предел нормы для учреждения

AST = аспартатаминотрансфераза

Почечная недостаточность: Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг в день в качестве начальной дозы. Однако этим пациентам рекомендуется соблюдать осторожность. При непереносимости доза может быть уменьшена. При переносимости доза может быть увеличена из-за недостаточной эффективности (см. Разделы 4.4 и 5.2).

Взрослые люди: Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. У взрослых пациентов в клинических испытаниях с участием более 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось значительных возрастных фармакокинетических различий.

Для пожилых людей рекомендации по конкретной дозе не требуются.

04.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании

Когда Гливек назначается вместе с другими лекарствами, возможны лекарственные взаимодействия.

Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. Раздел 4.5), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диэрготамином, фентанилом, альфентанилом, тертефеном). , доцетаксел, хинидин) или варфарин и другие производные кумарина (см. раздел 4.5).

Одновременный прием иматиниба и лекарственных препаратов, индуцирующих CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал илиЗверобой продырявленный, также известный как зверобой) может значительно снизить воздействие гливека, потенциально увеличивая риск неудачи лечения. Поэтому следует избегать одновременного приема сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба (см. раздел 4.5).

Гипотиреоз

Сообщалось о клинических случаях гипотиреоза у пациентов с тиреоидэктомией, получающих заместительную терапию левотироксином во время терапии гливеком (см. Раздел 4.5). У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм гливека в основном осуществляется через печень, и только 13% выведения происходит через почки. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, средней или тяжелой) следует тщательно контролировать анализы периферической крови и ферменты печени (см. Разделы 4.2, 4.8 и 5.2. ). Было обнаружено, что у пациентов с ГИСО могут быть метастазы в печени, которые могут вызвать печеночную недостаточность.

При применении иматиниба наблюдались случаи повреждения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. Сообщалось об усилении тяжелых печеночных реакций при сочетании иматиниба с режимами химиотерапии в высоких дозах. Следует тщательно контролировать функцию печени в ситуациях, когда иматиниб сочетается с режимами химиотерапии, которые, как известно, связаны с печеночной дисфункцией (см. Разделы 4.5 и 4.8).

Задержка жидкости

Случаи тяжелой задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно у 2,5% впервые выявленных пациентов с ХМЛ, получавших Гливек. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно взвешивать пациентов. Неожиданное быстрое увеличение веса должно быть тщательно исследовано и при необходимости предпринята соответствующая поддерживающая терапия и терапевтические меры. В клинических испытаниях наблюдается повышенная частота этих явлений у пожилых людей и лиц, ранее имевших сердечные заболевания. Поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с сердечной дисфункцией.

Пациенты с сердечными заболеваниями

Пациенты с сердечными заболеваниями, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением, а все пациенты с признаками или симптомами, связанными с сердечной или почечной недостаточностью, должны проходить обследование и лечение.

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭК) со скрытой инфильтрацией клеток ГЭК в миокард отдельные случаи кардиогенного шока / дисфункции левого желудочка были связаны с дегрануляцией клеток ГЭК вскоре после начала терапии иматинибом. Сообщалось, что состояние обратимо при системном введении стероидов, гемодинамических поддерживающих мерах и при временном прекращении приема иматиниба. Поскольку при приеме иматиниба нечасто сообщалось о неблагоприятных сердечных событиях, соотношение польза / риск терапии иматинибом в популяции пациентов с HES / CEL следует тщательно рассмотреть до начала лечения.

Миелодиспластические / миелопролиферативные заболевания с перестройкой генов PDGFR могут быть связаны с повышенным уровнем эозинофилов. Таким образом, у пациентов с HES / CEL и у пациентов с MDS / MPD, связанным с повышенным уровнем эозинофилов, перед введением иматиниба следует рассмотреть возможность обследования кардиологом, выполнения эхокардиограммы и определения тропонина в сыворотке. от нормы, в начале терапии следует рассматривать периодический контроль кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг / кг) в течение одной-двух недель одновременно с «началом терапии».

Желудочно-кишечное кровотечение

В исследовании у пациентов с неоперабельным и / или метастатическим GIST сообщалось о желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечениях (см. Раздел 4.8). На основании имеющихся данных не было выявлено никаких предрасполагающих факторов (например, размер опухоли, расположение опухоли, нарушения свертывания крови), которые повышают риск обоих типов кровотечений у пациентов с ГИСО. Поскольку повышенная васкуляризация и склонность к кровотечению являются частью природы и клинического течения ГИСО, для всех пациентов должны быть приняты общие медицинские практики и процедуры мониторинга и лечения кровотечений.

Синдром лизиса опухоли

Из-за возможного возникновения синдрома лизиса опухоли (TLS) перед началом приема препарата Гливек рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение высоких уровней мочевой кислоты (см. Раздел 4.8).

Лабораторный анализ

Во время терапии Гливеком регулярно проводите общий анализ крови. Лечение пациентов с ХМЛ гливеком было связано с нейтропенией или тромбоцитопенией.Однако возникновение этих цитопений, вероятно, связано со стадией пролеченного заболевания и чаще встречается у пациентов с ускоренной фазой ХМЛ или бластного криза, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ. Лечение гливеком можно прекратить или уменьшить дозу, как рекомендовано в разделе 4.2.

У пациентов, принимающих Гливек, следует регулярно контролировать функцию печени (трансаминаза, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, из-за повышенных уровней в плазме крови альфа-кислотного гликопротеина (AGP), белка, с которым связывается иматиниб, у этих пациентов. Пациентам с почечной недостаточностью следует назначать самую низкую начальную дозу. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует относиться с осторожностью. Доза может быть уменьшена, если она не переносится (см. Разделы 4.2 и 5.2).

Педиатрическая популяция

Сообщалось о случаях задержки роста у детей и подростков, получавших иматиниб. Долгосрочные эффекты длительного лечения иматинибом на рост детей неизвестны. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг роста детей, получающих иматиниб (см. Раздел 4.8).

04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме:

Вещества, которые подавляют активность изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир / ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азолидольные противогрибковые средства, включая некоторые макроконазол, например, кетоконазол, некоторые из них, например, кетоконазол, кетоконазол , кларитромицин и телитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба. Наблюдалось значительное увеличение экспозиции иматиниба (средние значения Cmax и AUC иматиниба увеличивались на 26% и 40% соответственно) у здоровых субъектов при совместном применении с однократной дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека с ингибиторами семейства CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме:

Вещества, стимулирующие активность CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон илиЗверобой продырявленный, также известный как зверобой) может значительно снизить воздействие гливека, потенциально увеличивая риск неэффективности лечения. Предварительная обработка несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим приемом однократной дозы 400 мг гливека приводила к снижению Cmax и AUC (0-∞) не менее 54% и 74% относительно их значений без лечения рифампицином. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, получавших гливек, при приеме индуцирующих ферменты противоэпилептических препаратов (EIAED), таких как карбамазепин, окскарбазепин. и фенитоин.AUC иматиниба в плазме была снижена на 73% по сравнению с пациентами, не получавшими EIAED. Следует избегать одновременного применения рифампицина или сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме может быть изменена Гливеком

Иматиниб увеличивает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на «ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении Гливека с субстратами CYP3A4 с близким терапевтическим окном ( например циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин). Гливек может повышать плазменные концентрации других препаратов, метаболизируемых CYP3A4 (например, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы кальциевых каналов) Ингибиторы HMG-CoA редуктазы, например статины и т. Д.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения в сочетании с применением иматиниба (например, кровотечения) пациенты, нуждающиеся в антикоагулянтах, должны получать стандартный или низкомолекулярный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

В пробирке Гливек подавляет активность изофермента цитохрома P450 CYP2D6 в концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб 400 мг два раза в день оказывает ингибирующее действие на метаболизм метопролола, опосредованный CYP2D6, с увеличением Cmaxe AUC примерно на 23% (90 % ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы не требуется при совместном применении иматиниба с субстратами CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим интервалом, таких как метопролол.

