Непрямые холиномиметические препараты

См. Также: холиномиметические препараты прямого действия

Препараты непрямого миметика холина имеют другой механизм действия, который включает обратимый (терапевтический эффект) или необратимый (токсический эффект) блокировку фермента, ответственного за деградацию ацетилхолина, с целью увеличения его концентрации на синаптическом уровне; поэтому мы можно определить их как агонисты холинергических рецепторов.

Чтобы понять механизм действия этого класса препаратов, прежде всего необходимо уточнить функционирование фермента ацетилхолинэстеразы: у него два сайта: отрицательно заряженный, с которым взаимодействует катионная часть ацетилхолина, и сайт эстеразы, ответственный за для деацетилирования ацетилхолина. Таким образом, непрямые миметики холина имеют катионную часть, которая взаимодействует с анионным сайтом энциамы, и функциональную группу, аналогичную сайту эстеразы; в зависимости от того, какую функциональную группу они представляют, ингибиторы холинэстеразы подразделяются на:

простые спирты снабжены четвертичной аммониевой группой, которая связывается с активным центром фермента слабыми связями (ионными или водородными), такими как эдрофоний; комплекс фермент-ингибитор не содержит ковалентных связей, поэтому сопротивляется непродолжительное время;
эфиры карбаминовой кислоты снабжены спиртами, содержащими группы четвертичного аммония или группы третичного амина, такие как неостигимин. Последний подвергается гидролизу, аналогичному гидролизу ацетилхолина, хотя ковалентная связь карбамилированного фермента очень устойчива (до 6 часов); Однако это обратимый процесс;
органические производные фосфорной кислоты (фосфаты органов) первоначально связываются с ферментом и гидролизуются; в результате фермент фосфорилируется в активном центре. Связь фосфор-фермент чрезвычайно устойчива, а гидролиз занимает очень много времени (сотни часов); кроме того, фосфорилированный фермент может подвергаться процессу «старения», что подразумевает разрыв одной из двух кислородно-фосфорных связей ингибитора и дальнейшее укрепление связи фосфор-фермент. Скорость старения зависит от химической природы фосфатного органа, например, нервно-паралитические газы, составляющие наиболее опасное химическое оружие, имеют чрезвычайно сокращенное время старения. Сильно нуклеофильные вещества, такие как пралидоксим, способны расщеплять фосфор -ферментная связь, если они вводятся до наступления старения. Многие фосфаты органов представляют собой хорошо растворимые в жирах жидкости, поэтому хорошо всасываются кожей, легкими, желудочно-кишечным трактом и конъюнктивой; что делает их очень опасными для человека, но столь же эффективными, как инсектициды и пестициды. Из-за значительной продолжительности действия, которое перерастает в токсический эффект, фосфорорганические ингибиторы иногда определяются как необратимые ингибиторы холинэстеразы, в то время как эдрофоний и карбаматы будут падать. в разряд обратимых ингибиторов. Отравление фосфорными органами имеет центральные и периферические эффекты: спутанность сознания, кома, усиление секреции, диарея, рвота, замедление сердечной деятельности, сужение бронхов, начальные сосудистые фасцикуляции и паралич мышц; обычно смерть наступает из-за закупорки дыхательных мышц.

Основные терапевтические применения прямых и непрямых холинергических агонистов касаются:

терапия глаукомы, при которой снижают внутриглазное давление за счет сокращения цилиарной мышцы, облегчая отток водянистой влаги;
кишечная и послеоперационная атония мочевого пузыря, в этом случае врач должен предварительно убедиться в отсутствии механических препятствий, так как повышение давления в тракте, предшествующее непроходимости, может привести к перфорации;
как антидоты при отравлении атропином.

Ингибиторы холинэстеразы также широко используются при очень серьезных заболеваниях, таких как миастения и болезнь Альцгеймера; в последнем случае они замедляют развитие деменции у пациента за счет повышения концентрации ацетилхолина в областях мозга, ответственных за когнитивные функции. Миастения - это заболевание нервно-мышечных соединений скелетных мышц, при котором аутоиммунный процесс приводит к нарушению работы или разрушению никотиновых рецепторов; Другими словами, мышцы теряют способность сокращаться, поэтому допустимо введение колиномиметиков, косвенно повышающих концентрацию Ach.
Наиболее частые побочные эффекты, связанные с применением колиномиметических препаратов, связаны с чрезмерной стимуляцией мускариновых рецепторов, поэтому для них характерны: диарея, обильное потоотделение, миоз, тошнота и позывы к мочеиспусканию.