Общность
Туберозный склероз - генетическое заболевание, поражающее различные органы и ткани человеческого тела. По этой причине он представляет широкий спектр симптомов, некоторые из которых типичны для раннего детства, другие для взрослого возраста.Туберозный склероз может передаваться от родителей к детям, но также может возникать из-за спонтанной мутации ДНК.
Что такое туберозный склероз
Туберозный склероз - это генетическое заболевание, характеризующееся образованием Hamartomi в разных органах или тканях.
Гамартома определяет область ткани, в которой клетки довольно интенсивно размножаются, образуя заметную массу, похожую на комок или клубень. Гамартомы напоминают опухоли, но не следует путать с ними: на самом деле клетки гамартомы идентичны клеткам ткани, в которой они пролиферируют; клетки опухоли, с другой стороны, имеют другие характеристики. И дают приводят к доброкачественным новообразованиям, миомам и ангиофибромам.
Мозг, кожа, почки, глаза, сердце и легкие являются наиболее пораженными участками, но не единственными. Из-за множества пораженных органов и тканей туберозный склероз также определяется как мультисистемное генетическое заболевание.
Позже станет понятно, почему гамартомы появляются только на определенных участках.
Эпидемиология
Данные о заболеваемости и количестве случаев во всем мире являются неопределенными. Эта неопределенность связана с тем, что многие пациенты не проявляют симптомов и ведут нормальный образ жизни.
Однако, по оценкам, заболеваемость туберозным склерозом составляет один случай на каждые 5 000–10 000 новорожденных. Во всем мире насчитывается около двух миллионов случаев.
Это вызывает
Туберозный склероз - генетическое заболевание; это означает, что ген, присутствующий в ДНК пораженного человека, мутирован.
Два гена, вызванные относительными мутациями, вызывают туберозный склероз:
- TSC1.
- TSC2.
В случаях туберозного склероза, наблюдаемых до сих пор, мутировал только один из этих генов. Следовательно, одной мутации TSC1 или TSC2 достаточно, чтобы вызвать туберозный склероз.
Исследования, проведенные в Европе и США, показывают, что мутация в TSC2 (80% случаев) встречается намного чаще, чем в TSC1 (остальные 20%).
TSC1 И TSC2
Ген TSC1 находится на хромосоме 9 и производит белок, называемый гамартин.
Ген TSC2 находится на хромосоме 19 и производит белок, называемый туберином.
Производимые белки, гамартин и туберин, соединяются и работают вместе. Это объясняет, почему мутация одного или другого вызывает одну и ту же патологию.
ФУНКЦИЯ TSC1 И TSC2
Они считаются генами-супрессорами опухолей и играют фундаментальную роль в процессах:
- Рост и дифференциация клеток во время эмбриогенеза.
- Синтез белка.
- Аутофагия.
Когда TSC1 и TSC2 мутируют, продуцируемые белки становятся дефектными, и эти физиологические процессы больше не происходят регулярно.
Рост и дифференциация клеток во время эмбриогенеза
Синтез белка
Аутофагия
Рост и дифференциация клеток во время эмбриогенеза
Синтез белка
Аутофагия
НАСТРОЙКА АМАРТОМ
Гамартомы могут возникать при возникновении мутации в гене, контролирующем рост и дифференцировку клеток, таком как TSC1 или TSC2. Следовательно, количество клеток увеличивается, образуя явные массы; Таким образом образуются бляшки, похожие по форме на узелок или клубень. В гистологии этот процесс определяется термином гиперплазия.
ГЕНЕТИКА
Два помещения:
- Каждый ген ДНК человека присутствует в двух копиях. Такие копии называются аллелями.
- У человека 23 пары хромосом, из которых только одна пара определяет пол (половые хромосомы), все остальные называются аутосомными хромосомами.
Туберозный склероз - аутосомно-генетическое заболевание. доминирующий. Для этого достаточно мутации одного аллеля, чтобы весь ген не функционировал должным образом. Мутировавший аллель, по сути, имеет большую силу, чем здоровый (господство).
Фактически, туберозный склероз усугубляется при мутации обоих аллелей TSC1 или TSC2. Другими словами, только один аллель, даже если он доминирует над другим, не вызывает явных симптомов.В этих случаях мы говорим об аллелях с неполным доминированием.
НАСЛЕДИЕ € ИЛИ СПОНТАННАЯ МУТАЦИЯ?
Мутация TSC1 или TSC2 может возникнуть в результате:
- Наследственная передача (т.е. от одного из двух родителей) мутировавшего аллеля.
- Спонтанная мутация аллеля на эмбриональной стадии (или эмбриогенезе).
Одна треть случаев туберозного склероза связана с наследственной передачей. В этих случаях достаточно, чтобы у родителя была мутация генов TSC1 или TSC2, чтобы потомство затронуло заболевание (мы фактически видели, что туберозный склероз является аутосомно-доминантным наследственным заболеванием).
Остальные 2/3 случаев связаны со спонтанной мутацией на эмбриональной стадии.