Следует рассмотреть возможность клинического наблюдения за пациентами, принимающими метопролол.

В пробиркеГливек ингибирует O-глюкуронизацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль / л.

Это торможение не наблюдалось. in vivo после приема 400 мг Гливека и 1000 мг парацетамола. Более высокие дозы гливека и парацетамола не изучались.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз гливека и парацетамола.

У пациентов с тиреоидэктомией, получающих левотироксин, воздействие левотироксина в плазме может снижаться при совместном применении с гливеком (см. Раздел 4.4). Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм наблюдаемого взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Имеется клинический опыт применения гливека одновременно с химиотерапией у пациентов с Ph + ALL (см. Раздел 5.1), но лекарственные взаимодействия между иматинибом и схемами химиотерапии полностью не охарактеризованы. Побочные эффекты иматиниба, такие как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие, могут усиливаться, и сообщалось, что одновременное применение с L-аспарагиназой может быть связано с повышенной гепатотоксичностью (см. Раздел 4.8). Поэтому применение Гливека в комбинации требует особой осторожности.

04.6 Беременность и кормление грудью

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о необходимости использования эффективных противозачаточных средств во время лечения.

Беременность

Имеются ограниченные данные об использовании иматиниба у беременных женщин. Однако исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3), и потенциальный риск для плода неизвестен. Гливек не следует использовать во время беременности. Без крайней необходимости Если вводить во время беременность, проинформируйте пациентку о потенциальном риске для плода.

Время кормления

Информация о распределении иматиниба с грудным молоком ограничена. Обследования двух кормящих женщин показали, что как иматиниб, так и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение молоко / плазма, оцененное у одного пациента, составило 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что предполагает большее распределение метаболита в молоке. Принимая во внимание комбинированную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцами, общее воздействие может быть низким (примерно 10% терапевтической дозы). Однако, поскольку воздействие низких доз воздействия на младенцев неизвестно, женщины, принимающие иматиниб, не должны кормить грудью.

Плодородие

В доклинических исследованиях плодовитость самцов и самок крыс не пострадала (см. Раздел 5.3). Не проводилось исследований у пациентов, получавших гливек, для оценки его влияния на фертильность и сперматогенез. Пациентам, которые беспокоятся о своей фертильности во время лечения гливеком, следует проконсультироваться со своим врачом.

04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Пациентам следует сообщить, что во время лечения иматинибом могут возникать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткое зрение или сонливость. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и использовании машин.

04.8 Побочные эффекты

Пациенты с запущенными формами рака могут иметь ряд неясных клинических состояний, которые затрудняют оценку причины побочных реакций, учитывая разнообразие симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом множества лекарств.

В клинических испытаниях ХМЛ прекращение приема препарата из-за побочных реакций, связанных с лекарственным средством, наблюдалось у 2,4% пациентов с впервые установленным диагнозом, у 4% пациентов в продвинутой хронической фазе после неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в продвинутой хронической фазе. в ускоренной фазе после неэффективности терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективности терапии интерфероном. В исследованиях GIST прием препарата был прекращен у 4% пациентов из-за побочных реакций, связанных с приемом препарата.

Побочные реакции были сходными по всем показаниям, за двумя исключениями. У пациентов с ХМЛ наблюдалась более выраженная миелосупрессия, чем у пациентов с ГИСО, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В исследовании с участием пациентов с неоперабельным и / или метастатическим GIST у 7 пациентов (5%) наблюдалось GI кровотечение 3/4 степени по CTC (3 пациента), внутриопухолевое кровотечение (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Расположение опухолей желудочно-кишечного тракта могло быть причиной желудочно-кишечного кровотечения (см. Раздел 4.4). Желудочно-кишечное кровотечение и кровотечение из опухоли могут быть серьезными, а иногда и смертельными. Наиболее частыми (≥10%) побочными реакциями, связанными с приемом лекарств, при обоих расстройствах были легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отек, описываемый в первую очередь как периорбитальный отек или отек нижних конечностей, обычно обнаруживался во всех исследованиях. Однако эти отеки редко бывают серьезными, и их можно лечить с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или снижения дозы гливека.

Когда иматиниб сочетался с химиотерапией в высоких дозах у пациентов с Ph + ALL, наблюдалась преходящая печеночная токсичность с точки зрения повышенных трансаминаз и гипербилирубинемии.

Учитывая ограниченную информацию о безопасности, нежелательные явления, описанные до сих пор у детей, соответствуют профилю безопасности, установленному у взрослых пациентов с Ph + ALL. Информация о безопасности для детей с Ph + ALL очень ограничена, однако новых проблем с безопасностью выявлено не было.

Различные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение веса с поверхностным отеком или без него, можно вместе охарактеризовать как «задержку жидкости». Эти реакции обычно можно купировать путем временного прекращения приема Гливека и диуретиков и других соответствующих поддерживающих терапевтических мер. Однако некоторые из этих реакций могут быть серьезными или опасными для жизни, и несколько пациентов с бластным кризом умерли со сложной клинической картиной плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности. Клинические исследования, проведенные на педиатрических пациентах, не выявили каких-либо особых аспектов безопасности.

Неблагоприятные реакции

Нежелательные реакции, зарегистрированные как более чем один единичный случай, перечислены ниже по классам и частоте системных органов. Категории частот определяются с использованием следующего соглашения: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,

В каждом частотном классе нежелательные эффекты перечислены в порядке частоты, начиная с наиболее частых.

Побочные реакции и их частота, представленные в таблице 1, основаны на основных исследованиях.

Таблица 1 Побочные реакции в клинических исследованиях

1 О пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с далеко зашедшим ХМЛ и у пациентов с ГИСО.

2 Головная боль чаще встречалась у пациентов с GIST.

3 В расчете на пациенто-год сердечные события, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с далеко зашедшим ХМЛ, чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

4 Приливы крови чаще наблюдались у пациентов с GIST, а кровотечения (гематома, кровотечение) - у пациентов с GIST и распространенным CML (AP-CML и CMLBC).

5 Плевральный выпот чаще наблюдался у пациентов с GIST и у пациентов с распространенным CML (CML-AP и CML-BC), чем у пациентов с хроническим CML.

6 + 7 Боль в животе и желудочно-кишечное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с ГИСО.

Сообщалось о некоторых смертельных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Скелетно-мышечная боль и связанные с ней явления чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСО.

В результате постмаркетингового опыта применения Гливека в основном сообщалось о следующих типах реакций. К ним относятся спонтанные сообщения и серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось в текущих исследованиях, программах расширенного доступа, клинических фармакологических исследованиях и поисковых исследованиях по неутвержденным показаниям. неизвестного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием иматиниба.

Таблица 2 Нежелательные реакции из постмаркетинговых отчетов

1 Сообщалось о смертельных случаях у пациентов с запущенным заболеванием, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими состояниями.

Отклонения от нормы лабораторных анализов:

Гематология

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были обычным явлением во всех исследованиях, с указанием более высокой частоты при высоких дозах ≥750 мг (исследование фазы I). Однако было обнаружено, что возникновение цитопении явно зависит от стадия заболевания, частота нейтропении (АНК

При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения (АНК

Однако в редких случаях они могут привести к безвозвратной приостановке лечения. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее часто наблюдаемыми токсическими эффектами были цитопения 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Обычно они возникали в течение первых нескольких месяцев терапии.

В исследовании с участием пациентов с неоперабельным и / или метастатическим GIST анемия 3 и 4 степени наблюдалась у 5,4% и 0,7% пациентов, соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением, по крайней мере, у некоторых из этих пациентов. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3-й степени - у 0,7% пациентов. Ни у одного пациента не развилась тромбоцитопения 4-й степени. Лейкоциты (лейкоциты) и количество нейтрофилов наблюдались в основном в течение первых шести недель лечения. терапии, после чего значения оставались относительно стабильными.

Биохимия

У пациентов с ХМЛ наблюдалось резкое повышение уровня трансаминаз 3 или 4 степени (аланинаминотрансферазы) и на 4,8% повышение уровня аспартатаминотрансферазы 3 или 4 степени (AST) 3%.

Были случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; в некоторых случаях исход был фатальным, в том числе один пациент лечился высокими дозами парацетамола.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

04.9 Передозировка

Опыт применения доз, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу, ограничен. Отдельные случаи передозировки гливеком сообщались спонтанно и в литературе. В случае передозировки за пациентом следует наблюдать и назначать соответствующее симптоматическое лечение. Обычно результаты сообщаются в этих документах. случаи были «улучшены» или «исправлены». Сообщалось о следующих событиях при разных интервалах дозирования:

Взрослое население

1200-1600 мг (продолжительность лечения от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, отек, усталость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боли в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг (до 3200 мг в сутки в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение креатинфосфокиназы, повышение билирубина, боли в желудочно-кишечном тракте.

6400 мг (разовая доза): в литературе описан случай, когда у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, отек лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

8-10 г (разовая доза): сообщалось о рвоте и желудочно-кишечных болях.

Педиатрическая популяция

У одного 3-летнего ребенка, получившего однократную дозу 400 мг, наблюдалась рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего ребенка, получившего однократную дозу 980 мг, наблюдалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать и назначать соответствующее поддерживающее лечение.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: ингибитор протеинтирозинкиназы, код АТХ: L01XE01.

Механизм действия

Иматиниб представляет собой небольшую молекулу ингибитора протеин-тирозинкиназы, которая сильно ингибирует активность тирозинкиназы Bcr-Abl, а также нескольких рецепторов тирозинкиназы: Kit, рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемый протоонкогеном c-Kit , рецепторы дискоидинового домена (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-альфа и PDGFR-бета).

Иматиниб может также ингибировать клеточные события, опосредованные активацией этих рецепторов киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб - это ингибитор протеин-тирозинкиназы, который сильно ингибирует тирозинкиназу Bcr-Abl на уровнях in vitro, на клеточном уровне e in vivo. Соединение избирательно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях и свежих лейкозных клетках от пациентов с филадельфийской хромосомно-положительной CML и острым лимфобластным лейкозом (ALL).

В естественных условиях соединение проявляет противоопухолевую активность в качестве единственного агента на животных моделях с Bcr-Abl-положительными опухолевыми клетками.

Иматиниб также является ингибитором рецептора тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные события, опосредованные PDGF и SCF. В пробирке, иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), которые экспрессируют активную мутацию Комплект. Конститутивная активация рецептора PDGF или протеинтирозинкиназы Abl как следствие слияния различных белков-партнеров или конститутивного производства PDGF участвует в патогенезе MDS / MPD, HES / CLE и DFSP. Иматиниб подавляет передачу сигналов и клеточную пролиферацию. за счет дерегуляции PDGFR и активности киназы Abl.

Клинические исследования при хроническом миелоидном лейкозе

Эффективность Гливека основана на общих показателях гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования заболевания. За исключением недавно диагностированного ХМЛ в хронической фазе, нет контролируемых клинических испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, предназначенную для улучшения состояния. симптомы, связанные с заболеванием, или увеличение выживаемости. Три крупных открытых, неконтролируемых, международных исследования фазы II были проведены у пациентов с ХМЛ с положительным результатом на филадельфийскую хромосому (Ph +) с запущенным, ускоренным или бластным кризом. другие лейкозы Ph + или хронические фаза ХМЛ, но без улучшения от предшествующей терапии интерфероном-альфа (ИФН). Большое рандомизированное открытое международное исследование фазы III было проведено у пациентов с впервые диагностированной Ф + ХМЛ. Кроме того, педиатрические пациенты получали лечение в рамках двух исследований фазы I и одного исследования фазы II.

Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были в возрасте ≥60 лет и 10-12% пациентов были в возрасте ≥70 лет.

Хроническая фаза, новый диагноз: В этом исследовании фазы III у взрослых пациентов сравнивали лечение одним гливеком и комбинацией интерферона-альфа (IFN) и цитарабина (Ara-C). Пациенты, которые не ответили (отсутствие полного гематологического ответа (REC) через 6 месяцев, увеличение количества лейкоцитов (WBC), отсутствие основного цитогенетического ответа (MCR) через 24 месяца), которые испытали потерю ответа (потеря REC и MCR) или тяжелая непереносимость лечения, было разрешено перейти на альтернативное лечение. В группе Гливека пациенты получали суточную дозу 400 мг. В группе IFN пациентам вводили подкожно дозы IFN 5 MIU / м2 / день в комбинации с Ara-C в дозе 20 мг / м2 / день в течение 10 дней в месяц.

Всего было рандомизировано 1106 пациентов, по 553 в каждой группе. Базовые характеристики двух групп были схожими. Средний возраст составлял 51 год (диапазон 18-70 лет), 21,9% пациентов были в возрасте ≥60 лет. 59% были мужчинами и 41% женщинами; 89,9% были европеоидами и 4,7% чернокожими. Через семь лет после включения последнего пациента средняя продолжительность лечения первой линии составила 82 и 8 месяцев в группе Гливека и группе ИФН, соответственно.

Средняя продолжительность лечения препаратом Гливек второй линии составила 64 месяца.В целом у пациентов, получавших Гливек первой линии, средняя суточная доза составляла 406 ± 76 мг. Основной конечной точкой эффективности исследования является выживаемость без прогрессирования. Прогрессирование определялось как одно из следующих: переход к ускоренной фазе или бластовому кризису, смерть, потеря полного гематологического ответа (REC) или основного цитогенетического ответа (MCR) или, у пациентов, которые не достигли REC, увеличение количества лейкоцитов, несмотря на соответствующее терапевтическое лечение. Основными вторичными конечными точками являются основной цитогенетический ответ, гематологический ответ, молекулярный ответ (остаточный минимум оценки заболевания), время до фазы ускорения и бластный криз. и выживаемость. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3 Ответ в исследовании недавно диагностированного ХМЛ (данные за 84 месяца)

* п

** Скорость молекулярного ответа основана на доступных образцах.

Критерии гематологического ответа (все ответы должны быть подтверждены как минимум через 4 недели):

WBC

Критерии цитогенетического ответа: полный (0% Ph + метафазы), частичный (1-35%), незначительный (36-65%) или минимальный (66-95%). Основной ответ (0–35%) сочетает в себе как полные, так и частичные ответы.

Основные критерии молекулярного ответа: в периферической крови снижение уровня транскрипта Bcr-Abl на ≥ 3 log (измеренное с помощью количественной ОТ-ПЦР с обратной транскриптазой) от стандартного исходного уровня.

Показатели полного гематологического ответа, основного цитогенетического ответа и полного цитогенетического ответа при лечении первой линии рассчитывались в соответствии с методом Каплана-Мейера, при котором неответы были усечены на дату последней оценки. При использовании этого метода совокупный ответ Показатели, оцененные для терапии первой линии с Гливеком, были лучше от 12 месяцев до 84 месяцев терапии следующим образом: CHR с 96,4% до 98,4%, соответственно, и CCyR с 69, соответственно, с 5% до 87,2%.

После 7 лет наблюдения в группе Гливека было 93 (16,8%) события прогрессирования: 37 (6,7%) ускоренного фазового прогрессирования / бластного криза, 31 (5,6%) потеря MCyR, 15 (2,7%) потеря CHR. или увеличение количества лейкоцитов и 10 случаев (1,8%) смерти, не связанной с ХМЛ. При лечении ИФН + Ara-C было 165 событий (29,8%), из которых 130 произошли во время лечения первой линии ИФН + Ара-Ц.

