Герцептин - Информационная брошюра

Показания Противопоказания Меры предосторожности при использовании Взаимодействия Предупреждения Дозировка и способ применения Передозировка Нежелательные эффекты Срок годности и хранения Состав и лекарственная форма

Активные ингредиенты: трастузумаб.

Герцептин 600 мг раствор для инъекций во флаконе

Вкладыши Герцептин доступны для размеров упаковки:

• Герцептин 150 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
• Герцептин 600 мг раствор для инъекций во флаконе
• Герцептин 600 мг раствор для инъекций через устройство для введения

Почему используется Герцептин? Для чего это?

Герцептин содержит активное вещество трастузумаб, которое представляет собой моноклональное антитело. Моноклональные антитела связываются со специфическими белками или антигенами. Трастузумаб предназначен для избирательного связывания с антигеном, называемым рецептором 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). HER2 присутствует в больших количествах на поверхности некоторых раковых клеток, стимулируя их рост. Когда герцептин связывается с HER2, он останавливает рост этих клеток и заставляет их умирать.

Ваш врач может назначить Герцептин для лечения рака груди (рака груди), если:

• У вас ранний рак груди с высоким уровнем белка HER2.
• У вас метастатический рак груди (рак груди, который распространился далеко от первичного рака) с высоким уровнем HER2. Герцептин может быть назначен в сочетании с химиотерапевтическими препаратами паклитакселом или доцетакселом в качестве первого лечения метастатического рака молочной железы или может быть назначен отдельно, если другие методы лечения оказались неэффективными. Он также используется в сочетании с лекарствами, называемыми ингибиторами ароматазы, для лечения пациентов с высоким уровнем HER2 и метастатическим раком груди, положительным по рецепторам гормонов (рак, чувствительный к присутствию женских половых гормонов).

Противопоказания Когда нельзя применять Герцептин

Не применяйте Герцептин, если:

• у вас аллергия на трастузумаб (активное вещество Герцептина), белки мыши или любые другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
• у вас серьезные проблемы с дыханием в покое из-за рака или если вам требуется кислородное лечение.

Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Герцептина

Ваш врач будет внимательно следить за вами во время терапии.

Сердечные проверки

Лечение Герцептином отдельно или вместе с таксаном может повлиять на сердце, особенно если вы никогда не принимали антрациклины (таксаны и антрациклины - два других типа лекарств, используемых для лечения рака). Эффекты могут быть тяжелыми. От умеренных до тяжелых и могут Поэтому ваша сердечная функция будет проверяться до, во время (каждые три месяца) и после (до двух-пяти лет) лечения Герцептином. для перекачивания крови), у вас могут быть более частые проверки сердечной функции (каждые шесть-пять лет). восемь недель), пройти курс лечения сердечной недостаточности или прекратить прием Герцептина.

Перед приемом Герцептина проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, если:

• имели сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, заболевание сердечного клапана (шумы в сердце), высокое кровяное давление, принимали или в настоящее время принимают какие-либо лекарства для лечения высокого кровяного давления.
• принимали или в настоящее время принимают лекарство под названием доксорубицин или эпирубицин (лекарства, используемые для лечения рака). Эти препараты (или любой другой антрациклин) могут повредить сердечную мышцу и увеличить риск сердечных проблем при приеме Герцептина.
• вы страдаете одышкой, особенно если вы в настоящее время принимаете таксан. Герцептин может вызвать затруднение дыхания, особенно при первом приеме. Это может быть более серьезным, если вы уже страдаете одышкой. Очень редко пациенты с тяжелыми проблемами дыхания до лечения умирали при приеме Герцептина.
• когда-либо получали другие виды лечения рака.

Если вы получаете лечение Герцептином в сочетании с любыми другими лекарствами, используемыми для лечения рака, такими как паклитаксел, доцетаксел, ингибитор ароматазы, капецитабин, 5-фторурацил или цисплатин, вам также следует прочитать листок-вкладыш для этих лекарств.

Дети и подростки

Герцептин не рекомендуется детям младше 18 лет.

Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Герцептина

Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.

Выведение Герцептина из организма может занять до 7 месяцев. Поэтому вам следует сообщить своему врачу, фармацевту или медсестре, что вы принимали Герцептин, если вы начали принимать какие-либо новые лекарства в течение 7 месяцев после прекращения терапии.

Предупреждения Важно знать, что:

Беременность

• Если вы беременны, думаете, что беременны или планируете забеременеть, сообщите об этом своему врачу, фармацевту или медсестре, прежде чем принимать это лекарство.
• Вы должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения Герцептином и в течение как минимум 7 месяцев после прекращения лечения.
• Ваш врач обсудит с вами риски и преимущества приема Герцептина во время беременности. В редких случаях у беременных, получавших Герцептин, наблюдалось уменьшение количества (околоплодных вод) жидкости, окружающей развивающегося ребенка в матке. Это состояние могло нанести вред ребенку в утробе матери и было связано с неполным созреванием легких, что привело к гибели плода.

Время кормления

Не кормите грудью во время приема Герцептина и в течение 7 месяцев после приема последней дозы Герцептина, поскольку Герцептин может перейти к ребенку с грудным молоком. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Вождение и использование машин

Неизвестно, повлияет ли Герцептин на вашу способность управлять автомобилем или механизмами. Однако, если вы испытываете такие симптомы, как озноб или жар, вам не следует водить машину или работать с механизмами, пока эти симптомы не исчезнут.

Дозировка и способ применения Как применять Герцептин: Дозировка

Перед началом лечения ваш врач определит количество HER2 в вашей опухоли. Только пациенты с большим количеством HER2 будут лечиться Герцептином. Герцептин должен назначаться только врачом или медсестрой.

Есть два разных типа (составов) Герцептина:

• один вводится инфузией в вену (внутривенная инфузия)
• другой вводится путем инъекции под кожу (подкожная инъекция).

Важно проверять этикетку продукта, чтобы убедиться, что вводится правильный рецепт, прописанный вашим врачом.Подкожный состав фиксированной дозы Герцептина не предназначен для внутривенного введения и должен вводиться только путем подкожной инъекции.

Чтобы избежать ошибок при приеме лекарств, важно проверять этикетки на флаконах, чтобы убедиться, что лекарство, которое готовится и вводится, представляет собой Герцептин (трастузумаб), а не трастузумаб эмтанзин.

Рекомендуемая фиксированная доза - 600 мг. Герцептин вводится путем инъекции под кожу (под кожу) в течение 2-5 минут каждые три недели.

Места инъекции следует чередовать между левым и правым бедром. Новые инъекции следует вводить на расстоянии не менее 2,5 см от места предыдущей инъекции. Не вводите в места, где кожа красная, синяки, нежная или твердая.

Если вы принимаете другие подкожные препараты во время лечения Герцептином, их следует вводить в другое место.

Герцептин нельзя смешивать или разбавлять с другими продуктами.

Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Герцептина

Нет никаких известных эффектов, которые можно отнести к передозировке Герцептина.

Если вы перестанете принимать Герцептин

Не прекращайте прием этого препарата, не посоветовавшись предварительно с врачом. Принимайте все дозы регулярно каждые три недели. Это помогает препарату действовать наилучшим образом.

Для выведения Герцептина из организма потребуется до 7 месяцев. Таким образом, ваш врач может решить продолжить наблюдение за функцией вашего сердца даже после завершения лечения.

Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.

Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Герцептина

Как и все лекарства, Герцептин может вызывать побочные эффекты, но не у всех. Некоторые из этих побочных эффектов могут быть серьезными и могут потребовать госпитализации.

Во время лечения Герцептином могут возникать озноб, лихорадка и другие симптомы гриппа. Эти эффекты очень распространены (им может быть подвержено более 1 человека из 10). Другие симптомы включают: тошноту, рвоту, боль, повышенное мышечное напряжение и тремор, головную боль, головокружение, затрудненное дыхание, хрипы, высокое или низкое кровяное давление, нарушения сердечного ритма (учащенное сердцебиение, быстрое или нерегулярное сердцебиение), отек лица или губ, кожная сыпь и чувство усталости. Некоторые из этих симптомов могут быть серьезными, и некоторые пациенты умерли (см. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Во время введения, в течение шести часов после начала первого приема и в течение двух часов после начала других введений, вы будете находиться под наблюдением медицинского работника.

Проблемы с сердцем могут иногда возникать во время лечения, а иногда после его окончания и могут быть серьезными. К ним относятся ослабление сердечной мышцы, которое может привести к сердечной недостаточности, воспалению (отек, покраснение, тепло и боль) внутренней оболочки сердца и нарушениям сердечного ритма. Это может привести к таким симптомам, как:

• одышка (даже ночью),
• кашель,
• задержка жидкости (отек) в ногах или руках,
• сердцебиение (быстрое или нерегулярное сердцебиение).

Ваш врач будет регулярно контролировать ваше сердце во время и после лечения, но вы должны немедленно сообщить своему врачу, если вы заметили какие-либо из вышеперечисленных симптомов.

Если вы испытываете какие-либо из вышеперечисленных симптомов после завершения лечения Герцептином, вам следует обратиться к врачу и сообщить ему / ей о своем предыдущем лечении Герцептином.

Есть два разных типа (составов) Герцептина:

• один вводится путем инфузии в вену от 30 до 90 минут
• другой вводится подкожно в течение 2-5 минут.

В клиническом исследовании, сравнивающем эти два препарата, инфекции и сердечные приступы, приводящие к госпитализации, чаще встречались при подкожном введении препарата. Кроме того, в месте укола было больше местных реакций и повышения артериального давления. Остальные побочные эффекты оказались похожими.

Очень частые побочные эффекты Герцептина (им может быть подвержено более 1 человека из 10):

• инфекции
• понос
• запор
• ожоги груди (диспепсия)
• слабость
• кожная сыпь
• грудная боль
• боль в животе
• боль в суставах
• низкий уровень эритроцитов и лейкоцитов (которые помогают бороться с инфекциями), иногда связанный с лихорадкой
• мышечная боль
• конъюнктивит
• чрезмерное раздирание
• носовое кровотечение
• насморк
• выпадение волос
• тремор
• приливы
• головокружение
• проблемы с ногтями
• потеря веса
• потеря аппетита
• неспособность заснуть (бессонница)
• измененный вкус
• низкое количество тромбоцитов
• онемение или покалывание в пальцах рук и ног
• покраснение, отек или волдыри во рту и / или горле
• боль, отек, покраснение или онемение рук и / или ног

Общие побочные эффекты Герцептина (им может быть подвержено до 1 человека из 10):

• аллергические реакции
• сухость во рту и коже
• инфекции горла
• сухие глаза
• инфекции мочевого пузыря и кожи
• потливость
• Опоясывающий лишай
• усталость и недомогание
• воспаление пазух
• был обеспокоен
• воспаление поджелудочной железы или печени
• депрессия
• заболевания почек
• изменения в мышлении
• повышенный мышечный тонус или напряжение (гипертония)
• астма
• боль в руках и / или ногах
• легочные заболевания
• зудящая сыпь
• боль в спине
• сонливость
• боль в шее
• синяки
• боль в костях
• геморрой
• прыщи
• зуд
• судороги ног

Необычные побочные эффекты Герцептина могут наблюдаться у 1 из 100 человек:

• глухота
• сыпь с волдырями

Редкие побочные эффекты Герцептина: им может быть подвержено до 1 человека из 1000:

• слабость
• желтуха
• воспаление / рубцевание легких

Другие побочные эффекты, о которых сообщалось при применении Герцептина: частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных:

• аномальная или недостаточная свертываемость крови
• анафилактические реакции
• высокий уровень калия
• отек мозга
• отек или кровотечение за глазами
• отек сердечной оболочки
• медленное сердцебиение
• шок
• опухоль оболочки сердца
• медленное сердцебиение
• нарушение сердечного ритма
• респираторный дистресс
• нарушение дыхания
• острое скопление жидкости в легких
• острое сужение дыхательных путей
• аномальное снижение уровня кислорода в крови
• затрудненное дыхание в положении лежа
• повреждение печени / печеночная недостаточность
• отек лица, губ и горла
• почечная недостаточность
• ненормальное снижение уровня жидкости вокруг ребенка в матке
• отек горла.
• недостаточность развития легких в матке
• аномальное развитие почек в матке

Некоторые из возникающих побочных эффектов могут быть связаны с раком груди. Если вы принимаете Герцептин в сочетании с химиотерапией, некоторые из этих побочных эффектов также могут быть связаны с химиотерапией.

Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, сообщите об этом своему врачу, фармацевту или медсестре.

Сообщение о побочных эффектах

Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.

Срок действия и удержание

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке коробки и флакона после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.

Хранить в холодильнике (2-8 ° C).

Храните флакон во внешней картонной коробке, чтобы защитить его от света.

Не мерзни.

После открытия флакона раствор следует использовать немедленно.

Не используйте это лекарство, если вы заметили какие-либо частицы или изменение цвета перед введением.

Не выбрасывайте лекарства в канализацию. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не применяете. Это поможет защитить окружающую среду.

Состав и лекарственная форма

Что содержит Герцептин

• Действующее вещество - трастузумаб. В одном флаконе объемом 5 мл содержится 600 мг трастузумаба.
• Другими ингредиентами являются рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, моногидрат гидрохлорида L-гистидина, α, α-трегалоза дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций.

Как выглядит Герцептин и что содержится в упаковке

Герцептин представляет собой раствор для инъекций, который поставляется в стеклянном флаконе с бутилкаучуковой пробкой, содержащем 5 мл (600 мг) трастузумаба. Раствор от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до желтоватого цвета.

Каждая упаковка содержит один флакон.

Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.

Более подробную информацию о Герцептине можно найти во вкладке «Сводка характеристик». 01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА 04.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 04.1 Терапевтические показания 04.2 Дозировка и способ применения 04.3 Противопоказания 04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании 04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия 04.6 лактация 04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами 04.8 Нежелательные эффекты 04.9 Передозировка 05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 05.1 Фармакодинамические свойства 05.2 Фармакокинетические свойства 05.3 Доклинические данные по безопасности 06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 06.1 Вспомогательные вещества 06.2 Несовместимость 06.3 Срок годности 06.4 Особые меры предосторожности при хранении содержимое упаковки 06.6 Руководство по эксплуатации и обращению 07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ O 09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ 10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА 11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ВНУТРЕННЕЙ РАДИАЦИОННОЙ ДОЗИМЕТРИИ 12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ УПРАВЛЕНИЯ И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ

01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ГЕРЦЕПТИН 600 МГ РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В VIAL

02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Один флакон объемом 5 мл содержит 600 мг трастузумаба, гуманизированного моноклонального антитела IgG1, продуцируемого культурой клеток млекопитающих (клетки яичника китайского хомячка) в суспензии, очищенной с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, со специфическими процедурами инактивации и удаления вирусов.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Раствор для инъекций

От прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до желтоватого цвета раствор.

04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтические показания

Рак молочной железы

Метастатический рак груди

Герцептин показан для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (MBC):

• в качестве монотерапии для лечения пациентов, получивших не менее двух режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Ранее назначенная химиотерапия должна содержать по крайней мере один антрациклин и один таксан, если только пациент не подходит для такого лечения. Пациенты с положительным рецептором гормона также должны не отвечать на гормональную терапию, если только пациент не подходит для такого лечения.

• в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, которые не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания и которым не показано лечение антрациклинами.

• в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, которые не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

• в комбинации с ингибитором ароматазы при лечении пациентов в постменопаузе с гормонально-положительным МВС, ранее не получавших трастузумаб.

Рак груди на ранней стадии

Герцептин показан для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы (EBC):

• после операции - химиотерапия (неоадъювантная или адъювантная) и лучевая терапия (если применимо) (см. Раздел 5.1).

• после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом.

• в сочетании с адъювантной химиотерапией доцетакселом и карбоплатином.

• в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующей адъювантной терапией Герцептином, при местнораспространенном заболевании (включая воспалительную форму) или при опухолях> 2 см в диаметре (см. Разделы 4.4 и 5.1).

Герцептин следует использовать только у пациентов с метастатическим раком груди или раком на ранней стадии, опухоли которых демонстрируют сверхэкспрессию HER2 или амплификацию гена HER2, как определено с помощью точного и утвержденного теста (см. Разделы 4.4 и 5.1).

04.2 Дозировка и способ применения

Измерение экспрессии HER2 является обязательным до начала терапии (см. Разделы 4.4 и 5.1). Лечение герцептином должно начинаться только врачом, имеющим опыт проведения цитотоксической химиотерапии (см. Раздел 4.4), и назначаться только медицинским работником. .

Важно проверить маркировку лекарства, чтобы убедиться, что пациенту вводится правильный препарат (фиксированная доза для внутривенного или подкожного введения). Препарат Герцептина для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения и должен вводиться только путем подкожной инъекции. .

В исследовании MO22982 изучалось переключение с лечения внутривенным введением Герцептина на лечение подкожной формой Герцептина и наоборот, вводимое каждые три недели (каждые 3 недели) (см. Раздел 4.8).

Чтобы избежать ошибок при приеме лекарств, важно проверять этикетки на флаконах, чтобы убедиться, что препарат, который готовится и вводится, представляет собой Герцептин (трастузумаб), а не Кадсила (трастузумаб эмтанзин).

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Герцептин для подкожного введения составляет 600 мг независимо от веса пациента. Увеличение дозы не требуется. Эту дозу следует вводить подкожно в течение 2-5 минут каждые три недели.

В основном исследовании (BO22227) препарат Герцептина вводили подкожно в неоадъювантной / адъювантной форме пациентам с ранним раком груди. Предоперационная химиотерапия включала доцетаксел (75 мг / м2) с последующей стандартной дозой FEC (5FU, эпирубицин и циклофосфамид).

См. Раздел 5.1 о дозе комбинированной химиотерапии.

Продолжительность лечения

Пациентам с МБК следует назначать Герцептин до прогрессирования заболевания.Пациентам с EBC следует принимать Герцептин в течение 1 года или до рецидива, в зависимости от того, что наступит раньше. Продолжительное лечение EBC более одного года не рекомендуется (см. Раздел 5.1).

Снижение дозировки

В ходе клинических испытаний снижения дозы Герцептина не производилось. Пациенты могут продолжать терапию в периоды обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, но в этот период следует тщательно контролировать наличие осложнений, связанных с нейтропенией. Обратитесь к Сводке характеристик продукта (SmPC) паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы для получения информации о том, как уменьшить или отложить дозировку.

Если процент фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня И падает ниже 50%, дозирование следует приостановить, а оценку ФВЛЖ повторить примерно через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшается или снижается в дальнейшем, или если развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении приема Герцептина, если только польза для пациента не считается полезной. Все эти пациенты должны пройти обследование у кардиолога и наблюдаться с течением времени.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил дозу препарата Герцептин для подкожного введения, рекомендуется как можно скорее ввести следующую дозу 600 мг (т.е. пропущенную дозу). Интервал между последовательными дозами препарата Герцептин подкожно не должен быть менее трех недель.

Конкретные группы пациентов

Специфических фармакокинетических исследований у пожилых людей и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось. В популяционном фармакокинетическом анализе возраст и почечная недостаточность не влияли на доступность трастузумаба.

Педиатрическая популяция

Нет показаний для специального применения Герцептина в педиатрической популяции.

Способ применения

Дозу 600 мг следует вводить подкожно в течение 2-5 минут каждые три недели. Места инъекции следует чередовать между левым и правым бедром. Новые инъекции следует вводить на расстоянии не менее 2,5 см от места предыдущей инъекции и никогда в местах, где кожа красная, ушибленная, болезненная или твердая. Во время лечения препаратом Герцептин подкожно подкожное введение других препаратов, возможно, должно осуществляться путем инъекции в другие места. Пациентов следует наблюдать в течение шести часов после первой инъекции и в течение двух часов после последующих инъекций на предмет любых признаков или симптомов реакций, связанных с введением (см. Разделы 4.4 и 4.8).

Инструкции по применению и обращению с препаратом Герцептин для подкожного введения см. В разделе 6.6.

04.3 Противопоказания

• Повышенная чувствительность к трастузумабу, белкам мыши, гиалуронидазе или любым другим вспомогательным веществам, перечисленным в разделе 6.1.

• Сильная одышка в покое из-за осложнений, вызванных злокачественными новообразованиями на поздней стадии, или необходимости дополнительной кислородной терапии.

04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании

Чтобы улучшить отслеживаемость биологических препаратов, коммерческое название и номер партии вводимого продукта должны быть четко записаны (или объявлены) в медицинской карте пациента.

Тест на HER2 должен проводиться в специализированной лаборатории, которая может гарантировать «адекватную валидацию аналитических процедур (см. Раздел 5.1).

В настоящее время нет данных клинических испытаний по повторному лечению пациентов, ранее получавших Герцептин в качестве адъювантной терапии.

Сердечная дисфункция

Общее рассмотрение

Пациенты, принимающие Герцептин, имеют повышенный риск развития ХСН) (Класс II-IV согласно Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA]) или бессимптомная сердечная дисфункция. Эти явления наблюдались у пациентов, получавших только Герцептин или комбинированную терапию паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), были от умеренной до тяжелой по интенсивности и были связаны со смертью (см. Параграф 4.8). Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с повышенным сердечным риском, например гипертония, подтвержденная ишемическая болезнь сердца, ХСН, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) пожилой возраст.

Все кандидаты на лечение Герцептином, но особенно пациенты, ранее подвергавшиеся лечению антрациклином и циклофосфамидом, должны пройти базовую оценку сердечного статуса, включая анамнез и физикальное обследование, электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиограмму и / или сканирование с получением данных. Multi gate (MUGA) или МРТ. Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. Оценку сердечной функции, проводимую аналогично первоначальной оценке, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после прекращения лечения в течение до 24 месяцев после последнего введения Герцептина. Перед принятием решения о лечении. «Тщательная польза - оценка риска должна производиться с помощью Герцептина ».

На основании популяционного фармакокинетического анализа всех доступных данных (см. Раздел 5.2) трастузумаб может оставаться в кровотоке до 7 месяцев после прекращения приема Герцептина. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения Герцептином, могут иметь повышенный риск сердечной дисфункции. По возможности врачи должны избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после прекращения приема Герцептина. Если используются антрациклины, следует тщательно контролировать сердечную функцию пациента.

У пациентов, у которых после первоначального скрининга возникли сердечно-сосудистые проблемы, следует рассмотреть возможность формального кардиологического обследования. Во время лечения у всех пациентов следует контролировать сердечную функцию (например, каждые 12 недель). Мониторинг может помочь в выявлении пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. Пациентам, у которых развивается бессимптомная сердечная дисфункция, может быть полезно более частое наблюдение (например, каждые 6-8 недель). У пациентов, у которых наблюдается продолжающееся снижение функции левого желудочка, но без симптомов, врач Следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если Герцептин не принес клинической пользы.

