Активные ингредиенты: Ривароксабан.
Ксарелто 2,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши Xarelto доступны для размеров упаковки:- Ксарелто 2,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Ксарелто 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Ксарелто 15 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Ксарелто 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Ксарелто? Для чего это?
Вам назначили Ксарелто, потому что вам поставили диагноз острого коронарного синдрома (набор состояний, который включает сердечный приступ и нестабильную стенокардию, тяжелую форму боли в груди) и вы заметили повышение некоторых сердечных маркеров в анализах крови.
У взрослых Xarelto снижает риск повторного сердечного приступа или риск смерти от болезни, связанной с сердцем или кровеносными сосудами.
Ксарелто содержит активное вещество ривароксабан и относится к группе лекарств, называемых антитромботическими средствами. Его действие происходит из-за блокирования фактора свертывания (фактора Ха), за которым следует снижение склонности крови к образованию сгустков.
Xarelto не дадут вам одному. Ваш врач также пропишет вам:
- ацетилсалициловая кислота (также известная как аспирин) или
- ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрель или тиклопидин.
Противопоказания Когда нельзя применять Ксарелто
Не принимайте Ксарелто
- если у вас аллергия на ривароксабан или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6)
- если у вас сильное кровотечение (кровотечение)
- если у вас есть заболевание или состояние в части тела, повышающее риск сильного кровотечения (например, язва желудка, раны или кровотечение в головном мозге, недавняя операция на головном мозге или глазах)
- если вы принимаете лекарства для предотвращения свертывания крови (например, варфарин, дабигатран, апиксабан или гепарин), за исключением случаев, когда вы меняете антикоагулянтную терапию или когда вы получаете гепарин через венозный или артериальный катетер, чтобы держать его открытым.
- если у вас острый коронарный синдром и ранее было кровотечение или сгусток крови в головном мозге (инсульт)
- если у вас заболевание печени, повышающее риск кровотечения,
- во время беременности или кормления грудью
Не принимайте Ксарелто и сообщите своему врачу, если к вам относится какое-либо из описанных условий.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Ксарелто
Перед приемом Ксарелто проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Будьте особенно осторожны с Xarelto
- если у вас повышенный риск кровотечения, как это может быть, если у вас есть:
- тяжелое заболевание почек, так как функция почек может изменить количество активного лекарства в организме
- если вы принимаете другие лекарства для предотвращения свертывания крови (например, варфарин, дабигатрантексилат, апиксабан или гепарин), если вы меняете терапию антикоагулянтами или когда вы получаете гепарин через венозный или артериальный катетер, чтобы он оставался открытым (см. раздел «Другие лекарства и Ксарелто») ")
- нарушения свертываемости крови
- очень высокое кровяное давление, не контролируемое лекарствами
- заболевания желудка или кишечника, которые могут вызвать кровотечение, такие как воспаление кишечника или желудка, или воспаление пищевода, например, вызванные гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (заболевание, при котором кислотность желудка повышается по пищеводу)
- заболевание кровеносных сосудов в задней части глаза (ретинопатия)
- заболевание легких с увеличенными бронхами, заполненными гноем (бронхоэктатическая болезнь), или предшествующее кровотечение из легких
- опухоль, расположенная в критическом органе тела
- старше 75 лет
- весит 60 кг или меньше
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто. Ваш врач примет решение, следует ли вам лечить это лекарство и следует ли за вами находиться под пристальным наблюдением.
Если вам нужна операция:
- Очень важно принимать Ксарелто до и после операции точно в сроки, указанные врачом.
Дети и подростки
Ксарелто не рекомендуется лицам младше 18 лет. Недостаточно информации о его применении у детей и подростков.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Ксарелто
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта.
- Если вы принимаете:
- некоторые лекарства от грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), если они не наносятся только на кожу
- некоторые противовирусные препараты от ВИЧ / СПИДа (например, ритонавир)
- другие лекарства, используемые для подавления свертывания крови (например, эноксапарин, клопидогрель или антагонисты витамина К, такие как варфарин и аценокумарол)
- противовоспалительные и обезболивающие (например, напроксен или ацетилсалициловая кислота)
- дронедарон, лекарство, используемое для лечения фибрилляции предсердий
Если какое-либо из описанных условий применимо к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто, так как эффект Ксарелто может быть усилен. Ваш врач решит, следует ли вам лечить это лекарство и следует ли за вами тщательно наблюдать.
Если ваш врач считает, что у вас повышенный риск развития язв желудка или кишечника, он может назначить профилактическое лечение язвы.
- Если вы принимаете:
- некоторые лекарства для лечения эпилепсии (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал)
- Зверобой (Hypericum perforatum), лекарственное средство на травах, используемое при депрессии.
- рифампицин, антибиотик
Если какое-либо из описанных условий относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто, так как эффекты Ксарелто могут быть уменьшены. Ваш врач решит, следует ли вам лечить Ксарелто и следует ли за вами внимательно наблюдать.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте Ксарелто, если вы беременны или кормите грудью. Если есть возможность забеременеть, используйте надежный метод контроля над рождаемостью во время приема Ксарелто. Если вы забеременели во время приема этого лекарства, немедленно сообщите об этом своему врачу, который решит, как продолжить лечение.
Вождение и использование машин
Ксарелто может вызвать головокружение (частый побочный эффект) или обморок (необычный побочный эффект) (см. Раздел 4 «Возможные побочные эффекты»). При появлении этих симптомов не садитесь за руль и не используйте машины.
Ксарелто содержит лактозу.
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как использовать Ксарелто: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Какую дозу принимать
Рекомендуемая доза - одна таблетка 2,5 мг два раза в день. Всегда принимайте Ксарелто в одно и то же время дня (например, одну таблетку утром и одну вечером). Это лекарство можно принимать во время еды или без нее.
Если вам трудно проглотить таблетку целиком, узнайте у врача, как принимать Ксарелто в противном случае. Таблетку можно растолочь и смешать с небольшим количеством воды или яблочного пюре непосредственно перед приемом.
При необходимости ваш врач может дать вам измельченную таблетку Ксарелто через трубку, вставленную в желудок.
Xarelto не дадут вам одному. Ваш врач также пропишет вам:
- ацетилсалициловая кислота (также известная как аспирин) или
- ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрель или тиклопидин.
Ваш врач назначит правильную дозу этих лекарств (обычно от 75 до 100 мг ацетилсалициловой кислоты в день или суточная доза 75-100 мг ацетилсалициловой кислоты плюс суточная доза 75 мг клопидогреля или стандартная суточная доза тиклопидина. ).
Когда начинать работу с Xarelto
Лечение Ксарелто следует начинать как можно скорее после стабилизации острого коронарного синдрома, не ранее чем через 24 часа после госпитализации и когда парентеральная антикоагуляция (путем инъекций) обычно прекращается, продолжайте лечение.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Ксарелто
Если вы приняли больше Ксарелто, чем предусмотрено
Если вы приняли слишком много таблеток Ксарелто, немедленно обратитесь к врачу. Если вы приняли слишком много Ксарелто, увеличивается риск кровотечения.
Если вы забыли принять Ксарелто
Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Если вы пропустите прием, примите следующую дозу в обычное время.
Если вы перестанете принимать Ксарелто
Принимайте Ксарелто регулярно в течение всего срока, назначенного врачом.
Не прекращайте прием Ксарелто, не посоветовавшись предварительно с врачом. Если вы перестанете принимать это лекарство, это может увеличить риск нового сердечного приступа или инсульта или смерти от болезни сердца или кровеносных сосудов.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Ксарелто
Как и все лекарства, Ксарелто может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Как и другие аналогичные лекарства (антитромботические средства), Ксарелто может вызвать потенциально опасное для жизни кровотечение. Обильное кровотечение может вызвать внезапное падение артериального давления (шок). В некоторых случаях кровотечение может не возникать. Быть очевидным.
Возможные побочные эффекты, которые могут указывать на кровотечение:
Немедленно сообщите своему врачу, если заметите какой-либо из следующих побочных эффектов:
- длительная или чрезмерная кровопотеря
- необычная слабость, усталость, бледность, головокружение, головная боль, отек неизвестного происхождения, одышка, боль в груди или стенокардия, которые могут быть признаками кровотечения,
Ваш врач может решить внимательно следить за вами или изменить тип лечения.
Общий список возможных побочных эффектов:
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пользователей)
- кровотечение в желудке или кишечнике, урогенитальное кровотечение (включая кровь в моче и обильные менструации), кровотечение из носа, кровотечение из десен
- кровотечение в глазу (включая кровотечение в белке глаза)
- кровотечение в ткани или полость тела (гематома, синяк)
- кровохарканье
- кровотечение из кожи или под кожей
- кровотечение после операции
- потеря крови или жидкости из хирургической раны
- отек конечностей
- боль в конечностях
- высокая температура
- уменьшение количества красных кровяных телец, что может вызвать бледность, слабость или одышку
- боль в желудке, расстройство желудка, тошнота или рвота, запор, диарея
- низкое кровяное давление (симптомы включают головокружение или обморок при стоянии)
- снижение силы и энергии (слабость, утомляемость), головная боль, головокружение,
- сыпь, зуд
- нарушение функции почек (может быть установлено с помощью анализов, проведенных врачом)
- повышение некоторых ферментов печени в анализах крови
Нечасто (им может быть подвержено до 1 из 100 пользователей)
- кровоизлияние в мозг или внутри черепа
- кровотечение в одном суставе, вызывающее боль и отек
- обморок
- недомогание
- сухость во рту
- быстрое сердцебиение
- аллергические реакции, в том числе кожные аллергические реакции
- крапивница
- нарушение функции печени (это может быть установлено с помощью анализов, проведенных врачом)
- анализы крови могут показать повышение билирубина, некоторых ферментов поджелудочной железы или печени или количества тромбоцитов
Редко (им может быть подвержено до 1 из 1000 пользователей)
- кровотечение в мышце
- локализованный отек
- пожелтение кожи и глаз (желтуха)
- образование скоплений крови (гематомы) в паху как осложнение сердечной процедуры, которая включает введение катетера в артерию ноги (псевдоаневризма)
Частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных)
- повышенное давление в мышцах ног или рук после «кровотечения», которое вызывает боль, отек, изменение чувствительности, онемение или паралич (синдром компартмента после «кровотечения»)
- почечная недостаточность после сильного кровотечения
С момента утверждения лекарства наблюдались следующие побочные эффекты: ангионевротический отек и аллергический отек (отек лица, губ, рта, языка или горла).
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и в каждом блистере после EXP / EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Ксарелто
- Действующее вещество - ривароксабан. Каждая таблетка содержит 2,5 мг ривароксабана.
- Остальные ингредиенты:
Ядро таблетки: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы, гипромеллоза, лаурилсульфат натрия, стеарат магния.
Покрытие таблетки: макрогол 3350, гипромеллоза, диоксид титана (E 171), желтый оксид железа (E 172).
Как выглядит Ксарелто и что содержится в упаковке
Таблетки Xarelto 2,5 мг, покрытые пленочной оболочкой, имеют светло-желтый цвет, круглые, двояковыпуклые, с крестиком BAYER на одной стороне и «2,5» и треугольником на другой стороне.
Таблетки поставляются в блистерах в картонных коробках по 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 или 196 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или перфорированных блистерах с единичной дозой в картонных коробках по 10 x 1 или 100 x 1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или в упаковке. кратные размеров, состоящие из 10 упаковок, каждая из которых содержит таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 x 1.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
XARELTO 2,5 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 2,5 мг ривароксабана.
Наполнитель с известными эффектами:
каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 33,92 мг лактозы (в виде моногидрата), см. раздел 4.4.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, светло-желтого цвета (диаметр 6 мм, радиус кривизны мм), с тисненым крестом BAYER с одной стороны и цифрой 2,5 и треугольником с другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Ксарелто, назначаемый вместе с только ацетилсалициловой кислотой (Ацетилсалициловая кислота, ASA) или с ASA и клопидогрелом или тиклопидином, показан для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенными кардиальными биомаркерами (см. Разделы 4.3, 4.4 и 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг 2 раза в сутки.
Кроме того, пациенты должны принимать суточную дозу 75-100 мг АСК или 75-100 мг АСК в дополнение к суточной дозе 75 мг клопидогреля или стандартной суточной дозе тиклопидина.
Лечение должно регулярно оцениваться у отдельного пациента, учитывая, с одной стороны, риск ишемических событий, а с другой - риск кровотечения. Продление лечения после 12 месяцев необходимо оценивать для каждого отдельного пациента, поскольку опыт до 24 месяцев ограничены (см. раздел 5.1)
Лечение Ксарелто следует начинать как можно скорее после стабилизации события ОКС (включая процедуры реваскуляризации); не ранее, чем через 24 часа после госпитализации и в то время, когда парентеральная антикоагуляция обычно прекращается.
В случае пропуска дозы пациенту следует продолжить прием рекомендованной обычной дозы в соответствии с установленным графиком дозирования. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Переход с антагонистов витамина К (AVK) на Ксарелто
У пациентов, которые переходят с АВК на Ксарелто после приема Ксарелто "Международное нормализованное отношение (INR) будет ложно высоким. МНО не предназначено для измерения антикоагулянтной активности Ксарелто и поэтому не должно использоваться (см. Раздел 4.5).
Переход с Xarelto на антагонисты VitaminK (AVK)
При переходе с Ксарелто на АВК существует вероятность неадекватного антикоагулянтного эффекта. Каждый раз при замене другого антикоагулянта необходимо обеспечить адекватный и постоянный уровень антикоагуляции. Обратите внимание, что Xarelto может помочь поднять INR.
Пациентам, переходящим с Ксарелто на АВК, АВК следует вводить в комбинации до тех пор, пока МНО не станет ≥2,0. В первые два дня переходной фазы дозировка АВК должна быть исходным стандартом, а затем будет основываться на «МНО». В фазе сопутствующего лечения Ксарелто и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто, но перед следующей дозой. После прекращения приема Ксарелто можно надежно определить МНО. прошло с момента последней дозы (см. разделы 4.5 и 5.2).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто
У пациентов, получающих парентеральный антикоагулянт, прекратите лечение парентеральным антикоагулянтом и начните терапию Ксарелто за 0–2 часа до следующего приема парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или после прекращения непрерывного парентерального лекарственного препарата. продукт (например, нефракционированный гепарин внутривенно).
Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Введите первую дозу парентерального антикоагулянта, когда должна была быть введена следующая доза Ксарелто.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл / мин) указывают на то, что концентрации ривароксабана в плазме значительно увеличиваются. Таким образом, Ксарелто следует назначать таким пациентам с осторожностью. Не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина.
Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени с Чайлд-Пью B и C (см. Разделы 4.3 и 5.2).
Пожилое население
Без корректировки дозы ù (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Масса тела
Коррекции дозы не требуется (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Секс
Коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Ксарелто у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.Данные отсутствуют, поэтому Ксарелто не рекомендуется применять детям младше 18 лет.
Способ применения
Для перорального применения.
Ксарелто можно принимать с пищей или без нее (см. Разделы 4.5 и 5.2).
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто можно измельчить и смешать с небольшим количеством воды или яблочного пюре непосредственно перед применением и принимать перорально.
После измельчения таблетку Xarelto можно также вводить через желудочный зонд при условии подтверждения правильного размещения трубки. Измельченную таблетку следует ввести с небольшим количеством воды через зонд, который затем следует промыть водой (см. Раздел 5.2).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Идет клинически значимое кровотечение.
Травмы или состояния, при которых существует значительный риск сильного кровотечения. К ним могут относиться недавние или продолжающиеся язвы желудка, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинномозговом или офтальмологическом вмешательстве, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известные или предполагаемые варикозные расширения вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или дисфункции внутримозговых сосудов.
Сопутствующее лечение другими антикоагулянтами, такими как нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и др.), Производные гепарина (фондапаринукс и др.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан и др.), За исключением конкретный случай изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел 4.2) или когда нефракционированные гепарины вводятся в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального катетера, венозного или артериального (см. раздел 4.5).
Сопутствующее лечение ОКС с антитромбоцитарной терапией у пациентов с перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (преходящая ишемическая атака, TIA) (см. Раздел 4.4).
Нарушения со стороны печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений, в том числе у пациентов с циррозом печени с синдромом Child PughB и C (см. Раздел 5.2).
Беременность и период лактации (см. Раздел 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Эффективность и безопасность Ксарелто изучались в сочетании с антиагрегантами аспирином и клопидогрелом / тиклопидином.Лечение другими антиагрегантами, такими как, например, прасугель или тикагрелор не изучался и не рекомендуется.
В соответствии с обычной практикой наблюдения за пациентом, получающим антикоагулянтную терапию, рекомендуется в течение всего периода лечения.
Риск кровотечения
Как и в случае с другими антикоагулянтами, пациенты, принимающие Ксарелто, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков кровотечения. С осторожностью рекомендуется применять в условиях повышенного риска кровотечения. При сильном кровотечении прием Ксарелто необходимо прекратить.
В клинических исследованиях кровотечение из слизистой оболочки (например, носовое кровотечение, кровотечение из десен, желудочно-кишечное и мочеполовое кровотечение) и анемия чаще регистрировались во время длительного лечения ривароксабаном в дополнение к одно- или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, помимо адекватного клинического наблюдения, он может быть важным, если это будет сочтено целесообразным, провести лабораторные проверки гемоглобина / гематокрита для выявления скрытого кровотечения.
Некоторые субпопуляции пациентов, подробно описанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. Таким образом, применение Ксарелто в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с повышенным риском кровотечения следует сравнивать с пользой с точки зрения предотвращения атеротромботических событий. Кроме того, таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления признаков. и симптомы кровотечений и анемии после начала лечения (см. раздел 4.8).
Снижение гемоглобина или артериального давления неизвестного происхождения должно привести к поиску геморрагического очага.
Хотя лечение ривароксабаном не требует постоянного мониторинга воздействия, измерение уровней ривароксабана с помощью откалиброванного количественного анализа анти-фактора Ха может быть полезным в исключительных ситуациях, когда знание воздействия ривароксабана может быть полезным при принятии клинического решения, например, в случаях передозировки и лечения. экстренная хирургия (см. разделы 5.1 и 5.2).
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ривароксабана в плазме крови может значительно увеличиться (в среднем в 1,6 раза), что может увеличить риск кровотечения. Ксарелто следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина от 15 до 29 мл / мин. рекомендуется к применению у пациентов с клиренсом креатинина
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл / мин), которые принимают другие лекарственные препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме, Ксарелто следует применять с осторожностью (см. Раздел 4.5).
Взаимодействие с другими лекарствами
Применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, одновременно получающим лечение системными азольными противогрибковыми средствами (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти активные вещества являются мощными ингибиторами CYP3A4. И P-gp и поэтому может повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимой степени (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения (см. раздел 4.5).
Соблюдайте осторожность, если пациенты одновременно проходят лечение лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота и антиагреганты. Соответствующее профилактическое лечение может быть рассмотрено для пациентов с риском развития язвенной болезни (см. Раздел 4.5).
После острого коронарного синдрома пациент, получающий Ксарелто и АСК или Ксарелто и АСК плюс клопидогрел / тиклопидин, должен получать сопутствующее лечение НПВП только в том случае, если польза превышает риск кровотечения.
Другие факторы риска кровотечений
Как и другие антитромботические средства, ривароксабан не рекомендуется пациентам с повышенным риском кровотечения, например:
• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия
• другие желудочно-кишечные заболевания без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь)
• сосудистая ретинопатия
• бронхоэктатическая болезнь или легочное кровотечение в анамнезе
С осторожностью следует назначать пациентам с ОКС:
• Возраст> 75 лет при назначении вместе с только АСК или с АСК плюс клопидогрель или тиклопидин
• с малой массой тела (
Пациенты с перенесенным инсультом или ТИА
Ксарелто 2,5 мг противопоказан для лечения ОКС у пациентов с перенесенным инсультом или ТИА (см. Раздел 4.3). Некоторые пациенты с ОКС, перенесшие инсульт или ТИА, были изучены, но имеющиеся ограниченные данные об эффективности указывают на то, что этим пациентам лечение не приносит пользы.
Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция
В случае нейроаксиальной анестезии (спинальная / эпидуральная анестезия) или спинальной / эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромботические препараты для предотвращения тромбоэмболических осложнений, подвержены риску эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Этот риск может увеличиваться в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или комбинированного применения лекарственных средств, изменяющих гемостаз. Риск также может увеличиваться в случае травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Пациентов следует часто контролировать. признаки и симптомы неврологических изменений (например, онемение или слабость в нижних конечностях, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При наличии неврологического нарушения требуется немедленная диагностика и лечение. взаимосвязь между ожидаемой пользой и риском у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию или у пациентов, которым запланирована антикоагулянтная терапия для антитромботической профилактики. Нет клинического опыта использования 2,5 мг ривароксабана с одной только АСК или с АСК плюс клопидогрел или тиклопидин в этих ситуациях.
Чтобы снизить потенциальный риск кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной / спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Предпочтительно установить или удалить эпидуральный катетер или выполнить пункцию. y поясничный отдел позвоночника, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как низкий (см. раздел 5.2). Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Прием антиагрегантов следует прекратить в соответствии с инструкциями производителя.
Рекомендации по дозировке до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств.
Если требуется инвазивная процедура или хирургическое вмешательство, лечение Ксарелто 2,5 мг следует прекратить, если это возможно и на основании клинического заключения врача, по крайней мере, за 12 часов до операции. Если пациенту предстоит хирургическое вмешательство, плановая операция и антиагрегантный эффект отсутствует. желательно, администрации антитромбоцитарных агентов следует прекратить в соответствии с инструкциями производителя.
Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышенный риск кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.
Лечение Ксарелто следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или операции, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут адекватный гемостаз на основании оценки врача (см. Раздел 5.2).
Пожилое население
Пожилой возраст может вызвать повышенный риск кровотечения (см. Раздел 5.2).
Информация о вспомогательных веществах
Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное назначение ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) привело к увеличению средней AUC ривароксабана в 2,6 / 2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана со значительным увеличением фармакодинамики. Эффекты: это может быть связано с повышенным риском кровотечения. Поэтому использование Ксарелто не рекомендуется пациентам, получающим системное сопутствующее лечение азольными противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. Раздел 4.4).
Считается, что активные вещества, которые значительно ингибируют только один из метаболических путей ривароксабана, CYP3A4 или P-gp, в меньшей степени повышают концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и слабым или умеренным ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и 1-кратное увеличение Cmax в 4 раза. не считается клинически значимым (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел 4.4).
Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и P-gp, привел к увеличению средней AUC и средней C ривароксабана в 1,3 раза. Это повышение не считается клинически значимым.
У субъектов с легкой почечной недостаточностью эритромицин (500 мг три раза в день) вызывал в среднем 1,8-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и 1,6-кратное увеличение C по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренным нарушением функции почек эритромицин вызывал в среднем 2,0-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и 1,6-кратное увеличение C по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина складывается с эффектом почечной недостаточности (см. Раздел 4.4).
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, увеличивал среднюю AUC ривароксабана в 1,4 раза, а среднее значение C. Это повышение не считается клинически значимым. Почечная недостаточность: см. Раздел 4.4).
Из-за ограниченных клинических данных, доступных для дронедарона, следует избегать его одновременного приема с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После одновременного приема эноксапарина (разовая доза 40 мг) и ривароксабана (разовая доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект на активность анти-фактора Ха в отсутствие других эффектов на тесты коагуляции (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Из-за повышенного риска кровотечения следует соблюдать осторожность в случае одновременного лечения любым другим антикоагулянтом (см. Разделы 4.3 и 4.4).
НПВП / антиагреганты
Не наблюдалось клинически значимого увеличения времени кровотечения после одновременного приема ривароксабана (15 мг) и напроксена (500 мг). Однако у некоторых людей фармакодинамический ответ может быть более выраженным.
При совместном применении с ривароксабаном и 500 мг ацетилсалициловой кислоты клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Клопидогрел (ударная доза 300 мг, а затем поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал какого-либо фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но имел существенное увеличение времени кровотечения, не связанное со степенью агрегации тромбоцитов или уровнями рецепторов P-селектина или GPIIb / IIIa.
Соблюдайте осторожность, если пациенты одновременно получают НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагреганты, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечения (см. Раздел 4.4).
Варфарин
Переход от варфарина, антагониста витамина К (МНО от 2,0 до 3,0), на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО между 2,0 и 3,0) привел к увеличению протромбинового времени / МНО (неопластин), а не к аддитивному увеличению. (можно наблюдать единичные значения INR до 12), в то время как эффекты на aPTT, ингибирование активности фактора Xa и эндогенного тромбинового потенциала (ETP) были аддитивными.
Если желательны фармакодинамические эффекты ривароксабана в переходный период, можно использовать тесты на активность против фактора Ха, PiCT и Heptest, поскольку на них не влияет варфарин. На четвертый день после последней дозы варфарина все тесты ( включая PT, aPTT, ингибирование активности Xa и ETP) отражают только эффект ривароксабана.
Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина в переходный период, можно использовать МНО при минимальной концентрации (Cvalle) ривароксабана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), потому что в это время этот тест минимально зависит от ривароксабан.
Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.
Индукторы CYP3A4
Одновременный прием ривароксабана и мощного индуктора CYP3A4 рифампицина привел к снижению средней AUC ривароксабана примерно на 50% с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана и других мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина или фенобамазепина, фенотипа) . Зверобой (Зверобой продырявленный)) может снизить концентрацию ривароксабана в плазме. Следовательно, следует избегать одновременного приема сильных индукторов CYP3A4, если за пациентом не ведется тщательный мониторинг признаков и симптомов тромбоза.
Другие сопутствующие методы лечения
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразола (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ CYP, таких как CYP3A4.
Клинически значимых взаимодействий с пищей не наблюдалось (см. Раздел 4.2).
Лабораторные параметры
Параметры коагуляции (например, ПВ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо изменяются из-за механизма действия ривароксабана (см. Раздел 5.1).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Безопасность и эффективность Ксарелто у беременных не установлены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). В отношении потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечения и доказательств того, что ривароксабан проникает через плаценту. Ксарелто противопоказан во время беременности (см. раздел 4.3).
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
Время кормления
Безопасность и эффективность Ксарелто у кормящих женщин не установлены. Данные на животных показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Следовательно, Ксарелто противопоказан в период лактации (см. Раздел 4.3). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении / воздержании от терапии.
Плодородие
Специальных исследований ривароксабана для определения его влияния на фертильность у мужчин и женщин не проводилось. Никаких эффектов не наблюдалось в исследовании фертильности самцов и самок у крыс (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Ксарелто оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как обмороки (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. Раздел 4.8). Пациенты, у которых они возникают. Побочные реакции не должны водить или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Безопасность ривароксабана была определена в одиннадцати исследованиях фазы III с участием 32 625 пациентов, получавших ривароксабан (см. Таблицу 1).
Таблица 1: Количество изученных пациентов, максимальная суточная доза и продолжительность лечения в исследованиях фазы III
* Пациенты, получившие хотя бы одну дозу ривароксабана
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. Раздел 4.4 и «Описание конкретных побочных реакций» ниже). Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) были носовое кровотечение (5,9%) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (4,2%).
В целом побочные эффекты, связанные с лечением, наблюдались примерно у 67% пациентов, получавших хотя бы одну дозу ривароксабана. Примерно у 22% пациентов наблюдались нежелательные явления, которые исследователи считали связанными с лечением.У пациентов, получавших 10 мг Ксарелто и перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, а также у пациентов, госпитализированных по медицинским причинам, кровотечения произошли у 6,8% и 12,6% пациентов соответственно, а анемия возникла соответственно у 5,9% и 2,1% пациентов. Кровотечения возникали у пациентов, получавших 15 мг Ксарелто два раза в день с последующим приемом 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА или 20 мг один раз в день для предотвращения рецидива ТГВ и ТЭЛА. Примерно у 27,8% пациентов, а анемия возникла примерно у 2,2 % пациентов. У пациентов, получавших лечение для профилактики инсульта и системной эмболии, кровотечение любого типа или степени было зарегистрировано с частотой 28 на 100 пациенто-лет и анемией с частотой 2,5 на 100 пациенто-лет. при лечении для профилактики атеротромботических событий после острого коронарного синдрома (ОКС) кровотечение любой степени тяжести сообщалось с частотой 22 на 100 пациенто-лет. Анемия сообщалась с частотой 1,4 на 100 пациенто-лет.
Таблица побочных реакций
Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении Ксарелто, перечислены в таблице 2 ниже и классифицированы по системным органам (согласно MedDRA) и по частоте.
Частоты определяются следующим образом:
очень часто (≥1 / 10)
общие (≥1 / 100,
нечасто (≥1 / 1,000,
редко (≥1 / 10,000,
очень редко (
неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Таблица 2: Все побочные реакции, связанные с лечением, зарегистрированные у пациентов в исследованиях фазы III
Наблюдается в профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
B наблюдается при лечении ТГВ и ТЭЛА, а также в профилактике рецидивов, что очень часто встречается у женщин.
C наблюдается редко для профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства)
Описание конкретных побочных реакций
Из-за его фармакологического механизма действия использование Ксарелто может быть связано с повышенным риском явного или скрытого кровотечения в любой ткани или органе, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) различаются в зависимости от локализации и степени или степени кровотечения и / или анемии (см. Раздел 4.9 «Ведение кровотечения»). В клинических исследованиях кровотечение слизистой оболочки (например, носовое кровотечение, кровотечение десен, желудочно-кишечное и мочеполовое кровотечение) и анемия регистрировались чаще по сравнению с лечением АВК во время длительного лечения ривароксабаном. целесообразно проводить лабораторные проверки гемоглобина / гематокрита для выявления скрытого кровотечения. Риск кровотечения может быть увеличен у определенных категорий пациентов, например. у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и / или проходящих сопутствующее лечение, влияющее на гемостаз (см. Риск геморрагии в разделе 4.4). Менструация может быть более интенсивной и / или продолжительной. Осложнения, связанные с кровотечением, могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли и т. д. опухоль неизвестного происхождения, одышка и шок неизвестного происхождения. В некоторых случаях симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия, наблюдались как следствие анемии.
При применении Ксарелто сообщалось об известных осложнениях тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность из-за гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, следует учитывать возможность кровотечения.
Замечания постмаркетинговый
Сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с постмаркетинговым периодом в связи с использованием Ксарелто. Частота этих побочных реакций, о которых сообщалось в опыте постмаркетинговый невозможно оценить.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек и аллергический отек (в объединенных исследованиях III фазы эти явления были редкими (≥1 / 1000,
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение) (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были редкими (≥ 1/10 000,
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были редкими (≥ 1/1000,
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Сообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без кровотечения или других побочных реакций. Из-за ограниченной абсорбции ожидается эффект потолка без дальнейшего увеличения средней экспозиции в плазме при сверхтерапевтических дозах 50 мг ривароксабана или выше.
Не существует специального антидота, который мог бы противодействовать фармакодинамическим эффектам ривароксабана.
В случае передозировки ривароксабана можно рассмотреть возможность использования активированного угля для снижения абсорбции.
Управление кровотечением
Если у пациента, принимающего ривароксабан, возникает кровотечение, последующее введение ривароксабана следует отложить или, при необходимости, прекратить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно от 5 до 13 часов (см. Раздел 5.2). Ведение пациента должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости может быть проведено подходящее симптоматическое лечение, такое как механическое сдавливание (например, в случае тяжелого носового кровотечения), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление жидкости и поддержание гемодинамики, введение продуктов крови (концентраты эритроцитов или свежезамороженной плазмы, в зависимости от связанной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если кровотечение невозможно остановить описанными мерами, используйте специальный прокоагулянтный агент для отмены антикоагулянтного эффекта, такой как концентрат протромбинового комплекса (PCC), активированный концентрат протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa).
Однако на сегодняшний день существует очень ограниченный клинический опыт использования этих продуктов у пациентов, принимающих ривароксабан. Рекомендация также основана на ограниченных доклинических данных. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa, корректируя дозу в зависимости от улучшения кровотечений. В зависимости от местной доступности в случае сильного кровотечения следует проконсультироваться со специалистом по коагуляции (см. Раздел 5.1).
Ожидается, что сульфат протамина и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность ривароксабана. Опыт применения транексамовой кислоты у субъектов, принимающих ривароксабан, ограничен, в то время как опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина отсутствует. Нет никакого научного обоснования возможной пользы или опыта применения десмопрессина системного гемостата у субъектов, принимающих ривароксабан. Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан вряд ли поддается диализу.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Прямой ингибитор фактора Ха, код АТС: B01AF01.
Механизм действия
Ривароксабан является прямым и высокоселективным ингибитором фактора Ха с пероральной биодоступностью. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренние и внешние пути каскада свертывания и ингибирует как образование тромбина, так и развитие тромба.Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не имеет никакого эффекта на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
У людей наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При тестировании с неопластином на протромбиновое время (ПВ) влияет ривароксабан дозозависимым образом, с тесной корреляцией с концентрациями в плазме (значение r, равное 0,98) .Другие результаты получаются с другими реагентами.ПТ необходимо выражать в секундах, потому что INR (международное нормализованное отношение) откалибровано и подтверждено только для кумаринов и не может использоваться для других антикоагулянтов.
В клиническом фармакологическом исследовании, изучающем способность противодействовать фармакодинамическим эффектам ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n = 22), эффекты однократных доз (50 МЕ / кг) двух разных типов ПКК, одного ПКК при трех факторах (факторах) II, IX и X) и 4-факторный PCC (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный PCC снизил средние значения PT для неопластина примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при 4-факторном PCC. Напротив, 3-факторный PCC имел больший и более быстрый общий эффект антагонизма изменений в выработке эндогенного тромбина, чем 4-факторный PCC (см. Раздел 4.9).
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и HepTest увеличивались в зависимости от дозы; однако они не рекомендуются для определения фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном мониторинг параметров свертывания крови в клинической практике не требуется. Однако при клинических показаниях уровни ривароксабана можно измерить с помощью правильно откалиброванного количественного теста на анти-фактор Ха (см. Раздел 5.2).
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая программа ривароксабана была создана для демонстрации эффективности Ксарелто в предотвращении смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у людей с недавно перенесенным ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [ инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, NSTEMI] или нестабильная стенокардия [нестабильная стенокардия, UA]). В основном двойном слепом исследовании ATLAS SCA 2 TIMI 51 15 526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 к одному из трех. Группы лечения: Ксарелто 2,5 мг перорально два раза в день, 5 мг перорально два раза в день или плацебо два раза в день, совместно с только АСК или с АСК плюс тиенопиридин (клопидогрель или тиклопидин). Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет должны были страдаете сахарным диабетом или перенесенным инфарктом миокарда. Среднее время лечения составляло 13 месяцев, а продолжительность лечения максимальная продолжительность лечения составляла примерно 3 года. 93,2% пациентов получали одновременно АСК плюс тиенопиридин и 6,8% только АСК. Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрель, 0,9% получали тиклопидин и 0,3% получали прасугрел. Пациенты получили первую дозу Ксарелто не ранее, чем через 24 часа и до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно скорее после стабилизации события ОКС, включая процедуры реваскуляризации, и в это время парентеральную антикоагулянтную терапию. будет приостановлено.
Оба режима ривароксабана, 2,5 мг два раза в день и 5 мг два раза в день, были эффективны в дальнейшем снижении частоты сердечно-сосудистых событий в дополнение к стандартному антиагрегантному лечению. Режим 2,5 мг два раза в день снизил смертность, и есть доказательства более низкого риска кровотечений, связанных с более низкая доза: поэтому для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов после ОКС с повышенными кардиологическими биомаркерами рекомендуется принимать ривароксабан 2,5 мг два раза в день вместе с ацетилсалициловой кислотой (АСК) отдельно или с АСК и тиенопиридином (клопидогрель или тиклопидин).
По сравнению с плацебо, Ксарелто значительно снизил первичную комбинированную конечную точку смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта. Преимущество было определено снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда, которые возникли в короткие сроки и при последовательном лечении. Были эффективны на протяжении всего периода лечения. (см. Таблицу 3 и Рисунок 1). Первая вторичная конечная точка (смерть от любой причины, инфаркт миокарда или инсульт) также была значительно снижена. «Дальнейший ретроспективный анализ показал номинально значимое снижение показателей заболеваемости тромбозом стента по сравнению с плацебо. (см. Таблицу 3). Частота возникновения первичного исхода безопасности (крупных кровотечений, не связанных с АКШ TIMI) была выше у пациентов, получавших Ксарелто, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. Таблицу 5). Тем не менее, частота встречаемости была аналогичной. С Ксарелто и плацебо с точки зрения смертельных кровотечений, гипотонии, требующей лечения внутривенными инотропными агентами и хирургического вмешательства при стойком кровотечении.
В таблице 4 показаны результаты эффективности у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Результаты по безопасности в этой подгруппе пациентов были сопоставимы с общими результатами по безопасности.
Пациенты с повышенными биомаркерами (тропонин или CK-MB) и без предшествующего инсульта / ТИА составили 80% исследуемой популяции.Результаты этой популяции пациентов также соответствовали общим результатам по эффективности и безопасности.
б) vs. плацебо; Лог-ранг p-значение * статистически лучше ** номинально значимо
б) vs. плацебо; Лог-ранг p-значение ** номинально значимый
а) популяция, подлежащая оценке с точки зрения безопасности, в процессе лечения
б) vs. плацебо; Лог-ранг p-значение
* статистически значимый
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований Ксарелто в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении тромбоэмболических событий. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Ксарелто во всех подгруппах педиатрической популяции в целях профилактики тромбоэмболических осложнений (информацию о применении в педиатрии см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Ривароксабан быстро всасывается, и пиковые концентрации (Cmax) наступают через 2-4 часа после приема таблетки.
Пероральное всасывание ривароксабана почти завершено, а биодоступность таблеток 2,5 и 10 мг при пероральном приеме высока (80–100%), независимо от приема пищи или приема пищи. Прием во время еды не влияет на AUC или C ривароксабана в дозах 2,5 и 10 мг. Таблетки 2,5 и 10 мг ривароксабана можно принимать с едой или без нее.
Фармакокинетика ривароксабана примерно линейна до примерно 15 мг один раз в сутки. При более высоких дозах абсорбция ограничивается растворением, при этом биодоступность и скорость абсорбции снижаются по мере увеличения дозы. Этот аспект более выражен в условиях голодания, чем после еды. Вариабельность фармакокинетики ривароксабана умеренная, с индивидуальной вариабельностью (CV%) от 30% до 40%.
Абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщалось о снижении AUC и Cmax на 29% и 56% по сравнению с таблеткой, когда гранулы ривароксабана попадают в проксимальный отдел тонкой кишки. Воздействие еще больше снижается, когда ривароксабан попадает в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следовательно, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как всасывание ривароксабана и, следовательно, его воздействие может быть уменьшено.
Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, вводимого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или ресуспендированной в воде и вводимой через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с целой таблеткой. Ввиду предсказуемого и дозозависимого фармакокинетического профиля ривароксабана результаты биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, применимы даже к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
У людей связывание с белками плазмы высокое и достигает примерно 92-95%. Основным компонентом связывания является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный, с Vss около 50 литров.
Биотрансформация и устранение
Примерно 2/3 введенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации; одна половина затем выводится почками, а другая половина - фекальным путем. Оставшаяся 1/3 введенной дозы выводится непосредственно через почки в виде неизмененного активного ингредиента с мочой, в основном за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется через CYP3A4, CYP2J2 и с помощью механизмов, независимых от CYP. Окислительная деградация морфолиноновой группы и гидролиз амидных связей являются основными центрами биотрансформации. in vitro, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является основным соединением, присутствующим в плазме человека, в котором не обнаруживаются важные или активные циркулирующие метаболиты. При системном клиренсе около 10 л / ч ривароксабан можно охарактеризовать как вещество с низким клиренсом. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет приблизительно 4,5 ч. После перорального введения выведение ограничивается скоростью абсорбции. Выведение ривароксабана из плазмы происходит с конечным периодом полувыведения 5-9 часов у молодых людей и 11-13 часов у пожилых людей.
Особые группы населения
Секс
Не было клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике между пациентами мужского и женского пола.
Пожилое население
Более высокие концентрации в плазме наблюдались у пожилых пациентов, чем у молодых пациентов, со средними значениями AUC примерно в 1,5 раза выше, в основном из-за (очевидного) снижения общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.
Весовые категории
Крайняя масса тела (120 кг) оказывала только «уменьшенное» влияние на концентрацию ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.
Межэтнические различия
Не наблюдалось клинически значимых межэтнических различий между пациентами европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев в отношении фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана.
Печеночная недостаточность
У пациентов с циррозом и легким нарушением функции печени (классифицируется как Чайлд Пью A) наблюдались лишь незначительные изменения фармакокинетики ривароксабана (среднее увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза), что почти сопоставимо с таковыми в здоровой контрольной группе. классифицированный как Чайлд-Пью B), средняя AUC ривароксабана была значительно увеличена в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC была увеличена в 2,6 раза. У этих пациентов также наблюдалось снижение элиминации ривароксабана почками, как и у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Нет данных у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Подавление активности фактора Ха было увеличено в 2,6 раза у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами; Продление ПВ также увеличилось в 2,1 раза. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к увеличению наклона линии корреляции PK / PD между концентрацией и PT.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, связанными с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений, включая пациентов с циррозом печени с Чайлд-Пью B и C (см. Раздел 4.3).
Почечная недостаточность
На основании определения клиренса креатинина наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, связанное со снижением функции почек. У субъектов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15- 29 мл / мин) концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были увеличены в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью общее ингибирование активности фактора Ха наблюдалось. увеличился в 1,5, 1,9 и 2,0 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами; аналогично, PT увеличился в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.Данных о пациентах с клиренсом креатинина нет.
Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не поддается диализу.
Не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина.
Фармакокинетические данные у пациентов
У пациентов, получающих ривароксабан 2,5 мг два раза в день для профилактики атеротромботических событий у пациентов с ОКС, геометрическая средняя концентрация (диапазон прогноза 90%) через 2-4 часа и примерно через 12 часов после приема дозы (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрации в диапазон приема) составил 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг / л соответственно.
Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь
Фармакокинетическая / фармакодинамическая (FC / FD) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и различными конечными точками FD (ингибирование фактора Ха, PT, aPTT, HepTest) оценивалась после введения широкого спектра доз (5-30 мг два раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывается моделью Emax. Для ПК модель линейной регрессии обычно лучше всего описывает данные. В зависимости от различных используемых реагентов наклон значительно отличается. Когда для ПК использовался неопластин, исходный PT составлял около 13 с, а наклон - около 3-4 с / (100 мкг / л). Результаты анализа FC / FD в фазах II и III сопоставимы с данными, полученными у здоровых субъектов.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не проверены.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенном потенциале и токсичности для несовершеннолетних.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности повторных доз, были в основном обусловлены чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс наблюдались повышенные уровни IgG и IgA в плазме крови при клинически значимых уровнях воздействия.
У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, осложнения, связанные с кровотечением). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась токсичность для эмбриона и плода (постимплантационная потеря, замедленное / прогрессирующее окостенение). Множественные светлые пятна на печени ), повышенная частота общих пороков развития и аномалий плаценты. В пре- и постнатальном исследовании на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для матери.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета
Микрокристаллическая целлюлоза
Кроскармеллоза натрия
Моногидрат лактозы
Гипромеллоза
Лаурилсульфат натрия
Стеарат магния
Пленка для покрытия
Макрогол 3350
Гипромеллоза
Диоксид титана (E 171)
Желтый оксид железа (E 172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры из полипропилена / алюминия в картонных коробках по 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 или 196 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или перфорированные блистеры с единичными дозами в картонных коробках 10x1 или 100x1, или в групповых упаковках, содержащих 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (10 упаковок 10x1).
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Специальных инструкций по утилизации нет.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Байер Фарма АГ
13342 Берлин
Германия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Блистер на 14 таблеток (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 таблеток в блистере (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
Блистер 56 таблеток (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 таблеток в блистере (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 таблеток в блистере (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
Блистер на 168 таблеток (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
Блистер на 196 таблеток (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
Блистер 10 x 1 таблетка (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
Блистер 100 x 1 таблетка (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 таблетка в блистере (PP / alu) EU / 1/08/472/034
30 таблеток в блистере (PP / alu) EU / 1/08/472/035
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 30 сентября 2008 г.
Дата последнего обновления: 22 мая 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
05/2015
.jpg)