Расчетная частота пациентов без прогрессирования до ускоренной фазы или бластного криза через 84 месяца была значительно выше в группе гливека, чем в группе интерферона (92,5% против 85,1%, p

В группах Гливек и IFN + Ara-C было зарегистрировано 71 (12,8%) и 85 (15,4%) случаев смерти соответственно.

Расчетная общая выживаемость через 84 месяца составляет 86,4% в группе рандомизации Glivec и 83,3% в группе IFN + Ara-C, соответственно (лог-ранговый тест p = 0,073). На конечную точку «время до события» сильно влияет «высокий процент перехода от группы IFN + Ara-C к группе Glivec. Влияние лечения Glivec на выживаемость при недавно диагностированной хронической фазе CML было дополнительно оценено с помощью ретроспективный анализ данных Glivec, представленных выше, и первичных данных другого исследования фазы III с использованием IFN + Ara-C (n = 325) с идентичным режимом дозирования. В этом ретроспективном анализе было продемонстрировано превосходство Glivec по сравнению с IFN + Ara -C с точки зрения общей выживаемости (p

Степень цитогенетического и молекулярного ответа оказала очевидное влияние на отдаленные результаты у пациентов, получавших гливек. В то время как примерно 96% (93%) пациентов с CCyR (PCyR) через 12 месяцев не имели прогрессирования до ускоренной фазы / бластного криза через 84 месяца, только у 81% пациентов без MCyR через 12 месяцев не наблюдалось прогрессирования ХМЛ в продвинутая стадия в 84 месяца (глобальный p

В этом исследовании разрешенное увеличение дозы составляло с 400 мг в день до 600 мг в день, затем с 600 мг в день до 800 мг в день. После 42 месяцев наблюдения 11 пациентов испытали подтвержденную потерю (более 4 недель) цитогенетического ответа. Из этих 11 пациентов 4 пациента увеличили дозу до 800 мг в день, 2 из них - с восстановлением цитогенетического ответа (1 частичный и 1 полный, последний также достиг молекулярного ответа), а из 7 пациентов они получили не увеличивали дозу, только у одного восстановился полный цитогенетический ответ. Частота некоторых побочных реакций была выше у 40 пациентов, у которых суточная доза была увеличена до 800 мг, по сравнению с популяцией пациентов до повышения дозы (n = 551). Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные кровотечения, конъюнктивит и повышение доз. трансаминазы или билирубин Сообщалось о других побочных реакциях с такой же или меньшей частотой.

Хроническая фаза, неэффективность терапии интерфероном: 532 взрослых пациента получили начальную дозу 400 мг. Пациенты были разделены на три основные категории: гематологическая недостаточность (29%), цитогенетическая недостаточность (35%) или непереносимость интерферона (36%). Пациенты ранее получали в среднем 14 месяцев терапии ИФН в дозах ≥ 25 x 106 МЕ / неделю. и все они находились в хронической прогрессирующей фазе, в среднем через 32 месяца с момента постановки диагноза. Первичной переменной эффективности исследования была частота основного цитогенетического ответа (полный плюс частичный ответ, Ph + метафазы от 0 до 35% в кости костный мозг).

В этом исследовании 65% пациентов достигли основного цитогенетического ответа, который был полным у 53% пациентов (подтвержден для 43%) (таблица 4). Полный гематологический ответ был достигнут у 95% пациентов.

Ускоренная фаза: В исследование были включены 235 взрослых пациентов с заболеванием в ускоренной фазе. Первые 77 пациентов начали лечение с 400 мг, позже протокол был скорректирован с учетом более высоких доз, а остальные 158 пациентов начали лечение с 600 мг.

Первичной переменной эффективности была частота гематологического ответа, представленная как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкемии (т. Е. Удаление бластов из костного мозга и крови, но без полного восстановления периферической крови, как в случае полных ответов) или возврат к хронической фазе ХМЛ. . Подтвержденный гематологический ответ был достигнут у 71,5% пациентов (таблица 4). Важно отметить, что соответствующий цитогенетический ответ был также достигнут у 27,7% пациентов, который был полным у 20,4% пациентов (подтвержден для 16%).

Для пациентов, получавших 600 мг, текущая средняя выживаемость без прогрессирования и общая оценка выживаемости составляли 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Миелоидный бластный криз: В исследование были включены 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. 95 (37%) ранее подвергались химиотерапии для лечения болезни в ускоренной фазе или бластного криза («предварительно пролеченные пациенты»), в то время как 165 (63%) не получали лечения («нелеченные пациенты»). Первые 37 пациентов начали лечение с 400 мг, позже протокол был скорректирован, чтобы разрешить более высокие дозы, а остальные 223 пациента начали лечение с 600 мг. Первичной переменной эффективности была частота гематологического ответа, представленная как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкемии или возврат к хронической фазе CML, с использованием тех же критериев, что и в исследовании ускоренной фазы. В этом исследовании у 31% пациентов был гематологический ответ (36% у ранее не леченных пациентов и 22% у ранее леченных пациентов). Таким образом, частота ответа была выше у пациентов, получавших 600 мг (33%), чем у пациентов, получавших 400 мг (16%, p = 0,0220). Средняя оценка выживаемости ранее не леченных и леченных пациентов составила 7,7 и 4,7 месяца соответственно.

Лимфоидный бластный криз: ограниченное количество пациентов было включено в исследования фазы I (n = 10). Величина гематологического ответа составила 70% при продолжительности 2-3 месяца.

Таблица 4 Ответ в исследованиях ХМЛ у взрослых

Педиатрические пациенты: Всего 26 педиатрических пациентов в возрасте.

Пациенты получали гливек в дозах 260 мг / м2 / день (n = 5), 340 мг / м2 / день (n = 9), 440 мг / м2 / день (n = 7) и 570 мг / м2 / день. умереть (n = 5). Среди 9 пациентов с хронической фазой ХМЛ, по которым были доступны цитогенетические данные, 4 (44%) и 3 (33%) достигли полного и частичного цитогенетического ответа, соответственно, с более высокой частотой цитогенетического ответа (MCR), чем 77%.

Всего 51 педиатрический пациент с впервые диагностированной нелеченой хронической фазой ХМЛ был включен в открытое многоцентровое исследование фазы II с одной группой. Пациенты получали гливек 340 мг / м2 / день без перерывов из-за отсутствия ограничивающей дозу токсичности. У педиатрических пациентов с впервые диагностированным ХМЛ лечение гливеком вызывало быстрый ответ с полным гематологическим ответом (REC) 78% после 8 недель терапии. Высокая частота REC была связана с развитием полного цитогенетического ответа (CCyR) в 65%, что сравнимо с результатами, наблюдаемыми у взрослых. Кроме того, частичный цитогенетический ответ (PCyR) наблюдался в 16% случаев для ответа больше (MCyR), чем 81%. У большинства пациентов, достигших полного цитогенетического ответа (CCyR), CCyR наблюдался между 3 и 10 месяцами, а среднее время до ответа, основанное на оценке Каплана-Мейера, составляло 5,6 месяцев.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований с гливеком во всех подгруппах педиатрической популяции при хроническом миелоидном лейкозе с положительной хромосомой в Филадельфии (транслокация bcr-abl) (информацию о применении в педиатрии см. В разделе 4.2).

