Активные ингредиенты: клопидогрель, ацетилсалициловая кислота.
ДуоПлавин 75 мг / 75 мг таблетки, покрытые оболочкой
Вкладыши Duoplavin доступны для размеров упаковки:- ДуоПлавин 75 мг / 75 мг таблетки, покрытые оболочкой
- ДуоПлавин 75 мг / 100 мг таблетки, покрытые оболочкой
Показания Почему применяется Дуоплавин? Для чего это?
DuoPlavin содержит клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (ASA) и относится к группе лекарств, называемых антиагрегантами. Тромбоциты - это элементы крови микроскопических размеров, которые слипаются во время свертывания крови. Предотвращая скопление в определенных типах кровеносных сосудов (называемых артериями), антиагреганты снижают вероятность образования тромбов (явление, называемое атеротромбозом).
Взрослые принимают DuoPlavin, чтобы предотвратить образование тромбов в затвердевших артериях, которые могут вызвать атеротромботические явления (такие как инсульт, сердечный приступ или смерть).
DuoPlavin был прописан вам вместо двух отдельных лекарств, клопидогреля и ASA, чтобы предотвратить образование тромбов, потому что вы ранее страдали от сильной боли в груди, известной как «нестабильная стенокардия» или сердечный приступ (инфаркт миокарда). Чтобы вылечить это состояние, ваш врач мог установить стент в вашу заблокированную или суженную артерию, чтобы восстановить кровоток.
Противопоказания при применении Дуоплавина.
Не принимайте ДуоПлавин.
- Если у вас аллергия на клопидогрель, ацетилсалициловую кислоту (АСК) или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства.
- Если у вас аллергия на другие лекарства, называемые нестероидными противовоспалительными препаратами, которые обычно используются для лечения болезненных и / или воспалительных состояний мышц или суставов.
- Если у вас есть заболевание, включающее в себя сочетание астмы, выделений из носа (насморк) и полипов из носа (разновидность образования в носу).
- Если у вас активное кровотечение, например язва желудка или кровотечение в области мозга.
- Если у вас тяжелое заболевание печени.
- Если у вас тяжелая болезнь почек.
- Если вы находитесь в последнем триместре беременности
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Дуоплавина
Если произойдет какая-либо из перечисленных ниже ситуаций, сообщите своему врачу, прежде чем принимать DuoPlavin:
если у вас есть риск кровотечения, например:
- заболевание, при котором возникает риск внутреннего кровотечения (например, язва желудка)
- заболевание крови, из-за которого вы склонны к внутреннему кровотечению (кровотечение внутри любой ткани, органа или сустава в вашем теле)
- недавняя серьезная травма
- недавняя операция (в том числе стоматологическая)
- плановая операция (включая стоматологическую операцию) в следующие 7 дней, если у вас был сгусток в «артерии головного мозга (ишемический инсульт), который произошел в течение последних 7 дней.
- если у вас заболевание почек или печени
- если вы ранее страдали астмой или имели какие-либо аллергические реакции, включая реакцию на любое лекарство, используемое для лечения вашего заболевания
- если у вас подагра,
- если у вас есть состояние, известное как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), из-за риска определенной формы анемии (низкое количество эритроцитов).
Пока вы принимаете ДуоПлавин:
Вы должны сообщить своему врачу
- в случае, если вам нужно сделать операцию (в том числе стоматологическую)
- если вы страдаете от боли в животе или животе или «кровотечения в желудке или кишечнике» (красный или черный стул)
- Вы должны немедленно сообщить своему врачу, если у вас возникнет заболевание, известное как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура или ЧТВ, которое включает лихорадку и синяки под кожей, которые появляются в виде красных точек, с или без необъяснимой крайней усталости, спутанности сознания, пожелтения кожи или глаз (желтуха ).
- Если вы порежетесь или повредите себя, кровотечение может прекратиться дольше обычного. Это связано с действием лекарства, которое предотвращает образование тромбов. Для мелких порезов и травм, таких как порезы или бритье, это обычно не проблема. Однако, если вас беспокоит кровотечение, вам следует немедленно обратиться к врачу (см. Раздел «Возможные побочные эффекты»).
- Ваш врач может назначить анализы крови.
Дети и подростки
Использование DuoPlavin не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Существует возможная связь между ацетилсалициловой кислотой (АСК) и синдромом Рея, когда лекарства, содержащие АСК, принимают дети или подростки с вирусной инфекцией. Синдром Рея - очень редкое заболевание, которое может привести к летальному исходу.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменять действие Дуоплавина?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Некоторые лекарства могут влиять на использование DuoPlavin и наоборот.
Вам особенно следует сообщить своему врачу, если вы принимаете:
- пероральные антикоагулянты, лекарства, снижающие свертываемость крови
- АСК или другое нестероидное противовоспалительное средство, обычно используемое для лечения болезненных и / или воспалительных состояний мышц или суставов.
- гепарин или любое другое инъекционное лекарство, используемое для уменьшения свертывания крови
- омепразол, эзомепразол или циметидин, лекарства, используемые для лечения проблем с желудком, метотрексат, лекарство, используемое для лечения тяжелых заболеваний суставов (ревматоидный артрит) или кожных заболеваний (псориаз)
- пробенецид, бензбромарон или сульфинпиразон, лекарства, используемые для лечения подагры
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин или хлорамфеникол, лекарства, используемые для борьбы с бактериальными и грибковыми инфекциями
- карбамазепин или окскарбазепин, лекарства для лечения некоторых форм эпилепсии
- тиклопидин, другие антиагреганты,
- селективный ингибитор обратного захвата серотонина (включая, помимо прочего, флуоксетин или флувоксамин), лекарства, обычно используемые для лечения депрессии,
- моклобемид, лекарство, используемое для лечения депрессии.
Вам следует прекратить любое другое лечение клопидогреля во время приема Дуоплавина.
Случайное использование ASA (не более 1000 мг в течение 24 часов), как правило, не должно вызывать проблем, но длительное использование ASA в других обстоятельствах следует обсудить с вашим врачом или фармацевтом.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте это лекарство в третьем триместре беременности.
Желательно не использовать это лекарство в первом и втором триместре беременности.
Если вы беременны или подозреваете, что беременны, сообщите об этом своему врачу или фармацевту, прежде чем принимать DuoPlavin. Если вы забеременели во время приема ДуоПлавина, немедленно обратитесь к врачу, так как не рекомендуется принимать ДуоПлавин во время беременности.
Вы не должны кормить грудью при использовании этого лекарства.
Если вы кормите грудью или планируете кормить грудью, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.
Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
DuoPlavin вряд ли повлияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
DuoPlavin содержит лактозу
Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров (например, лактозы), проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.
DuoPlavin содержит гидрогенизированное касторовое масло.
Это может вызвать расстройство желудка и диарею.
Доза, способ и время приема Как применять Дуоплавин: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку DuoPlavin в день, которую следует принимать внутрь, запивая стаканом воды во время или между приемами пищи.
Вы должны принимать лекарство каждый день в одно и то же время.
В зависимости от вашего состояния врач определит продолжительность лечения DuoPlavin. Если у вас случился сердечный приступ, это лекарство следует прописать не менее 4 недель. В любом случае ДуоПлавин необходимо принимать столько, сколько врач сочтет необходимым.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Дуоплавина
Если вы приняли больше ДуоПлавина, чем предусмотрено
Обратитесь к своему врачу или в отделение неотложной помощи ближайшей больницы, если есть повышенный риск кровотечения.
Если вы забыли принять ДуоПлавин
Если вы забыли принять дозу, но помните, что в течение 12 часов после обычного времени, примите сразу одну таблетку, а затем примите следующую в обычное время.
Если прошло более 12 часов, просто примите следующую дозу в обычное время.Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую таблетку.
Для упаковок по 14, 28 и 84 таблеток вы можете проверить день приема последней таблетки DuoPlavin, проверив календарь, напечатанный на блистере.
Если вы перестанете принимать ДуоПлавин
Не прекращайте лечение, если ваш врач не попросит вас об этом. Прежде чем прекратить или возобновить лечение, обратитесь к врачу.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Дуоплавина
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Немедленно обратитесь к врачу, если:
- лихорадка, признаки инфекции или сильная слабость. Эти эффекты могут быть связаны с редким уменьшением некоторых клеток крови.
- признаки проблем с печенью, такие как пожелтение кожи и / или глаз (желтуха), с кровотечением или без него, которое проявляется под кожей в виде красных точек и / или спутанности сознания (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»)
- отек во рту или кожные заболевания, такие как сыпь, зуд, волдыри. Это могут быть признаки аллергической реакции.
Наиболее частым побочным эффектом DuoPlavin является кровотечение. Кровотечение может проявляться в виде кровотечения в желудке или кишечнике, синяков, синяков (необычных кровотечений или синяков под кожей), носовых кровотечений, крови в моче. В некоторых случаях также сообщалось о внутричерепных кровотечениях в глазах (особенно внутричерепных). у пожилых), в легких и суставах.
Если при приеме ДуоПлавина у вас возникло длительное кровотечение
Если вы порежетесь или повредите себя, кровотечение может прекратиться дольше обычного. Это связано с действием лекарства, которое предотвращает образование тромбов. Для мелких порезов и травм, таких как порезы или бритье, это обычно не проблема. Однако, если вас беспокоит кровотечение, вам следует немедленно обратиться к врачу (см. Раздел 2 «Предупреждения и меры предосторожности»).
Другие побочные эффекты включают:
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов):
Диарея, боли в животе, расстройство желудка и изжога.
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 100):
Головная боль, язва желудка, рвота, тошнота, запор, избыток газов в желудке или кишечнике, сыпь, зуд, головокружение, покалывание и онемение.
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 1000):
Головокружение
Очень редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 10 000):
Желтуха (пожелтение кожи и / или глаз); изжога и / или пищевод (горло), сильная боль в животе с болью в спине или без нее; лихорадка, одышка, иногда связанная с кашлем; общие аллергические реакции (например; общее ощущение тепла с внезапным общим недомоганием вплоть до обморока); отек при во рту; волдыри на коже; кожная аллергия; жжение во рту (стоматит); снижение артериального давления; спутанность сознания; галлюцинации; боли в суставах; мышечные боли; изменение вкуса, воспаление мелких артериальных сосудов.
Нежелательные эффекты, частота которых неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным):
Прободная язва, звон в ушах, потеря слуха, внезапные опасные для жизни аллергические реакции, заболевание почек, гипогликемия, подагра (состояние, характеризующееся болью в суставах и отеком, вызванным кристаллами мочевой кислоты), обострение пищевой аллергии и особая форма анемия (низкое количество эритроцитов) (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).
Кроме того, ваш врач может определить изменения в ваших анализах крови или мочи.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и блистере после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Хранить при температуре ниже 25 ° C.
Не используйте это лекарство, если вы заметили какие-либо видимые признаки ухудшения состояния.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит DuoPlavin
Активные ингредиенты: клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК). Каждая таблетка содержит 75 мг клопидогреля (в виде гидросульфата) и 75 мг ацетилсалициловой кислоты. Остальные ингредиенты:
- Ядро таблетки: маннит (E421), макрогол 6000, микрокристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кукурузный крахмал, гидрогенизированное касторовое масло (см. раздел «DuoPlavin содержит гидрогенизированное касторовое масло»), стеариновая кислота и коллоидный безводный диоксид кремния.
- покрытие таблеток: моногидрат лактозы (см. раздел «DuoPlavin содержит лактозу»), гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171), триацетин (E1518), желтый оксид железа (E172)
- полирующее средство: карнаубский воск
Как выглядит DuoPlavin и что содержится в упаковке
Таблетки DuoPlavin 75 мг / 75 мг имеют овальную форму, слегка двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «C75» с одной стороны и «A75» с другой стороны. DuoPlavin поставляется в картонных коробках, содержащих:
- 14, 28, 30 и 84 таблетки в алюминиевых / алюминиевых блистерах
- Таблетки 30x1, 50x1, 90x1 и 100x1 в перфорированных алюминиевых / алюминиевых блистерах для однократного приема.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ДУОПЛАВИН 75 мг / 75 мг таблетки, покрытые пленкой
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 75 мг клопидогреля (в виде гидросульфата) и 75 мг ацетилсалициловой кислоты (ASA).
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 7 мг лактозы и 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Желтый, овальный, слегка двояковыпуклый, с гравировкой «C75» с одной стороны и «A75» с другой стороны.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Дуоплавин показан для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов, уже получающих клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (АСК).
DuoPlavin - это лекарство, состоящее из комбинации фиксированных доз, предназначенных для продолжения терапии при:
• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q), включая пациентов, которым устанавливают стент после чрескожного коронарного вмешательства
• острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются кандидатами на тромболитическую терапию.
Для получения дополнительной информации см. Раздел 5.1.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Взрослые и пожилые
DuoPlavin назначается в виде однократной суточной дозы 75 мг / 75 мг.
ДуоПлавин принимают после начала лечения клопидогрелом и отдельно АСК.
- У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q): оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают использование препарата в течение 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца (см. Раздел 5.1). Если DuoPlavin прекращается, пациенты могут получить пользу от продолжения лечения одним антиагрегантом.
- У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: Терапию следует начинать как можно скорее после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Преимущество комбинации клопидогрела с АСК в течение более четырех недель в этих условиях не изучалось (см. Раздел 5.1). Если DuoPlavin прекращается, пациенты могут получить пользу от продолжения лечения одним антиагрегантом.
Если вы пропустите дозу:
• в течение 12 часов от обычного запланированного времени: пациенты должны принять эту дозу немедленно, а следующую - в обычное запланированное время.
• более 12 часов: пациенты должны принимать свою дозу в обычное запланированное время и не принимать две дозы одновременно.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Дуоплавина у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Дуоплавин не рекомендуется для этой группы населения.
Почечная недостаточность
ДуоПлавин нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел 4.3).
Терапевтический опыт у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести ограничен (см. Раздел 4.4), поэтому рекомендуется применять DuoPlavin у этих пациентов с осторожностью.
Печеночная недостаточность
ДуоПлавин нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел 4.3).
Терапевтический опыт у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых может быть геморрагический диатез, ограничен (см. Раздел 4.4), поэтому рекомендуется применять Дуоплавин у этих пациентов с осторожностью.
Способ применения
Для перорального применения.
Его можно вводить во время еды или без нее.
04.3 Противопоказания
Из-за наличия в лекарстве обоих компонентов ДуоПлавин противопоказан при:
• Повышенная чувствительность к активным веществам или к одному из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Наблюдающееся патологическое кровотечение, например. при наличии язвенной болезни или кровотечения
внутричерепные.
Кроме того, из-за наличия АСК его использование также противопоказано в случае:
• Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) и астматический синдром, ринит и полипы носа. Пациенты с ранее существовавшим мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая шок кровообращения с приливом крови, гипотензию, тахикардию и рвоту).
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина
• Третий триместр беременности (см. Раздел 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Кровотечение и гематологические нарушения
Из-за риска кровотечения и гематологических побочных реакций следует проводить полный анализ крови и / или другие соответствующие анализы всякий раз, когда во время лечения возникают клинические симптомы, указывающие на кровотечение (см. Раздел 4.8). В качестве комбинации двух антиагрегантов тромбоцитов DuoPlavin следует следует использовать с осторожностью у пациентов, которые могут подвергаться повышенному риску кровотечения после травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих другие НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2. гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) ) или тромболитики.Пациентам следует внимательно следить за любыми признаками кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течение первых недель лечения и / или после инвазивных кардиологических процедур или хирургических вмешательств. Одновременное применение ДуоПлавина и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как это может привести к усилению кровотечения (см. Раздел 4.5).
Перед проведением какой-либо операции и перед приемом нового лекарства пациенты должны сообщить своему врачу и стоматологу, что они проходят лечение с помощью DuoPlavin. Если пациенту предстоит плановая операция, следует рассмотреть необходимость терапии двумя антиагрегантами и рассмотреть возможность использования только одного антиагрегантного препарата. Если пациентам необходимо временно прекратить антиагрегантную терапию, прием Дуоплавина необходимо прекратить на 7 дней. до операции.
ДуоПлавин продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с кровотечениями (особенно желудочно-кишечными и внутриглазными).
Пациентов также следует предупредить, что использование DuoPlavin может продлить любое кровотечение, и что они должны сообщить своему врачу в случае аномального кровотечения (по месту или продолжительности).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ЧТП)
О тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) сообщалось очень редко после применения клопидогреля, иногда после короткого воздействия. Это характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими проблемами, нарушением функции почек или лихорадкой или с ними.
ТТП - потенциально смертельное состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о приобретенной гемофилии после приема клопидогрела. В случае изолированного продления активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с продолжающимся кровотечением или без него, следует учитывать приобретенную гемофилию. Пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии следует лечить и лечить у специалистов-медиков. Лечение клопидогрелом следует прекратить.
Недавняя транзиторная ишемическая атака или инсульт
Комбинация АСК с клопидогрелом показала учащение обильных кровотечений у пациентов с недавней транзиторной ишемической атакой или инсультом, которые имеют высокий риск рецидива ишемических событий. Поэтому эту комбинацию следует назначать с осторожностью за пределами клинических ситуаций, когда эта комбинация показала преимущества.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика. При назначении клопидогреля в рекомендованной дозе пациентам с плохим метаболизмом CYP2C19 образование активного метаболита клопидогреля снижается, а его влияние на функцию тромбоцитов незначительно. Доступны тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.
Поскольку клопидогрель частично превращается в свой активный метаболит с помощью CYP2C19, ожидается, что использование препаратов, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению фармакологических уровней активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия сомнительна. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (список ингибиторов CYP2C19 см. В разделе 4.5; см. Также раздел 5.2).
Перекрестные реакции между тиенопиридинами
Пациенты должны быть обследованы на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрел), поскольку сообщалось о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. Раздел 4.8). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек или перекрестные гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых ранее была аллергическая и / или гематологическая реакция на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или «другой реакции» на другой тиенопиридин. Рекомендуется наблюдение за признаками гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.
Рекомендуется соблюдать осторожность из-за наличия ASA
• у пациентов с астмой или аллергическими расстройствами в анамнезе из-за повышенного риска реакций гиперчувствительности.
• у пациентов с подагрой, так как низкие дозы АСК повышают концентрацию уратов.
• у детей и молодых людей до 18 лет, поскольку существует возможная связь между ASA и синдромом Рея. Синдром Рея - очень редкое заболевание, которое может привести к летальному исходу.
• Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) это лекарственное средство следует назначать под тщательным медицинским наблюдением из-за риска гемолиза (см. Раздел 4.8).
Желудочно-кишечная (ЖКТ) система
DuoPlavin следует использовать с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью или гастродуоденальным кровотечением в анамнезе или с незначительными нарушениями со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поскольку они могут быть вызваны язвой желудка, которая может привести к желудочному кровотечению. Сообщалось о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая боль в животе, жжение, тошноту, рвоту и желудочно-кишечное кровотечение. Незначительные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, являются обычным явлением и могут возникать в любое время во время терапии. Следите за признаками язвы желудочно-кишечного тракта. и кровотечение, даже при отсутствии предшествующих желудочно-кишечных расстройств. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и о том, какие меры следует принять в случае их возникновения (см. раздел 4.8).
Вспомогательные вещества
DuoPlavin содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы препарат не следует принимать. Это лекарство содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Пероральные антикоагулянты
Одновременный прием Дуоплавина и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как это может привести к усилению кровотечения (см. Раздел 4.4). Хотя, прием клопидогреля 75 мг / день не изменил фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (INR) у пациентов, длительно принимающих варфарин, совместное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за воздействия не зависит от гемостаза.
Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa
ДуоПлавин следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa (см. Раздел 4.4).
Гепарин
В клиническом исследовании, проведенном на здоровых людях, после введения клопидогреля не потребовалось ни модификации дозы гепарина, ни влияния гепарина на коагуляцию. Совместное введение гепарина не влияло на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между DuoPlavin и гепарином с повышенным риском кровотечения, поэтому одновременное применение следует проводить с осторожностью (см. Раздел 4.4).
Тромболитики
Безопасность одновременного приема клопидогреля, фибрина или нефибринспецифических тромболитических препаратов и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, которая наблюдалась при назначении тромболитических препаратов и гепарина вместе с АСК (см. Раздел 4.8). Безопасность одновременного приема Дуоплавина и других тромболитических препаратов официально не установлена, и его следует проводить с осторожностью ( см. раздел 4.4).
НПВП
В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременный прием клопидогреля и напроксена приводил к усилению скрытого желудочно-кишечного кровотечения. Следовательно, одновременный прием НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, не рекомендуется (см. Раздел 4.4).
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении. Однако ограничения этих данных и неопределенности, связанные с экстраполяцией данных ex vivo Из клинической ситуации следует, что нельзя сделать однозначных выводов о регулярном применении ибупрофена и что клинически значимые эффекты не считаются вероятными при периодическом применении ибупрофена (см. раздел 5.1).
Метамизол
Метамизол может снизить влияние АСК на агрегацию тромбоцитов при одновременном приеме. Следовательно, эту комбинацию следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротекции.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.
Другая сопутствующая терапия клопидогрелом
Поскольку клопидогрель частично превращается в свой активный метаболит с помощью CYP2C19, ожидается, что использование лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению фармакологических уровней активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия заключается в не уверен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Лекарства, ингибирующие CYP2C19, включают омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП):
Одновременный прием омепразола в дозе 80 мг / день и клопидогрела одновременно и с интервалом 12 часов снизил воздействие активного метаболита на 45% (ударная доза) и на 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с уменьшением в подавлении агрегации тромбоцитов на 39% (ударная доза) и 21% (поддерживающая доза). Аналогичное взаимодействие. Противоречивые данные о клинических последствиях этого фармакокинетического (PK) / фармакодинамического (PD) взаимодействия с точки зрения основных сердечно-сосудистых событий были получены как в клинических, так и в наблюдательных исследованиях. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием омепразола или эзомепразола (см. Раздел 4.4).
Менее заметное снижение воздействия метаболитов наблюдалось при приеме пантопразола и лансопразола.
Концентрация активного метаболита в плазме была снижена на 20% (ударная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки. Это было связано со снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты показывают, что клопидогрель можно назначать с пантопразолом.
Нет никаких доказательств того, что другие препараты, снижающие кислотность желудочного сока, такие как блокаторы H2 (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
Прочие лекарства
Было проведено множество других клинических исследований с клопидогрелом и другими сопутствующими препаратами для изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. При назначении клопидогрела с атенололом или нифедипином по отдельности или в комбинации не наблюдалось соответствующих фармакодинамических взаимодействий. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогреля не оказало существенного влияния одновременное введение фенобарбитала или эстрогена.
Совместное применение с клопидогрелом не повлияло на фармакокинетику дигоксина и теофиллина. Антациды не влияли на абсорбцию клопидогреля.
Данные исследования CAPRIE показывают, что фенитоин и толбутамид, метаболизируемые CYP2C9, можно безопасно назначать одновременно с клопидогрелом.
Другие сопутствующие терапии с АСК
Сообщалось о взаимодействии со следующими лекарственными средствами с ASA:
Урикозурические средства (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон)
Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку АСК может подавлять действие урикозурических препаратов за счет конкурентного удаления мочевой кислоты.
Метотрексат
Из-за присутствия АСК метотрексат, используемый в дозах выше 20 мг / неделю, следует назначать с осторожностью одновременно с Дуоплавином, поскольку последний может ингибировать выведение метотрексата почками, что может привести к токсичности для костного мозга.
Другие взаимодействия с ASA
Также сообщалось о взаимодействии между следующими лекарствами и более высокими (противовоспалительными) дозами АСК: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, противоэпилептические средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-блокаторы, диуретики и гипогликемические средства для приема внутрь.
Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК
Более 30000 пациентов были включены в клинические исследования с клопидогрелом + АСК в поддерживающих дозах, не превышающих 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарства, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства. (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеина IIb / IIIa без доказательств клинически значимых отрицательных взаимодействий.
В дополнение к описанной выше информации о взаимодействии с конкретными лекарственными средствами, исследования взаимодействия с DuoPlavin и некоторыми лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромботическим заболеванием, не проводились.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Клинические данные о воздействии ДуоПлавина во время беременности отсутствуют. ДуоПлавин не следует применять в течение первых двух триместров беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения клопидогрелом / АСК.
Из-за наличия АСК ДуоПлавин противопоказан в третьем триместре беременности.
Клопидогрель:
Поскольку клинических данных о воздействии клопидогреля во время беременности нет, предпочтительно избегать использования диклопидогреля во время беременности в качестве меры предосторожности.
Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие (см. Раздел 5.3).
КАК:
Низкие дозы (до 100 мг / сут):
Клинические исследования показывают, что дозы до 100 мг / день, ограниченные акушерским применением, требующие наблюдения специалиста, кажутся безопасными.
Дозы 100-500 мг / сут:
Недостаточный клинический опыт применения доз выше 100 мг / сут и до 500 мг / сут.
Следовательно, приведенные ниже рекомендации для доз 500 мг / день и выше также действительны для этого диапазона доз.
Дозы от 500 мг / сут и выше:
Подавление синтеза простагландинов может отрицательно повлиять на беременность и / или эмбриофетальное развитие. Данные эпидемиологических исследований показывают, что после использования ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности повышается риск выкидышей, пороков сердца и гастрошизиса. Абсолютный риск для сердца порок развития увеличивается с менее чем 1% до приблизительно 1,5%. Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности терапии.
Было показано, что у животных введение ингибиторов синтеза простагландинов вызывает репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). До 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности) ацетилсалициловую кислоту нельзя назначать без крайней необходимости. В случае назначения ацетилсалициловой кислоты женщине, пытающейся забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). ) доза должна быть как можно меньшей, а продолжительность лечения как можно короче.
С начала шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут подвергать плод:
• сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек, которое может перерасти в почечную недостаточность с олигогидроамниозом;
матери и новорожденному в конце беременности:
• возможное продление времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;
• подавление сокращений матки с последующей задержкой или продлением родов.
Беременность
Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком. Исследования на животных показали, что клопидогрель выделяется с молоком. Известно, что ASA в ограниченных количествах выделяется с грудным молоком.
Во время лечения препаратом ДуоПлавин кормление грудью следует прекратить.
Плодородие
Нет никаких известных данных о фертильности DuoPlavin. В исследованиях на животных не было показано, что клопидогрель влияет на фертильность. Неизвестно, влияет ли доза АСК в DuoPlavin на фертильность.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
DuoPlavin не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Безопасность клопидогреля оценивалась более чем у 42 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, включая более 30 000 пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и более 9 000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года и более. Клинически значимые побочные реакции, наблюдаемые в четырех основных исследованиях, исследовании CAPRIE (сравнительное исследование клопидогрела и ASA) и исследованиях CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, сравнивающие клопидогрель в комбинации с ASA и только ASA) обсуждаются ниже. В исследовании CAPRIE клопидогрель 75 мг / день в целом был сопоставим с ASA 325 мг / день независимо от возраста, пола и расы пациентов. Помимо опыта клинических испытаний, спонтанно сообщалось о других побочных реакциях.
Кровотечение является наиболее частой реакцией как в клинических испытаниях, так и в постмаркетинговом опыте, где в основном сообщалось в течение первого месяца лечения. В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель и АСК, «общая частота любого типа кровотечение составило 9,3%. Частота тяжелых случаев была аналогичной для клопидогрела и АСК.
В исследовании CURE у пациентов, которые прекратили терапию более чем за 5 дней до операции, не было избыточного большого кровотечения при приеме клопидогрел + АСК в течение 7 дней после аортокоронарного шунтирования. За несколько дней до операции шунтирования частота составила 9,6% для клопидогрел + ASA и 6,3% только для ASA.
В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой, принимавшей только АСК. Частота серьезных кровотечений была одинаковой во всех группах. Этот результат был одинаковым для разных подгрупп пациентов, определенных исходными характеристиками и типом фибринолитической или гепариновой терапии. В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных или нецеребральных больших кровотечений церебрального кровотечение было низким и одинаковым в двух группах.
Таблица побочных реакций
В таблице ниже перечислены клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или которые были спонтанно зарегистрированы при приеме одного клопидогреля, одного АСК или клопидогреля в сочетании с АСК. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: общие (≥1 / 100,
* Информация, представленная в литературе по ASA с частотой «неизвестна».
** Информация о клопипдогреле с частотой «неизвестна».
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарство, важна. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска для лекарства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
Клопидогрель
Передозировка клопидогреля может привести к увеличению времени кровотечения и последующим кровотечениям. Если наблюдается кровотечение, следует подумать о соответствующей терапии.
Противоядия от фармакологической активности клопидогреля не известно. Если требуется быстрая коррекция продолжительности кровотечения, переливание тромбоцитов может обратить вспять эффекты клопидогреля.
КАК
С умеренной интоксикацией связаны следующие симптомы: головокружение, головная боль, шум в ушах, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в желудке).
При тяжелой интоксикации возникают серьезные нарушения кислотно-щелочного баланса. Первоначальная гипервентиляция вызывает респираторный алкалоз. Затем возникает респираторный ацидоз из-за угнетающего воздействия на дыхательный центр. Метаболический ацидоз также вызывается наличием салицилатов. Поскольку дети и младенцы часто наблюдаются только на поздней стадии интоксикации, они обычно уже достигли стадии ацидоза.
Также могут возникать следующие симптомы: гипертермия и потоотделение, приводящие к обезвоживанию, возбужденному состоянию, судорогам, галлюцинациям и гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Смертельная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25-30 г. Концентрация салицилатов в плазме выше 300 мг / л (1,67 ммоль / л) указывает на интоксикацию.
Передозировка комбинации фиксированных доз клопидогреля / АСК может быть связана с усилением кровотечений и последующими кровотечениями из-за фармакологической активности клопидогреля и АСК.
Некардиогенный отек легких может возникнуть при острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты (см. Раздел 4.8).
При попадании токсической дозы внутрь требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться вызвать рвоту; при неэффективности показано промывание желудка. Затем вводят активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль бикарбоната натрия в течение 3 часов) с мониторингом pH мочи. В случае тяжелой интоксикации предпочтительнее лечение гемодиализом. Другие признаки интоксикации следует лечить на основе симптомов.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: антитромботические средства, антиагреганты, за исключением гепарина, код АТХ: B01AC30.
Механизм действия
Клопидогрел является пролекарством, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов.Клопидогрель должен метаболизироваться ферментами CYP450 для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогреля избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором P2Y12 тромбоцитов и, следовательно, ингибирует опосредованную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb-IIIa, и, таким образом, ингибируется агрегация тромбоцитов. Из-за необратимого связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию клопидогреля, подвержены влиянию на всю оставшуюся жизнь (примерно 7-10 дней), и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит в зависимости от оборота тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется путем блокирования усиления активации тромбоцитов из-за высвобождения АДФ.
Поскольку активный метаболит продуцируется активностью ферментов CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или могут подавляться другими лекарственными средствами, не у всех пациентов будет наблюдаться адекватное подавление тромбоцитов.
Фармакодинамические свойства
Повторные дозы 75 мг клопидогреля в день вызывали заметное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; ингибирование постепенно увеличивалось и стабилизировалось между третьим и седьмым днем. В этом устойчивом состоянии средний уровень ингибирования, наблюдаемый при дозе 75 мг в день, составлял от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, обычно в течение 5 дней после прекращения лечения.
Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимой блокады простагландинциклооксигеназы и, таким образом, подавляет синтез тромбоксана А2, индуктора агрегации тромбоцитов и сужения сосудов. Этот эффект сохраняется на протяжении всего жизненного цикла тромбоцитов.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении. Исследование показало, что когда однократная доза 400 мг ибупрофена принималась в течение 8 часов до или 30 минут после аспирина с немедленным высвобождением (81 мг), наблюдалось снижение влияния ASA на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. ограничения этих данных и неопределенности относительно экстраполяции данных ex vivo Клиническая ситуация означает, что нельзя сделать однозначных выводов о регулярном применении ибупрофена и что эффекты, имеющие клиническое значение, не считаются вероятными при периодическом применении ибупрофена.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность клопидогреля + АСК оценивалась в трех двойных слепых исследованиях с участием более 61 900 пациентов: исследование CURE, CLARITY и COMMIT, в котором сравнивали клопидогрель + АСК и только АСК, которые применялись в комбинации с другими стандартными методами лечения. Исследование было проведено с участием 12562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в предыдущие 24 часа развился самый последний эпизод боли в груди или симптомы, соответствующие ишемии. Пациенты должны были иметь либо изменения ЭКГ, соответствующие новой ишемии, либо повышение сердечных ферментов, либо тропонина I или T по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы для приема клопидогрела (ударная доза 300 мг, затем 75 мг / день, N = 6 259) + ASA (75-325 мг один раз в день) или только ASA (N = 6 303) (75-325 мг один раз в день) и др. стандартные методы лечения. Пациенты получали лечение до одного года. В исследовании CURE 823 пациента (6,6%) получали сопутствующую терапию антагонистами рецепторов GPIIb / IIIa. Гепарин вводили более чем 90% пациентов, и на относительную частоту кровотечений для клопидогреля + АСК и только АСК не оказывала существенного влияния сопутствующая терапия гепарином.
Число пациентов с первичной конечной точкой [сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт] составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрел + АСК и 719 (11,4%) в группе, получавшей только АСК, с 20 % снижение относительного риска (RRR) (95% ДИ от 10% до 28%; p = 0,00009) для группы клопидогрел + АСК (относительное снижение риска на 17% при консервативном лечении пациентов, 29% при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА) со стентом или без него и 10% при аортокоронарном шунтировании (АКШ).Новые сердечно-сосудистые события (первичная конечная точка) были предотвращены за счет снижения относительного риска на 22% (ДИ: от 8,6 до 33,4), 32% (ДИ: от 12,8 до 46,4), 4% (ДИ: от -26,9 до 26,7), 6% (ДИ: : От -33,5 до 34,3) и 14% (ДИ: от -31,6 до 44,2) в течение интервалов исследования 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев соответственно. Следовательно, после 3 месяцев лечения наблюдаемая польза в группе клопидогрел + АСК не увеличивалась, в то время как риск кровотечения сохранялся (см. Раздел 4.4).
Использование клопидогреля в CURE было связано с уменьшением потребности в тромболитическом лечении (RRR = 43,3%; CI: от 24,3% до 57,5%) и ингибиторах GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). %).
Число пациентов с сопутствующей первичной конечной точкой (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 (16,5%) в группе клопидогрел + АСК и 1187 (18,8%)) в группе, получавшей только АСК, с снижение относительного риска на 14% (95% ДИ от 6% до 21%, p = 0,0005) для группы, получавшей клопидогрель + АСК. Это преимущество было в основном определено статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4.6 %) в группе, получавшей клопидогрель + АСК, и 363 (5,8%) в группе, получавшей только АСК]. Не наблюдалось никакого влияния на частоту повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.
Было обнаружено, что результаты, полученные в группах населения с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q, низкий или высокий уровень риска, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т. Д.), Согласуются с результатами «Первичного исследования». В частности, в ретроспективном анализе у 2172 пациентов (17% от общей популяции исследования CURE), которым была проведена установка стента (Stent-CURE), данные показали значительный RRR в 26,2% в пользу клопидогреля. для ко-первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) и значительный RRR 23,9% для второй ко-первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Кроме того, профиль безопасности клопидогреля в у этой подгруппы пациентов не было выявлено особых проблем, поэтому результаты, полученные в этой подгруппе, согласуются с общими результатами исследования.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, CLARITY и COMMIT.
В исследовании CLARITY участвовал 3491 пациент, которые обратились в течение 12 часов с момента возникновения ИМ с подъемом сегмента ST и были кандидатами на тромболитическую терапию. Пациенты получали клопидогрель (ударная доза 300 мг, затем 75 мг / день), n = 1752) + ASA или только ASA (n = 1739) (ударная доза от 150 до 325 мг, затем 75-162 мг / день), фибринолитический препарат и, при необходимости, гепарин. Наблюдались в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было появление одного из следующих событий: окклюзия артерии, связанная с инфарктом, обнаруженная при ангиографии перед выпиской, или смерть, или рецидив инфаркта миокарда перед коронарной ангиографией. для пациентов, которым не проводилась коронарная ангиография, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда к 8 дню или при выписке из стационара. В число пациентов входили 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте ≥ 65 лет. . В целом 99,7% пациентов получали фибринолитики (специфический фибрин: 68,7%, неспецифический фибрин: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-блокаторы, 54,7% ингибиторы АПФ и 63% статины. Частота первичной конечной точки составила 15,0%. у пациентов в группе клопидогрел + АСК и 21,7% у пациентов в группе только АСК с абсолютным снижением на 6,7% и снижением риска на 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24, 47%; партерии, связанные с сердечным приступом. Польза была постоянной во всех заранее определенных подгруппах, включая возрастные подгруппы и пол, локализацию сердечного приступа и тип применяемых фибринолитиков или гепарина.
В исследование COMMIT с факторным дизайном 2x2 было включено 45 852 пациента, которые обратились в течение 24 часов с момента появления подозреваемых симптомов ИМ, с подтверждением отклонений ЭКГ (например, подъем сегмента ST, подъем сегмента ST или блокада левой ветви). Пациенты получали клопидогрель (75 мг / день, n = 22 961) в сочетании с ASA (162 мг / день) или только ASA (162 мг / день) (n = 22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. первичными конечными точками были смерть от любой причины и первый случай повторного инфаркта миокарда, инсульта или смерти. Популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов в возрасте ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов получали фибринолитики.
Клопидогрель + АСК значительно снижали относительный риск смерти от любой причины на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации повторного инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p = 0,002) с абсолютным снижением на 0,5%. и 0,9% соответственно. Это преимущество соответствовало возрасту, полу и использованию фибринолитиков или нет, и наблюдалось уже в первые 24 часа.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований DuoPlavin во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении коронарного атеросклероза (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Клопидогрель:
Абсорбция
После однократного и многократного приема внутрь 75 мг / сут клопидогрель быстро всасывается. Максимальные средние уровни неизмененного клопидогреля в плазме (примерно 2,2-2,5 нг / мл после однократного перорального приема 75 мг) наблюдаются примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% в зависимости от экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.
Распределение:
In vitrили клопидогрель и его основной (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Облигация не является погашаемой in vitro в широком диапазоне концентраций.
Биотрансформация
Клопидогрель метаболизируется в основном в печени. В пробирке А также in vivo, клопидогрель метаболизируется двумя основными метаболическими путями: один опосредуется эстеразой, приводящей к гидролизу до его неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), и один опосредуется несколькими цитохромами P450. Клопидогрель сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо -клопидогрель. Последующая трансформация промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогреля. В пробирке этот метаболический путь опосредуется CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Выделенный активный метаболит тиола in vitrили он быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов с последующим ингибированием агрегации тромбоцитов.
После введения однократной ударной дозы клопидогреля 300 мг C активного метаболита была вдвое выше, чем после введения поддерживающей дозы 75 мг в течение 4 дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.
Устранение
У людей после перорального приема клопидогреля, меченного 14C, примерно 50% выводится с мочой и примерно 46% - с калом в течение 120 часов после приема. После однократного приема дозы 75 мг клопидогрель имеет период полувыведения примерно 6 ч. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и многократного приема.
Фармакогенетика
CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антиагрегантные эффекты, измеренные методами агрегации тромбоцитов. ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19 * 1 отвечает за полностью функциональный метаболизм, в то время как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют нефункциональному метаболизму. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 составляют большинство нарушенных аллелей у метаболизаторов европеоидной расы (85%) и азиаты (99%). Другие аллели, связанные с отсутствием или пониженным метаболизмом, встречаются реже и включают CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Плохой метаболизатор будет обладать двумя нефункционирующими аллелями, как указано выше. Опубликованные частоты генотипы CYP2C19, принадлежащие к плохим метаболизаторам, составляют примерно 2% для европеоидов, 4% для чернокожих и 14% для китайцев.Доступны тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.
В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых субъектов, по 10 субъектов в каждой из 4 групп метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрого, экстенсивного, промежуточного и медленного) оценивался фармакокинетический и антитромбоцитарный ответ с использованием 300 мг клопидогрела, затем 75 мг / день и 600 мг. мг с последующим приемом 150 мг / день в течение 5 дней (устойчивое состояние) для каждой группы. Не было существенной разницы в воздействии активного метаболита и среднем ингибировании агрегации тромбоцитов (ПАУ) между сверхбыстрым, экстенсивным и промежуточным метаболизаторами. У слабых метаболизаторов экспозиция активного метаболита снизилась на 63%. 71% по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Антитромбоцитарный ответ после режима дозирования клопидогреля 300 мг / 75 мг был снижен у слабых метаболизаторов со средним значением PAH (5 мкМ АДФ) на 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с «PAH, обнаруженным у экстенсивных метаболизаторов, на 39%. (24 часа) и 58% (день 5) и то, что наблюдается у промежуточных метаболизаторов на 37% (24 часа) и 60% (день 5). При дозе 600 мг / 150 мг воздействие активного метаболита было выше, чем воздействие обнаружен в группе клопидогрела 300 мг / 75 мг. Кроме того, уровень ПАУ составлял 32% (24 часа) и 61% (день 5), что выше, чем в группе с плохим метаболизмом, получавшей режим дозирования 300 мг / 75 мг. и был аналогичен таковому у других метаболизаторов CYP2C19, получавших режим дозировки 300 мг / 75 мг. Результаты клинических испытаний не установили подходящую дозировку для этой популяции пациентов.
В соответствии с приведенными выше результатами, метаанализ, включающий 6 исследований с участием 335 субъектов, получавших клопидогрель в стабильном состоянии, показал снижение воздействия активного метаболита на 28% для промежуточных метаболизаторов и 72% для промежуточных метаболизаторов. в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с различиями в ПАУ 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с экстенсивными метаболизаторами.
Влияние генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрель, не оценивалось в проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Однако существует ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых есть результаты по генотипу. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) и ACTIVE-A (n = 601), а также ряд опубликованных когорт. исследования.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и в трех когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) объединенная группа пациентов как со средним, так и с медленным метаболизмом сообщила о более высокой частоте сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению. экстенсивным метаболизаторам.
В исследовании CHARISMA и в когортном исследовании (Simon) повышенная частота событий наблюдалась только у слабых метаболизаторов по сравнению с экстенсивными.
В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты событий в зависимости от статуса метаболизатора.
Ни один из этих анализов не был адекватным по размеру, чтобы выявить различия в результатах при плохом метаболизме.
Особые группы населения
Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в этих особых популяциях неизвестна.
Почечная недостаточность
Однако после повторных суточных доз 75 мг / день клопидогреля у субъектов с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина от 5 до 15 мл / мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), чем у здоровых субъектов. Увеличение времени кровотечения было таким же, как у здоровых субъектов, получавших клопидогрель 75 мг / день. Кроме того, у всех пациентов была хорошая клиническая переносимость.
Печеночная недостаточность
После повторных доз клопидогрела 75 мг / день в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как у здоровых субъектов.
Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым между двумя группами.
Гонка
Распространенность аллелей CYP2C19, приводящих к пониженной и промежуточной метаболической активности CYP2C19, зависит от расы / этнической принадлежности (см. Фармакогенетика). Из литературы доступны ограниченные данные по азиатским популяциям для оценки клинического значения генотипирования этого CYP для клинических событий.
Ацетилсалициловая кислота (АСК):
Абсорбция
После абсорбции АСК, содержащаяся в DuoPlavin, гидролизуется до салициловой кислоты с пиком салициловой кислоты в плазме, который происходит в течение 1 часа после приема; эти уровни АСК в плазме больше не обнаруживаются через 1,5–3 часа после приема.
Распределение:
Связывание ASA с белками плазмы низкое, а кажущийся объем распределения низкий (10 л). Его метаболит, салициловая кислота, прочно связывается с белками плазмы, но ее связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (альбумин. Салициловая кислота широко распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая центральная нервная система, грудное молоко и ткани плода.
Биотрансформация и устранение
АСК, содержащийся в DuoPlavin, быстро гидролизуется в плазме до салициловой кислоты с периодом полувыведения 0,3-0,4 часа при дозах от 75 до 100 мг. Салициловая кислота конъюгируется в основном в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида, ацилглюкуронида и других второстепенных метаболитов. Период полувыведения салициловой кислоты, содержащейся в DuoPlavin, составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщаемым и полным клиренс тела снижается при более высоких концентрациях в сыворотке из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуровую кислоту, так и фенольный глюкуронид. После токсических доз (10-20 г) период полувыведения из плазмы может увеличиваться более чем на 20 ч. При высоких дозах АСК выведение салициловой кислоты происходит по кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения постоянна по отношению к концентрации в плазме) с очевидным периодом полураспада 6 часов и более. Выведение неизмененного активного вещества почками зависит от pH мочи. Когда pH мочи увеличивается выше 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается на 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% выводится с мочой в виде салициловой кислоты. кислота, 75% в виде салицилуровой кислоты, 10% в виде фенольного глюкуронида и 5% в виде ацилглюкуронида салициловой кислоты. Основываясь на фармакокинетических и метаболических характеристиках обоих соединений, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Клопидогрель
В доклинических исследованиях на крысах и бабуинах изменение параметров печени было наиболее часто наблюдаемым эффектом. Это происходило при дозах, по крайней мере в 25 раз превышающих соответствующую клиническую дозу 75 мг / день., Вводимых людям, и являлось результатом воздействия на человека. печеночные метаболические ферменты. В терапевтических дозах у человека не наблюдалось влияния клопидогреля на метаболические ферменты печени.
Сообщалось о плохой желудочной переносимости (гастрит, эрозия желудка и / или рвота) при очень высоких дозах у крыс и бабуинов.
Канцерогенного эффекта не наблюдалось после введения клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозе до 77 мг / кг / день (что составляет по крайней мере 25-кратное воздействие, происходящее при клинической дозе 75 мг / день. в людях). Клопидогрель протестирован в серии исследований генотоксичности в пробирка И в вивили он не проявил какой-либо генотоксической активности.
Клопидогрел не оказывал никакого влияния на фертильность у самцов и самок крыс и не проявлял каких-либо тератогенных эффектов ни у крыс, ни у кроликов. При введении кормящим крысам клопидогрель вызывал небольшую задержку развития потомства. Специфические фармакокинетические исследования, проведенные с меченым клопидогрелом, показали, что основное соединение и его метаболиты выделяются с молоком. Следовательно, нельзя исключить прямой (умеренная токсичность) или косвенный (плохой вкус) эффект.
Ацетилсалициловая кислота
Исследования однократных доз показали, что пероральная токсичность ASA невысока. Исследования токсичности повторных доз показали, что крысы хорошо переносят дозы до 200 мг / кг / день; собака кажется более чувствительной, вероятно, из-за высокой чувствительности собак к ульцерогенным эффектам НПВП. Не было выявлено каких-либо значительных проблем в отношении генотоксичности или кластогенности ASA. Хотя формальных исследований канцерогенности ASA не проводилось, не было показано, что он способствует развитию рака.
Данные о репродуктивной токсичности показали, что АСК обладает тератогенным действием у нескольких лабораторных животных.
Было показано, что у животных введение ингибитора синтеза простагландина увеличивает пре- и постимплантационную потерю и летальность эмбриона и плода. Кроме того, повышенная частота различных пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых, также была обнаружена у животных, которым вводили ингибитор синтеза простагландинов в течение органогенетического периода.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро
Маннит (E421)
Макрогол 6000
Микрокристаллическая целлюлоза
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза
Кукурузный крахмал
Гидрогенизированное касторовое масло
Стеариновая кислота
Безводный коллоидный диоксид кремния
Покрытие
Моногидрат лактозы
Гипромеллоза (E464)
Диоксид титана (E171)
Триацетин (E1518)
Желтый оксид железа (E172)
Полировальный агент
Карнаубский воск
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
2 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре ниже 25 ° C.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Алюминиевые блистеры в картонной коробке по 14, 28, 30 и 84 таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Перфорированные алюминиевые однодозовые блистеры в картонной коробке, содержащие таблетки, покрытые пленочной оболочкой 30x1, 50x1, 90x1 и 100x1.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Санофи Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Париж
Франция
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/10/619/001 - Коробка с 14 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.
EU / 1/10/619/002 - Коробка из 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.
EU / 1/10/619/003 - Коробка 30x1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.
EU / 1/10/619/004 - Коробка с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой 50x1, в алюминиевых блистерах.
EU / 1/10/619/005 - Коробка из 84 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.
EU / 1/10/619/006 - Коробка 90x1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.
EU / 1/10/619/007 - Коробка с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой 100x1, в алюминиевых блистерах.
EU / 1/10/619/015 - 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в картонных блистерах.
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 15 марта 2010 г.
Дата последнего продления:
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE, ноябрь 2014 г.