TSC1 в 50%
TSC2 в оставшихся 50%
TSC2 в 70%
TSC1 в 30%
ПОЧЕМУ ЗАНИМАЮТСЯ ТОЛЬКО ОПРЕДЕЛЕННЫЕ ОРГАНЫ?
Предпосылка: эмбрион на первых этапах своего развития имеет три слоя клеток:
- Эктодерма, крайняя внешняя.
- Мезодерма, центральная.
- Эндодерма, самая внутренняя.
Из каждого слоя происходят определенные органы и ткани.
Нервная система
Эпидермис
Эпителий рта
Эпителий толстой кишки
Роговой и кристаллический
Эмаль зубов
Кожные кости
Сердце
Почка
Выстилка кишечной стенки
Мускулатура конечностей
Серозные оболочки легких (плевры) и сердца (перикард).
Печень
Поджелудочная железа
Пищеварительная система
Теперь у нас есть все элементы, чтобы понять, почему гамартомы возникают только в определенных частях тела.
Мутации TSC1 или TSC2 происходят на эмбриональной стадии в клетках эктодермы и мезодермы. Следовательно, ткани, которые вырастут из этих клеточных слоев, будут представлять собой гамартомы.
Симптомы
Для получения дополнительной информации: туберозный склероз - причины и симптомы.
Органы и ткани, пораженные туберозным склерозом, многочисленны. Наиболее пострадавшие районы:
- Мозг, Кожа, Почки, Сердце, Глаза
Но не стоит забывать и о других, более редких недугах в ущерб:
- Легкие, кишечник, печень, зубы, эндокринная система, кости
Некоторые симптомы появляются в молодом возрасте, другие - в зрелом возрасте.
Незавершенное господство
Выше уже упоминалось, что доминирование мутировавшего аллеля генов TSC1 или TSC2 является неполным. Это означает, что здоровый аллель все еще способен продуцировать «здоровый» белок (гамартин или туберин), хотя и в меньшем количестве. Присутствие «здорового» белка компенсирует ущерб, нанесенный мутировавшим белком. В этих условиях гамартомы еще не вызывают драматических проявлений.
Когда другой аллель также изменяется (это редкое событие, но возможно), гамартомы разрастаются неконтролируемым образом.
КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Около 90% пациентов имеют изменения кожи. Мероприятия многочисленны и разнообразны. Типичными из них являются депигментированные пятна, сальные аденомы Прингла и опухоли ногтей Кенена.
Депигментированные пятна - это гипомеланотические пятна, то есть с более низким содержанием меланина.
Прингл-сальные аденомы - это доброкачественные опухоли, также называемые ангиофибромами лица. Гамартомы выглядят как маленькие шаровидные ярко-красные образования. Опухоли ногтей Коенена представляют собой миомы и возникают из гамартом размером несколько миллиметров.
Фото проявлений туберозного склероза на коже
В таблице представлены многочисленные кожные проявления при туберозном склерозе:
Сундук
Искусство
Щеки
Нос
Подбородок
Ногти и руки
Передний
Ваш скальп
Сундук
Спинно-поясничный отдел
Шея
Плечи
Зубы
Рот
Передняя десна
Губа
Нёбо
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ
Участки головного мозга, пораженные туберозным склерозом:
- Кора головного мозга
- Белое вещество
- Желудочки
- Базальные ганглии
Два рисунка помогают читателю понять пораженные участки.
В зависимости от расположения и формы гамартом могут возникать различные нарушения, такие как:
- Эпилепсия
- Субэпендимальные узелки
- Опухоли головного мозга по типу астроцитомы
- Психические, поведенческие и обучающие нарушения.
Клубень
Лай
80-90%
- Спазмы
- Частичное
- Лихорадочный
Очень раннее детство (судороги), 75%
Взрослая жизнь (частичная), 25%
Узелок
Желудочки
80-90%
Детство
Обструктивная гидроцефалия
Эволюция в субпендимальную астроцитому
Кисты головного мозга
Узелок
> 1 см
Желудочки (Foramina di Monro)
6%
От 4 до 10 лет
Головная боль
Его рвало
Судороги
Изменения поля зрения
Резкие перепады настроения
Гидроцефалия
Кисты головного мозга
Умственная отсталость
Раннее детство
(0-5 лет)
Требуется присмотр (85%)
Отсутствие языка (65%)
Не самодостаточен (60%)
Аутизм
Дефицит внимания
Гиперактивность
Агрессия
Членовредительство
Нарушения сна
Детство
Связь с эпилепсией
Сложное управление семьей и школой
ПОЧКИ
Они очень часты. Фактически они появляются в 60-80% случаев. Они состоят из:
- Гамартомы, напоминающие доброкачественные опухоли.
- Пороки развития почечной структуры.
Ангиомиолипома (60-70%)
Ангиолипома
Миолипомы
Это доброкачественные опухоли, которые проявляются в нескольких формах.
В детстве: бессимптомно.
В зрелом возрасте: возможен разрыв гамартомы с последующим кровотечением, гематурией и болями в животе.
Почечная недостаточность
Подковообразная почка
Поликистоз почек
Отсутствие почки (агенезия почек)
Двойной мочеточник
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ТРАВМЫ
Опять же, они возникают из-за гамартом, похожих на доброкачественные опухоли, называемые рабдомиомами.
Бессимптомный.
Если габариты большие:Аритмии
Изменения сердечного ритма
ТРАВМЫ ЛЕГКИХ
В основном они возникают из-за легочного лимфангиолейомиоматоза (ОМЛ) и, в меньшей степени, микронодулярной мультифокальной гиперплазии. Это типичные проявления взрослой жизни.
Редкое заболевание
В основном поражает взрослых женщин.
Появляются кисты легких
Большинство случаев протекает бессимптомно.
Симптомы: астматическая одышка, кашель, спонтанный пневмоторакс, дыхательная недостаточность.
Редкое заболевание
В основном поражает взрослых, мужчин и женщин.
Появляются узелки, видимые на рентгенограмме грудной клетки
Почти всегда протекает бессимптомно
ДРУГИЕ ТРАВМЫ
Гамартома сетчатки
Астроцитома сетчатки
Кишечные полипы
Кисты кишечника
Ангиомиолипома
Ангиомы
Псевдокиста кистей и стоп
Аденомы
Ангиомиолипомы
Диагностика
Диагноз состоит из:
- Анамнез
- Клинический анализ вышеперечисленных признаков
- Инструментальные исследования
АНАМНЕЗ
Врач проводит «обследование семейного анамнеза пациента, чтобы понять, передается ли туберозный склероз по наследству или возник в результате спонтанной мутации.
КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИЗНАКОВ
В 1998 году группа международных врачей установила диагностический критерий, основанный на вышеупомянутых клинических проявлениях. Они были разделены на:
- Основные признаки (или критерии)
- Незначительные признаки (или критерии)
Если пациент показывает
- 2 основных знака,
- 1 большой и 2 второстепенных знака
Если пациент показывает
- 1 главный признак
- 2 и более второстепенных признака
Классификация знаков следующая:
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
КТ головного мозга
Ядерный магнитный резонанс
- Клубни коры головного мозга
- Субэпендимальные узелки
- Гигантоклеточные субэпендимные астроцитомы (SEGA)
Да (ионизирующее излучение)
Нет
Спирометрия
Рентгенограмма грудной клетки
- Легочный лимфангиолейомиоматоз
- Нарушение дыхания
Нет
Да (ионизирующее излучение)
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ТЕСТ
Это длительное обследование, которое занимает пару месяцев. Поэтому оно бесполезно для ранней диагностики. Скорее оно служит для подтверждения диагноза на основании клинических признаков.
Терапия
Специфического и эффективного лечения не существует, так как туберозный склероз бывает одним из:
- Генетическое заболевание.
- Мультисистемное заболевание.
Однако некоторые симптомы можно обуздать, чтобы избежать их осложнений и улучшить качество жизни пациентов.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Клинические проявления, которые можно лечить с помощью лекарств:
- Детская эпилепсия
- Легочный лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ)
- Заболевания почек
Детская эпилепсия. Маленький пациент получает противосудорожные препараты:
- АКТГ (адренокортикотропный гормон)
- Вигабатрин
Легочный лимфангиолейомиоматоз. Полезны бронходилататоры типа бета-2-агонистов, такие как сальбутамол. Однако эффективность гормональной терапии на основе прогестерона или бусерелина сомнительна.
Заболевания почек. Используются гипотензивные средства, такие как ингибиторы АПФ и диуретики.
ФИЗИКО-ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Они состоят из вмешательств, направленных на удаление:
- Ангиофибромы лица
- Миома ногтей
- Бляшки на коже
- Рифленые пятна
- Гигантоклеточные субэпендимные астроцитомы (SEGA)
- Почечные ангиомиолипомы
- Поражения легких
- Клубни коры головного мозга, вызывающие эпилепсию
В следующей таблице приведены основные терапевтические методы лечения и их характеристики.
Диатермия
Криотерапия
Хирургическое удаление
Минимально инвазивный
Ага
Лазерная терапия
Хирургическое удаление
Ага
Последующее наблюдение и прогноз
Введение: медицинский термин «последующее наблюдение» относится к пациенту, который, страдая от рака, перенес операцию.
Рекомендуются периодические проверки для последующего наблюдения. Офтальмоскопия, то есть осмотр глазного дна, также может проводиться один раз в год, тогда как неврологические, сердечные и почечные заболевания требуют более частого наблюдения.
ПРОГНОЗ
Развитие туберозного склероза неоднородно и зависит от случая.
У некоторых пациентов проявляются легкие, почти незаметные симптомы. Для них качество жизни не зависит от болезни, и прогноз отличный.
И наоборот, у других пациентов симптомы гораздо более драматичны и очевидны. Смерть наступает в основном из-за неврологических поражений, поэтому прогноз становится очень неблагоприятным.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНСАЛТИНГ
Если у одного из родителей туберозный склероз, вероятность того, что ребенок унаследует то же заболевание, составляет 50%.
С другой стороны, если поражен ребенок здоровых родителей, вероятность того, что второй ребенок заболеет, очень мала. В этих случаях генетический тест выясняет, являются ли родители носителями туберозного склероза или вместо этого произошла спонтанная мутация.