Безопасность продолжения или возобновления приема Герцептина у пациентов с сердечной дисфункцией не изучалась в проспективных исследованиях. Если ФВЛЖ снижается на ≥ 10 баллов по сравнению с исходным уровнем И падает ниже 50%, дозирование следует прекратить и повторить оценку ФВЛЖ примерно через 3 недели. при отсутствии улучшения или дальнейшего снижения или развития симптоматической ЗСН следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении приема Герцептина, если только польза для отдельного пациента не перевешивает риски.Все эти пациенты должны быть обследованы кардиологом и наблюдаться с течением времени.

Если во время терапии Герцептином возникает «симптоматическая сердечная недостаточность», ее следует лечить стандартными лекарственными препаратами для лечения ХСН. Большинство пациентов, у которых развилась ХСН или бессимптомная сердечная дисфункция в основных исследованиях, улучшились при стандартном лечении ХСН на основе ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-блокатора Большинство пациентов с сердечными симптомами и доказательствами клинических проявлений преимущество, связанное с лечением Герцептином, продолжало терапию без дальнейших сердечных клинических событий.

Метастатический рак груди

Герцептин не следует назначать одновременно с антрациклинами в контексте MBC.

Пациенты с MBC, которые ранее получали антрациклины, также подвержены риску сердечной дисфункции при лечении Герцептином, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении Герцептина и антрациклинов.

Рак груди на ранней стадии

У пациентов с EBC кардиологическое обследование, проводимое как первоначальное, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после прекращения лечения, вплоть до 24 месяцев после последнего введения Герцептина. Дополнительный мониторинг рекомендуется у пациентов, получающих химиотерапию на основе антрациклинов, и его следует проводить ежегодно в течение 5 лет после последнего введения Герцептина или дольше, если наблюдается продолжающееся снижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, предыдущей или текущей ЗСН (класс II - IV по NYHA), кардиомиопатией ФВЛЖ, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимым пороком клапанов сердца, контролируемой гипертензией (контролируемая гипертензия) подходящим стандартным лечением) и перикардиальный выпот с гемодинамическим эффектом были исключены из основных исследований адъювантного и неоадъювантного лечения EBC с помощью герцептина, поэтому лечение таким пациентам не может быть рекомендовано.

Адъювантное лечение

Герцептин не следует назначать одновременно с антрациклинами в контексте адъювантной терапии.

Повышенная частота симптоматических и бессимптомных сердечных событий наблюдалась у пациентов с EBC при введении Герцептина (внутривенная форма) после химиотерапии на основе антрациклинов по сравнению с введением схемы доцетаксела и неантрациклинового карбоплатина и была более выраженной при применении Герцептина (внутривенная форма). вводили одновременно с таксанами по сравнению с тем, когда его вводили последовательно с таксанами. Независимо от используемого режима, большинство симптоматических сердечных событий произошло в течение первых 18 месяцев. В одном из 3 основных исследований, проведенных в следовать за в среднем за 5,5 лет (BCIRG006) устойчивое увеличение совокупной частоты симптоматических сердечных событий или ФВЛЖ (до 2,37%) наблюдалось у пациентов, получавших Герцептин одновременно с таксаном после терапии антрациклином, по сравнению с примерно 1% в двух группах сравнения ( антрациклин плюс циклофосфамид, затем таксан и таксан, карбоплатин и герцептин).

Четыре крупных исследования, проведенных в условиях адъювантной химиотерапии, выявили факторы риска сердечного приступа, в том числе: пожилой возраст (> 50 лет), низкий ФВЛЖ (гипотензивные средства. У пациентов, получавших Герцептин после завершения адъювантной химиотерапии, риск дисфункции был связан с более высоким кумулятивная доза антрациклинов, вводимая до начала терапии Герцептином, и индекс массы тела (ИМТ)> 25 кг / м2.

Неоадъювантно-адъювантное лечение

Пациентам с кандидатами EBC для неоадъювантно-адъювантной терапии Герцептин следует назначать одновременно с антрациклинами только пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, и только с низкими дозами антрациклинов, то есть максимальными кумулятивными дозами доксорубицина 180 мг / м2 или эпирубицина 360 мг / м2.

Если пациенты лечились одновременно с полным курсом низких доз антрациклинов и герцептина в неоадъювантном режиме, после операции не следует проводить дальнейшую цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии должно приниматься с учетом индивидуальных факторов.

На сегодняшний день опыт одновременного приема трастузумаба и низких доз антрациклина ограничен двумя клиническими испытаниями (MO16432 и BO22227).

В опорном исследовании MO16432 Герцептин вводили одновременно с тремя курсами неоадъювантной химиотерапии, содержащей доксорубицин (кумулятивная доза доксорубицина 180 мг / м2).

Частота симптоматической сердечной дисфункции составила 1,7% в группе, принимавшей герцептин.

В базовом исследовании BO22227 Герцептин вводили одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включающей четыре курса эпирубицина (кумулятивная доза 300 мг / м2); при среднем сроке наблюдения 40 месяцев частота застойной сердечной недостаточности составляла 0,0% в группе внутривенного введения Герцептина и 0,7% в группе подкожного введения Герцептина.

У пациентов с низкой массой тела (

Клинический опыт у пациентов старше 65 лет ограничен.

Связанные с администрацией реакции

Связанные с введением реакции (ARR) наблюдались при подкожном введении Герцептина. Премедикация может использоваться для снижения риска ARR.

Хотя в клинических испытаниях препарата Герцептин для подкожного введения препарата Герцептин для подкожного введения не сообщалось о серьезных ARR, таких как одышка, гипотензия, хрипы, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода и респираторный дистресс, следует проявлять осторожность, поскольку эти реакции возникают при внутривенном введении препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением. для ARR в течение шести часов после первой инъекции и в течение двух часов после последующих инъекций. Эти реакции можно лечить анальгетиками / жаропонижающими, такими как меперидин или парацетамол, или антигистаминами, такими как дифенгидрамин. Тяжелые реакции на внутривенное введение герцептина успешно лечились с поддерживающей терапией, такой как кислород, бета-агонисты и кортикостероиды.В редких случаях эти реакции были связаны с клиническим течением, заканчивающимся летальным исходом. Пациенты, у которых наблюдается одышка в покое из-за осложнений, вызванных злокачественными новообразованиями и сопутствующими заболеваниями, могут иметь более высокий риск развития фатальной ARR. Поэтому таких пациентов нельзя лечить Герцептином (см. Раздел 4.3).

Легочные события

Рекомендуется с осторожностью применять препарат Герцептин для подкожного введения, поскольку при использовании препарата для внутривенного введения в постмаркетинговых условиях (см. Раздел 4.8) сообщалось о серьезных легочных осложнениях. Эти события иногда заканчивались летальным исходом и могут возникать как часть реакции, связанной с инфузией. . или с поздним началом. Сообщалось также о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, воспаление легких, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, связанные с интерстициальным заболеванием легких, включают предшествующую или сопутствующую терапию с другими противоопухолевыми препаратами, такими как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия, для которых эта связь уже известна. Пациенты, которые испытывают одышку в покое из-за осложнений, вызванных злокачественными новообразованиями и сопутствующими заболеваниями, могут иметь более высокий риск развития легочных заболеваний. Поэтому таких пациентов нельзя лечить Герцептином (см. Раздел 4.3). Следует соблюдать осторожность при воспалении легких, особенно у пациентов, одновременно принимающих таксаны.

04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Официальных исследований взаимодействия наркотиков не проводилось. В ходе клинических испытаний не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между Герцептином и совместно применяемыми лекарственными средствами.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные исследований BO15935 и M77004, проведенных с участием женщин с HER2-положительным МБК, свидетельствуют о том, что воздействие паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-α-гидроксипаклитаксела, POH и доксорубицинола, DOL) не изменялось в присутствии трастузумаба (8 мг / кг). или 4 мг / кг внутривенно нагрузочной дозой с последующим введением 6 мг / кг каждые 3 недели или 2 мг / кг еженедельно внутривенно соответственно).

Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию метаболита доксорубицина (7-дезокси-13 дигидродоксорубицинон, D7D). Биоактивность D7D и клиническое влияние увеличения этого метаболита неясны.

Данные исследования JP16003, одноэтапного исследования герцептина (4 мг / кг внутривенно и 2 мг / кг внутривенно еженедельно ударной дозы) и доцетаксела (60 мг / м2 внутривенно), проведенного с участием японских женщин с HER2-положительным МБК, показали, что одновременное введение Герцептин не влиял на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. Исследование JP19959 было дополнительным исследованием BO18255 (ToGA), проведенным на японских пациентах обоего пола с распространенным раком желудка для оценки фармакокинетики капецитабина и цисплатина, используемых с герцептином или без него. Результаты этого подисследования показали, что воздействие биоактивных метаболитов (например, 5-ФУ) капецитабина не зависело от одновременного приема цисплатина или одновременного приема цисплатина и герцептина. Однако капецитабин показал более высокие концентрации и более длительную половину. -жизнь в сочетании с Герцептином. Данные также показали, что фармакокинетика цисплатина не изменилась ни при одновременном применении капецитабина, ни при одновременном применении капецитабина и герцептина.

Фармакокинетические данные исследования H4613g / GO01305 у пациентов с HER2-положительным метастатическим или местно-распространенным неадекватным раком молочной железы предполагают, что трастузумаб не влияет на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных концентраций трастузумаба в сыворотке после введения монотерапии Герцептинином (4 мг / кг / 2 мг / кг еженедельно в / в нагрузочная доза) и сывороточных концентраций, наблюдаемых у японских женщин с HER2-положительным МБК (исследование JP16003), не было обнаружено никаких доказательств наличия влияние на PK трастузумаба в результате одновременного применения доцетаксела.

Сравнение результатов PK из двух исследований фазы II (BO15935 и M77004) и одного исследования фазы III (H0648g), в котором пациенты лечились одновременно с герцептином и паклитакселом, и двух исследований фазы II, в которых Герцептин вводили в качестве монотерапии (W016229 и MO16982), У женщин с HER2-положительным МБК указывает на то, что единичные и средние минимальные концентрации трастузумаба в сыворотке крови во время и между исследованиями различались, но не было четкого влияния трастузумаба на фармакокинетику одновременного приема паклитаксела. Сравнение фармакокинетических данных трастузумаба из исследования M77004, в котором женщины с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы получали сопутствующее лечение Герцептином, паклитакселом и доксорубицином, и фармакокинетических данных трастузумаба в исследованиях, в которых Герцептин вводился в монотерапии (H0649g) или в комбинации с антрациклином. плюс циклофосфамид или паклитаксел (исследование H0648g) показали, что доксорубицин и паклитаксел не влияют на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические данные исследования H4613g / GO01305 свидетельствуют о том, что карбоплатин не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное применение анастрозола не повлияло на фармакокинетику трастузумаба.

04.6 Беременность и кормление грудью

Женщины детородного возраста / Контрацепция

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения Герцептином и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. Раздел 5.2).

Беременность

Исследования репродукции проводились на обезьянах. Циномолгус в дозах, до 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг / кг внутривенного препарата Герцептина, и не выявило признаков нарушения фертильности или повреждения плода. Перенос трастузумаба через плаценту наблюдался в период развития. Ранний плод (20-50 дни беременности ) и на поздних сроках (120-150 дни гестации). Неизвестно, может ли Герцептин влиять на репродуктивную способность. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать эффекты «У мужчин, Герцептин следует избегать во время беременности, за исключением потенциальных преимуществ для матери перевешивают потенциальные риски для плода.

Сообщалось о случаях нарушения функции почек плода и / или роста в сочетании с маловодием, некоторые из которых связаны с фатальной легочной гипоплазией плода, у беременных женщин, получавших Герцептин. При наступлении беременности женщину следует проинформировать о возможности причинения вреда плоду. Тщательный контроль со стороны многопрофильной бригады желателен, если беременная женщина лечится Герцептином или если беременность наступает во время лечения Герцептином или в течение 7 месяцев после приема последней дозы лекарства.

Время кормления

Исследование на обезьянах Циномолгус Было показано, что во время кормления грудью при дозах, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг / кг внутривенного препарата Герцептина, трастузумаб секретируется с молоком. Присутствие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных обезьян не было связано с какими-либо побочными эффектами на рост или развитие от рождения до 1-месячного возраста. Неизвестно, секретируется ли трастузумаб с грудным молоком человека. Поскольку человеческий IgG1 секретируется с грудным молоком человека и потенциальный риск причинения вреда новорожденному неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии Герцептином и в течение 7 месяцев после приема последней дозы.

Плодородие

Данных о рождаемости нет.

04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Герцептин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Однако пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с введением препарата (см. Раздел 4.4), следует рекомендовать не водить машину и не работать с механизмами до тех пор, пока симптомы не исчезнут.

04.8 Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

К наиболее серьезным и / или частым побочным реакциям, зарегистрированным на сегодняшний день при применении Герцептина (внутривенный и подкожный), относятся: сердечная дисфункция, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и легочные побочные реакции.

Профиль безопасности препарата Герцептин для подкожного введения (оцененный у 298 и 297 пациентов, получавших препараты для внутривенного и подкожного введения, соответственно) в основном исследовании EBC был в целом аналогичен известному профилю безопасности препарата для внутривенного введения.

Тяжелые нежелательные явления (определенные в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений Национальный институт рака (NCI CTCAE grade ≥ 3) версия 3.0) были равномерно распределены между двумя препаратами Герцептина (52,3% соответственно против 53,5% для препарата для внутривенного введения по сравнению с препаратом для подкожного введения).

О некоторых побочных эффектах / реакциях при подкожном введении сообщалось с большей частотой:

• Серьезные нежелательные явления (выявляемые в основном в контексте пребывания в больнице или длительного пребывания в больнице): 14,1% для препарата для внутривенного введения против 21,5% для препарата для подкожного введения. Разница в частоте возникновения серьезных нежелательных явлений между препаратами в основном связана с инфекциями. или нет с нейтропенией (4,4% против 8,1%) и сердечными приступами (0,7% против 1,7%).

• Послеоперационные инфекции хирургических ран (тяжелые и / или тяжелые): 1,7% против 3,0% соответственно для внутривенного и подкожного введения;

• Административные реакции: 37,2% соответственно. против 47,8% для препарата для внутривенного введения и препарата с фиксированной дозой для подкожного введения во время фазы лечения.

• Гипертония: 4,7% против 9,8% соответственно для внутривенного и подкожного введения.

Табличный список побочных реакций, возникающих при внутривенном введении препарата

В этом разделе были использованы следующие категории частот: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,

В таблице 1 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в связи с использованием внутривенного Герцептина отдельно или в сочетании с химиотерапией в основных клинических испытаниях и в постмаркетинговых условиях.

Все включенные термины относятся к самому высокому проценту, наблюдаемому в основных клинических исследованиях.

Таблица 1: Нежелательные эффекты, о которых сообщалось при внутривенной монотерапии Герцептином или в комбинации с химиотерапией в основных клинических исследованиях (N = 8386) и в постмаркетинговый период

Классификация систем и органов Неблагоприятные реакции Частота Инфекции и инвазии Инфекционное заболевание Очень распространенный Назофарингит Очень распространенный Нейтропенический сепсис общий Цистит общий Опоясывающий лишай общий Влиять общий Синусит общий Кожная инфекция общий Ринит общий Инфекция верхних дыхательных путей общий Инфекция мочевыводящих путей общий Рожа общий Целлюлит общий Фарингит общий Сепсис Необычный Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Прогрессирование злокачественной опухоли Неизвестный Прогрессирование опухоли Неизвестный Заболевания крови и лимфатической системы Фебрильная нейтропения Очень распространенный Анемия Очень распространенный Нейтропения Очень распространенный Снижение количества лейкоцитов / лейкопения Очень распространенный Тромбоцитопения Очень распространенный Гипопротромбинемия Неизвестный Иммунная тромбоцитопения Неизвестный Нарушения иммунной системы Гиперчувствительность общий + Анафилактическая реакция Неизвестный + Анафилактический шок Неизвестный Нарушения обмена веществ и питания Снижение веса / потеря веса Очень распространенный Анорексия Очень распространенный Гиперкалиемия Неизвестный Психиатрические расстройства Бессонница Очень распространенный Беспокойство общий Депрессия общий Ненормальные мысли общий Расстройства нервной системы 1Тремор Очень распространенный Головокружение Очень распространенный Головная боль Очень распространенный Парестезия Очень распространенный Дисгевзия Очень распространенный Периферическая невропатия общий Гипертония общий Сонливость общий Атаксия общий Парез Редкий Отек мозга Неизвестный Заболевания глаз Конъюнктивит Очень распространенный Повышенное слезотечение Очень распространенный Сухой глаз общий Отек диска зрительного нерва Неизвестный Кровоизлияние в сетчатку Неизвестный Заболевания уха и лабиринта Глухота Необычный Сердечные патологии 1 Снижение артериального давления Очень распространенный 1 Повышенное кровяное давление Очень распространенный 1 Нерегулярное сердцебиение Очень распространенный 1 Сердцебиение Очень распространенный 1 сердечное трепетание Очень распространенный Снижение фракции выброса * Очень распространенный + Сердечная недостаточность (застойная) общий + 1 Наджелудочковая тахиаритмия общий Кардиомиопатия общий Перикардиальный выпот Необычный Кардиогенный шок Неизвестный Перикардит Неизвестный Брадикардия Неизвестный Ритм галопа присутствует Неизвестный Сосудистые патологии Приливы Очень распространенный +1 Гипотония общий Расширение сосудов общий Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. + 1 Свистящее дыхание Очень распространенный + Одышка Очень распространенный Кашель Очень распространенный Носовое кровотечение Очень распространенный Ринорея Очень распространенный + Пневмония общий Астма общий Заболевание легких общий + Плевральный выпот общий Воспаление легких Редкий + Легочный фиброз Неизвестный + Респираторный дистресс Неизвестный + Дыхательная недостаточность Неизвестный + Легочный инфильтрат Неизвестный + Острый отек легких Неизвестный + Острый респираторный дистресс-синдром Неизвестный + Бронхоспазм Неизвестный + Гипоксия Неизвестный + Снижение насыщения кислородом Неизвестный Отек гортани Неизвестный Ортопноэ Неизвестный Отек легких Неизвестный Интерстициальное заболевание легких Неизвестный Желудочно-кишечные расстройства Понос Очень распространенный Его рвало Очень распространенный Тошнота Очень распространенный 1 Отек губ Очень распространенный Боль в животе Очень распространенный Диспепсия Очень распространенный Запор Очень распространенный Стоматит Очень распространенный Панкреатит общий Геморрой общий Сухость во рту общий Гепатобилиарные расстройства Гепатоцеллюлярное повреждение общий Гепатит общий Боль в печени общий Желтуха Редкий Печеночная недостаточность Неизвестный Заболевания кожи и подкожной клетчатки Эритема Очень распространенный Сыпь Очень распространенный 1 Отек лица Очень распространенный Алопеция Очень распространенный Изменения ногтей Очень распространенный Ладонно-подошвенная эритродизестезия Очень распространенный Прыщи общий Сухая кожа общий Синяки общий Гипергидроз общий Макулопапулезная сыпь общий Зуд общий Онихоклазис общий Дерматит общий Крапивница Необычный Ангионевротический отек Неизвестный Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Артралгия Очень распространенный 1 Напряжение мышц Очень распространенный Миалгия Очень распространенный Артрит общий Боль в спине общий Боль в костях общий Мышечные спазмы общий Боль в шее общий Боль в конечностях общий Со стороны почек и мочевыводящих путей Заболевания почек общий Мембранозный гломерулонефрит Неизвестный Гломерулонефропатия Неизвестный Почечная недостаточность Неизвестный Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния Олигогидрамнион Неизвестный Почечная гипоплазия Неизвестный Легочная гипоплазия Неизвестный Заболевания репродуктивной системы и груди Воспаление груди / мастит общий Общие расстройства и состояния в месте введения Астения Очень распространенный Грудная боль Очень распространенный Озноб Очень распространенный Усталость Очень распространенный Гриппоподобные симптомы Очень распространенный Реакция на настой Очень распространенный Болит Очень распространенный Пирексия Очень распространенный Воспаление слизистых оболочек. Очень распространенный Периферический отек Очень распространенный Недомогание общий Отек общий Травмы, отравления и процедурные осложнения Синяк общий

+ Указывает на нежелательные реакции, связанные с летальным исходом.

1 Указывает на побочные реакции, о которых сообщается в основном в связи с реакциями, связанными с введением. Для них нет конкретных процентов.

* Наблюдается при комбинированной терапии после лечения антрациклинами и в сочетании с таксанами.

Описание конкретных побочных реакций

Сердечная дисфункция

Застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA) - частая побочная реакция, связанная с приемом Герцептина и приводящая к летальному исходу. Признаки и симптомы сердечной дисфункции, такие как одышка, ортопноэ, усиленный кашель, отек легких, галоп S3. , снижение фракции выброса желудочков (см. раздел 4.4).

В 3 ключевых клинических испытаниях адъювантного лечения EBC с помощью внутривенного препарата Герцептина, вводимого в сочетании с химиотерапией, частота сердечной дисфункции 3/4 степени (особенно симптоматической застойной сердечной недостаточности) была аналогичной у пациентов, получавших только химиотерапию (т. Е. У тех, кто имел не получал Герцептин) и у пациентов, получавших Герцептин последовательно после приема таксана (0,3-0,4%). Процент был выше у пациентов, получавших Герцептин одновременно с таксаном (2,0%). В условиях неоадъювантной терапии опыт одновременного приема герцептина и низких доз антрациклина ограничен (см. Раздел 4.4).

Когда герцептин был назначен после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV классов по NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов в группе лечения в течение одного года после среднего периода наблюдения в 12 месяцев. В исследовании BO16348 после среднего периода наблюдения в 8 лет частота тяжелой ХСН (класс III и IV по NYHA) в группе герцептина в течение 1 года терапии герцептином (комбинированный анализ двух групп герцептина) составляла 0,8%, а частота умеренно симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составил 4,6%.

Тяжелая обратимость ХСН (определяемая как последовательность не менее двух последовательных значений ФВ ЛЖ ≥50% после события) наблюдалась у 71,4% пациентов, получавших Герцептин. Обратимость была продемонстрирована у 79,5% пациентов. желудочковая дисфункция Примерно 17% событий, связанных с сердечной дисфункцией, произошло после завершения лечения Герцептином.

В основных исследованиях лечения метастатического заболевания с помощью внутривенного препарата Герцептина частота сердечной дисфункции варьировала от 9% до 12%, когда препарат вводился в комбинации с паклитакселом, по сравнению с 1-4% для одного паклитаксела. Что касается монотерапии, то ставка составила 6–9%. Самый высокий уровень сердечной дисфункции наблюдался у пациентов, получавших Герцептин одновременно с антрациклинами / циклофосфамидом (27%), и был значительно выше, чем у пациентов, принимавших только антрациклины / циклофосфамид (7-10%). В последующем клиническом исследовании с проспективным мониторингом сердечной функции было обнаружено, что частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составила 2,2% у пациентов, получавших герцептин и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. Часть пациентов (79%) ), у которых в ходе этих клинических испытаний развилась сердечная дисфункция, улучшилось состояние после получения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности.

Реакции / гиперчувствительность, связанные с приемом препарата

В клинических испытаниях Герцептина наблюдались реакции, связанные с введением (ARR) / реакции гиперчувствительности, такие как озноб и / или лихорадка, одышка, гипотензия, хрипы, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода, респираторный дистресс, сыпь, тошнота. Рвота и головная боль. (См. раздел 4.4.) Показатели ARR всех степеней варьировали в разных исследованиях в зависимости от показаний, метода сбора данных и назначения трастузумаба одновременно с химиотерапией или монотерапией.

В единичных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематотоксичность

Очень часто наблюдаются фебрильная нейтропения и лейкопения. Обычно развивающиеся побочные реакции включали: анемию, тромбоцитопению и нейтропению. Частота эпизодов гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может немного увеличиваться при назначении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами.

Легочные события

Тяжелые легочные побочные реакции возникают в связи с применением Герцептина и были связаны с летальным исходом. К ним относятся, помимо прочего, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, воспаление легких, плевральный выпот, респираторный дистресс, отек легких. острая и дыхательная недостаточность (см. раздел 4.4).

Описание отдельных побочных реакций, связанных с подкожным введением препарата

Связанные с администрацией реакции

В базовом исследовании частота ARR всех степеней составляла 37,2% при внутривенном введении Герцептина и 47,8% при подкожном введении Герцептина; тяжелые явления 3 степени были зарегистрированы у 2,0% и «1,7% пациентов во время фазы лечения; Не наблюдалось тяжелых явлений степени 4 или 5. Все тяжелые ARR, связанные с подкожным введением Герцептина, наблюдались во время одновременного введения химиотерапии. Наиболее частым тяжелым событием была гиперчувствительность к лекарствам.

Системные реакции включали гиперчувствительность, гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритему, зуд, отек, сыпь и боль в месте инъекции.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (степень ≥ 3 по шкале NCI CTCAE) составила 5,0%. против 7,1% в группе внутривенного введения Герцептина и в группе подкожного введения Герцептина, соответственно.

Частота серьезных нежелательных явлений с точки зрения инфекций (большинство из которых были выявлены в контексте пребывания в больнице или продления пребывания в больнице) составляла 4,4% в группе внутривенных препаратов Герцептина и 8,1% в группе препаратов Герцептина для подкожных инъекций. Различия между составами в основном наблюдались во время фазы адъювантного лечения (монотерапия) и в основном были связаны с послеоперационными раневыми инфекциями, а также с некоторыми другими инфекциями, такими как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Все явления разрешились в среднем в течение 13 дней в группе внутривенного введения Герцептина и в среднем в течение 17 дней в группе подкожного введения Герцептина.

Гипертонические события

В базовом исследовании BO22227 более чем в два раза больше пациентов сообщили о гипертонии всех степеней в группе подкожного введения Герцептина (4,7% против 9,8% для внутривенных и подкожных препаратов, соответственно), с более высоким процентом пациентов с тяжелыми событиями (степень NCI CTCAE ≥ 3) по сравнению с 2,0% для внутривенных и подкожных препаратов, соответственно. Все пациенты, кроме одного, которые сообщили о тяжелой гипертензии, имели гипертонию в анамнезе до включения в исследование. Некоторые из тяжелых событий произошли в день инъекции.

Иммуногенность

В условиях неоадъювантно-адъювантного лечения EBC у 8,1% (24/296) пациентов, получавших внутривенный Герцептин, и у 14,9% (44/295) пациентов, получавших подкожный Герцептин, развивались антитела против трастузумаба (независимо от наличия антител в исходный уровень). Нейтрализующие антитела к трастузумабу были обнаружены в образцах после исходного уровня у 2 из 24 пациентов, получавших герцептин внутривенно, и у 4 из 44 пациентов, получавших герцептин подкожно. У 20,0% пациентов, получавших подкожную формулу Герцептина, вырабатывались антитела против вспомогательного вещества гиалуронидазы (rHuPH20).

Клиническая значимость этих антител неизвестна; однако фармакокинетика, эффективность (основанная на полном патологическом ответе [pCR]) и безопасность герцептина при внутривенном и подкожном введении, как определено по возникновению реакций, связанных с введением (ARR), по-видимому, не были нарушены этими антителами.

Подробная информация о мерах, которые необходимо принять для минимизации рисков в соответствии с Планом управления рисками ЕС, представлена ​​в параграфе 4.4.

Переход от лечения внутривенным препаратом Герцептина к лечению подкожной формой Герцептина и наоборот.

В исследовании MO22982 изучали переход от лечения препаратом Герцептин для внутривенного введения к лечению препаратом Герцептин для подкожного введения, с основной целью оценить предпочтение пациентом внутривенного или подкожного введения трастузумаба. В ходе исследования были проанализированы 2 когорты (одна из которых получала препарат для подкожного введения, а другая - препарат для подкожной доставки) с использованием перекрестного дизайна с двумя руками, в результате чего 488 пациентов были рандомизированы для двух различных последовательностей лечения Герцептином, назначенных каждые три недели. (iv [циклы 1-4] → sc [циклы 5-8] или sc [циклы 1-4] → iv [циклы 5-8]). либо ранее не лечились с внутривенным введением герцептина (20,3%), либо ранее подвергались внутривенному введению герцептина (79,7%). Для последовательности IV → sc (комбинированные группы препаратов для подкожного флакона и препарата для подкожного введения) показатели, связанные с нежелательными явлениями (всех степеней), были соответственно описаны до переключения (циклы 1-4) и после переключения (циклы 5-8) как 53,8% против 56,4%; для последовательности sc → ev (объединенные когорты scin флакон и п / к через устройство доставки), частота нежелательных явлений (всех степеней) была описана до и после переключения как 65,4% по сравнению с 48,7%.

До перехода (циклы 1-4) частота появления серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3 степени и прекращения лечения из-за нежелательных явлений была низкой (

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Передозировка

Разовые дозы препарата Герцептина для подкожного введения, максимум до 960 мг, вводились без каких-либо побочных эффектов.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые препараты, моноклональные антитела, код АТХ: L01XC03.

Композиция Герцептина для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, используемый для увеличения дисперсии и абсорбции лекарственных средств, вводимых одновременно подкожным путем.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против рецептора 2 фактора роста эпителия человека (HER2). Сверхэкспрессия HER2 наблюдается в 20-30% случаев первичного рака молочной железы.Исследования показали, что пациенты с раком груди с гиперэкспрессией HER2 имеют более короткую выживаемость без признаков заболевания, чем пациенты с раком без гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать в кровоток и измеряться в образцах сыворотки.

Механизм действия

Трастузумаб связывается с «высоким сродством и специфичностью с субдоменом IV, перимембранной областью внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 ингибирует лиганд-независимую передачу сигналов HER2 и предотвращает протеолитическое расщепление его внеклеточного домена, что является механизмом активации HER2. Следовательно, трастузумаб показан как in vitro что у животных, чтобы иметь возможность ингибировать пролиферацию опухолевых клеток человека, которые сверхэкспрессируют HER2. Кроме того, трастузумаб является мощным медиатором клеточно-опосредованной антителозависимой цитотоксичности (ADCC). В пробирке Было показано, что опосредованная трастузумабом ADCC преимущественно воздействует на опухолевые клетки, сверхэкспрессирующие HER2, по сравнению с опухолевыми клетками, не обладающими сверхэкспрессией HER2.

Обнаружение сверхэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Обнаружение сверхэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке груди

Герцептин следует использовать только у онкологических больных со сверхэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, как это определено точным и проверенным тестом. Сверхэкспрессию HER2 следует обнаруживать с помощью иммуногистохимического (ИГХ) исследования фиксированных срезов опухоли (см. Раздел 4.4). Амплификацию гена HER2 следует обнаруживать путем гибридизации. на месте флуоресценцией (FISH) или гибридизацией на месте хромогенный (CISH) фиксированных срезов опухоли. Пациенты, демонстрирующие выраженную сверхэкспрессию HER2 с указанием показателя IHC 3+ или положительного результата FISH или CISH, являются кандидатами на лечение Герцептином.

Чтобы гарантировать точные и воспроизводимые результаты, тесты должны проводиться в специализированных лабораториях, способных гарантировать валидацию аналитических процедур.

Рекомендуемая система для оценки моделей маркировки IHC показана в таблице 2:

Таблица 2: Рекомендуемая система для выставления оценок по образцам выставления оценок IHC

Счет Маркировочный шаблон Оценка сверхэкспрессии HER2 0 Никакой маркировки или маркировки мембраны не наблюдается на Отрицательный 1+ Слабая / едва заметная мембранная маркировка обнаруживается в> 10% опухолевых клеток. Клетки отмечены только в одной части мембраны. Отрицательный 2+ От легкой до умеренной полной мембранной маркировки обнаруживается> 10% опухолевых клеток. Недоразумение 3+ Сильная полная мембранная маркировка обнаруживается в> 10% опухолевых клеток. Положительный

В целом, тест FISH считается положительным, если отношение количества копий гена HER2 на опухолевую клетку к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2 или если имеется более 4 копий гена HER2. ген на клетку опухоль, если хромосома 17 не используется в качестве эталона.

В целом, тест CISH считается положительным, если в более чем 50% раковых клеток имеется более 5 копий гена HER2 на ядро.

Полные инструкции по выполнению и интерпретации тестов см. В листовках, прилагаемых к утвержденным тестовым пакетам FISH и CISH. Могут также применяться официальные рекомендации по тестированию HER2.

Для любого другого метода, который может использоваться для оценки экспрессии белка или гена HER2, анализы должны выполняться только в лабораториях, которые обеспечивают оптимальную эффективность валидированных методов. Такие методы должны быть ясными, точными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать сверхэкспрессию HER2, и должны уметь отличать умеренную (уровень 2+) от высокой (уровень 3+) избыточную экспрессию HER2.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический рак груди

Внутривенный препарат

Герцептин использовался в клинических испытаниях самостоятельно у пациентов с MBC с опухолями, характеризующимися сверхэкспрессией HER2 и неудачей одного или нескольких режимов химиотерапии при метастатическом заболевании (только Герцептин).

Герцептин также использовался в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, не проходящих химиотерапию по поводу их метастатического заболевания. Пациенты, предварительно получавшие адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, получали паклитаксел (175 мг / м2, вводимый в виде инфузии в течение 3 часов) с герцептином или без него. В базовом исследовании с доцетакселом (100 мг / м2, вводимым в виде инфузии в течение 1 часа) с герцептином или без него 60% пациентов ранее получали адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов. Пациенты получали Герцептин до прогрессирования заболевания.

Эффективность Герцептина в комбинации с паклитакселом у пациентов, ранее не получавших адъювантные антрациклины, не изучалась. Однако комбинация Герцептин + доцетаксел была эффективной независимо от того, получали ли пациенты ранее адъювантную терапию антрациклинами.

В методе, используемом для анализа сверхэкспрессии HER2 и определения права пациентов участвовать в основных клинических испытаниях монотерапии Герцептином и Герцептином плюс паклитакселом, использовалось иммуногистохимическое окрашивание HER2 фиксированного материала из опухолей молочной железы с использованием мышиных моноклональных антител CB11 и 4D5. Эти ткани фиксировали в формалине. или фиксатор Буэна. Этот метод анализа, используемый в клинических исследованиях и выполняемый в центральной лаборатории, использовал шкалу от 0 до 3+. Пациенты, классифицированные по окраске 2+ или 3+, были включены, в то время как пациенты с окраской 0 или 1+ были исключены Более 70% включенных в исследование пациентов имели «гиперэкспрессию» 3+. Полученные данные свидетельствуют о том, что положительные эффекты были выше у пациентов с более высоким уровнем сверхэкспрессии HER2 (3+).

Основным аналитическим методом, использованным для определения HER2-положительности в базовом исследовании с доцетакселом, с герцептином или без него, был иммуногистохимический анализ. Меньшая часть пациентов была протестирована с помощью гибридизации. на месте по флуоресценции (FISH). В этом исследовании 87% включенных пациентов характеризовались IHC3 + заболеванием и 95% IHC3 + и / или FISH-положительным заболеванием.

Еженедельное введение при метастатическом раке груди

Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии приведены в таблице 3:

Таблица 3: Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии

Параметр Монотерапия Ассоциативная терапия Герцептин1 N = 172 Герцептин плюс паклитаксел2 N = 68 Паклитаксел2 N = 77 Герцептин плюс доцетаксел3 N = 92 Доцетаксел3 N = 94 Частота ответа (95% ДИ) 18% (13-25) 49% (36-61) 17% (9-27) 61% (50-71) 34% (25-45) Средняя продолжительность ответа (месяцы) (95% ДИ) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) Медиана ВДП (месяцы) (95% ДИ) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Средняя выживаемость (месяцы) (95% ДИ) 16,4 (12,3-н.д.) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8)

ВДП = время до прогрессирования; "нет данных" указывает, что это не могло быть оценено или что это еще не было достигнуто.

1. Исследование H0649g: субпопуляции пациентов с IHC3 +

2. Исследование H0648g: субпопуляции пациентов с IHC3 +

3. Исследование M77001: популяция, планирующая лечение, результаты через 24 месяца.

Комбинированное лечение Герцептином с анастрозолом

Герцептин изучался в сочетании с анастрозолом для лечения первой линии пациентов в постменопаузе с гормональным рецептором HER2, сверхэкспрессирующим MBC (например, рецептор эстрогена (ER) и / или рецептор прогестерона (PR)). Выживаемость без прогрессирования заболевания увеличилась вдвое в группе герцептина и анастрозола по сравнению с группой монотерапии анастрозолом (4,8 месяца против 2,4 месяца). По другим параметрам улучшения, наблюдаемые в комбинированной группе, были: общий ответ (16,5% против 6,7%), клиническая польза (42,7% против 27,9%), время до прогрессирования (4, 8 месяцев против 2,4 месяца). Не было разницы между двумя группами по времени и продолжительности ответа. Средняя общая выживаемость была увеличена на 4,6 месяца для пациентов в комбинированной группе. Разница не была статистически значимой, однако более половины пациентов, включенных в группу монотерапии анастрозолом, перешли на схему, содержащую герцептин, после прогрессирования заболевания.

Назначение каждые три недели при метастатическом раке молочной железы

Результаты эффективности несравнительных исследований, проведенных как при монотерапии, так и при комбинированной терапии, сведены в Таблицу 4:

Таблица 4: Результаты эффективности несравнительных исследований, проведенных при монотерапии и комбинированной терапии

Параметр Монотерапия Ассоциативная терапия Герцептин1 N = 105 Герцептин2 N = 72 Герцептин плюс паклитаксел3 N = 32 Герцептин плюс доцетаксел4 N = 110 Частота ответа (95% ДИ) 24% (15-35) 27% (14-43) 59% (41-76) 73% (63-81) Средняя продолжительность ответа (месяцы) (диапазон) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) Медиана ВДП (месяцы) (95% ДИ) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-н.д.) 13,6 (11-16) Средняя выживаемость (месяцы) (95% ДИ) нет данных нет данных нет данных 47,3 (32-н. Д.)

ВДП = время до прогрессирования; "нет данных" указывает, что это не могло быть оценено или что это еще не было достигнуто.

1. Исследование WO16229: ударная доза 8 мг / кг, затем 6 мг / кг каждые 3 недели.

2. Исследование MO16982: ударная доза 6 мг / кг в неделю 3 раза; с последующим приемом 6 мг / кг каждые 3 недели

3. Исследование BO15935

4. Исследование MO16419

Сайты прогресса

Скорость прогрессирования печени была значительно снижена у пациентов, получавших комбинацию герцептин-паклитаксел, по сравнению с одним паклитакселом (21,8% против 45,7%; р = 0,004). У большего числа пациентов, получавших герцептин и паклитаксел, наблюдалось прогрессирование центральной нервной системы, чем у пациентов, получавших только паклитаксел (12,6% против 6,5%; р = 0,377).

Рак молочной железы на ранней стадии (адъювантная установка)

Внутривенный препарат

Рак груди на ранней стадии определяется как инвазивный неметастатический первичный рак груди.

Использование Герцептина в контексте адъювантной терапии изучалось в 4 крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях:

• Исследование BO16348 было разработано для сравнения лечения Герцептином каждые три недели в течение одного и двух лет и наблюдения только за пациентами с HER2-положительным EBC ​​после операции, стандартной химиотерапии и лучевой терапии (если применимо). Также было проведено сравнение между лечением Герцептином в течение одного года и лечением Герцептином в течение двух лет. Пациентам, которые собирались получать Герцептин, вводили начальную нагрузочную дозу 8 мг / кг, а затем 6 мг / кг каждые три недели в течение одного или двух лет.

• Исследования NSAPB B-31 и NCCTG N9831, включая объединенный анализ, были разработаны для оценки клинической полезности комбинации лечения герцептином и паклитакселом после химиотерапии AC; Кроме того, исследование NCCTG N9831 также оценивало последовательное добавление Герцептина по сравнению с химиотерапией с AC → P у пациентов с HER2-положительным EBC ​​после операции.

• Исследование BCIRG 006 было разработано для оценки связи между лечением герцептином и доцетакселом после химиотерапии AC или доцетакселом и карбоплатином у пациентов с HER2-положительным EBC ​​после операции.

Ранний рак молочной железы в исследовании BO16348 был ограничен операбельной инвазивной первичной аденокарциномой молочной железы с положительными подмышечными лимфатическими узлами или отрицательными подмышечными лимфатическими узлами, если опухоль имела диаметр не менее 1 см.

В объединенном анализе NSABP B-31 и NCCTG N9831, EBC был ограничен женщинами с операбельным раком груди высокого риска, определенным как HER2-положительный и положительный подмышечный лимфатический узел или положительный HER2 и отрицательный подмышечный лимфатический узел с характеристиками высокого риска (опухоль размер> 1 см и ER отрицательный или размер опухоли> 2 см, независимо от гормонального статуса).

В исследовании BCIRG 006, HER2-положительный EBC был ограничен пациентами с положительными или отрицательными узлами с высоким риском, определяемым как отсутствие поражения лимфатических узлов (pN0), и по крайней мере 1 из следующего: размер опухоли более 2 см, рецепторы эстрогена и прогестерон отрицательный, гистологический и / или ядерный класс 2-3 или возраст

В таблице 5 суммированы результаты эффективности исследования BO16348 после среднего периода наблюдения 12 месяцев * и 8 лет **:

Таблица 5: Результаты исследования эффективности BO16348

Средний срок наблюдения 12 месяцев * Среднее время наблюдения 8 лет ** Параметр Наблюдение N = 1693 Герцептин 1 год N = 1693 Наблюдение N = 1697 *** Герцептин 1 год N = 1702 *** Выживание без болезней - Количество пациентов с событиями 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - Количество пациентов без событий 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) P-значение по сравнению с наблюдением Соотношение опасностей и наблюдения 0,54 0,76 Безрецидивная выживаемость - Количество пациентов с событиями 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - Количество пациентов без событий 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) P-значение по сравнению с наблюдением Соотношение опасностей и наблюдения 0,51 0,73 Отдаленное выживание без болезней - Количество пациентов с событиями 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - Количество пациентов без событий 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) P-значение по сравнению с наблюдением Соотношение опасностей и наблюдения 0,50 0,76 Общая выживаемость (смерть) - Количество пациентов с событиями 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - Количество пациентов без событий 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) P-значение по сравнению с наблюдением 0,24 0,0005 Соотношение опасностей и наблюдения 0,75 0,76

* Одногодичная ко-первичная конечная точка DFS по сравнению с наблюдением достигла статистического предела по умолчанию

** Окончательный анализ (включая переход 52% пациентов из группы наблюдения к Герцептину)

*** Существует общее несоответствие выборки из-за небольшого числа пациентов, рандомизированных после даты отсечения для 12-месячного среднего последующего анализа.

Результаты промежуточного анализа эффективности превысили заранее определенный статистический предел протокола для сравнения Герцептина в течение 1 года по сравнению с наблюдением. После среднего периода наблюдения в течение 12 месяцев отношение рисков (HR) для безрецидивной выживаемости (DFS) составило 0,54 (95% ДИ 0,44-0,67), что дает абсолютное преимущество с точки зрения 2-летней безрецидивной выживаемости в 7,6 процентных пункта (85,8% против 78,2%) в пользу руки Герцептина.

После среднего периода наблюдения в 8 лет был проведен окончательный анализ, который показал, что лечение Герцептином в течение одного года было связано со снижением риска на 24% по сравнению с одним наблюдением (ОР = 0,76, ДИ 95% 0,67–0,86). означает абсолютное преимущество с точки зрения 8-летней выживаемости без прогрессирования в 6,4 процентных пункта в пользу лечения Герцептином в течение одного года.

В этом окончательном анализе продление лечения Герцептином на два года не показало каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с лечением в течение 1 года [HR DFS в 2-летней популяции по сравнению с 1-летней группой намеренных лечиться (ITT) = 0,99 (95% ДИ: 0,87–1,13), значение p = 0,90 и ОС HR = 0,98 (0,83–1,15); значение p = 0,78]. Частота бессимптомной дисфункции левого желудочка увеличивалась в группе лечения в течение 2 лет (8,1% против 4,6% в группе лечения). В группе лечения в течение 1 года у большего числа пациентов было по крайней мере одно нежелательное явление 3 или 4 степени в группе лечения в течение 2 лет (20,4%) по сравнению с группой лечения в течение 1 года (16,3%).

В исследованиях NSABP B-31 и NCCTG N9831 Герцептин вводили в комбинации с паклитакселом после химиотерапии AC.

Доксорубицин и циклофосфамид вводили одновременно следующим образом:

• внутривенное введение доксорубицина, 60 мг / м2, каждые 3 недели в течение 4 циклов.

• внутривенное введение циклофосфамида 600 мг / м2 в течение 30 минут каждые 3 недели в течение 4 циклов.

Паклитаксел в комбинации с Герцептином вводили следующим образом:

• внутривенный паклитаксел - 80 мг / м2 в виде непрерывной внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 12 недель,

или

• паклитаксел внутривенный - 175 мг / м2 в виде непрерывной внутривенной инфузии, вводимой один раз каждые 3 недели в течение 4 циклов (1 день каждого цикла).

Результаты эффективности объединенного анализа NSABP B-31 и NCCTG 9831 на момент окончательного анализа DFS * суммированы в таблице 6. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,8 года для пациентов в группе AC → P. и 2,0 года для пациентов в группе AC → PH.

Таблица 6: Резюме результатов эффективности объединенного анализа исследований NSABP B-31 и NCCTG 9831 на момент окончательного анализа DFS *

Параметр AC → P (n = 1679) AC → PH (n = 1672) Коэффициент опасности против AC → P (95% ДИ) p-значение Выживание без болезней Количество пациентов с событием (%) 261 133 0,48 (0,39-0,59) п Отдаленный рецидив Количество пациентов с явлением 193 96 0,47 (0,37-0,60) п Смерть (событие ОС): Кол-во пациентов с событием 92 62 0,67 (0,48-0,92) р = 0,014 **

А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; H: трастузумаб

* При средней продолжительности наблюдения 1,8 года для пациентов в группе AC → P и 2,0 года для пациентов в группе AC → PH.

** Значение p для OS не превышало заранее установленный статистический предел для сравнения AC → PH по сравнению с AC → P.

По отношению к "конечная точка первичный, DFS, добавление герцептина к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Соотношение рисков означает абсолютную пользу с точки зрения 3-летней безрецидивной выживаемости. 11,8pps (87,2%) против 75,4%) в пользу руки AC → PH (Герцептин).

Во время обновления безопасности после следовать за в среднем 3,5–3,8 года, «анализ DFS подтвердил степень выгоды, показанную в окончательном анализе DFS. переход к Герцептину в контрольной группе, добавление Герцептина к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Добавление Герцептина к химиотерапии паклитакселом также привело к снижению рецидива заболевания на 37%. Риск смерти.

Окончательный заранее запланированный анализ общей выживаемости на основе объединенного анализа NSABP B-31 и NCCTG 9831 был проведен во время 707 смертей (средний период наблюдения 8,3 года в группе AC → PH). По сравнению с тем, что наблюдалось при лечении AC → P, лечение AC → PH привело к статистически значимому улучшению OS (стратифицированный HR = 0,64; 95% ДИ [0,55 - 0,74]; p-значение log-rank

Окончательные результаты ОС на основе объединенного анализа NSABP B-31 и NCCTG 9831 суммированы в Таблице 7 ниже.

Таблица 7: Окончательный анализ общей выживаемости на основе комбинированного анализа NSABP B-31 и NCCTG 9831

Параметр AC → P (n = 2032) AC → PH (n = 2031) Значение P по сравнению с AC → P. Соотношение опасностей по сравнению с AC → P (95% ДИ) Смерть (событие ОС): количество пациентов с явлением (%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) 0,64 (0,55 - 0,74)

А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; H: трастузумаб

Анализ DFS был также проведен в окончательном анализе OS, полученном в результате комбинированного анализа NSABP B-31 и NCCTG N9831. Обновленные результаты анализа DFS (стратифицированный HR = 0,61; 95% ДИ [0,54 - 0,69]) показали, что Преимущество DFS аналогично тому, которое наблюдалось в окончательном первичном анализе DFS, несмотря на то, что 24,8% пациентов в группе AC → P переходили на лечение Герцептином. Выживаемость без признаков заболевания составила 77,2% (95% ДИ: 75,4% - 79,1% ) в группе AC → PH оценивается в 8 лет с абсолютным преимуществом 11,8% по сравнению с группой AC → P.

В исследовании BCIRG 006 Герцептин вводили в комбинации с доцетакселом, после химиотерапии AC (AC → DH) или в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (DCarbH).

Доцетаксел вводили следующим образом:

• внутривенное введение доцетаксела - 100 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 3 недели в течение 4 циклов (2-й день первого цикла доцетаксела, затем 1-й день каждого последующего цикла)

или

• доцетаксел внутривенно - 75 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 3 недели в течение 6 циклов (2-й день первого цикла, затем 1-й день каждого последующего цикла)

с последующим:

• карбоплатин - целевая AUC = 6 мг / мл / мин, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30-60 минут, повторяемых каждые 3 недели, всего шесть циклов.

Герцептин назначался один раз в неделю в сочетании с химиотерапией, а затем каждые 3 недели в течение 52 недель.

Результаты эффективности исследования BCIRG 006 приведены ниже в таблицах 8 и 9. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,9 года в группе AC → D и 3,0 года в каждой из групп AC → DH и DCarbH.

Таблица 8: Резюме анализов эффективности из исследования BCIRG 006 AC → D против AC → DH

Параметр AC → D (n = 1073) AC → DH (n = 1074) Коэффициент опасности против AC → D (95% ДИ) p-значение Выживание без болезней Кол-во пациентов с событием 195 134 0,61 (0,49-0,77) п Отдаленный рецидив Кол-во пациентов с событием 144 95 0,59 (0,46-0,77) п Смерть (событие ОС) Кол-во пациентов с событием 80 49 0,58 (0,40-0,83) р = 0,0024

AC → D = доксорубицин в комбинации с циклофосфамидом, за которым следует доцетаксел; AC → DH = доксорубицин в комбинации с циклофосфамидом, за которым следует доцетаксел в комбинации с трастузумабом; ДИ = доверительный интервал.

Таблица 9: Резюме анализов эффективности исследования BCIRG 006 AC → D против DCarbH

Параметр AC → D (n = 1073) DCarbH (n = 1074) Коэффициент опасности против AC → D (95% ДИ) p-значение Выживание без болезней Кол-во пациентов с событием 195 145 0,67 (0,54-0,83) Р = 0,0003 Отдаленный рецидив Количество пациентов с явлением 144 103 0,65 (0,50-0,84) р = 0,0008 Смерть (событие ОС) Кол-во пациентов с событием 80 56 0,66 (0,47-0,93) р = 0,0182

AC → D = доксорубицин в комбинации с циклофосфамидом, за которым следует доцетаксел; DCarbH = доцетаксел,

карбоплатин и трастузумаб; ДИ = доверительный интервал

В исследовании BCIRG 006 для первичной конечной точки, DFS, отношение рисков выражается в абсолютном преимуществе с точки зрения 3-летней безрецидивной выживаемости в 5,8 процентных пункта (86,7% против 80,9%) в пользу группы AC → DH (Герцептин) и 4,6 процентных пункта (85,5% против 80,9%) в пользу группы DCarbH (Герцептин) по сравнению с AC → D.

В исследовании BCIRG 006 213/1075 пациентов в группе DCarbH (TCH), 221/1074 пациентов в группе AC → DH (AC → TH) и 217/1073 в группе AC → D (AC → T) имели показатели Карновского. статус ≤90 (80 или 90). В этой подгруппе пациентов не наблюдалось преимущества безрецидивной выживаемости (DFS) (отношение рисков = 1,16; 95% ДИ [0,73; 1,83] для группы DCarbH (TCH). против AC → D (AC → T); коэффициент опасности 0,97; 95% ДИ [0,60; 1,55] для плеча AC → DH (AC → TH) против AC → D).

Кроме того, был проведен анализ постфактум исследовательские данные совместного анализа (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 и клинического исследования BCIRG006, объединяющего DFS и симптоматические сердечные события, как обобщено в таблице 10.

Таблица 10: Анализ постфактум изучение результатов совместного анализа (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 и клинического исследования BCIRG006, сочетающего DFS и симптоматические сердечные события

AC → PH (против AC → P) (NSABP B-31 и NCCTG N9831) AC → DH (против AC → D) (BCIRG 006) DCarbH (против AC → D) (BCIRG 006) Первичный анализ эффективности DFS Соотношение рисков (95% ДИ) p-значение 0,48 (0,39-0,59) п. 0,61 (0,49-0,77) п. 0,67 (0,54-0,83) р = 0,0003 Post-hoc исследовательский анализ с DFS и симптоматическими сердечными событиями Соотношение рисков (95% ДИ) 0,64 (0,53-0,77) 0,70 (0,57-0,87) 0,71 (0,57-0,87)

А: доксуробицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; D: доцетаксел; Карб: карбоплатин; H: трастузумаб

ДИ = доверительный интервал

* На момент окончательного анализа DFS Средняя продолжительность наблюдения составила 1,8 года в группе AC → P и 2,0 года в группе AC → PH.

Ранняя стадия рака молочной железы (неоадъювантно-адъювантный режим)

Внутривенный препарат

На сегодняшний день нет доступных результатов, сравнивающих эффективность Герцептина, вводимого с химиотерапией в режиме адъюванта, по сравнению с режимом неоадъювант / адъювант.

В контексте неоадъювантно-адъювантного лечения, исследование MO16432, многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, было разработано для оценки клинической эффективности одновременного введения Герцептина с неоадъювантной химиотерапией, содержащей как антрациклин, так и таксан, с последующим применением Герцептина в качестве адъюванта вверх. до 1 года лечения. В исследование были включены пациенты с впервые выявленным местнораспространенным (стадия III) или воспалительным EBC. Пациенты с опухолями HER2 + были рандомизированы для получения неоадъювантной химиотерапии одновременно с неоадъювантной адъювантной химиотерапией герцептином или только неоадъювантной химиотерапией.

В исследовании MO16432 Герцептин (нагрузочная доза 8 мг / кг с последующей поддерживающей дозой 6 мг / кг каждые 3 недели) назначался одновременно с 10 курсами неоадъювантной химиотерапии следующим образом:

• Доксорубицин 60 мг / м2 и паклитаксел 150 мг / м2, вводимые каждые 3 недели в течение 3 циклов,

с последующим

• Паклитаксел 175 мг / м2 вводится каждые 3 недели в течение 4 циклов,

с последующим

• CMF в 1-й и 8-й день каждые 4 недели в течение 3 циклов,

за которым после операции последовали

• дополнительные курсы адъювантного Герцептина (по окончании 1 года терапии).

Результаты исследования МО16432 приведены в таблице 11. Средняя продолжительность наблюдения в группе Герцептина составила 3,8 года.

Таблица 11: Результаты исследования эффективности MO16432

Параметр Химиотерапия + Герцептин (n = 115) Только химиотерапия (n = 116) Выживание без событий Соотношение рисков (95% ДИ) Кол-во пациентов с событием 46 59 0,65 (0,44-0,96) р = 0,0275 Полный патологический полный ответ * (95% ДИ) 40% (31,0-49,6) 20,7% (13,7-29,2) р = 0,0014 Общая выживаемость Соотношение рисков (95% ДИ) Кол-во пациентов с событием 22 33 0,59 (0,35–1,02) р = 0,0555

* определяется как отсутствие инвазивной карциномы в груди и подмышечных лимфатических узлах

Абсолютное преимущество в 13 процентных пунктов в пользу группы Герцептина с точки зрения 3-летней выживаемости без событий (65% против 52%).

Подкожный состав

Исследование BO22227 было разработано, чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность лечения препаратом Герцептин для подкожного введения по сравнению с препаратом Герцептин для внутривенного введения на основе общих первичных конечных точек фармакокинетики и эффективности (Цикл 8 до введения дозы трастузумаба и частота ПКР при окончательном хирургическом вмешательстве, соответственно) . В общей сложности 595 пациентов с операбельным или местнораспространенным HER2-положительным раком молочной железы (LABC), включая воспалительный рак молочной железы, прошли восемь курсов внутривенного введения Герцептина или подкожного введения Герцептина одновременно с химиотерапией (4 курса доцетаксела, 75 мг / м2 путем внутривенной инфузии). с последующими 4 курсами FEC ([5-фторурацил, 500 мг / м2 эпирубицина, 75 мг / м2 циклофосфамида, 500 мг / м2 для каждого внутривенного болюса или инфузии]) с последующим хирургическим вмешательством и продолжением терапии препаратом Герцептина для внутривенного введения или Препарат Герцептина для подкожного введения в соответствии с исходной рандомизацией для дополнительных 10 циклов, всего один год лечения.

Анализ первичной конечной точки эффективности, pCR, определяемой как отсутствие инвазивных неопластических клеток в груди, выявил показатели 40,7% (95% ДИ: 34,7-46,9) в группе, получавшей внутривенное введение Герцептина, и 45,4% (ДИ 95%: 34,7-46,9). 95% ДИ: 39,2-51,7%) в группе подкожного введения Герцептина: разница в 4,7 процентных пункта в пользу группы подкожного введения Герцептина. Нижняя граница одностороннего доверительного интервала 97,5% для разницы в уровнях pCR составляла - 4.0, установление не меньшей эффективности подкожного Герцептина для сопутствующей первичной конечной точки.

Таблица 12: Сводка патологического полного ответа (pCR)

Герцептин IV (N = 263) Герцептин п / к (N = 260) pCR (отсутствие инвазивных раковых клеток в груди) 107 (40,7%) 118 (45,4%) Не ответившие 156 (59,3%) 142 (54,6%) 95% точный CI для скорости pCR * (34,7; 46.9) (39,2; 51,7) Разница в pCR (группа SC минус группа IV) 4,70 Нижняя граница одностороннего 97,5% доверительного интервала для разницы в pCR ** -4,0

* Доверительный интервал для биномиальной выборки с использованием метода Пирсона-Клоппера

** Для этого расчета использовалась поправка на непрерывность Андерсона и Хаука.

Анализы с более длительным периодом наблюдения со средней продолжительностью более 40 месяцев подтвердили не меньшую эффективность герцептина при подкожном введении по сравнению с внутривенным введением герцептина с сопоставимыми результатами EFS и OS (3-летние показатели EFS составили 73% в группе внутривенного введения герцептина и 76% в группе подкожного введения Герцептина и 3-летние показатели ОВ (90% в группе Герцептина IV и 92% в группе подкожного введения Герцептина).

Для получения информации о не меньшей эффективности ко-первичной конечной точки ПК, а также о постоянном значении Ctrough трастузумаба в конце цикла лечения 7 см. Раздел 5.2 «Фармакокинетические свойства».

Сравнительный профиль безопасности см. В разделе 4.8.

Исследование MO28048, в котором изучалась безопасность и переносимость подкожного препарата Герцептин в качестве адъювантной терапии у HER2-положительных пациентов с EBC, которые были включены или в когорту подкожных препаратов Герцептина (N = 1868 пациентов, включая 20 пациентов, проходящих неоадъювантную терапию) или в когорте, получавшей лечение Препарат Герцептина для подкожного введения через устройство для доставки (N = 710 пациентов, включая 21 пациента, проходящего неоадъювантную терапию) не показал новых сигналов о безопасности. Результаты соответствовали известному профилю безопасности для препаратов Герцептина для внутривенного введения и Герцептина для подкожного введения. Кроме того, адъювантное лечение препаратом Герцептина с фиксированной дозой для подкожного введения у пациентов с EBC, имеющих меньшую массу тела, не было связано с повышенным риском безопасности, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с более высокой массой тела.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательство по представлению результатов исследований Герцептина во всех подгруппах педиатрической популяции при раке молочной железы (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).

05.2 Фармакокинетические свойства

Фармакокинетика трастузумаба в дозе 600 мг, вводимой подкожно каждые три недели, сравнивалась с внутривенным путем (нагрузочная доза 8 мг / кг, поддерживающая доза 6 мг / кг каждые три недели) в исследовании III фазы BO22227. Фармакокинетические результаты второй первичной конечной точки, Цикла 8 перед введением дозы, продемонстрировали не меньшую эффективность подкожного Герцептина по сравнению с внутривенным Герцептином с поправкой на массу тела.

Среднее значение Ctrough во время фазы неоадъювантного лечения в точке перед введением дозы в цикле 8 было выше в группе подкожного введения Герцептина (78,7 мкг / мл) по сравнению с группой внутривенного введения Герцептина в исследовании (57, 8 мкг / мл). Во время фазы адъювантного лечения в точке определения перед введением дозы в цикле 13 наблюдаемые средние значения Ctrough составляли 90,4 мкг / мл и 62,1 мкг / мл, соответственно. На основании данных, наблюдаемых в исследовании BO22227, устойчивое состояние при внутривенном введении препарата было достигнуто в цикле 8. При подкожном введении Герцептина концентрации были приблизительно стабильными после цикла 7 (цикл 8 перед введением дозы) с небольшим увеличением концентрации (

Среднее значение Tmax после подкожного введения составляло приблизительно 3 дня с «высокой индивидуальной вариабельностью (диапазон: 1-14 дней). Как и ожидалось, среднее значение Cmax было ниже при подкожном введении Герцептина (149 мкг / мл) по сравнению с группой внутривенного введения ( значение в конце инфузии: 221 мкг / мл).

Средняя AUC через 0–21 день после цикла приема дозы 7 была примерно на 10% выше для препарата Герцептина для подкожного введения по сравнению с препаратом Герцептин для внутривенного введения, со средними значениями AUC 2268 мкг / мл / день и 2056 мкг / мл, соответственно. AUC через 0–21 день после введения дозы цикла 12 была примерно на 20% выше при подкожном введении Герцептина, чем при внутривенном введении Герцептина, со средними значениями AUC 2610 мкг / мл / день и 2179 мкг / мл / день, соответственно. Ввиду значительного влияния массы тела на клиренс трастузумаба и использования фиксированной дозы для подкожного введения разница в экспозиции между подкожным и внутривенным введением зависела от веса: у пациентов с массой тела 90 кг) AUC составляла На 20% ниже после подкожного лечения по сравнению с внутривенным лечением.

Для описания фармакокинетических концентраций, наблюдаемых после введения Герцептина IV и Герцептина SC у пациентов с EBC, была разработана популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным элиминацией из центрального отдела с использованием объединенных данных фармакокинетики Герцептина IV и Герцептина SC. из исследования III фазы BO22227. Биодоступность трастузумаба, вводимого в виде подкожного препарата, составила 77,1%, а константа скорости абсорбции первого порядка - 0,4 дня-1. Линейный клиренс составлял 0,111 л / день, а объем центрального отсека (Vc ) составляла 2,91. Значения параметров Л. Михаэлиса-Ментен составляли 11,9 мг / день и 33,9 мкг / мл для Vmax и Km, соответственно.Масса тела и сывороточная аланинаминотрансфераза (SGPT / ALT) показали статистически значимое влияние на фармакокинетику; однако моделирование показало, что у пациентов с EBC коррекции дозы не требуется. Прогнозируемые населением значения параметров фармакокинетического воздействия (5–95 процентиль) для схем дозирования Герцептина SC у пациентов с EBC показаны в Таблице 13 ниже.

Таблица 13 Прогнозируемые значения фармакокинетического воздействия на популяцию (5-95 процентиль) для режима введения Герцептина SC 600 мг каждые 3 недели у пациентов с EBC

Форма первичной опухоли и режим введения Цикл Нет. Cmin (мкг / мл) Cmax (мкг / мл) AUC0-21 день (мкг.ди / мл) EBC 600 мг герцептина подкожно каждые 3 недели Цикл 1 297 28,2 (14,8 - 40,9) 79,3 (56,1 - 109) 1065 (718 - 1504) Цикл 7 (устойчивое состояние) 297 75,0 (35,1 - 123) 149 (86,1 - 214) 2337 (1258 - 3478)

Вымывание трастузумаба

Период вымывания трастузумаба оценивали после подкожного введения с использованием популяционной фармакокинетической модели. Результаты этого моделирования показывают, что по крайней мере 95% пациентов достигнут концентрации

05.3 Доклинические данные по безопасности

Внутривенный Герцептин

Не было доказательств острой токсичности или токсичности, связанной с повторной дозой, в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев, а также репродуктивной токсичности в исследованиях тератогенности, женской плодовитости или токсичности в последней беременности / переходном периоде. Герцептин не является генотоксичным. Исследование трегалозы. , один из основных вспомогательных веществ препарата, токсичности не выявил.

Долгосрочные исследования на животных не проводились для определения канцерогенного потенциала Герцептина или его влияния на мужскую фертильность.

Герцептин подкожно

Были проведены исследование однократной дозы на кроликах и 13-недельное исследование токсичности при повторной дозе на обезьянах. циномолгус. Исследование на кроликах было специально проведено для изучения аспектов местной переносимости. 13-недельное исследование было проведено для подтверждения того, что изменение способа введения и использования нового эксципиента рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPH20) не повлияло на характеристики безопасности Герцептина.Подкожная композиция Герцептина хорошо переносилась на обоих уровнях: местный и системный. .

Гиалуронидаза содержится в большинстве тканей человеческого тела. Доклинические данные для рекомбинантной гиалуронидазы человека не выявляют особой опасности для человека на основе традиционных исследований токсичности многократных доз, которые включали фармакологические конечные точки безопасности. Исследования репродуктивной токсичности, проведенные с rHuPH20, выявили эмбриофетотоксичность у мышей при высоких системных воздействиях, но не продемонстрировали тератогенность. потенциал.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Вспомогательные вещества

Рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20)

L-гистидин

Моногидрат гидрохлорида L-гистидина

α, α-дигидрат трегалозы

L-метионин

Полисорбат 20

Вода для инъекций

06.2 Несовместимость

Препарат Герцептин для подкожного введения представляет собой готовый к употреблению раствор, который нельзя смешивать или разбавлять с другими продуктами.

06.3 Срок действия

18 месяцев

После переноса из флакона в шприц лекарство физически и химически стабильно в течение 48 часов при 2-8 ° C, а затем в течение 6 часов при комнатной температуре (максимум 30 ° C) при рассеянном дневном свете.

Поскольку Герцептин не содержит консервантов и противомикробных средств, с микробиологической точки зрения лекарство следует применять немедленно.

06.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в холодильнике (2-8 ° C).

Не мерзни.

Храните флакон во внешней картонной коробке, чтобы защитить его от света.

После извлечения из холодильника препарат Герцептина для подкожного введения следует ввести в течение 6 часов и хранить при температуре не выше 30 ° C.

Условия хранения после первого открытия см. В разделах 6.3 и 6.6.

06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки

Один флакон из прозрачного стекла типа I объемом 6 мл с пробкой из ламинированного фторированной пленкой бутилкаучука, содержащий 5 мл раствора (600 мг трастузумаба).

Каждая упаковка содержит один флакон.

06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению

Перед применением Герцептин следует визуально проверить, чтобы убедиться в отсутствии частиц или обесцвечивания.

Герцептин предназначен только для одноразового использования.

Поскольку Герцептин не содержит консервантов и противомикробных средств, с микробиологической точки зрения лекарство следует применять немедленно. Если лекарство не используется сразу, приготовление должно происходить в контролируемых и утвержденных асептических условиях. После переноса раствора в шприц рекомендуется заменить иглу для переноса колпачком шприца, чтобы предотвратить высыхание раствора в игле и во избежание ухудшения качества лекарства. Игла для подкожных инъекций должна быть прикреплена к шприцу непосредственно перед введением, а затем продолжить регулирование объема до 5 мл.

Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

Roche Registration Limited

6 Соколиный путь

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Соединенное Королевство

08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

EU / 1/00/145/002

034949026

09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого разрешения: 28 августа 2000 г.

Дата последнего обновления: 28 августа 2010 г.

10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Сентябрь 2015 г.

11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ

12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОДРОБНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЧРЕЗВЫЧАЙНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА