Активные ингредиенты: Энтекавир
Бараклюд 0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши в пакеты Baraclude доступны для размеров упаковки:- Бараклюд 0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Бараклюд 1 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Бараклюд 0,05 мг / мл пероральный раствор
Показания Почему используется Бараклюд? Для чего это?
Таблетки Baraclude - это противовирусное лекарство, используемое у взрослых для лечения хронической (долгосрочной) вирусной инфекции гепатита B. Baraclude может использоваться у людей, печень которых повреждена, но все еще функционирует должным образом (компенсированное заболевание печени), а также у людей с повреждением печени и не функционирует должным образом (декомпенсированное заболевание печени).
Таблетки Бараклюд также используются для лечения хронической (длительной) инфекции вируса гепатита В у детей и подростков от 2 до 18 лет. Бараклюд можно применять у детей, печень которых повреждена, но все еще функционирует должным образом (компенсированное заболевание печени).
Заражение вирусом гепатита В может вызвать повреждение печени. Бараклюд снижает количество вирусов в организме и улучшает состояние печени.
Противопоказания Когда не следует применять Бараклюд
Не принимайте Baraclude, если у вас аллергия (гиперчувствительность) на энтекавир или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Бараклюда
Перед приемом Бараклюда проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом.
- если у вас были проблемы с почками, сообщите об этом своему врачу. Это важно, поскольку Baraclude выводится из организма через почки, и может потребоваться корректировка дозировки или режима приема.
- не прекращайте прием Baraclude без консультации с врачом, так как после прекращения лечения гепатит может ухудшиться. Если лечение Baraclude будет прекращено, ваш врач продолжит наблюдать за вами и сдавать анализы крови в течение нескольких месяцев.
- Обсудите со своим врачом, правильно ли работает ваша печень, и, если нет, каковы могут быть последствия вашего лечения с помощью Baraclude.
- Если вы также инфицированы вирусом ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека), сообщите об этом своему врачу. Вы не должны принимать Baraclude для лечения инфекции гепатита B, если вы уже не принимаете лекарства от ВИЧ, поскольку эффективность лечения ВИЧ в будущем может снизиться. Бараклюд не будет проверять, нет ли у него ВИЧ-инфекции.
- Прием Baraclude не помешает вам заразить других людей вирусом гепатита B (HBV) при половом акте или через биологические жидкости (включая заражение кровью). По этой причине важно принять меры предосторожности, чтобы не допустить заражения других людей этим вирусом. гепатит В (HBV). Доступна вакцина для защиты тех, кто подвержен риску заражения вирусом гепатита B (HBV).
- Бараклюд относится к классу лекарств, которые могут вызывать лактоацидоз (избыток молочной кислоты в крови) и увеличение печени. Такие симптомы, как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Этот редкий, но серьезный побочный эффект иногда приводит к летальному исходу. Лактоацидоз чаще встречается у женщин, особенно у женщин с избыточным весом. Ваш врач будет регулярно проверять вас, пока вы лечитесь с помощью Baraclude.
- Если вы ранее лечились от хронического гепатита B, сообщите об этом своему врачу.
Дети и подростки
Бараклюд нельзя давать детям младше 2 лет или с массой тела менее 10 кг.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Бараклюда
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Бараклюд с едой и напитками
В большинстве случаев вы можете принимать Baraclude с едой или без нее. Однако, если вы ранее лечились лекарством, содержащим активное вещество ламивудин, вам необходимо учитывать следующее. Если вы перешли на лечение Бараклюдом из-за безуспешности терапии ламивудином, вам нужно будет принимать Бараклюд один раз в день натощак. Если у вас очень запущенное заболевание печени, ваш врач назначит вам прием Бараклюда натощак. Пустым желудком считается не менее 2 часов после еды и не менее 2 часов до следующего приема пищи.
Дети и подростки (от 2 до 18 лет) могут принимать Baraclude с пищей или без нее.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность, кормление грудью и фертильность
Сообщите своему врачу, если вы беременны или планируете забеременеть. Не было доказано, что использование Baraclude во время беременности является безопасным. Если это специально не указано вашим врачом, Baraclude не следует использовать во время беременности. Важно, чтобы женщины детородного возраста использовали эффективный метод при лечении Baraclude. Контрацепции. чтобы избежать беременности.
Вы не должны кормить грудью во время терапии Бараклюдом. Сообщите своему врачу, если вы кормите грудью. Неизвестно, выделяется ли энтекавир, активное вещество в Baraclude, с грудным молоком человека.
Вождение и использование машин
Головокружение, усталость и сонливость - частые побочные эффекты, которые могут ухудшить вашу способность управлять автомобилем и работать с механизмами. За любыми разъяснениями обращайтесь к врачу.
Бараклюд содержит лактозу
Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Бараклюд: Дозировка
Не всем пациентам необходимо принимать одну и ту же дозу Бараклюда.
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Для взрослых рекомендуемая доза составляет 0,5 мг или 1 мг один раз в сутки перорально (внутрь).
Ваша доза будет зависеть от:
- если вы уже получали лечение от инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV), и какое лекарство вы лечили.
- если у вас проблемы с почками. Ваш врач может назначить более низкую дозу или посоветовать вам принимать ее реже одного раза в день.
- состояние вашей печени.
Для детей и подростков (от 2 до 18 лет) врач вашего ребенка определит правильную дозу в зависимости от веса вашего ребенка.
Пероральный раствор Бараклюда рекомендуется пациентам с массой тела от 10 кг до 32,5 кг.
Детям с массой тела не менее 32,6 кг можно принимать раствор для приема внутрь или таблетки по 0,5 мг.
Каждую дозу вводят один раз в день перорально (через рот).
Нет никаких рекомендаций по применению Бараклюда у детей младше 2 лет или с массой тела менее 10 кг.
Ваш врач посоветует вам правильную дозировку. Чтобы лекарство было полностью эффективным и уменьшило развитие резистентности к терапии, всегда принимайте дозу, рекомендованную врачом. Принимайте Baraclude столько, сколько вам посоветует врач. Ваш врач скажет вам, следует ли и когда прекратить лечение.
Некоторым пациентам следует принимать Бараклюд натощак (см. Бараклюд с едой и напитками в разделе 2). Если ваш врач сказал вам принимать Baraclude натощак, это означает, что вам нужно не менее 2 часов после еды и не менее 2 часов до следующего приема пищи.
Если вы забыли принять Бараклюд
Важно не пропустить ни одного приема. Если вы пропустите прием Baraclude, примите его как можно скорее, а затем примите следующую дозу в нужное время. Если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу. Подождите и примите следующую дозу в назначенное время.
Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Не прекращайте прием Baraclude без консультации с врачом.
У многих людей после прекращения приема Бараклюда наблюдаются очень серьезные симптомы гепатита. Немедленно сообщите своему врачу, если вы заметите какие-либо изменения в симптомах после прекращения лечения.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Бараклюда
Если вы приняли больше Бараклюда, чем следует, немедленно обратитесь к врачу.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Бараклюда
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Пациенты, получавшие Baraclude, сообщали о следующих побочных эффектах:
- часто (по крайней мере, у 1 из 100 пациентов): головная боль, бессонница (бессонница), утомляемость (чрезмерная усталость), головокружение, сонливость (сонливость), рвота, диарея, тошнота, диспепсия (несварение желудка) и высокий уровень ферментов печени в кровь.
- нечасто (не менее 1 из 1000 пациентов): сыпь (сыпь), выпадение волос.
- редко (не менее 1 из 10 000 пациентов): тяжелая аллергическая реакция.
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на бутылке, блистере или коробке после EXP. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Блистерные упаковки: не хранить при температуре выше 30 ° C. Хранить в оригинальной картонной упаковке.
Бутылочные упаковки: Не хранить при температуре выше 25 ° C. Держите флакон плотно закрытым.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Срок »> Другая информация
Что содержит Бараклюд
- Действующее вещество - энтекавир. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг энтекавира.
- Другие вспомогательные вещества:
- Ядро таблетки: кросповидон, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза и повидон.
- Покрытие таблеток: гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (E171) и полисорбат 80 (E433).
Описание того, как выглядит Бараклюд, и что содержится в упаковке
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют треугольную форму от белого до кремового цвета. Они отмечены буквами «BMS» с одной стороны и «1611» с другой.
Таблетки Baraclude 0,5 мг, покрытые пленочной оболочкой, доступны в картонных коробках, содержащих 30 x 1 или 90 x 1 таблетку, покрытых оболочкой (в перфорированных блистерах с единичной дозой), и во флаконах, содержащих 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
BARACLUDE 0,5 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Каждая таблетка содержит 0,5 мг энтекавира (в виде моногидрата).
Вспомогательные вещества с известным действием: каждая таблетка содержит 120,5 мг лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Таблетка треугольной формы от белого до кремового цвета с надписью «BMS» с одной стороны и «1611» с другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
Baraclude показан для лечения хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) (см. Раздел 5.1) у взрослых с:
§ компенсированное заболевание печени и свидетельства активной репликации вируса, постоянно повышенные уровни сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологические свидетельства активного воспаления и / или фиброза.
§ декомпенсированное заболевание печени (см. Раздел 4.4)
Как для компенсированного, так и для декомпенсированного заболевания печени это показание основано на клинических данных у ранее нелеченных пациентов с нуклеозидной инфекцией с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным вирусом гепатита B. Для пациентов с резистентным к ламивудину гепатитом B см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.1.
Бараклюд также показан для лечения хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 18 лет, ранее не получавших нуклеозидов, с компенсированным заболеванием печени, у которых есть доказательства активной репликации вируса и постоянно повышенные уровни сывороточной аланинаминотрансферазы (ALT) или Гистологические признаки активного воспаления и / или фиброза от умеренной до тяжелой. Относительно решения о начале лечения педиатрических пациентов см. разделы 4.2, 4.4 и 5.1.
04.2 Дозировка и способ применения -
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронической инфекции вируса гепатита В.
Дозировка
Компенсированная болезнь печени
Пациенты, никогда не принимавшие нуклеозиды: Рекомендуемая доза для взрослых составляет 0,5 мг один раз в день, независимо от еды.
Пациенты огнеупорный ламивудину (т.е. при наличии признаков виремии во время лечения ламивудином или при наличии мутаций, придающих устойчивость к ламивудину [LVDr]) (см. разделы 4.4 и 5.1): рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 мг один раз в день на пустой желудок (более За 2 часа до и более чем через 2 часа после еды) (см. Раздел 5.2). При наличии мутаций LVDr комбинированное использование энтекавира и второго противовирусного агента (которое не проявляет перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром) должно быть предпочтительнее монотерапии энтекавиром (см. Раздел 4.4).
Декомпенсированное заболевание печени
Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени составляет 1 мг один раз в день натощак (более чем за 2 часа до и более чем через 2 часа после еды) (см. Раздел 5.2). Для пациентов с резистентным к ламивудину гепатитом B см. Разделы 4.4 и 5.1.
Продолжительность терапии
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Лечение можно прекратить:
§ у взрослых пациентов с HBeAg-положительной реакцией лечение следует продолжать как минимум до 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (потеря HBeAg и отрицание ДНК HBV с появлением анти-HBe в двух последовательных измерениях сыворотки, повторенных не менее чем через 3-6 месяцев) или до сероконверсии HBs, или в случае потери эффективности (см. раздел 4.4.).
§ У взрослых пациентов, отрицательных по HBeAg, лечение следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии HBs или при наличии доказательств потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется корректировка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени прекращение лечения не рекомендуется.
Педиатрическая популяция
Решение о лечении педиатрических пациентов должно быть основано на тщательном рассмотрении индивидуальных потребностей пациента и обращении к текущим педиатрическим рекомендациям по лечению, включая ценность гистологической справочной информации. При продолжении терапии следует взвесить преимущества длительного вирусологического подавления с учетом риска длительного лечения, включая появление резистентности вируса гепатита B.
Уровни сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) должны постоянно повышаться в течение не менее 6 месяцев до начала лечения у педиатрических пациентов с компенсированным заболеванием печени из-за хронического гепатита B с положительным HBeAg и в течение не менее 12 месяцев у пациентов с HBeAg-отрицательной инфекцией. Педиатрическим пациентам с массой тела не менее 32,6 кг следует назначать суточную дозу одной таблетки 0,5 мг или 10 мл (0,5 мг) перорального раствора с пищей или без нее, применяемой для пациентов с массой тела менее 32,6 кг.
Продолжительность терапии у педиатрических больных
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. В соответствии с действующими педиатрическими рекомендациями лечение можно прекратить:
§ у педиатрических пациентов с положительной реакцией на HBeAg лечение следует продолжать в течение не менее 12 месяцев после достижения исчезновения ДНК HBV и сероконверсии HBeAg (потеря HBeAg и появление анти-HBe в 2 последовательных измерениях сыворотки, повторенных не менее 3 раз). - 6 месяцев спустя), до сероконверсии HBs или в случае потери эффективности.После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и ДНК HBV (см. Раздел 4.4).
§ У педиатрических пациентов, отрицательных по HBeAg, лечение следует продолжать, по крайней мере, до «сероконверсии HBsAg или при наличии доказательств потери эффективности».
Фармакокинетика у педиатрических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.
Пожилые граждане: Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Дозу следует корректировать в соответствии с функцией почек пациента (см. Рекомендации по дозировке при почечной недостаточности и раздел 5.2).
Пол и раса: Никаких изменений пола или расы не требуется.
Почечная недостаточность: Клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина (см. Раздел 5.2) У пациентов, находящихся на гемодиализе с клиренсом креатинина или находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD), рекомендуется корректировка дозы. При использовании перорального раствора Бараклюда рекомендуется снижение суточной дозы, как указано в таблице. В качестве альтернативы, если пероральный раствор недоступен, дозировку можно скорректировать, увеличив интервал между дозами, также описанный в таблице. Предлагаемые модификации доз основаны на экстраполяции ограниченных данных, их безопасность и эффективность не подвергались клинической оценке, поэтому следует тщательно контролировать вирусологический ответ.
* для дозировок
** в дни гемодиализа вводите энтекавир после гемодиализа.
Печеночная недостаточность: У пациентов с печеночной недостаточностью корректировки дозы не требуется.
Способ применения
Бараклюд необходимо принимать внутрь.
04.3 Противопоказания -
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Почечная недостаточность: У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется корректировка дозы (см. Раздел 4.2). Предлагаемые изменения дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а связанные с этим безопасность и эффективность клинически не оценивались. Следовательно, необходимо тщательно контролировать вирусологический ответ.
Обострение гепатитаОбострения, характеризующиеся временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови, относительно часто встречаются при хроническом гепатите В. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может повышаться АЛТ в сыворотке крови, а также снижаться уровень ДНК ВГВ (см. Раздел 4.8). Среди пациентов, получавших энтекавир, средняя продолжительность обострений во время лечения составляла от 4 до 5 недель. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое повышение уровня АЛТ в сыворотке, как правило, не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке или печеночной декомпенсацией. Пациенты с запущенным заболеванием печени или циррозом могут подвергаться более высокому риску декомпенсации функции печени после обострения гепатита и, следовательно, должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.
Сообщалось также об обострениях гепатита у пациентов, которые прекратили терапию гепатита B (см. Раздел 4.2). Обострения после лечения обычно связаны с повышенным уровнем ДНК HBV, и большинство из них, однако, наблюдались тяжелые обострения, включая летальные исходы. .
Среди пациентов, получавших энтекавир, которые никогда не получали нуклеозиды, обострения после лечения имели в среднем 23–24 недели, и большинство из них возникало у HBeAG-отрицательных пациентов (см. Раздел 4.8). Функцию печени следует контролировать через определенные промежутки времени с помощью клинических и лабораторных тестов не реже одного раза в 6 месяцев после прекращения терапии гепатита B. При необходимости терапию гепатита B можно возобновить.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: «Высокий уровень серьезных нежелательных явлений со стороны печени (независимо от причинно-следственной связи) наблюдался у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, особенно у пациентов с болезнью Чайлда-Тюркотта-Пью (CTP) класса C, по сравнению с процентами, обнаруженными у пациентов с компенсированной функцией печени. Кроме того, пациенты с декомпенсированным заболеванием печени могут иметь более высокий риск развития лактоацидоза и специфических побочных эффектов со стороны почек, таких как гепаторенальный синдром. Следовательно, в этой популяции пациентов следует тщательно контролировать клинические и лабораторные параметры (см. Также разделы 4.8 и 5.1). .
Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно связанном с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, этот риск нельзя исключить. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при повышении уровня аминотрансфераз, прогрессирующей гепатомегалии или метаболическом / лактоацидозе неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы со стороны пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. Серьезные случаи, иногда со смертельным исходом. , были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / жировой болезнью печени, почечной недостаточностью и повышенным уровнем молочной кислоты в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени. За этими пациентами следует внимательно следить. разум.
Чтобы дифференцировать повышение уровня аминотрансфераз, вызванное ответом на лечение, от повышения уровня аминотрансфераз, потенциально связанного с лактоацидозом, врачи должны убедиться, что изменения АЛТ связаны с повышением других лабораторных маркеров хронического гепатита B.
Сопротивление и особые меры предосторожности для пациентов огнеупорный ламивудину: Мутации в полимеразе HBV, которые расшифровывают замены устойчивости к ламивудину, могут привести к последующему возникновению вторичных замен, в том числе связанных с устойчивостью к энтекавиру (ETVr). У небольшого процента пациентов, резистентных к ламивудину, мутации ETVr в rtT184, rtS202 или rtM & SUP2; 50, присутствовали на исходном уровне. Пациенты с ламивудин-резистентным HBV имеют более высокий риск развития последующей устойчивости к энтекавиру по сравнению с пациентами, не резистентными к ламивудину. Кумулятивная вероятность появления генотипов, устойчивых к энтекавиру, через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях пациентов, резистентных к ламивудину, составили 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. В резистентной популяции следует часто контролировать вирусологический ответ. с субоптимальным вирусологическим ответом после 24 наборов Во время лечения энтекавиром следует рассмотреть возможность корректировки лечения (см. Разделы 4.5 и 5.1). При начале терапии у пациентов с задокументированным анамнезом резистентного к ламивудину HBV комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (которое не проявляет перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром) должно быть предпочтительнее монотерапии энтекавиром. связаны с повышенным риском последующей резистентности к энтекавиру независимо от степени заболевания печени; вирусологический прорыв может быть связан с тяжелыми клиническими осложнениями основного заболевания печени у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. с декомпенсированным заболеванием печени и устойчивым к ламивудину HBV Комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (которое не проявляет перекрестной резистентности с ламивудином или энтекавиром) должно быть предпочтительнее монотерапии энтекавиром.
Педиатрическая популяция: Более низкая частота вирусологического ответа (ДНК HBV
Трансплантация печени: Функцию почек следует тщательно оценивать до и во время терапии энтекавиром у реципиентов трансплантата печени, получающих циклоспорин или такролимус (см. Раздел 5.2).
Коинфекция гепатитом C или D: Нет данных об эффективности энтекавира у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита C или D.
Пациенты с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) / HBV, не получающие сопутствующую антиретровирусную терапию: энтекавир не оценивался у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, не получавших сопутствующего эффективного лечения ВИЧ. Начало устойчивости к ВИЧ наблюдалось, когда энтекавир использовался для лечения хронической инфекции гепатита В. У ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию ( ВААРТ) (см. Раздел 5.1). Следовательно, терапию энтекавиром не следует применять для пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, не получающих ВААРТ. Энтекавир не изучался для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для этого использования.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, получающие сопутствующую антиретровирусную терапию: энтекавир был изучен на 68 взрослых с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, получавших ламивудин-содержащую ВААРТ (см. раздел 5.1). Нет данных об эффективности энтекавира у ВИЧ-инфицированных HBeAg-отрицательных пациентов. Имеются ограниченные данные о пациентах с коинфекцией ВИЧ с низким числом клеток CD4 (клеток / мм³).
Общий: Пациентам следует сообщить, что терапия энтекавиром не снижает риск передачи HBV, и поэтому следует продолжать принимать адекватные меры предосторожности.
Лактоза: Каждая суточная доза 0,5 мг этого лекарственного средства содержит 120,5 мг лактозы.
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство. Для этих людей доступен пероральный раствор Бараклюда, не содержащий лактозы.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Поскольку энтекавир выводится в первую очередь через почки (см. Раздел 5.2), совместное применение с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют с активной канальцевой секрецией, может повышать концентрацию обоих лекарственных средств в сыворотке крови. Помимо ламивудина, адефовира дипивоксила и тенофовира дизопроксила фумарата, эффекты совместного приема энтекавира с лекарственными средствами, которые выводятся через почки или влияют на функцию почек, не оценивались. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет нежелательных эффектов, которые могут возникнуть при совместном применении энтекавира с такими лекарственными средствами.
Фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и ламивудином, адефовиром или тенофовиром не наблюдалось.
Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP450) (см. Раздел 5.2). Поэтому лекарственные взаимодействия, переносимые CYP450, с энтекавиром маловероятны.
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Женщины детородного возраста: Поскольку потенциальные риски для развития плода неизвестны, женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции.
Беременность: Нет адекватных исследований относительно использования энтекавира у беременных женщин Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах (см. Раздел 5.3).
Потенциальный риск для человека неизвестен. Бараклюд не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо. Данных о влиянии энтекавира на передачу HBV от матери новорожденному нет, поэтому необходимо принять соответствующие меры для предотвращения заражения HBV у новорожденных.
Время кормления: не известно, выделяется ли энтекавир с грудным молоком. Доступные токсикологические данные на животных показали экскрецию энтекавира с грудным молоком (подробности см. В разделе 5.3). Нельзя исключать риск для детей. Во время терапии Бараклюдом следует прекратить грудное вскармливание.
Плодородие: Токсикологические исследования на животных, которым вводили энтекавир, не показали никаких доказательств потери фертильности (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
Не проводилось никаких исследований способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Головокружение, усталость и сонливость являются частыми побочными эффектами, которые могут ухудшить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты -
к. Резюме профиля безопасности
В клинических исследованиях пациентов с компенсированным заболеванием печени наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, имеющими хотя бы одну возможную связь с энтекавиром, были: головная боль (9%), усталость (6%), головокружение (4%) и тошнота ( 3%). Сообщалось об обострении гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. Раздел 4.4. c. Описание избранных побочных реакций).
б. Список побочных реакций
Оценка побочных реакций основана на опыте постмаркетингового наблюдения и четырех клинических исследований, в которых 1720 пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита В и компенсированным заболеванием печени лечились двойным слепым методом энтекавиром (n = 862) или ламивудином (n = 862). = 858) до 107 недель (см. Раздел 5.1). В этих исследованиях профили безопасности, включая изменения в лабораторных параметрах, были аналогичными для энтекавира 0,5 мг один раз в сутки (679 HBeAg-позитивных или негативных пациентов, ранее не получавших нуклеозидов, в среднем 53 недели), энтекавира в дозе 1 мг один раз в сутки (183 резистентных к ламивудину). пациенты, лечившиеся в среднем 69 недель) и ламивудин.
Побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, возможно связанными с лечением энтекавиром, перечислены по системным классам органов. Частота определяется как очень распространенная (≥ 1/10); общие (от ≥ 1/100 до
Нарушения иммунной системы: редко: анафилактоидная реакция.
Психиатрические расстройства: common: бессонница
Расстройства нервной системы: часто: головная боль, головокружение, сонливость.
Желудочно-кишечные расстройства: часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.
Гепатобилиарные расстройства часто: повышение уровня трансаминаз
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: uncommon: сыпь, алопеция
Общие расстройства и состояния в месте введения: common: усталость
Сообщалось о случаях лактоацидоза, часто связанного с декомпенсацией функции печени, другими серьезными заболеваниями или воздействием лекарственных препаратов (см. Раздел 4.4).
Лечение после 48 недель: продолжение лечения энтекавиром в течение средней продолжительности 96 недель не показало новых сигналов о безопасности.
c. Описание избранных побочных реакций
Отклонения от нормы лабораторных тестов: в клинических испытаниях с участием пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, у 5% было повышение уровня АЛТ> 3-кратного исходного уровня и 2-кратное повышение уровня АЛТ у пациентов от исходного уровня, а общий билирубин более чем в 2 раза превышал пределы нормы (верхний предел нормы, ULN ) и более чем в 2 раза превышают базовые значения. Уровни альбумин-амилазы> 3-кратного исходного уровня для 2%, уровни липазы> 3-кратного исходного уровня для 11% и тромбоцитов
В клинических испытаниях с участием пациентов, резистентных к ламивудину, 4% имели повышение уровня АЛТ> 3-кратного исходного уровня и 2-кратное процентное содержание исходного уровня наряду с общим билирубином> 2-кратным верхним пределом нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходными значениями. Уровни амилазы> в 3 раза выше исходного уровня наблюдались у 2% пациентов, уровни липазы> в 3 раза выше исходного уровня у 18% и тромбоцитов.
Обострения во время лечения: в исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ> 10 раз ВГН и> 2 раза превышало исходный уровень во время лечения у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин. В исследованиях пациентов, резистентных к ламивудину, повышение уровня АЛТ> 10 раз ВГН и> 2 раза превышало исходный уровень во время лечения у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 11% пациентов, получавших ламивудин. Среди пациентов, получавших энтекавир, повышение АЛТ во время лечения наблюдалось. среднее время до повышения от 4 до 5 недель, обычно разрешалось при продолжении лечения и, в большинстве случаев, было связано со снижением вирусной нагрузки ≥ 2 log10 / мл, что предшествовало или совпало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический контроль функции печени.
Обострения после прекращения лечения: обострения гепатита были зарегистрированы у пациентов, которые прекратили лечение вируса гепатита B, включая терапию энтекавиром (см. Раздел 4.4). Нуклеозиды, 6% пациентов, получавших энтекавир, и 10% пациентов, получавших ламивудин, испытали Повышение уровня АЛТ (> 10 раз ВГН и> 2 раза референсных значений [минимальные значения на исходном уровне или измерения при «последней введенной дозе») во время последующего наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получавших энтекавир, повышение уровня АЛТ в среднем составляло 23-24 недели, а 86% (24/28) повышения АЛТ наблюдались у HBeAg-отрицательных пациентов. ограниченное число пациентов находилось под наблюдением, у 11% пациентов, получавших энтекавир, и ни у одного из пациентов, получавших ламивудин, не наблюдалось повышения уровня АЛТ во время последующего наблюдения после лечения.
В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если у пациентов достигался преспецифический ответ. Если лечение прекращают независимо от ответа на терапию, скорость повышения АЛТ после лечения может быть выше.
d. Педиатрическая популяция
Безопасность энтекавира для педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 8 лет основана на двух продолжающихся клинических испытаниях с участием хронически инфицированных субъектов с HBV; фармакокинетическое исследование фазы 2 (исследование 028) и исследование фазы 3 (исследование 189). В этих исследованиях участвовали 173 HBeAg-позитивных субъекта, которые никогда раньше не получали нуклеозиды и получали энтекавир в среднем в течение 60 недель. Побочные реакции, наблюдаемые у детей, получавших энтекавир, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических испытаниях энтекавира у взрослых (см. Краткое изложение профиля безопасности и раздел 5.1).
А также. Другие особые группы населения
Опыт у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени: профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени был оценен в рандомизированном открытом сравнительном исследовании, в котором пациенты получали энтекавир 1 мг / день (n = 102) или адефовир дипивоксил 10 мг / день (n = 89) (исследование 048). По сравнению с побочными реакциями, указанными в разделе б. Список побочных реакций, «дополнительная побочная реакция [снижение уровня бикарбоната в крови (2%)] наблюдалась у пациентов, получавших энтекавир до 48 недели. Кумулятивный уровень смертности в ходе исследования составил 23% (23/102), а причины смерть, как правило, была связана с печенью, как и ожидалось в этой популяции. Совокупный уровень гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в ходе исследования составил 12% (12/102). Серьезные нежелательные явления, как правило, были связаны с печенью, с кумулятивной частотой. 69% в течение исследования. Пациенты с высоким показателем CTP на исходном уровне имели повышенный риск развития серьезных нежелательных явлений (см. раздел 4.4).
Отклонения от нормы лабораторных тестов: среди пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, получавших энтекавир до 48 недели, ни у одного из них не было повышения АЛТ> 10 раз от верхнего предела нормы (ВГН) и> 2 раз от исходного уровня, у «1% пациентов было повышение АЛТ> 2 раза. исходный уровень вместе с общим билирубином> 2-кратного верхнего предела нормы (ULN) и> 2-кратного исходного уровня. Уровни альбумина в 3 раза выше исходного уровня. Базальные значения в 10% и тромбоцитах
Опыт у пациентов с коинфекцией ВИЧ: профиль безопасности энтекавира у ограниченного числа пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, проходящих лечение ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), был аналогичен профилю безопасности моноинфицированных пациентов с ВГВ (см. Раздел 4.4. ).
Пол / возраст: не было явных различий в профиле безопасности энтекавира в зависимости от пола (≈ 25% женщин в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5% пациентов старше 65 лет).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка -
Имеются ограниченные сообщения о передозировке энтекавира у пациентов. У здоровых субъектов, получавших до 20 мг / день в течение 14 дней и разовые дозы до 40 мг, не было неожиданных побочных реакций. В случае передозировки следует контролировать пациента на предмет признаков токсичности и назначать соответствующее стандартное поддерживающее лечение.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: противовирусные препараты для системного применения, нуклеозиды и нуклеотиды, ингибиторы обратной транскриптазы.
Код УВД: J05AF10
Механизм действия: энтекавир, нуклеозидный аналог гуанозина, активный против полимеразы HBV, эффективно фосфорилируется в активную трифосфатную (TP) форму, период полувыведения которой составляет 15 часов. Конкурируя с природным субстратом дезоксигуанозина TP, энтекавиром-TP функционально он подавляет 3 активности вирусной полимеразы: праймирование полимеразы HBV, обратная транскрипция отрицательной цепи ДНК, начиная с предгемонической матричной РНК, и синтез положительной цепи ДНК HBV. Ki энтекавира-TP для ДНК-полимеразы HBV составляет 0,0012 мкМ. Энтекавир-TP является слабым ингибитором клеточной ДНК-полимеразы α, β и δ со значениями Ki от 18 до 40 мкМ. Кроме того, высокие экспозиции энтекавира не вызывают значительные неблагоприятные эффекты на γ-полимеразы или синтез митохондриальной ДНК на клетках HepG2 (Ki> 160 мкМ).
Противовирусная активность: энтекавир ингибировал синтез ДНК HBV (снижение на 50%, EC50) в концентрации 0,004 мкМ в клетках HepG2 человека, трансинфицированных HBV дикого типа. Среднее значение EC50 для энтекавира по сравнению с LVDr HBV (rtL 180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ. (диапазон 0,010–0,059 мкМ) Рекомбинантные вирусы с устойчивыми к адефовиру заменами rtN236T или rtA181V оставались полностью чувствительными к энтекавиру.
Анализ ингибирующей активности энтекавира в отношении лабораторной панели и клинических изолятов ВИЧ-1, проведенный с использованием различных клеток и методов, дал значения ЕС50 в диапазоне от 0,026 до> 10 мкМ; самые низкие значения ЕС50 наблюдались, когда в тесте низкие уровни вирус.В культуре клеток энтекавир выбрал замену M184I при микромолярных концентрациях, подтверждая подавляющее давление энтекавира при высоких концентрациях. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали потерю чувствительности к энтекавиру (см. Раздел 4.4).
В комбинированном анализе HBV в культуре клеток, абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти-HBV активности энтекавира в большом проценте концентраций. В антивирусном тесте на ВИЧ энтекавир в микромолярных концентрациях не был антагонистом активности против ВИЧ. в культуре клеток из этих шести НИОТ или эмтрицитабин.
Устойчивость в культуре клеток: по сравнению с HBV дикого типа вирусы LVDr, содержащие замены rtM204V и rtL180M в составе обратной транскриптазы, демонстрируют 8-кратное снижение чувствительности к энтекавиру.Включение дополнительных аминокислотных замен rtT184, rtS202 и / или rtM250 вызывает снижение чувствительности к энтекавиру в культуре клеток. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и / или rtM250I, L или V), приводили к дальнейшее снижение чувствительности к энтекавиру в 16-741 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Единичные замены ETVr (устойчивость к энтекавиру) rtT184, rtS202 и rtM250 имеют лишь умеренное влияние на чувствительность к энтекавиру и не наблюдались в отсутствие LVDr замены (устойчивость к ламивудину) в более чем 1000 образцах пациентов. Устойчивость опосредуется снижением ингибирующего связывания с нарушенным inv Ряды HBV и резистентного HBV демонстрируют сниженную способность к репликации в культуре клеток.
Клинический опыт: демонстрация пользы основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических ответах после 48 недель лечения в активных контролируемых клинических испытаниях с участием 1633 взрослых с хронической инфекцией гепатита B, свидетельствах репликации вируса и компенсированного заболевания печени. Безопасность и эффективность энтекавира также оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием 191 HBV-инфицированного пациента с декомпенсированным заболеванием печени и в клиническом исследовании с участием 68 пациентов с коинфекцией HBV и ВИЧ.
В исследованиях с участием пациентов с компенсированным заболеванием печени гистологическое улучшение определялось как снижение некровоспалительного индекса Кноделла на ≥ 2 балла по сравнению с исходным уровнем без ухудшения показателя фиброза Кноделла. Ответы пациентов с исходным уровнем фиброза Кноделла 4 балла (цирроз) были сопоставимы со всеми ответы по всем показателям эффективности (все пациенты имели компенсированное заболевание печени). Высокие исходные показатели индекса гистологической активности (HAI) Кноделла (> 10) были связаны с большим гистологическим улучшением у пациентов, не получавших нуклеозиды. Исходные уровни АЛТ ≥ 2 раза по сравнению с исходным уровнем у HBeAg-положительных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, верхний предел нормального и исходного уровня ДНК HBV ≤ 9,0 log 10 копий / мл были связаны с высокими показателями вирусологического ответа (48 неделя ДНК HBV
Опыт у пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших нуклеозиды: Результаты 48-недельных рандомизированных двойных слепых исследований по сравнению энтекавира (ETV) и ламивудина (LVD) у HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов показаны в таблице ниже:
* p-значение по сравнению с ламивудином
пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель некровоспалительного процесса Knodell ≥ 2)
б основная цель
Анализ cRoche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 копий / мл)
Опыт у пациентов огнеупорный ламивудину при компенсированном заболевании печени: В двойном слепом рандомизированном исследовании HBeAg-позитивных пациентов, резистентных к ламивудину, с 85% пациентов с мутациями LVDr на исходном уровне, пациенты, принимавшие ламивудин при входе в исследование, были переведены на энтекавир 1 мг один раз в день без периода вымывания или перекрытия ( n = 141) или продолжили прием ламивудина 100 мг один раз в сутки (n = 145). Результаты через 48 недель показаны в таблице ниже.
* p-значение по сравнению с ламивудином
пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель некровоспалительного процесса по Knodell ≥ 2)
б основная цель
Анализ cRoche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 копий / мл)
Результаты после 48 недель лечения:
Лечение было прекращено, когда критерии преспецифического ответа были выполнены через 48 недель или в течение второго года терапии. Критериями ответа были вирусологическое подавление HBV (ДНК HBV
Пациенты, никогда не лечившиеся нуклеозидами:
HBeAg-положительный результат (исследование 022): лечение энтекавиром в течение 96 недель (n = 354) дало совокупный ответ на ДНК HBV 80%.
В конце дозирования среди пациентов, продолжавших лечение более 52 недель (в среднем 96 недель), у 81% из 243 пациентов, получавших энтекавир, и у 39% из 164 пациентов, получавших ламивудин, была ДНК HBV.
HBeAg отрицательный (исследование 027): лечение энтекавиром до 96 недель (n = 325) привело к совокупной частоте ответа 94% для ДНК HBV.
Для 26 пациентов, получавших энтекавир, и 28 пациентов, получавших ламивудин, которые продолжали лечение более 52 недель (в среднем 96 недель), 96% пациентов, получавших энтекавир, и 64% пациентов, получавших ламивудин, в конце дозирования имели ДНК HBV.
Для пациентов, ответивших на протокол, критерий ответа сохранялся в течение 24 недель наблюдения после лечения у 75% (83/111) из тех, кто ответил на лечение энтекавиром, и у 73% (68/93) из тех. ответивших на лечение ламивудином в исследовании 022 и 46% (131/286) тех, кто ответил на энтекавир, по сравнению с 31% (79/253) тех, кто ответил на лечение ламивудином в исследовании 027. В течение 48 недель наблюдения после По окончании лечения значительное количество HBeAg-отрицательных пациентов потеряли ответ.
Результаты биопсии печени: 57 пациентов из основных исследований, проведенных у пациентов 022 (HBeAg-положительный) и 027 (HBeAg-отрицательный), ранее не получавших нуклеозиды, участвовали в исследовании перекатывать в долгосрочной перспективе они оценивались по отдаленным гистологическим результатам печени. В базовых исследованиях дозировка энтекавира составляла 0,5 мг в день (средняя экспозиция 85 недель), а в базовом исследовании перекатывать 1 мг в день (средняя экспозиция 177 недель) и первоначально 51 пациент в исследовании перекатывать они также получали ламивудин (средняя продолжительность - 29 недель). Из этих пациентов 55/57 (96%) имели гистологическое улучшение, как определено выше (см. Выше), и 50/57 (88%) имели снижение показателя фиброза Ishak ≥ 1 балла. Среди пациентов с исходной оценкой фиброза по Исхаку ≥ 2 у 25 из 43 (58%) наблюдалось снижение на ≥ 2 балла. У всех пациентов (10/10) с исходным фиброзом или распространенным циррозом (оценка фиброза по Ishak 4, 5 или 6) наблюдалось снижение на ≥ 1 балл (медиана снижения по сравнению с исходным уровнем составляла 1,5 балла). На момент длительной биопсии у всех пациентов была ДНК HBV.
Огнеупоры ламивудину:
HBeAg-положительный результат (исследование 026): лечение энтекавиром в течение 96 недель (n = 141) привело к 30% кумулятивной реакции на конверсию HBeAg в сыворотке ДНК HBV.
Из 77 пациентов, которые продолжали лечение энтекавиром более 52 недель (в среднем 96 недель), у 40% пациентов наблюдалась ДНК HBV.
Возраст / пол:
Не было явной разницы в эффективности энтекавира в зависимости от пола (≈ 25% женщин в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5% пациентов> 65 лет).
Особые группы населения
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: В исследовании 048 191 пациент с HBeAg-положительной или отрицательной хронической инфекцией HBV и с признаками печеночной декомпенсации, определяемой как оценка CTP 7 или выше, получали энтекавир 1 мг один раз в день или адефовир дипивоксил 10 мг один раз в день. Пациенты никогда не получали лечения HBV или уже получали предварительное лечение (за исключением предварительного лечения энтекавиром, адефовир дипивоксилом или тенофовир дизопроксил фумаратом). На исходном уровне средний балл по шкале CTP составлял 8,59, а 26% пациентов относились к классу CTP. Средняя оценка по модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) на исходном уровне составляла 16,23. Средняя концентрация ДНК HBV в сыворотке с помощью ПЦР составляла 7,83 log 10 копий / мл, а средняя концентрация ALT в сыворотке составляла 100 Ед / л; 54% пациентов были HBeAg-положительными, а у 35% пациентов были замены LVDr в Энтекавире, что было лучше, чем адефовир. дипивоксил в первичной конечной точке эффективности, оценивающей средние изменения по сравнению с исходным уровнем концентрации ДНК HBV в сыворотке с помощью ПЦР на 24-й неделе. Результаты для выбранных конечных точек исследования на 24-й и 48-й неделе показаны в таблице.
анализ ПЦР Roche COBAS Amplicor (LLOQ = 300 копий / мл).
bNC = F (пациент, который не завершил лечение = неудача), означает, что лечение было прекращено до недели анализа, включая такие причины, как смерть, отсутствие эффективности, нежелательные явления, несоблюдение режима лечения / отказ от последующего наблюдения, рассматриваемые как неудачи (например, ДНК HBV ≥ 300 копий / мл)
cNC = M (пациенты не завершены = отсутствуют)
d Определяется как снижение или отсутствие изменений по сравнению с исходным уровнем оценки CTP.
Оценка eMean MELD на исходном уровне составляла 17,1 для ETV и 15,3 для адефовира дипивоксила.
f Знаменатель - это количество пациентов с отклонениями от нормы на исходном уровне.
* п
ULN = верхний предел нормы, LLN = нижний предел нормы.
Время до начала ГЦК или смерти (в зависимости от того, что наступило раньше) было сопоставимым в двух группах лечения; совокупные показатели смертности в ходе исследования составили 23% (23/102) и 33% (29/89) для пациентов, получавших энтекавир и адефовир дипивоксил, соответственно, а совокупные показатели ГЦК в ходе исследования составили 12 % (12/102) и 20% (18/89) для энтекавира и адефовира дипивоксила соответственно.
Для пациентов с базовой заменой LVDr процент пациентов с ДНК HBV
Пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, одновременно получающие ВААРТ: Исследование 038 включало 67 HBeAg-положительных и 1 HBeAg-отрицательных пациентов, коинфицированных ВИЧ. Пациенты демонстрировали стабильный контролируемый ВИЧ (плацебо РНК ВИЧ (n = 17) в течение 24 недель, затем еще 24 недели, когда всем пациентам давали энтекавир. Через 24 недели снижение вирусной нагрузки HBV было значительно больше. С энтекавиром (-3,65). по сравнению с увеличением на 0,11 log10 копий / мл). У пациентов, первоначально назначенных на лечение энтекавиром, снижение ДНК HBV через 48 недель составило -4,20 log10 копий / мл, нормализация АЛТ появилась у 37% пациентов с аномалиями АЛТ на исходном уровне и ни один из них не достиг сероконверсии HBeAg.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, не получающие одновременно ВААРТ: энтекавир не оценивался у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, не получавших сопутствующего эффективного лечения ВИЧ.Снижение уровня РНК ВИЧ было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, получающих монотерапию энтекавиром без ВААРТ. В некоторых случаях наблюдался отбор варианта ВИЧ M184V, который может иметь значение для выбора схем ВААРТ, которые пациент может принимать в будущем. Следовательно, энтекавир не следует использовать в этом типе населения из-за возможности развития устойчивость к ВИЧ (см. раздел 4.4).
Трансплантация печени: Безопасность и эффективность энтекавира в дозе 1 мг один раз в день были оценены в одном исследовании с участием 65 пациентов, которым была проведена трансплантация печени по поводу осложнений хронической инфекции HBV, и у них была обнаружена ДНК HBV европеоидной расы и 37% азиатского населения, средний возраст 49 лет: 89%. пациентов на момент трансплантации были HBeAg-отрицательными. Из 61 пациента, эффективность которого оценивалась (они получали энтекавир в течение не менее 1 месяца), 60 также получали иммуноглобулин против гепатита B (HBIg) в рамках схемы посттрансплантационной профилактики. из этих 60 пациентов 49 получали терапию HBIg в течение более 6 месяцев. На 72 неделе после трансплантации ни в одном из 55 наблюдаемых случаев не отмечалось реактивации репликации вируса [определяется как ДНК HBV ≥ 50 МЕ / мл (приблизительно 300 копий / мл)] , и о вирусологической реактивации HBV не сообщалось у оставшихся 6 исключенных пациентов. У всех 61 пациента наблюдалась потеря HBsAg после трансплантации, и 2 из них стали HBsAg-положительными при сохранении неопределяемого уровня ДНК HBV (
Педиатрическая популяция: Исследование 189 - это продолжающееся исследование, основанное на эффективности и безопасности энтекавира, с участием 180 детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет, ранее не получавших нуклеозидов и страдающих хроническим гепатитом B с HBeAg-положительным, компенсированным заболеванием печени и повышенным уровнем АЛТ. Субъекты были рандомизированы (2: 1) для получения слепого лечения энтекавиром от 0,015 мг / кг до 0,5 мг / день (N = 120) или плацебо (N = 60). Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (от 2 до 6 лет). ; От 6 до 12 лет; и от> 12 до
24% (20/82) субъектов в группе энтекавира и 2% (1/41) субъектов в группе плацебо достигли основной конечной точки. Через 48 недель 46% (38/82) субъектов, получавших энтекавир, и 2% (1/41) субъектов, получавших плацебо, достигли значений ДНК HBV
В двух педиатрических исследованиях (исследование 028 и 189) у 110 пациентов, получавших энтекавир в течение 48 недель, наблюдали резистентность. Генотипическая оценка проводилась у всех пациентов, у которых был вирусологический прорыв, или у которых ДНК ВГВ ≥ 50 МЕ / мл на 48 неделе или у которых преждевременно прекратилась терапия. Никаких аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к энтекавиру, выявлено не было.
Клиническая резистентность: пациенты, первоначально получавшие в клинических испытаниях энтекавир 0,5 мг (ранее не использовавшиеся нуклеозиды) или 1,0 мг (резистентные к ламивудину) и с 24-недельным измерением ДНК HBV с помощью ПЦР во время терапии или после нее, наблюдались на предмет резистентности. в исследованиях до 240 недель у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, генотипические доказательства замен ETVr в rtT184, rtS202 или rtM250 были выявлены у 3 пациентов, получавших энтекавир, у 2 из которых также произошел вирусологический прорыв (см. таблицу). Эти замены наблюдались только в присутствии замен LVDr (rtM204V и rtL180M).
a Результаты отражают использование энтекавира в дозе 1 мг для 147 из 149 пациентов на 3-м году жизни, для всех пациентов на 4-м и 5-м годах и комбинированную терапию энтекавиром-ламивудином (с последующей длительной терапией энтекавиром) в среднем для 20 пациентов. в течение 3 недель для 130 из 149 пациентов в течение 3-го года и в течение 1 недели для 1 из 121 пациента в 4-й год в дополнительном исследовании.
b Включает пациентов, у которых во время лечения было хотя бы одно измерение ДНК ВГВ с помощью ПЦР через 24 недели или до 58 недель (год 1), через 58 недель до 102 недель (год 2), через 102 недели до 156 недель (год 3). ), от 156 недель до 204 недель (4 год) или через 204 недели до 252 недель (5 год).
cПациенты, которым также была проведена замена LVDr.
увеличение ≥ 1 log10 выше надира ДНК HBV с помощью ПЦР, подтвержденного последующими измерениями или в конце временной точки с окном.
Замены ETVr (в дополнение к заменам LVDr rtM204V / I ± rtL180M) наблюдались на исходном уровне у изолятов от 10/187 (5%) резистентных к ламивудину пациентов, получавших энтекавир и контролируемых на устойчивость, что указывает на то, что предыдущее лечение ламивудином может выбрать эти замены резистентности. и что они могут существовать с низкой частотой до лечения энтекавиром. В течение 240 недель у 3 из 10 пациентов наблюдался вирусологический откат (увеличение на ≥1 log10 выше надира). Начало устойчивости к энтекавиру в исследованиях пациентов, резистентных к ламивудину, в течение 240 недель суммировано в таблице ниже.
a Результаты отражают использование комбинированной терапии энтекавиром и ламивудином (с последующей длительной терапией энтекавиром) в среднем в течение 13 недель для 48 из 80 пациентов в 3-летнем исследовании, в среднем 38 недель для 10 из 52 пациентов в 4 -летнее и 16-недельное исследование для 1 из 33 пациентов в 5-летнем исследовании с продлением срока действия.
b Включает пациентов, у которых во время лечения было хотя бы одно измерение ДНК ВГВ с помощью ПЦР на сроках от 24 недель до 58 недель (год 1), от 58 недель до 102 недель (год 2), от 102 недель до 156 недель (год 3), от 156 недель до 204 недель (4-й год) или после 204 недель до 256 недель (5-й год).
cПациенты, которым также была проведена замена LVDr.
увеличение ≥ 1 log10 выше надира ДНК HBV с помощью ПЦР, подтвержденного последующими измерениями или в конце временной точки с окном.
e Возникновение устойчивости к ETV каждый год; вирусологический отскок в год.
Среди резистентных к ламивудину пациентов с ДНК ВГВ
05.2 «Фармакокинетические свойства -
Абсорбция: энтекавир быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме составляет от 0,5 до 1,5 часов. Абсолютная биодоступность не определена. На основании экскреции исходного лекарственного средства с мочой биодоступность оценивается как минимум 70%. После многократного приема от 0,1 до 1 мг наблюдается пропорциональное увеличение значений Cmax и AUC. Стабильное состояние достигается между 6 и 10 днями после ежедневного дозирования, при этом время накопления увеличивается примерно в 2 раза. Cmax и Cmin в устойчивом состоянии составляют 4,2 и 0,3 нг / мл для дозы 0,5 мг и 8,2 и 0,5 нг / мл для дозы 1 мг соответственно. Таблетка и раствор для приема внутрь были эквивалентны у здоровых субъектов; следовательно, обе фармацевтические формы можно заменять местами.
Введение 0,5 мг энтекавира со стандартной пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) привело к минимальной задержке всасывания (1-1,5 часа на полный желудок против 0,75 часа). натощак), снижение Cmax на 44 - 46% и снижение AUC на 18 - 20%. Считается, что снижение Cmax и AUC с пищей не имеет клинического значения у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, но может повлиять на эффективность у пациентов, резистентных к ламивудину (см. Раздел 4.2).
Распределение: Предполагаемый объем распределения энтекавира превышает общий объем воды в организме. Связывание плазмы с белками сыворотки крови человека. in vitro è ≈ 13%.
Биотрансформация: энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы CPYP450. После введения 14C-энтекавира не наблюдалось окислительных или ацетилированных метаболитов и незначительных количеств метаболитов фазы II, глюкуронида и его сульфатных конъюгатов.
Устранение: энтекавир выводится преимущественно почками с выделением с мочой неизмененного препарата примерно 75% дозы в стабильном состоянии. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл / мин, что позволяет предположить, что энтекавир подвергается как клубочковой фильтрации, так и отчетливой канальцевой секреции. После достижения пикового уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась двухэкспоненциально с конечным периодом полувыведения ≥ 128 - 149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата составляет ≈ 2 раза при однократном ежедневном приеме, что предполагает эффективный период полувыведения примерно 24 часа.
Заболевания печени: Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.
Почечная недостаточность: Клиренс энтекавира уменьшается с уменьшением клиренса креатинина. За 4-часовой сеанс гемодиализа было удалено ≈ 13% дозы и 0,3% было удалено с помощью CAPD.Фармакокинетические данные энтекавира после однократного приема 1 мг (у пациентов без хронической инфекции гепатита В) показаны в таблице ниже:
Трансплантация печени: Воздействие энтекавира у HBV-инфицированных пациентов, перенесших трансплантацию печени и получивших стабильную дозу циклоспорина А или такролимуса (n = 9), было ≥ 2 раза выше воздействия у здоровых субъектов с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек способствовало увеличению воздействия энтекавира. у этих пациентов (см. раздел 4.4).
Секс: AUC была на 14% выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в функции почек и веса. После корректировки различий в клиренсе креатинина и массе тела не было различий в воздействии между мужчинами и женщинами.
Пожилые граждане: Влияние на возраст фармакокинетики энтекавира оценивалось путем сравнения пожилых людей в возрасте от 65 до 83 лет (средний возраст у женщин 69 лет, у мужчин 74) с молодыми людьми в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст у женщин 29 лет, у мужчин 25). AUC у пожилых людей была на 29% выше, чем у молодых, в основном из-за различий в функции почек и веса. После корректировки различий в клиренсе креатинина и массе тела у пожилых людей была более высокая AUC. Выше у 12,5% молодых людей. . Фармакокинетический анализ населения, включая пациентов в возрасте от 16 до 75 лет, не продемонстрировал, что возраст существенно влияет на фармакокинетику энтекавира.
Гонка: Фармакокинетический анализ населения не показал, что расовая принадлежность существенно влияет на фармакокинетику энтекавира, однако выводы могут быть сделаны только для кавказской и азиатской групп, поскольку было слишком мало субъектов из других категорий.
Педиатрическая популяция: Фармакокинетические стационарные фазы энтекавира оценивались (исследование 028) у HBeAg-положительных педиатрических субъектов в возрасте от 2 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени, 24 из которых никогда не лечились нуклеозидами, а 19 ранее лечились ламивудином. Воздействие энтекавира среди субъектов, ранее не получавших нуклеозиды, получавших энтекавир в суточной дозе от 0,015 мг / кг до максимум 0,5 мг, было аналогично воздействию, достигаемому у взрослых, получавших суточную дозу 0,5 мг. Cmax, AUC (0-24) и Cmin у этих субъектов составляли 6,31 нг / мл, 18,33 нг / мл и 0,28 нг / мл соответственно.
Воздействие энтекавира у субъектов, ранее леченных ламивудином и получавших энтекавир в суточной дозе от 0,030 мг / кг до максимальной дозы 1,0 мг, было аналогично воздействию, достигнутому у взрослых, получавших суточную дозу 1,0 мг. Cmax, AUC (0-24) и Cmin у этих субъектов составляли 14,48 нг / мл, 38,58 нг / мл и 0,47 нг / мл соответственно.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
В токсикологических исследованиях с повторными дозами у собак «наблюдалось обратимое периваскулярное воспаление центральной нервной системы. Однако это воспаление не было обнаружено при дозах в 9 и 10 раз выше, чем у людей (при введении доз 0,5 и 1 мг). не наблюдалось в исследованиях повторных доз у других видов, включая обезьян, получавших энтекавир ежедневно в течение 1 года в дозах ≥ 100 раз превышающих дозы, вводимые людям.
В исследованиях репродуктивной токсикологии, в которых животным давали энтекавир в течение 4 недель, не наблюдалось потери фертильности у самцов или самок крыс при высоких дозах. Изменения яичек (дегенерация семенных канальцев) наблюдались в токсикологических исследованиях с многократным введением на грызунах и собаках в дозах, ≥ 26 раз превышающих дозы, вводимые людям. Изменений в семенниках не наблюдалось в течение 1 года исследования на обезьянах. У беременных крыс и кроликов, которым вводили энтекавир, фактический уровень эмбриотоксичности или материнской токсичности не соответствовал дозам, которые в 21 раз превышали дозы, вводимые людям. При высоких дозах у крыс наблюдались следующие эффекты: материнская токсичность, эмбрионетальная токсичность (резорбция), снижение массы тела плода,
хвост и позвонки, уменьшенное окостенение (позвонков, стернебр и фаланг) и дополнительные поясничные позвонки. При высоких дозах у кроликов наблюдались следующие эффекты: эмбрионально-плодная токсичность (резорбция), снижение оссификации (подъязычной кости), увеличение случаев 13-го ребра. В перипостнатальном исследовании на крысах этого не было. У потомства не наблюдалось побочных эффектов.В отдельном исследовании, в котором энтекавир вводили в дозе 10 мг / кг беременным и кормящим самкам крыс, наблюдали как воздействие энтекавира на плод, так и секрецию энтекавира с молоком. У молодых крыс, получавших энтекавир с четвертого по восьмидесятый день постнатально, умеренно сниженная реакция на акустические стимулы наблюдалась в период восстановления (110-114 постнатальных дней), но не во время периода введения при значениях AUC ≥ 92 раза выше. чем у людей в дозе 0,5 мг или эквивалентной детской дозе. Учитывая допустимые пределы воздействия, этот результат считается маловероятным для клинической практики.
Генотоксичность не наблюдалась ни в тесте на микробную мутагенность Эймса, ни в тесте на мутацию гена клеток млекопитающих, ни в тесте трансформации эмбриональных клеток сирийского хомяка. И исследование микроядер, и исследование восстановления ДНК у крыс были отрицательными. Энтекавир оказался кластогенным в культурах лимфоцитов человека при концентрациях, значительно превышающих те, которые были достигнуты в клинических условиях.
В двухлетних исследованиях канцерогенности: у мышей-самцов, увеличение случаев опухолей легких, при дозах ≥ 4 и ≥ 2-кратных дозах у людей, при дозах 0,5 мг и 1 мг, соответственно. Развитию опухоли предшествовала пролиферация пневмоцитов в легком, которая, однако, не наблюдалась у крыс, собак или обезьян, что позволяет предположить, что ключевое событие в развитии рака легких у мышей, вероятно, является видоспецифичным. При длительном применении наблюдались следующие эффекты: увеличение случаев других типов опухолей, включая глиому головного мозга у самцов и самок крыс, рак печени у самцов мышей, доброкачественные сосудистые опухоли у самок мышей и аденомы и карциномы печени у самки крыс. Однако невозможно установить точное влияние на уровни. Прогнозируемость таких наблюдений у людей неизвестна.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Ядро планшета:
кросповидон
моногидрат лактозы
стеарат магния
микрокристаллическая целлюлоза
повидон
Покрытие таблеток:
оксид титана
гипромеллоза
макрогол 400
Полисорбат 80 (E433)
06.2 Несовместимость »-
Не имеет значения.
06.3 Срок действия »-
2 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Волдырь:
Не хранить при температуре выше 30 ° C. Хранить в оригинальной коробке.
Бутылки:
Не хранить при температуре выше 25 ° C. Держите флакон плотно закрытым.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
Каждая коробка содержит:
§ 30 x 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой; 3 блистера по 10 x 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, каждый блистер с перфорированной стандартной дозой Alu / Alu, или:
§ 90 x 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой; 9 блистеров по 10 x 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, в каждом блистере с перфорацией Alu / Alu
Бутылка из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, защищающей от доступа детей, содержащая 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Каждая коробка содержит одну бутылку.
Не все размеры упаковок и типы контейнеров могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Бизнес-парк Аксбриджа
Сандерсон-роуд
Аксбридж UB8 1DH
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
Волдырь: EU / 1/06/343/003
037221076
EU / 1/06/343/006
Бутылка: EU / 1/06/343/001
037221052
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Дата первого разрешения: 26 июня 2006 г.
Дата последнего обновления: 26 июня 2011 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
D.CCE, август 2014 г.