Клинические исследования в Ph + ALL

Недавно диагностированный Ph + ALL: В контролируемом исследовании (ADE10) иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией у 55 впервые диагностированных пациентов в возрасте 55 лет и старше иматиниб, используемый в качестве единственного агента, вызывал значительно более высокий уровень полных гематологических ответов, чем химиотерапия (96,3% против 50%; p = 0,0001). Когда терапия иматинибом была назначена пациентам, которые не реагировали или недостаточно реагировали на химиотерапию, наблюдались 9 пациентов (81,8%) из 11, у которых был достигнут полный гематологический ответ. Этот клинический эффект был связан с более значительным снижением bcr- Транскрипт abl у пациентов, получавших иматиниб, чем у пациентов, получавших химиотерапию, через 2 недели терапии (p = 0,02). Все пациенты получали иматиниб и консолидирующую химиотерапию (см. Таблицу 5) после фазы индукции, а уровни транскрипта bcr-abl через неделю 8 были идентичны в обеих руках. Как и предполагалось в дизайне исследования, не наблюдалось различий в продолжительности ремиссии, выживаемости без признаков заболевания или общей выживаемости, хотя пациенты с полным молекулярным ответом и оставшимися с минимальным остаточным заболеванием имели лучший результат с точки зрения продолжительности ремиссии. р = 0,01) и выживаемость без болезней (р = 0,02).

Результаты, наблюдаемые в популяции из 211 впервые диагностированных пациентов с Ph + ALL в четырех неконтролируемых клинических испытаниях (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01), согласуются с результатами, описанными выше. Иматиниб в сочетании с индукционной химиотерапией (см. Таблицу 5) обеспечил частоту полного гематологического ответа 93% (147 из 158 пациентов, подлежащих оценке) и частоту цитогенетического ответа более 90% (19 из 21 оцениваемого пациента). Частота полного молекулярного ответа составила 48% (49 из 102 пациентов, подлежащих оценке). В двух исследованиях (AJP01 и AUS01) продолжительность безрецидивной выживаемости (DFS) и общая выживаемость (OS) постоянно превышала 1 год и превосходила исторический контроль (p DFS)

Таблица 5 Схемы химиотерапии, используемые в сочетании с Гливеком

Педиатрические пациенты: В общей сложности 93 педиатрических пациента, подростков и молодых взрослых пациентов с Ph + ALL (в возрасте от 1 до 22 лет) были включены в многоцентровое открытое, нерандомизированное последовательное когортное исследование фазы III I2301 и лечились гливеком ( 340 мг / м2 / сут) в сочетании с интенсивной химиотерапией после индукционной терапии. Гливек назначался периодически в когортах 1–5 с увеличением продолжительности и более ранним началом приема гливека от когорты к когорте; когорта 1 получала самую низкую интенсивность дозы гливека, а когорта 5 получала самую высокую интенсивность дозы (самая большая продолжительность в днях лечения гливеком, вводимым непрерывно ежедневно во время первых курсов химиотерапевтического лечения). У пациентов в когорте 5 (n = 50) непрерывное ежедневное воздействие гливека в начале курса лечения в сочетании с химиотерапией улучшало 4-летнюю выживаемость без событий (EFS) по сравнению с историческим контролем (n = 120). кто получил стандартную химиотерапию без

Гливек (соответственно 69,6% против 31,6%). Расчетная 4-летняя выживаемость в когорте 5 составила 83,6% по сравнению с 44,8% в исторической контрольной группе. 20 из 50 пациентов (40%) в когорте 5 перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Таблица 6 Схемы химиотерапии, использованные в сочетании с Гливеком в исследовании I2301

G-CSF = фактор роста гранулоцитов, VP-16 = этопозид, MTX = метотрексат, IV = внутривенный, SC = подкожный, IT = интратекальный, PO = пероральный, IM = внутримышечный, ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон, DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6-меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспарагиназа, PEG-ASP = пегилированная аспарагиназа, MESNA = натрий-2-меркаптоэтансульфонат, iii = или выше, когда уровень MTX

Исследование AIT07 представляло собой многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы II / III, в котором приняли участие 128 пациентов (от 1 до

Ph + рецидивирующий / рефрактерный ВСЕ: Когда иматиниб использовался в качестве единственного агента у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным Ph + ALL, частота гематологического ответа была 30% (9% полных) и на 23% выше частота цитогенетического ответа у 53 пациентов из 411, которые можно было оценить для ответа. (Точнее, из 411 пациентов 353 лечились в «контексте расширенной программы доступа, которая не предусматривала сбор данных о первичном ответе».) Во всей популяции из 411 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным Ph + ALL, Среднее время до прогрессирования варьировало от 2,6 до 3,1 месяца, а у 401 пациента, подлежащего оценке, средняя общая выживаемость составляла от 4,9 до 9. Данные были аналогичными при повторном анализе и включали только пациентов в возрасте 55 лет и старше.

Клинические исследования при MDS / MPD

Опыт применения Гливека по этому показанию очень ограничен и основан на показателях гематологического и цитогенетического ответа.Контролируемых клинических исследований, демонстрирующих клиническую пользу или увеличение выживаемости, не проводилось. Открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) было проведено для оценки гливека в различных популяциях пациентов с заболеваниями группы риска, связанными с протеинтирозинкиназами Abl, Kit или PDGFR.7 пациентов были включены в это исследование. С MDS / MPD, получавший гливек 400 мг в день. У трех пациентов был полный гематологический ответ (CHR), а у одного пациента был гематологический частичный ответ (PHR). На момент первоначального анализа у трех из четырех пациентов было выявлено реаранжировки гена PDGFR у них развился гематологический ответ (2 CHR и 1 PHR). Возраст этих пациентов составлял от 20 до 72 лет. Кроме того, еще 24 пациента с МДС / МПЛ были описаны в 13 публикациях. 21 пациент лечился гливеком 400 мг в день, а остальные 3 пациента получали более низкие дозы. У одиннадцати пациентов была обнаружена реаранжировка гена PDGFR, 9 из них достигли CHR и 1. Возраст этих пациентов варьировал от 2 до 79 лет. В недавней публикации обновленная информация о 6 из этих 11 пациентов показала, что у всех пациентов сохраняется цитогенетическая ремиссия (диапазон 32–38 месяцев).

В той же публикации представлены данные долгосрочного наблюдения за 12 пациентами (включая 5 пациентов из исследования B2225) с MDS / MPD с реаранжировками гена PDGFR. Эти пациенты получали гливек в среднем в течение 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев). У 6 из этих пациентов срок наблюдения превышает 4 года. Одиннадцать пациентов быстро достигли CHR, у десяти было полное исчезновение цитогенетических аномалий и уменьшение или исчезновение слитых транскриптов, измеренное с помощью ОТ-ПЦР. Гематологический и цитогенетический ответы сохранялись в среднем в течение 49 месяцев (диапазон 19-60) и 47 месяцев (диапазон 16-59), соответственно. Общая выживаемость составляет 65 месяцев с момента постановки диагноза (диапазон 25–234). Назначение Гливека пациентам без генетической транслокации обычно не приводит к улучшению.

Контролируемых исследований с участием педиатрических пациентов с МДС / МПД не проводилось. О пяти пациентах с MDS / MPD, связанных с перестройкой гена PDGFR, сообщалось в 4 публикациях. Возраст этих пациентов составлял от 3 месяцев до 4 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг в день или в дозах от 92,5 до 340 мг / м 2 в день. У всех пациентов был достигнут полный гематологический ответ, цитогенетический ответ и / или или клинический ответ.

Клинические исследования в HES / CLE

Открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) было проведено для оценки Glivec в различных популяциях пациентов с тяжелым заболеванием, связанным с протеинтирозинкиназами Abl, Kit или PDGFR. В этом исследовании 14 пациентов с HES / CEL лечились с помощью суточные дозы гливека от 100 до 1000 мг. Еще 162 пациента с ГЭК / КЕЛ, о которых сообщалось в 35 отчетах о случаях и опубликованных сериях случаев, получали гливек в суточных дозах от 75 до 800 мг. Цитогенетические нарушения были оценены у 117 пациентов. от общей популяции 176 пациентов. У 61 из этих 117 пациентов была идентифицирована слитная киназа FIP1L1-PDGFRα. В трех других опубликованных работах еще четыре пациента с HES дали положительный результат на слитую киназу FIP1L1 -PDGFRα. Киназа слияния FIP1L1-PDGFRα достигла значения CHR, поддерживаемого в течение месяцев (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, усеченный на момент сообщения). и сообщается в недавней публикации, 21 из этих 65 пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом наблюдения 28 месяцев (диапазон 13-67 месяцев). Возраст этих пациентов составлял от 25 до 72 лет. Кроме того, исследователи сообщили о клинических случаях улучшения симптомов и других функциональных аномалий органов. Сообщалось об улучшении состояния сердца, нервной системы, кожи / подкожной клетчатки, дыхательных / грудных / средостенных трактов, опорно-двигательного аппарата / соединительной / сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

Контролируемых исследований с участием педиатрических пациентов с HES / CEL не проводилось. О трех пациентах с HES и CLE, связанными с перестройкой гена PDGFR, сообщалось в 3 публикациях. Возраст этих пациентов составлял от 2 до 16 лет, и иматиниб вводили в дозе 300 мг / м2 в день или в дозах от 200 до 400 мг в день. У всех пациентов был достигнут гематологический ответ, полный цитогенетический ответ и / или полный молекулярный ответ.

Клинические исследования при неоперабельном и / или метастатическом ГИСО

Международное рандомизированное неконтролируемое открытое исследование фазы II было проведено у пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST).В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов, которые получали перорально 400 мг или 600 мг один раз в день в течение до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте от 18 до 83 лет и имели патологический диагноз - неоперабельные и / или метастатические злокачественные ГИСО, положительные для Комплект. Иммуногистохимические тесты с использованием Kit-антитела (A-4502, поликлонированная кроличья антисыворотка, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) периодически проводили в соответствии с анализом методом комплекса авидин-биотин-пероксидаза после выделения антигена.

Первичные доказательства эффективности были основаны на значениях объективного ответа.Опухоли должны быть измеримы по крайней мере в одной точке болезни, а характеристика ответа была основана на критериях Юго-западной онкологической группы (SWOG). Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7 Лучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (GIST)

Не было различий в скорости ответа между двумя группами лечения. У значительного числа пациентов, у которых на момент проведения промежуточного анализа наблюдалась стабилизация заболевания, был достигнут частичный ответ при более длительном лечении (средний период наблюдения 31 месяц). Среднее время до ответа составило 13 недель (95% ДИ 12–23). Время до неэффективности лечения у пациентов, ответивших на лечение, составило 122 недели (95% ДИ 106-147), в то время как в общей популяции исследования оно составило 84 недели (95% ДИ 71-109). Средняя общая выживаемость не была достигнута. Оценка Каплана-Мейра для выживаемости. через 36 месяцев наблюдения - 68%.

В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза гливека была увеличена до 800 мг у пациентов, переходящих на более низкие суточные дозы 400 мг или 600 мг. Суточная доза была увеличена до 800 мг у 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичного ответа и 21 стабилизация заболевания после повышения дозы с общим клиническим преимуществом в 26%. По имеющимся данным о безопасности профиль безопасности гливека, по-видимому, не зависит от увеличения суточной дозы. До 800 мг для пациентов прогрессирует до более низких суточных доз 400 мг или 600 мг.

Клинические исследования адъювантного лечения GIST

Адъювантная терапия гливеком оценивалась в многоцентровом двойном слепом долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании III фазы (Z9001) с участием 773 пациентов. Возраст этих пациентов составлял от 18 до 91 года. Пациенты, включенные в исследование, имели гистологический диагноз с помощью иммуногистохимии: первичный GIST с экспрессией белка Kit и диаметром опухоли более 3 см с полной резекцией первичного GIST. В течение 14-70 дней до зачисления. После удаления первичного GIST пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения: гливек 400 мг / день или плацебо в течение одного года.

Первичной конечной точкой эффективности исследования была безрецидивная выживаемость (RFS), определяемая как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти по любой причине.

Гливек значительно продлил RFS: у 75% пациентов не было рецидивов через 38 месяцев в группе гливека по сравнению с 20 месяцами в группе плацебо (95% доверительный интервал, соответственно [30 - не поддается оценке]; [14 - не поддается оценке)]); (отношение рисков = 0,398 [0,259-0,610], p

Риск рецидива у пациентов после резекции первичного ГИСО оценивался ретроспективно на основании следующих прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 из 713 пациентов [группа лиц, которым назначено лечение (ITT)]. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификациями риска Национального института здравоохранения США (NIH) и Институтом патологии вооруженных сил (AFIP) , показаны в таблице 8. Никакого улучшения не наблюдалось в группах низкого и очень низкого риска. Не наблюдалось общего улучшения выживаемости.

Таблица 8 Сводка анализов RFS из исследования Z9001 в соответствии с классификациями риска NIH и AFIP

* полный период наблюдения; NS - Не подлежит оценке

Во втором открытом многоцентровом исследовании фазы III (SSG XVIII / AIO) сравнивали 12 месяцев лечения гливеком 400 мг / день и 36 месяцев лечения у пациентов после хирургической резекции GIST и с одним из следующих факторов: опухоль > 5 см и митотическое число> 5/50 мощных полей (HPF); o диаметр опухоли> 10 см и любое митотическое число или опухоль любого размера с митотическим числом> 10/50 HPF или разрыв опухоли в брюшной полости. В общей сложности 397 пациентов согласились и были рандомизированы в исследовании (199 пациентов в группе 12 месяцев и 198 пациентов в группе 36 месяцев), средний возраст составил 61 год (диапазон 22-84 года). Среднее время до Срок наблюдения составил 54 месяца (с даты рандомизации до даты прекращения приема данных), в общей сложности 83 месяца между первым рандомизированным пациентом и датой отсечения.

Первичной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость (RFS), определяемая как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти по любой причине.

Лечение гливеком в течение тридцати шести месяцев значительно продлило RFS по сравнению с лечением гливеком в течение 12 месяцев (с общим коэффициентом риска (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p

Кроме того, лечение гливеком в течение тридцати шести месяцев значительно увеличило общую выживаемость (ОВ) по сравнению с лечением гливеком в течение 12 месяцев (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (таблица 9).

Более длительная продолжительность лечения (> 36 месяцев) может отсрочить начало дальнейших рецидивов; однако влияние этих данных на общую выживаемость остается неизвестным. Общее количество смертей составило 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 в группе лечения в течение 36 месяцев.

В анализе ITT, т. Е. Включая всю исследуемую популяцию, лечение иматинибом в течение 36 месяцев превосходило лечение в течение 12 месяцев. В запланированном анализе подгрупп по типу мутации у пациентов с мутацией, связанной с экзоном 11, HR для RFS в течение 36 месяцев лечения составил 0,35 [95% ДИ: 0,22; 0,56]. Невозможно сделать выводы для других менее распространенных подгрупп мутаций из-за небольшого количества наблюдаемых событий.

Таблица 9 Лечение гливеком в течение 12 месяцев и 36 месяцев (исследование SSGXVIII / AIO)

Контролируемых исследований с участием педиатрических пациентов с C-Kit-положительными ГИСО не проводилось. О семнадцати пациентах с GIST (с мутациями Kit и PDGFR или без них) сообщалось в 7 публикациях.

Возраст этих пациентов составлял от 8 до 18 лет, и иматиниб вводили как в адъювантной, так и в метастатической формах в суточных дозах от 300 до 800 мг.

У большинства педиатрических пациентов, получавших лечение по поводу GIST, не было подтверждающих данных для мутаций c-kit или PDGFR, которые могли привести к противоречивым клиническим результатам.

Клинические исследования в DFSP

Было проведено открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225), в которое вошли 12 пациентов с DFSP, получавших гливек 800 мг в день. Возраст пациентов с DFSP колебался от 23 до 75 лет; DFSP был метастатическим, с местным рецидивом после первоначальной хирургической резекции и считался неоперабельным при включении в исследование. Первичные доказательства эффективности основывались на частоте объективных ответов. Из 12 включенных пациентов у 9 был ответ, один из которых был полным, а 8 - частичным. У троих пациентов с частичным ответом болезнь впоследствии вылечили хирургическим путем. Средняя продолжительность терапии в исследовании B2225 составляла 6,2 месяца, максимальная - 24,3 месяца. Еще 6 пациентов с DFSP, получавших гливек, были зарегистрированы в 5 опубликованных клинических случаях, их возраст варьировался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, описанные в опубликованной литературе, получали гливек 400 мг (4 случая) или 800 мг в сутки (1 случай). У пяти пациентов был ответ, 3 из которых были полными и 2 - частичными. Средняя продолжительность терапии в опубликованной литературе колебалась от 4 недель до более 20 месяцев. Транслокация t (17:22) [(q22: q13)] или ее генный продукт присутствовали почти у всех пациентов, ответивших на лечение гливеком.

Контролируемых исследований с участием педиатрических пациентов с DFSP не проводилось. О пяти пациентах с перестройкой генов DFSP и PDGFR сообщалось в 3 публикациях. Возраст этих пациентов варьировал от новорожденных до 14 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг в день или в дозах от 400 до 520 мг / м 2 в день. Все пациенты достигли частичного и / или полного ответа.

05.2 «Фармакокинетические свойства.

Фармакокинетика Гливека

Фармакокинетика гливека оценивалась в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили плазмы анализировали на 1-й и 7-й или 28-й день, когда концентрации в плазме достигли стабильного состояния.

Абсорбция

Средняя абсолютная биодоступность капсульного препарата составляет 98%. Уровни AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема сильно варьируются между пациентами. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров скорость абсорбции иматиниба была минимально снижена (снижение Cmax на 11% и увеличение Tmax на 1,5 часа), с небольшое снижение AUC (7,4%) по сравнению с условиями натощак.Влияние предыдущей операции на абсорбцию препарата не изучалось.

Распределение

При клинически значимых концентрациях иматиниба связывание с белками плазмы на основе экспериментов in vitro, составляла примерно 95%, в основном за счет альбумина и гликопротеинов альфа-кислот, с минимальным связыванием с липопротеинами.

Биотрансформация

Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированное производное пиперазина, которое проявляет in vitro активность, аналогичную активности молекулы, из которой он образован. Было обнаружено, что AUC этого метаболита в плазме составляет только 16% от AUC иматиниба.Связывание с белками плазмы N-десметилового метаболита аналогично связыванию с исходным соединением.

Иматиниб и N-десметиловый метаболит вместе составляли примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48 ч)). Остальная циркулирующая радиоактивность была связана с рядом второстепенных метаболитов.

Результаты, достижения in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из целой группы потенциальных лекарств (парацетамол, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), ​​только эритромицин (IC50 50 мкМ) и флуконазол (IC50 118 мМ) показали метаболизм имбразола флуконазола (IC50 118 m). быть клинически значимым.

Иматиниб in vitro оказался конкурентным ингибитором субстратов, меченных CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Значения Ki в микросомах печени человека составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль / л соответственно. Максимальные концентрации иматиниба в плазме крови у пациентов составляют 2-4 мкмоль / л, поэтому возможно опосредованное CYP2D6 и / или CYP3A4 / 5 метаболическое ингибирование сопутствующих препаратов. Иматиниб не влияет на биотрансформацию 5-фторурацила, но ингибирует. метаболизм паклитаксела как следствие конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкМ). Это значение Ki намного выше, чем уровни иматиниба в плазме, ожидаемые у пациентов, и поэтому не ожидается взаимодействия при одновременном назначении 5-фторурацила или паклитаксела и иматиниба.

Устранение

На основании выделения соединения (й) после перорального приема иматиниба, меченного 14C, примерно 81% дозы было извлечено в течение 7 дней с фекалиями (68% дозы) и мочой (13% дозы). 25% дозы доза состояла из неизмененного иматиниба (5% мочи, 20% фекалий), остальное - метаболиты.

Фармакокинетика плазмы. После перорального приема у здоровых добровольцев t½ составлял приблизительно 18 часов, что позволяет предположить, что прием препарата один раз в сутки является подходящим. Среднее увеличение AUC после увеличения дозы было линейным и пропорциональным дозе в диапазоне 25–1000 мг иматиниба после перорального введения, накопление в 1,5–2,5 раза больше, чем в стационарном состоянии после приема один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСО

У пациентов с GIST стабильное воздействие было в 1,5 раза выше, чем у пациентов с CML при той же дозе (400 мг в день). На основании предварительного популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с GIST было выявлено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин) которые показали статистически значимую корреляцию с фармакокинетикой иматиниба.Снижение значений альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL / f); и более высокие уровни лейкоцитов привели к снижению CL / f. Однако эти корреляции недостаточно сильны, чтобы требовать корректировки дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени может потенциально привести к печеночной недостаточности и нарушению метаболизма.

Фармакокинетика населения

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ХМЛ выявил ограниченное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов старше 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что для пациента с массой тела 50 кг ожидаемый средний клиренс составляет 8,5 л / ч, тогда как для пациента с массой тела 100 кг клиренс увеличивается до 11,8 л / ч. Эти вариации не считаются достаточными для корректировки дозы в зависимости от веса тела. Пол не влияет на кинетику иматиниба.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался у педиатрических пациентов после перорального приема в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям доз 260 и 340 мг / м2 / день было достигнуто воздействие, аналогичное тому, которое было получено у взрослых, получавших дозы 400 и 600 мг соответственно. Сравнение AUC (0-24) с уровнями 8 и 1 дня при дозе 340 мг / м 2 / день показало, что кумуляция лекарственного средства в 1,7 раза выше, чем при повторном ежедневном введении однократной дозы.

На основании комбинированного популяционного фармакокинетического анализа у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (CML, Ph + ALL или другие гематологические заболевания, леченные иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (BSA).

После корректировки эффекта BSA другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не продемонстрировали клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у педиатрических пациентов, получающих 260 мг / м2 один раз в день (не более 400 мг один раз в день) или 340 мг / м2 один раз в день (не более 600 мг один раз в день), была аналогична таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг. или 600 мг один раз в сутки.

Нарушение функции органа

Иматиниб и его метаболиты незначительно выводятся через почки. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек наблюдается более высокая концентрация в плазме, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Увеличение примерно в 1,5–2 раза, что соответствует 1,5-кратному увеличению AGP в плазме, с которым иматиниб прочно связывается. Клиренс иматиниба как свободного лекарственного средства, вероятно, будет одинаковым у пациентов с нарушением функции почек и нормальным, как и Почечная экскреция представляет собой лишь второстепенный путь выведения иматиниба (см. разделы 4.2 и 4.4).

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали, что существуют значительные различия между субъектами, средняя экспозиция иматиниба не увеличивалась у пациентов с различной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. Разделы 4.2, 4.4 и 4.8).

05.3 Доклинические данные по безопасности

Доклинический профиль безопасности иматиниба оценивали на мышах, собаках, обезьянах и кроликах.

Исследования токсичности при многократных дозах выявили гематологические изменения от легких до умеренных у мышей, собак и обезьян, сопровождающиеся изменениями костного мозга у мышей и собак.

Печень была органом-мишенью у мышей и собак. У обоих видов наблюдалось умеренное или умеренное повышение уровня трансаминаз и небольшое снижение уровней холестерина, триглицеридов, общего белка и альбумина. У мышей не наблюдалось гистопатологических изменений печени. Тяжелый уровень токсичности для печени у собак, получавших лечение в течение 2 недель, с повышенным показатели печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный некроз, некроз и гиперплазия желчных протоков.

Явления почечной токсичности были обнаружены у обезьян, получавших терапию в течение 2 недель, с очаговой минерализацией и расширением почечных канальцев и канальцевой нефропатией. Повышенные уровни азота мочевины в крови (АМК) и креатинина наблюдались у некоторых из этих животных. Переходная эпителиальная гиперплазия в почечном сосочке и мочевом пузыре была обнаружена у мышей при дозах ≥6 мг / кг в ходе 13-недельного исследования, без каких-либо сообщений. любые изменения показателей сыворотки и мочи. При хроническом лечении иматинибом наблюдается увеличение частоты оппортунистических инфекций.

В 39-недельном исследовании на обезьянах NOAEL (отсутствие наблюдаемого уровня побочных эффектов) не было установлено при самой низкой дозе 15 мг / кг, что соответствует примерно одной трети максимальной дозы для человека 800 мг. рассчитывается исходя из площади поверхности тела. Терапия, проведенная на этих животных, привела к обострению обычно подавляемых малярийных инфекций.

Иматиниб не был признан генотоксичным при тестировании в анализе бактериальных клеток. Я приглашаю (Тест Эймса) с «анализом клеток млекопитающих». in vitro (лимфома мыши) и с помощью теста на микроядер мыши in vivo. Положительные генотоксические эффекты были получены для иматиниба в анализе на клетках млекопитающих. in vitro (Яичник китайского хомячка) из-за кластогенности (хромосомной аберрации) при метаболической активации. Два промежуточных соединения процесса получения, которые также присутствуют в конечном продукте, оказались положительными на мутагенез в тесте Эймса, и одно из них также было положительным при анализе лимфомы мыши.

В исследовании фертильности, проведенном на самцах мышей, с дозами, приблизительно соответствующими максимальной суточной клинической дозе 800 мг, определенной на основе площади поверхности тела, вводимой за 70 дней до спаривания, веса семенников и придатка яичка. и процент подвижных сперматозоидов упал до 60 мг / кг. Это явление не было обнаружено при дозах ≤20 мг / кг. От легкого до умеренного снижения сперматогенеза также наблюдалось у собак при пероральных дозах ≥30 мг / кг. Когда дозу вводили самкам мышей в течение 14 дней, до спаривания и до шестого дня беременности, не было никакого влияния на спаривание или количество беременностей. При дозах 60 мг / кг самки мышей демонстрировали значительную потерю плода после имплантации и меньшее количество живых плодов, чего не наблюдалось при дозах ≤20 мг / кг.

В исследовании вмешательства в пре- и постнатальное развитие, проведенном на крысах при пероральном введении, красные выделения из влагалища наблюдались в группе 45 мг / кг / день на 14-й или 15-й день беременности. При той же дозе количество мертворожденных и умерших в период между 0 и 4 днями после родов увеличилось. При том же уровне дозы средняя масса тела от рождения до конечного умерщвления снизилась у потомства F1, а количество субъектов, отвечающих критериям отделения крайней плоти, было немного уменьшено. Плодовитость поколения F1 не пострадала, в то время как при дозе 45 мг / кг / сут отмечалось увеличение количества резорбций и уменьшение количества жизнеспособных плодов. Как для матерей, так и для поколения F1 уровень отсутствия наблюдаемого эффекта (УНВЭ) составлял 15 мг / кг / день (четверть максимальной дозы для человека 800 мг).

Иматиниб оказывал тератогенное действие на мышей при введении во время органогенеза в дозах ≥100 мг / кг, что примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг / день, что определяется площадью поверхности тела. Тератогенные эффекты включали экзэнцефалию или энцефалоцеле, отсутствие / уменьшение лобные кости и отсутствие теменных костей Эти эффекты не наблюдались при дозах ≤30 мг / кг.

В токсикологическом исследовании развития молодых крыс (с 10 по 70 день после родов) не было выявлено новых органов-мишеней по сравнению с известными органами-мишенями у взрослых крыс. В токсикологическом исследовании на молодых животных влияние на рост, задержку открытия влагалища и отделение крайней плоти наблюдалось примерно в 0,3–2 раза выше средней педиатрической экспозиции при максимальной рекомендованной дозе 340 мг / м2. Кроме того, наблюдалась смертность молодых животных (в период отъема) примерно в 2 раза выше среднего педиатрического воздействия при максимальной рекомендованной дозе 340 мг / м2.

Двухлетнее исследование канцерогенности на крысах, получавших иматиниб в дозах 15, 30 и 60 мг / кг / день, показало статистически значимое сокращение продолжительности жизни самцов, получавших 60 мг / кг / день, и самок, получавших дозы ≥30. мг / кг / сут. Гистопатологическое исследование трупов выявило кардиомиопатию (у обоих полов), хроническую прогрессирующую нефропатию (у женщин) и папиллому препуциальной железы в качестве основных причин смерти или жертвоприношения. Органами-мишенями для опухолевых изменений были почки, мочевой пузырь, уретра и др. препуциальные и клиторальные железы, тонкий кишечник, паращитовидные железы, надпочечники и негландулярная часть желудка.

Папилломы / карциномы препуциальных и клиторальных желез наблюдались при дозах от 30 мг / кг / день и далее, что примерно в 0,5 или 0,3 раза превышает ежедневное воздействие на человека при 400 мг / день или 800 мг / день, соответственно. AUC) и 0,4-кратное дневное воздействие у детей при 340 мг / м2 / день (на основе AUC). Уровень отсутствия наблюдаемого эффекта (NOEL) составлял 15 мг / кг / день. Аденома / карцинома почек, папиллома мочевого пузыря и уретры, аденокарциномы тонкой кишки, аденомы околоушных желез, доброкачественные и злокачественные опухоли медуллярной части надпочечников и папилломы / карциномы негландулярной части желудка наблюдались при дозе 60 мг / кг / день, которые представляет собой приблизительно 1,7 или 1-кратное ежедневное воздействие на человека при дозе 400 мг / день или 800 мг / день, соответственно (на основе AUC), и 1,2-кратное ежедневное воздействие на детей при дозе 340 мг / м2 / день (на основе AUC). отсутствие наблюдаемого эффекта (NOEL) составляло 30 мг / кг / день.

Для человека механизм и актуальность этих результатов в исследовании канцерогенеза на крысах еще не выяснены.

Неопухолевые поражения, не выявленные в предыдущих доклинических исследованиях, затрагивали сердечно-сосудистую систему, поджелудочную железу, эндокринные органы и зубы. Наиболее заметные изменения включали гипертрофию и расширение сердца, которые у некоторых животных приводили к появлению признаков сердечной недостаточности.

Активное вещество иматиниб показывает экологическую опасность для организмов, отложения которых составляют отложения.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Вспомогательные вещества

Содержимое капсулы: микрокристаллическая целлюлоза.

Кросповидон

Стеарат магния

Коллоидный диоксид кремния, безводный

Оболочка капсулы: желатин

Желтый оксид железа (E172)

Диоксид титана (E171)

Печатная краска: красный оксид железа (E172)

Шеллак

Соевый лецитин

06.2 Несовместимость

Не имеет значения.

06.3 Срок действия

2 года

06.4 Особые меры предосторожности при хранении

Не хранить при температуре выше 30 ° C.

Хранить в оригинальной упаковке, беречь от влаги.

06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки

ПВХ / алюминий в блистерной упаковке

Пачки по 30 капсул.

06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению

Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

Новартис Еврофарм Лимитед

Wimblehurst Road

Horsham

Западный Суссекс, RH12 5AB

Соединенное Королевство

08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

EU / 01.01.198 / 001

035372010

09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого разрешения: 07 ноября 2001 г.

Дата последнего обновления: 7 ноября 2006 г.

10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Июль 2014 г.

11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ

12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОДРОБНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЧРЕЗВЫЧАЙНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА