Активные ингредиенты: пеметрексед.
АЛИМТА 100 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
АЛИМТА 500 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Показания Почему используется Алимта? Для чего это?
АЛИМТА - это лекарство, используемое для лечения рака.
АЛИМТА назначается в сочетании с цисплатином, другим противоопухолевым препаратом, для лечения злокачественной мезотелиомы плевры, формы рака, поражающей слизистую оболочку легких, пациентам, не получавшим ранее химиотерапии.
Кроме того, АЛИМТА в комбинации с цисплатином назначают в качестве терапии первой линии пациентам с распространенным раком легких.
АЛИМТА может быть назначен при распространенном раке легких, если болезнь поддалась лечению или если она не изменилась после начальной химиотерапии.
АЛИМТА также используется для лечения пациентов с запущенным раком легких, заболевание которых прогрессировало после предыдущей начальной химиотерапии.
Противопоказания Когда не следует применять Алимта
Не принимайте АЛИМТА:
- если у вас аллергия (гиперчувствительность) на пеметрексед или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
- если вы кормите грудью; Вы должны прекратить грудное вскармливание во время лечения АЛИМТА.
- если вы недавно перенесли или собираетесь сделать прививку от желтой лихорадки.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Алимта
Перед приемом АЛИМТА посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом в больнице.
Если у вас есть или были проблемы с почками, сообщите об этом своему врачу или фармацевту в больнице, поскольку вы не сможете получить АЛИМТА.
Перед каждой инфузией будет производиться забор крови, чтобы проверить, достаточно ли у вас функции печени и почек, и проверить, достаточно ли у вас клеток крови для приема АЛИМТА. Ваш врач может решить изменить дозу или отложить лечение в зависимости от вашего общего состояния, а также если ваш анализ крови (лейкоциты и тромбоциты) окажется неадекватным (слишком низким). Кроме того, если вы принимаете цисплатин, ваш врач посоветует вы должны убедиться, что у вас достаточный уровень гидратации и что вы получаете соответствующее лечение до и после приема цисплатина для предотвращения рвоты.
Если вы проходили или должны будете пройти лучевую терапию, сообщите об этом своему врачу, поскольку при приеме АЛИМТА может возникнуть ранняя или отсроченная реакция из-за лучевой терапии.
Если вы недавно были вакцинированы, сообщите об этом своему врачу, поскольку это может вызвать вредные последствия при применении АЛИМТА.
Если у вас есть сердечные заболевания или сердечные заболевания в анамнезе, сообщите об этом своему врачу.
Если у вас скопилась жидкость вокруг легких, ваш врач может принять решение удалить жидкость, прежде чем назначать вам ALIMTA.
Дети и подростки
Нет соответствующего использования ALIMTA в педиатрической популяции.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Алимты
Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо лекарства от боли или воспалительного процесса (отека), например, лекарства, называемые «нестероидные противовоспалительные препараты» (НПВП), включая лекарства, приобретаемые без рецепта (например, «ибупрофен»). Существует много типов НПВП с разной продолжительностью действия. В зависимости от предполагаемой даты инфузии АЛИМТА и / или функции почек ваш врач посоветует вам, какие лекарства вы можете принимать и когда их можно принимать. Если вы не уверены, спросите своего врача или фармацевта, не являются ли какие-либо из ваших лекарств НПВП.
Сообщите своему врачу или фармацевту в больнице, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые отпускаются без рецепта.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность
Если вы беременны, думаете, что беременны или планируете забеременеть, сообщите об этом своему врачу. Следует избегать использования АЛИМТА во время беременности. Ваш врач обсудит с вами потенциальный риск приема АЛИМТА во время беременности.Женщины должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения препаратом АЛИМТА.
Время кормления
Если вы кормите грудью, сообщите об этом своему врачу. Во время лечения АЛИМТА следует прекратить грудное вскармливание.
Плодородие
Мужчинам рекомендуется не зачать ребенка во время лечения АЛИМТА в течение 6 месяцев, а затем использовать эффективную контрацепцию во время лечения АЛИМТА или в течение 6 месяцев после него. Если вы хотите зачать ребенка во время лечения или в течение 6 месяцев после него, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Перед началом терапии рекомендуется запросить информацию о том, как хранить сперму.
Вождение и использование машин
Алимта может вызвать усталость. Будьте осторожны при вождении автомобиля или использовании механизмов.
АЛИМТА содержит натрий
АЛИМТА 500 мг содержит примерно 54 мг натрия на флакон. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия. АЛИМТА 100 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, т.е. практически не содержит натрия.
Доза, способ и время приема Как применять Алимта: Дозировка
Доза АЛИМТА составляет 500 мг на каждый квадратный метр поверхности тела. Его рост и вес измеряются для расчета площади его тела. Ваш врач будет использовать эту поверхность тела, чтобы рассчитать правильную дозу для вас. Эта дозировка может быть скорректирована или лечение может быть отложено в зависимости от вашего анализа крови и общего состояния. Больничный фармацевт, медсестра или врач смешают порошок ALIMTA с раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций, прежде чем давать его пациенту. ты.
Вы всегда будете получать АЛИМТА вливанием в вену. Настой будет длиться около 10 минут.
Когда АЛИМТА используется в сочетании с цисплатином: Ваш врач или фармацевт в больнице рассчитает необходимую вам дозу в зависимости от вашего роста и веса. Цисплатин также вводится путем инфузии в вену примерно через 30 минут после завершения инфузии ALIMTA. Продолжительность инфузии цисплатина составляет примерно 2 часа.
Обычно настой следует принимать раз в 3 недели.
Дополнительные лекарства:
Кортикостероиды: ваш врач пропишет вам стероидные таблетки (эквивалент 4 миллиграмма дексаметазона два раза в день), которые вам нужно будет принимать накануне, в тот же день и на следующий день после лечения ALIMTA. Это лекарство назначают для уменьшения частоты и тяжести кожных реакций, которые могут возникнуть во время противоопухолевого лечения.
Витаминная добавка: ваш врач пропишет фолиевую кислоту (витамин) или поливитаминный продукт, содержащий фолиевую кислоту (350-1000 микрограммов) внутрь, которые вы должны принимать один раз в день во время приема ALIMTA. Вы должны принять не менее 5 доз в течение семи дней до первой дозы ALIMTA. Вы должны продолжать прием фолиевой кислоты в течение 21 дня после последней дозы ALIMTA. Вы также получите инъекцию витамина B12 (1000 мкг) за неделю до приема ALIMTA, а затем примерно каждые 9 недель (что соответствует 3 курсам лечения ALIMTA). Вам вводят витамин B12 и фолиевую кислоту, чтобы уменьшить возможные токсические эффекты. противоопухолевого лечения.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Алимты
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Вам следует немедленно обратиться к врачу, если вы заметили какой-либо из следующих побочных эффектов:
- Лихорадка или инфекция (часто): если у вас температура тела 38 ° C или выше, потливость или другие признаки инфекции (поскольку у вас может быть меньше лейкоцитов, чем обычно, что очень часто). Инфекция (сепсис) может быть серьезной и привести к смерти.
- Если вы начинаете чувствовать боль в груди (часто) или у вас учащается пульс (редко).
- Если у вас есть боль, покраснение, отек или язвы во рту (очень часто).
- Аллергическая реакция: если у вас появляется сыпь (очень часто) / ощущение жжения или покалывания (часто) или лихорадка (часто). В редких случаях кожные реакции могут быть серьезными и привести к смерти. Обратитесь к врачу при появлении сильной сыпи, зуда или волдырей (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз).
- Если вы чувствуете усталость, слабость, легко дышите или выглядите бледным (поскольку у вас может быть меньше гемоглобина, чем обычно, что очень часто).
- Если у вас кровотечение из десен, носа или рта или любое кровотечение, которое не прекращается, красноватая или слегка розовая моча, неожиданные синяки (поскольку у вас может быть меньше тромбоцитов, чем обычно, что очень часто).
- Если вы испытываете внезапную одышку, сильную боль в груди или кашель с кровью в мокроте (редко) (это может указывать на сгусток крови в кровеносных сосудах легких).
Побочные эффекты при приеме АЛИМТА могут включать:
Очень часто (может наблюдаться более чем у 1 из 10 пациентов)
- Низкое количество лейкоцитов
- Низкий уровень гемоглобина (анемия)
- Низкое количество тромбоцитов
- Понос
- Его рвало
- Боль, покраснение, отек или язвы во рту
- Тошнота
- Потеря аппетита
- Утомляемость (утомляемость)
- Сыпь
- Выпадение волос
- Запор
- Потеря чувствительности
- Почки: отклонения в анализах крови
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов)
- Аллергическая реакция: сыпь / ощущение жжения или покалывания Инфекция, включая сепсис
- Высокая температура
- Обезвоживание
- Почечная недостаточность
- Раздражение кожи и зуд
- Грудная боль
- Мышечная слабость
- Конъюнктивит (воспаление глаз)
- Расстройство желудка
- Боль в животе
- Нарушение вкуса Печень: отклонения в анализах крови
- Повышенное слезотечение
Нечасто (им может быть подвержено до 1 пациента из 100)
- Острая почечная недостаточность
- Учащение пульса
- Воспаление внутренней стенки пищевода проявилось при лечении АЛИМТА / лучевой терапией.
- Колит (воспаление внутренней стенки толстой кишки, которое может быть связано с кишечным или ректальным кровотечением)
- Интерстициальная пневмония (небольшие рубцы вокруг альвеол легких)
- Отек (избыток жидкости в тканях тела, вызывающий отек)
- Некоторые пациенты перенесли сердечный приступ, цереброваскулярное нарушение, даже незначительное, во время лечения АЛИМТА, обычно в сочетании с «другой противоопухолевой терапией».
- Панцитопения - низкое комбинированное количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.
Актиническая пневмония (небольшие рубцы вокруг легочных альвеол, связанные с лучевой терапией) может возникать у пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после инфузии ALIMTA.
Сообщалось о боли в конечностях, низкой температуре тела и обесцвечивании кожи. Сгустки крови в легочных сосудах (тромбоэмболия легочной артерии).
Редко (может наблюдаться у 1 из 1000 пациентов)
- Явление радиационного отзыва (кожная сыпь, напоминающая сильный солнечный ожог), которое может возникать на участках кожи, ранее подвергавшихся лучевой терапии, в течение нескольких дней или лет после облучения.
- Волдыри (кожные заболевания, вызывающие волдыри), в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
- Иммуноопосредованная гемолитическая анемия (разрушение эритроцитов антителами).
- Гепатит (воспаление печени).
- Анафилактический шок (тяжелая аллергическая реакция).
Неизвестно: частота не может быть оценена на основе имеющихся данных
- Отеки с болью и покраснением в нижних конечностях
У вас могут быть какие-либо из этих симптомов и / или состояний. Вы должны как можно скорее сообщить своему врачу, если у вас начнутся какие-либо из этих побочных эффектов.
Если у вас есть какие-либо вопросы о побочных эффектах, поговорите со своим врачом.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Алимта
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке и упаковке.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Восстановленные и инфузионные растворы: продукт следует использовать немедленно. При приготовлении, как указано, химическая и физическая стабильность восстановленных и инфузионных растворов пеметрекседа при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре охлаждения.
Это лекарство предназначено только для одноразового использования, любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать в соответствии с местными законодательными требованиями.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке и упаковке.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Восстановленные и инфузионные растворы: продукт следует использовать немедленно. При приготовлении, как указано, химическая и физическая стабильность восстановленных и инфузионных растворов пеметрекседа при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре охлаждения.
Это лекарство предназначено только для одноразового использования, любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать в соответствии с местными законодательными требованиями.
Дополнительная информация
Что содержит АЛИМТА
Действующее вещество - пеметрексед.
АЛИМТА 100 мг: каждый флакон содержит 100 миллиграммов пеметрекседа (в виде динатрия пеметрекседа).
АЛИМТА 500 мг: каждый флакон содержит 500 миллиграммов пеметрекседа (в виде динатрия пеметрекседа).
После восстановления раствор содержит 25 мг / мл пеметрекседа. Перед администрацией требуется дальнейшее разбавление медицинским персоналом.
Другие ингредиенты - маннит, соляная кислота и гидроксид натрия.
Описание внешнего вида ALIMTA и содержимого упаковки
АЛИМТА представляет собой порошок для концентрата раствора для инфузий во флаконе. Это лиофилизированный порошок от белого до светло-желтого или желто-зеленого цвета.
Каждая упаковка АЛИМТА содержит один флакон АЛИМТА.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Следующая информация предназначена только для врачей или медицинских работников.
Инструкции по использованию, обращению и утилизации
- При восстановлении и дальнейшем разведении пеметрекседа для внутривенного вливания следует использовать асептические методы.
- Рассчитайте дозу и количество необходимых флаконов ALIMTA. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для облегчения дозирования количества, указанного на этикетке.
- АЛИМТА 100 мг: Восстановите каждый флакон 100 мг с 4,2 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций без консервантов, чтобы получить раствор, содержащий 25 мг / мл пеметрекседа. АЛИМТА 500 мг: Восстановите каждый флакон 500 мг 20 мл раствора для инъекций хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) без консервантов, чтобы получить раствор, содержащий 25 мг / мл пеметрекседа. Осторожно встряхните каждый флакон до полного растворения порошка. Полученный таким образом раствор является прозрачным и изменяется от бесцветного до желтого или желто-зеленого без отрицательного влияния на качество продукта. PH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дополнительное разбавление.
- Соответствующий объем восстановленного раствора пеметрекседа следует дополнительно разбавить до 100 мл раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций без консерванта и ввести путем внутривенной инфузии в течение 10 минут.
- Инфузионные растворы пеметрекседа, приготовленные, как описано выше, совместимы с поливинилхлоридными и полиолефиновыми пакетами для инфузий и наборами для введения.Пеметрексед несовместим с кальцийсодержащими растворителями, включая лактатные растворы Рингера для инъекций и Рингера для инъекций.
- Перед введением парентеральные лекарственные средства следует визуально проверить на наличие частиц и изменения цвета. Не вводить, если наблюдаются частицы.
- Решения пеметрекседа предназначены только для одноразового использования. Неиспользованный продукт и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными законодательными требованиями.
Меры предосторожности при приготовлении и применении: Как и в случае с другими потенциально токсичными противоопухолевыми средствами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении инфузионных растворов пеметрекседа. Рекомендуется использование перчаток. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно и тщательно промойте с мылом. и вода. Если растворы пеметрекседа попали на слизистые оболочки, тщательно промойте водой. Пеметрексед не образует пузырей. Специфического антидота при экстравазации пеметрекседа не существует. Сообщалось о некоторых случаях. Экстравазацию следует лечить в соответствии со стандартными процедурами, как и с другими агентами, не вызывающими пузырей.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
АЛИМТА
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
АЛИМТА 100 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 100 мг пеметрекседа (как динатрий пеметрексед).
Вспомогательные вещества с известными эффектами
Каждый флакон содержит примерно 11 мг натрия.
АЛИМТА 500 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 500 мг пеметрекседа (как динатрий пеметрексед).
Вспомогательные вещества с известными эффектами
Каждый флакон содержит приблизительно 54 мг натрия.
После восстановления (см. Раздел 6.6) каждый флакон содержит 25 мг / мл пеметрекседа.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Лиофилизированный порошок от белого до светло-желтого или желто-зеленого цвета.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Злокачественная мезотелиома плевры
АЛИМТА в комбинации с цисплатином показан при химиотерапевтическом лечении не получавших предварительного лечения пациентов с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры.
Немелкоклеточный рак легкого
АЛИМТА в комбинации с цисплатином показан в качестве терапии первой линии для пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточного гистологического исследования (см. Раздел 5.1).
Алимта показан в качестве монотерапии для поддерживающего лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточного гистологического исследования, у пациентов, заболевание которых не прогрессировало сразу после химиотерапии на основе платины (см. Параграф 5.1).
АЛИМТА показан в качестве монотерапии для лечения второй линии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточного гистологического исследования (см. Раздел 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
АЛИМТА следует назначать только под наблюдением врача, обладающего квалификацией в области противоопухолевой химиотерапии.
АЛИМТА в сочетании с цисплатином
Рекомендуемая доза ALIMTA составляет 500 мг / м2 поверхности тела для внутривенного вливания в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 площади поверхности тела для введения путем инфузии в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватное противорвотное лечение. и соответствующая гидратация до и / или после приема цисплатина (см. также Сводку характеристик цисплатина для конкретных рекомендаций по введению).
АЛИМТА в монотерапииУ пациентов, получавших лечение от немелкоклеточного рака легкого после предыдущей химиотерапии, рекомендуемая доза ALIMTA составляет 500 мг / м2 площади поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.
Схема премедикации
Чтобы уменьшить частоту и тяжесть кожных реакций, кортикостероид следует вводить накануне, в тот же день и на следующий день после приема пеметрекседа. Кортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, вводимого перорально два раза в день. (См. Раздел 4.4) .
Для снижения токсичности пациенты, принимающие пеметрексед, также должны получать витаминные добавки (см. Раздел 4.4). Пациенты должны принимать перорально фолиевую кислоту или поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг) в день. Следует принимать не менее пяти доз фолиевой кислоты. в течение семи дней, предшествующих первой дозе пеметрекседа, и добавок следует продолжать в течение всего периода терапии и в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа. Пациенты также должны получить внутримышечную инъекцию витамина B12 (1000 мкг) за неделю до первой дозы пеметрекседа и каждые три цикла после этого. Последующие инъекции витамина B12 можно делать в тот же день, что и пеметрексед.
Мониторинг
Пациенты, получающие пеметрексед, должны проходить обследование с полным гематологическим тестом, включая подсчет лейкоцитов (WCC) и количество тромбоцитов, перед каждым введением. Перед каждым введением химиотерапии следует проводить гематологические биохимические тесты для оценки функции почек и печени. Перед началом курса химиотерапии у пациентов должны быть следующие показатели: общее количество нейтрофилов (ОСН) должно быть ≥ 1500 клеток / мм3, а тромбоцитов должно быть ≥ 100000 клеток / мм3. Клиренс креатинина должен составлять ≥ 45 мл / мин.
Общий билирубин должен быть ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аспартатаминотрансфераза (AST или SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT или SGPT) должны быть ≤ 3 раза выше верхнего предела нормы. Щелочная фосфатаза, АСТ и АЛТ ≤ 5 раз превышающие верхний предел нормы допустимы, если в печени метастазы.
Корректировка дозы
Корректировка дозы в начале последующего курса должна производиться на основании гематологического показателя надира или наивысшей степени негематологической токсичности, наблюдаемой во время предыдущего курса терапии. Лечение может быть отложено, чтобы обеспечить достаточный период восстановления. выздоровевшие, их следует повторно лечить в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблицах 1, 2 и 3, которые применимы для АЛИМТА, используемого в качестве отдельного препарата или в комбинации с цисплатином.
a Кровотечение ≥ степени 2 в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (CTC) (v2.0; NCI 1998)
Если у пациентов развивается негематологическая токсичность ≥ 3 степени (за исключением нейротоксичности), прием АЛИМТА следует приостановить до тех пор, пока она не станет меньше или равна той, которая была у пациента до терапии. Лечение следует возобновить в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 2.
Общие критерии токсичности Национального института рака (CTC v2.0; NCI 1998)
b Нейротоксичность исключена
В случае нейротоксичности рекомендуемая корректировка дозы для ALIMTA и цисплатина описана в таблице 3. Пациентам следует прекратить терапию, если наблюдается нейротоксичность 3 или 4 степени.
Общие критерии токсичности Национального института рака (CTC v2.0; NCI 1998)
Лечение препаратом АЛИМТА следует прекратить, если у пациента наблюдается гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после 2-кратного снижения дозы или немедленно, если наблюдается нейротоксичность 3 или 4 степени.
Пожилые граждане
В клинических испытаниях не было доказательств того, что пациенты в возрасте 65 лет и старше имеют повышенный риск нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы сверх рекомендованных для всех пациентов не требуется.
Педиатрическая популяция
Нет показаний для специального применения ALIMTA в педиатрической популяции со злокачественной мезотелиомой плевры и немелкоклеточным раком легкого.
Пациенты с почечной недостаточностью (Стандартная формула Кокрофта и Голта или метод расчета клубочковой фильтрации, измеренный с помощью Tc99m-DPTA)
Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде через почечную экскрецию. В клинических исследованиях пациенты с клиренсом креатинина ≥ 45 мл / мин не нуждались в корректировке доз, кроме рекомендованной для всех пациентов. Данных о применении пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин недостаточно, поэтому применение пеметрекседа не рекомендуется (см. Раздел 4.4).
Пациенты с нарушением функции печени
Не было выявлено взаимосвязи между AST (SGOT), ALT (SGPT) или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако пациенты с печеночной недостаточностью, такие как пациенты с билирубином, превышающим верхний предел нормы в ≥ 1,5 раза, и / или пациенты с аминотрансферазами, превышающие верхний предел нормы в ≥ 3,0 раза, специально не изучались (при отсутствии метастазов в печень) или ≥ 5,0 раз выше верхней границы нормы (при наличии метастазов в печень).
Способ применения
Меры предосторожности, которые необходимо предпринять перед обработкой или введением ALIMTA, см. В разделе 6.6.
АЛИМТА следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Инструкции по восстановлению и разбавлению ALIMTA перед введением см. В разделе 6.6.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Грудное вскармливание (см. Раздел 4.6).
Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки (см. Раздел 4.5).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, о чем свидетельствуют нейтропения, тромбоцитопения и анемия (или панцитопения) (см. Раздел 4.8). Миелосупрессия обычно ограничивает дозу. Пациентов следует контролировать на предмет миелосупрессии во время терапии, и пеметрексед не следует назначать пациентам до тех пор, пока общее количество нейтрофилов (АНК) не вернется к ≥ 1500 клеток / мм3, а количество тромбоцитов - ≥ 100000 клеток / мм3. Снижение дозы для последующих курсов основано на ANC до надира, количестве тромбоцитов и наивысшей степени негематологической токсичности, наблюдаемой во время предыдущего курса терапии (см. Раздел 4.2).
Сообщалось о более низкой токсичности и снижении негематологической и гематологической токсичности 3/4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция нейтропенией 3/4 степени, когда проводилось предварительное лечение фолиевой кислотой и витамином B12. Таким образом, все пациенты, принимающие пеметрексед, должны быть проинструктированы о приеме фолиевой кислоты и витамина B12 в качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с лечением (см. Раздел 4.2).
Сообщалось о кожных реакциях у пациентов, ранее не получавших кортикостероиды. Предварительная обработка дексаметазоном (или его эквивалентом) может снизить частоту и тяжесть кожных реакций (см. Раздел 4.2).
Обследовано недостаточное количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин. Поэтому применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 45 до 79 мл / мин) следует избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г / день) в течение предыдущих 2 дней, на в тот же день и в течение 2 дней после приема пеметрекседа (см. раздел 4.5).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, прием НПВП с длительным периодом полувыведения следует прекратить как минимум за 5 дней до, в тот же день и как минимум через 2 дня после приема пеметрекседа (см. Раздел 4.5).
Сообщалось о серьезных нарушениях функции почек, включая острую почечную недостаточность, при применении пеметрекседа отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникли эти явления, имели факторы риска развития почечных событий, включая обезвоживание, ранее существовавшую артериальную гипертензию или диабет.
Влияние на пеметрексед скопления жидкости в третьем пространстве, например плеврального выпота или асцита, полностью не определено. Исследование фазы 2 с пеметрекседом у 31 пациента с солидной опухолью со стабильным накоплением жидкости в третьем пространстве не показало разницы в дозо-нормированных концентрациях в плазме или клиренсе пеметрекседа по сравнению с пациентами без скопления жидкости в третьем пространстве. Следовательно, перед лечением пеметрекседом следует рассмотреть возможность дренирования скопления жидкости в третьем пространстве, хотя в этом нет необходимости.
Наблюдается сильное обезвоживание вследствие токсичности пеметрекседа в сочетании с цисплатином для желудочно-кишечного тракта. Следовательно, пациенты должны получать адекватное противорвотное лечение и соответствующую гидратацию до и / или после лечения.
Серьезные сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные события, редко регистрировались в клинических испытаниях пеметрекседа, обычно при применении в сочетании с другим цитотоксическим агентом. Большинство пациентов, у которых наблюдались эти явления, имели ранее существовавшие сердечно-сосудистые факторы риска (см. Раздел 4.8).
Иммуносупрессия часто встречается у онкологических больных. Следовательно, одновременное использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется (см. Разделы 4.3 и 4.5).
Пеметрексед может оказывать вредное воздействие на генетическом уровне. Половозрелым самцам рекомендуется не производить потомство во время лечения и в течение 6 месяцев после него. Рекомендуются противозачаточные меры или воздержание. В связи с возможностью того, что лечение пеметрекседом может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется перед началом лечения узнать, как хранится сперма.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом (см. Раздел 4.6).
Сообщалось о случаях актинической пневмонии у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после инфузии пеметрекседа. Этим пациентам, а также применению других радиосенсибилизирующих средств следует уделять особое внимание.
Сообщалось о случаях «радиационного отзыва» у пациентов, получавших лучевую терапию в предыдущие недели или годы.
Вспомогательные вещества
АЛИМТА 100 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, т. Е. Практически не содержит натрия.
АЛИМТА 500 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Лекарство содержит примерно 54 мг натрия на флакон. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками через канальцевую секрецию и в меньшей степени за счет клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, соединений платины, циклоспорина) потенциально может привести к замедлению выведения пеметрекседа. Эту комбинацию следует использовать с осторожностью. При необходимости следует контролировать клиренс креатинина.
Одновременное введение веществ, которые также секретируются канальцами (например, пробенецида, пенициллина), потенциально может привести к замедленному выведению пеметрекседа. Следует соблюдать осторожность при использовании этих препаратов в сочетании с пеметрекседом. При необходимости следует тщательно контролировать клиренс креатинина.
У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, такие как ибупрофен в дозах> 1600 мг / день) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г / сут). день). день) может снизить выведение пеметрекседа и, как следствие, увеличить частоту побочных эффектов пеметрекседа. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать более высокие дозы НПВП или высоких доз ацетилсалициловой кислоты одновременно с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинин ≥ 80 мл / мин).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 45 до 79 мл / мин) следует избегать одновременного приема пеметрекседа с НПВП (например, ибупрофеном) или более высоких доз ацетилсалициловой кислоты в течение предыдущих 2 дней. В тот же день и в течение 2 дней. после введения пеметрекседа (см. раздел 4.4).
При отсутствии данных о потенциальном взаимодействии с НПВП с более длительным периодом полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, одновременное назначение пеметрекседа пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью следует прекратить как минимум за 5 дней до этого, в тот же день и по крайней мере, в течение 2 дней после приема пеметрекседа (см. раздел 4.4). Если требуется одновременный прием НПВП, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.
Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека показали, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболического клиренса лекарств, метаболизируемых цитохромами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.
Общие для всех цитотоксиков взаимодействия
Из-за повышенного риска тромбоза у онкологических больных широко используется антикоагулянтная терапия. Если принято решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами, высокая внутрииндивидуальная вариабельность коагуляции в ходе заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требует более частого мониторинга МНО (международного нормализованного отношения). ).
Противопоказано одновременное применение: Вакцина против желтой лихорадки: риск генерализованной смертельной вакцины (см. Раздел 4.3).
Сопутствующее применение не рекомендуется: живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, одновременное применение которой противопоказано): риск системного заболевания, возможно со смертельным исходом. существует (полиомиелит) (см. раздел 4.4).
04.6 Беременность и кормление грудью
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может иметь генетически разрушительные эффекты. Половозрелым самцам рекомендуется не производить потомство во время лечения и в течение 6 месяцев после него. Рекомендуются противозачаточные меры или воздержание.
Беременность
Нет данных о применении пеметрекседа у беременных женщин, но считается, что пеметрексед, как и другие антиметаболиты, вызывает серьезные врожденные аномалии при применении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Пеметрексед не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости, после «тщательной оценки потребностей матери и риска для плода (см. раздел 4.4).
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли пеметрексед с грудным молоком, и нельзя исключить побочные реакции у младенцев. Во время терапии пеметрекседом следует прекратить грудное вскармливание (см. Раздел 4.3).
Плодородие
Из-за возможности того, что лечение пеметрекседом может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется перед началом лечения узнать, как хранится сперма.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед вызывает утомляемость. Поэтому, если это происходит, пациентов следует предупредить о вождении и «использовании механизмов».
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Наиболее часто сообщаемые нежелательные эффекты, связанные с пеметрекседом, при использовании отдельно или в комбинации, включают подавление функции костного мозга, приводящее к анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают почечную токсичность, повышенные аминотрансферазы, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию / сепсис и невропатию. Редко наблюдаемые явления включают синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Сводная таблица побочных реакций
В таблице ниже представлены частота и тяжесть нежелательных эффектов, которые были зарегистрированы у более чем 5% из 168 пациентов с мезотелиомой, которые были рандомизированы для приема цисплатина и пеметрекседа, и у 163 пациентов с мезотелиомой, рандомизированных для приема цисплатина в качестве единственного препарата. В обеих группах лечения эти пациенты, не получавшие предварительного лечения, получали добавки фолиевой кислоты и витамина B12 на протяжении всего курса лечения.
Определение частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
В каждом частотном классе нежелательные эффекты указываются в порядке убывания степени серьезности.
* Ссылаясь на версию 2 CTC Национального института рака для любой степени токсичности, кроме термина «пониженный клиренс креатинина».
** происходит от термина «почечный / мочеполовой - прочее».
*** По данным Национального института рака CTC (v2.0; NCI 1998), изменение вкуса и
Об алопеции следует указывать только степень 1 или 2.
Для функции этой таблицы использовался порог в 5% для включения всех событий, для которых репортер считал, что существует возможная связь с пеметрекседом и цисплатином.
Клинически значимые токсические эффекты ЦКО, зарегистрированные у ≥ 1% и ≤ 5% пациентов, которые были случайным образом распределены для приема цисплатина и пеметрекседа, включают: почечную недостаточность, инфекцию, гипертермию, лихорадочную нейтропению, повышение уровня АСТ, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди.
Клинически значимая токсичность ЦКО, указанная в процентах
случайным образом назначенные для приема цисплатина и пеметрекседа, они включают аритмию и моторную невропатию.
В таблице ниже представлена частота и тяжесть нежелательных эффектов, которые наблюдались у более чем 5% из 265 пациентов, которым случайным образом был назначен пеметрексед в качестве единственного препарата с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12, а также у 276 пациентов. которые были случайным образом распределены для приема доцетаксела в качестве единственного препарата. Всем пациентам был поставлен диагноз местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, и они получали предварительную химиотерапию.
* Применительно к версии 2 CTC Национального института рака для каждой степени токсичности.
** Согласно CTC Национального института рака (версия 2.0; NCI 1998), об алопеции следует указывать только степень 1 или 2.
Для функции этой таблицы использовалось ограничение в 5% для включения всех событий, для которых репортер считал, что существует возможная связь с пеметрекседом.
Клинически значимая токсичность ЦКО сообщается в ≥ 1% и аллергической реакции / реакции гиперчувствительности, повышенном креатинине сыворотки, моторной нейропатии, сенсорной нейропатии, мультиформной эритеме и боли в животе.
Клинически значимая токсичность ЦКО, указанная в процентах
Клинически значимая лабораторная токсичность 3 и 4 степени была сходной между интегрированными результатами фазы 2 из трех исследований пеметрекседа в качестве единственного препарата (n = 164) и исследованием фазы 3 с пеметрекседом в качестве единственного лекарственного средства, описанного выше, за исключением нейтропении ( 12,8% против 5,3% соответственно) и «повышение» аланинаминотранферазы (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были связаны с различиями в популяции пациентов, поскольку исследования фазы 2 включали как не получавших предварительного лечения, так и пациентов с тяжелым предварительным лечением с раком груди и ранее существовавшими метастазами в печени и / или функциональными тестами печени с аномальными исходными значениями.
В таблице ниже представлены частота и тяжесть нежелательных эффектов, которые, как считается, могут быть связаны с исследуемым препаратом, которые были зарегистрированы у более чем 5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, рандомизированных для приема цисплатина и пеметрекседа, и у 830 пациентов с раком. немелкоклеточное заболевание легких, рандомизированное для приема цисплатина и гемцитабина. Все пациенты получали вышеуказанные методы лечения в качестве первого курса лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, а пациенты в обеих группах лечения получали добавки фолиевой кислоты и витамина B12 на протяжении всего исследования.
* P-значения
** Со ссылкой на CTC Национального института рака (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.
*** Согласно CTC Национального института рака (версия 2.0; NCI 1998), о нарушении вкуса и облысении следует указывать только степень 1 или 2.
В этой таблице пороговое значение 5% было использовано для включения всех событий, для которых рассматривалась возможная связь с пеметрекседом и цисплатином.
Клинически значимая токсичность, о которой сообщалось у ≥ 1% и ≤ 5% пациентов, которых случайным образом распределили для приема цисплатина и пеметрекседа, включает: повышение АСТ, повышение АЛТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, гипертермию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение креатинина. оформление.
Клинически значимая токсичность, выраженная в процентах от боли в груди, аритмии и моторной невропатии.
Что касается пола, клинически значимые токсические эффекты существенно перекрывались во всей популяции пациентов, получавших пеметрексед плюс цисплатин.
В таблице ниже представлены частота и тяжесть нежелательных эффектов, которые, как считается, могут быть связаны с исследуемым препаратом, которые были зарегистрированы более чем у 5% из 800 пациентов, рандомизированных для приема пеметрекседа в качестве единственного препарата, и у 402 пациентов, рандомизированных в группу плацебо в исследованиях пеметрекседа. поддерживающий препарат (JMEN: N = 663), чем продолжение поддерживающего приема пеметрекседа (PARAMOUNT: N = 539). Всем пациентам был поставлен диагноз НМРЛ IIIB или IV стадии, и они ранее получали химиотерапию на основе платины. Пациенты в обеих группах лечения получали полную добавку фолиевой кислоты и витамина B12.
Сокращения: ALT = аланинаминотрансфераза; AST = аспартатаминотрансфераза; CTCAE = общие терминологические критерии для нежелательного явления; NCI = Национальный институт рака; SGOT = сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная аминотрансфераза; SGPT = пировиноградная глутаминовая сывороточная аминотрансфераза.
* Определение частоты: очень часто - ≥ 10%; Обычный -> 5% e
** Со ссылкой на критерии NCI CTCAE (версия 3.0; NCI 2003) для каждой степени токсичности. Сообщенные частоты соответствуют версии 3.0 CTCAE.
*** Таблица интегрированных побочных реакций объединяет результаты исследований пеметрекседа в поддерживающей терапии по протоколу JMEN (N = 663) и пеметрекседа в постоянной поддерживающей терапии по протоколу PARAMOUNT (N = 539).
**** Комбинированный термин включает повышение уровня креатинина сыворотки / крови, снижение клубочковой фильтрации, почечную и почечную / мочеполовую недостаточность - прочее.
Клинически значимая токсичность ЦКО любой степени, о которой сообщалось у ≥ 1%, а также слезотечение, головокружение и моторная нейропатия.
Клинически значимая токсичность ЦОК, о которой сообщалось в отношении аллергической / гиперчувствительности, многоформной эритемы, наджелудочковой аритмии и тромбоэмболии легочной артерии.
Безопасность оценивалась для пациентов, которые были рандомизированы для приема пеметрекседа (N = 800). Для пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего пеметрекседа (N = 519), оценивали частоту побочных реакций и сравнивали с пациентами, получившими> 6 циклов пеметрекседа (N = 281). Увеличение побочных реакций (все степени токсичности ) наблюдались при более длительном воздействии. Значительное увеличение частоты нейтропении степени 3/4, возможно, связанной с исследуемым препаратом, наблюдалось при более длительном воздействии пеметрекседа (≤6 циклов: 3,3%,> 6 циклов: 6,4%: p = 0,046). Никаких статистически значимых различий не наблюдалось ни при каких других побочных реакциях степени 3/4/5 при более длительном воздействии.
Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и преходящую ишемическую атаку, нечасто сообщалось во время клинических испытаний пеметрекседа, обычно при применении в сочетании с другим цитотоксическим агентом. Большинство пациентов, у которых наблюдались эти явления, имели ранее существовавшие сердечно-сосудистые факторы риска.
В клинических испытаниях пеметрекседа сообщалось о редких случаях потенциально серьезного гепатита.
В клинических испытаниях пеметрекседа сообщалось о панцитопении нечасто.
В клинических испытаниях у пациентов, получавших пеметрексед, нечасто сообщалось о случаях колита (связанного с иногда фатальным кишечным и ректальным кровотечением, перфорацией кишечника, кишечным некрозом и тифлитом).
В клинических испытаниях у пациентов, получавших пеметрексед, редко сообщалось о случаях интерстициальной пневмонии, связанной с дыхательной недостаточностью, иногда со смертельным исходом.
Сообщалось о редких случаях отеков у пациентов, получавших пеметрексед.
В клинических испытаниях пеметрекседа нечасто сообщалось о лучевом эзофагите / эзофагите.
В клинических исследованиях пеметрекседа часто сообщалось о сепсисе, иногда с летальным исходом.
В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пеметрексед, были зарегистрированы следующие побочные реакции:
Сообщалось о редких случаях острой почечной недостаточности при приеме пеметрекседа отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами (см. Раздел 4.4).
Сообщалось о редких случаях актинической пневмонии у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после инфузии пеметрекседа (см. Раздел 4.4).
Сообщалось о редких случаях «радиационного отзыва» у пациентов, получавших лучевую терапию в предыдущие недели или годы (см. Раздел 4.4).
Сообщалось о редких случаях периферической ишемии, иногда приводящей к некрозу конечностей.
Были редкие сообщения о буллезных состояниях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях заканчивались летальным исходом.
Редко сообщалось об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.
Сообщалось о редких случаях анафилактического шока.
С неизвестной частотой сообщалось об эритематозных отеках в основном нижних конечностей.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. В Приложении V.
04.9 Передозировка
Сообщенные симптомы передозировки включают нейтропению, анемию, тромбоцитопению, мукозит, сенсорную полинейропатию и кожную реакцию. Ожидаемые осложнения передозировки включают подавление функции костного мозга, о чем свидетельствуют нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, может наблюдаться инфекция с лихорадкой или без нее, диарея и / или мукозит. В случае подозрения на передозировку пациенты должны пройти скрининг на анализ крови и при необходимости получать поддерживающую терапию. При лечении передозировки пеметрекседом следует рассмотреть возможность применения фолината кальция / фолиновой кислоты.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: аналоги фолиевой кислоты.
Код УВД: L01BA04.
АЛИМТА (пеметрексед) - это многоцелевой противоопухолевый антифолатный агент, который оказывает свое действие, вмешиваясь в фундаментальные фолат-зависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.
Образование in vitro показали, что пеметрексед действует как многоцелевой антифолатный агент, ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами для биосинтеза. de novo тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед транспортируется в клетки как восстановленным фолатным носителем, так и системами транспорта белков фолат-связывающей мембраны. Попав внутрь клетки, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы через клетку. «Фермент фолиполиглутаматсинтетаза. Полиглутаматные формы сохраняются. в клетках и являются еще более мощными ингибиторами TS и GARFT.Полиглутамация - это процесс, зависящий от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях.
Метаболиты полиглутамата имеют более длительный «внутриклеточный период полувыведения», что определяет «пролонгированное действие лекарства в злокачественных клетках».
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности предоставлять результаты исследований с ALIMTA во всех подгруппах педиатрической популяции по утвержденным показаниям (см. Раздел 4.2).
Клиническая эффективность
Мезотелиома
EMPHACIS, слепое многоцентровое рандомизированное исследование фазы 3 ALIMTA плюс цисплатин по сравнению с цисплатином у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, не получавших предварительного лечения, продемонстрировало, что пациенты, получавшие ALIMTA и цисплатин, имели клинически значимое улучшение средней выживаемости на 2,8 месяца по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин.
Во время исследования к терапии пациентов были добавлены низкие дозы фолиевой кислоты и витамина B12 для снижения токсичности. Первичный анализ этого исследования был проведен на популяции всех пациентов, которые были случайным образом распределены в группу лечения, получавшую исследуемый препарат (рандомизированные и пролеченные). Анализ подгрупп проводился на пациентах, которые получали добавки фолиевой кислоты и витамина B12 на протяжении всего исследования. период терапии (дополняется на время лечения). Результаты этих анализов эффективности обобщены в следующей таблице:
Сокращение: CI = доверительный интервал.
* p-значение относится к сравнению двух рук.
** В группе АЛИМТА / цисплатин, рандомизированных и пролеченных (N = 225) и интегрированных на время лечения (N = 167)
Статистически значимое улучшение клинически специфических симптомов (боли и одышки), связанных со злокачественной мезотелиомой плевры, было продемонстрировано в группе АЛИМТА / цисплатин (212 пациентов) по сравнению с группой, принимавшей только цисплатин (218 пациентов), с использованием шкалы симптомов рака легких. Кроме того, статистически значимые различия наблюдались в тестах функции легких. Различие между лечебными группами было проведено путем оценки улучшения функции легких в группе ALIMTA / цисплатин и ухудшения функции легких с течением времени в контрольной группе.
Имеются ограниченные клинические данные о пациентах со злокачественной мезотелиомой плевры, получавших только АЛИМТА. АЛИМТА в дозе 500 мг / м2 изучалась в качестве единственного препарата у 64 пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, не получавших предварительного лечения. Общий процент ответивших составил 14,1%.
НМРЛ, лечение второй линии
Открытое многоцентровое рандомизированное исследование фазы 3 сравнения ALIMTA с доцетакселом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ после предыдущей химиотерапии продемонстрировало среднее время выживания 8,3 месяца для пациентов, получавших ALIMTA (пациенты с намерением лечить n = 283) и 7,9 месяца. для пациентов, получавших доцетаксел (ITT n = 288). Предыдущая химиотерапия не включала АЛИМТА. «Анализ влияния гистологии немелкоклеточного рака легкого на влияние лечения на общую выживаемость показал, что ALIMTA предпочтительнее доцетаксела для преимущественно неплоскоклеточной гистологии (n = 399, 9,3 против 8), 0 месяцев, скорректированный HR = 0,78; 95% ДИ = 0,61 - 1,00, p = 0,047) и был в пользу доцетаксела при плоскоклеточной гистологии (n = 172, 6,2 по сравнению с 7,4 месяца, скорректированный HR = 1,56; 95% ДИ = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Что касается профиля безопасности ALIMTA, не наблюдалось клинически значимых различий между гистологическими подгруппами.
Ограниченные клинические данные одного рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 предполагают, что данные об эффективности (общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования) пеметрекседа аналогичны между пациентами, ранее получавшими доцетаксел (n = 41), и пациентами, которые ранее не получали лечения доцетаксел (n = 540).
Эффективность АЛИМТА по сравнению с доцетакселом в популяции НМРЛ ITT
Сокращения: CI = доверительный интервал; HR = коэффициент опасности; ITT = намерение лечить; n = размер всего населения.
НМРЛ, лечение первой линии
Открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование фазы 3 комбинации АЛИМТА плюс цисплатин по сравнению с гемцитабином плюс цисплатином у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (стадия IIIb или IV), не получавших предварительного лечения, показало, что АЛИМТА плюс цисплатин (исследуемая популяция) To-Treat [ITT] n = 862) достиг своей основной конечной точки и продемонстрировал клиническую эффективность, аналогичную гемцитабину плюс цисплатин (ITT n = 863) в отношении общей выживаемости (скорректированное отношение рисков 0,94; 95% ДИ 0,84–1,05). исследование имело статус эффективности 0 или 1 по шкале ECOG.
Первичный анализ эффективности был основан на популяции ITT. Анализы чувствительности основных целевых показателей эффективности также оценивались на популяции, квалифицированной по протоколу (PQ). Анализы эффективности с использованием популяции PQ согласуются с анализами на популяции ITT и подтверждают неполноценность AC по сравнению с GC.
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота объективного ответа были одинаковыми в двух группах лечения: медиана ВБП составила 4,8 месяца для АЛИМТА плюс цисплатин по сравнению с 5,1 месяца для гемцитабина и цисплатина (отношение рисков скорректировано 1,04; 95% ДИ 0,94–1,15), частота объективного ответа составила 30,6% (95% ДИ 27,3–33,9) для АЛИМТА плюс цисплатин по сравнению с 28,2% (95% ДИ 25,0–31,4) для гемцитабина плюс цисплатин. Данные PFS были частично подтверждены независимым обзором (для обзора случайным образом были отобраны 400 из 1725 пациентов).
При немелкоклеточном раке легкого анализ влияния гистологии на общую выживаемость продемонстрировал клинически значимые различия по гистологическим типам, см. Таблицу ниже.
Эффективность АЛИМТА + цисплатин vs. гемцитабин + цисплатин как лечение
первая линия немелкоклеточного рака легкого
ITT-популяция и гистологические подгруппы
Сокращения: CI = доверительный интервал; ITT = намерение лечить; N = размер мирового населения.
a Статистически значимый для не меньшей эффективности, с полным доверительным интервалом для HR значительно ниже границы не меньшей эффективности 1,17645 (p
Клинически значимых различий в профиле безопасности АЛИМТА плюс цисплатин в гистологических подгруппах не наблюдалось.
Пациентам, получавшим АЛИМТА и цисплатин, потребовалось меньшее количество переливаний (16,4% против 28,9%, p эритроцитов (16,1% против 27,3%, п-эритропоэтин / дарбепоэтин (10,4% против 18, 1%, производные p-железа) (4,3% против 7,0%, р = 0,021).
НМРЛ, поддерживающее лечение
JMEN
В плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом исследовании фазы 3 (JMEN) сравнивали эффективность и безопасность поддерживающего лечения ALIMTA в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (BSC) (n = 441) с «Эффективностью и безопасностью BSC-ассоциированного плацебо. лечение (n = 222) у пациентов с местнораспространенным (стадия IIIB) или метастатическим (стадия IV) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), у которых не развилось прогрессирование после 4 курсов терапевтической линии, содержащей цисплатин или карбоплатин в комбинации с гемцитабином, паклитакселом , или доцетаксел. АЛИМТА не входил в состав первой линии двойной лекарственной терапии. Все пациенты, включенные в это исследование, имели статус работоспособности 0 или 1 по шкале ECOG. Пациенты получали поддерживающее лечение до прогрессирования заболевания. Эффективность и безопасность измеряли от времени до рандомизации после завершения терапии первой линии (индукционной). Пациенты получали в среднем 5 курсов поддерживающей терапии ALIMTA и 3,5 курса плацебо. Всего 213 пациентов (48,3%) завершили ≥ 6 циклов. и в общей сложности 103 пациента (23,4%) прошли ≥ 10 курсов АЛИМТА.
Исследование достигло своей основной конечной точки и показало увеличение ВБП в группе ALIMTA по сравнению с группой плацебо (n = 581, популяция, прошедшая независимую оценку; медиана 4,0 месяца и 2,0 месяца, соответственно) (отношение рисков = 0, 60, 95%). ДИ: 0,49-0,73, p. Радиологические исследования пациентов подтвердили выводы исследователей относительно оценки ВБП. Средняя общая выживаемость (ОВ) всей популяции (n = 663) составила 13,4 месяца для группы ALIMTA и 10,6 месяца. месяцев для группы плацебо, отношение рисков = 0,79 (95% ДИ: от 0,65 до 0,95; p = 0,01192).
Разница в эффективности согласно гистологии NSCLC наблюдалась в исследовании JMEN, что согласуется с другими исследованиями с ALIMTA. Для пациентов с НМРЛ, отличными от преимущественно плоскоклеточной гистологии (n = 430, популяция, прошедшая независимый обзор), медиана ВБП составила 4,4 месяца для группы ALIMTA и 1,8 месяца для группы плацебо, отношение рисков = 0,47, 95% ДИ: 0,37-0,60, p = 0,00001.Средняя ОС для пациентов с НМРЛ, отличными от преимущественно плоскоклеточной гистологии (n = 481), составила 15,5 месяцев для группы ALIMTA и 10,3 месяца для группы плацебо (отношение рисков = 0,70, 95% ДИ: 0,56- 0,88, p = 0,002). Кроме того, добавляя фазу индукции, медиана ОС для пациентов с НМРЛ, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологии, составила 18,6 месяцев для группы ALIMTA и 13,6 месяцев для группы плацебо (отношение рисков = 0,71, 95% ДИ: 0,56-0,88, p = 0,002).
Результаты PFS и OS у пациентов с плоскоклеточной гистологией не свидетельствовали о каких-либо преимуществах ALIMTA перед плацебо.
Клинически значимых различий в профиле безопасности ALIMTA в гистологических подгруппах не наблюдалось.
PARAMOUNT
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (PARAMOUNT) сравнивали эффективность и безопасность поддерживающего лечения с использованием ALIMTA плюс BSC (n = 359) и плацебо плюс BSC (n = 180) у пациентов. с местно-распространенным (стадия IIIB) или метастатическим (стадия IV) НМРЛ, за исключением преимущественно плоскоклеточного гистологического исследования, которое не прогрессировало после 4 курсов терапии первой линии ALIMTA в сочетании с цисплатином. Из 939 пациентов, получавших индукцию, получавших АЛИМТА плюс цисплатин, 539 пациентов были рандомизированы на поддерживающую терапию пеметрекседом или плацебо. Из рандомизированных пациентов 44,9% достигли полного / частичного ответа и 51,9% стабильности заболевания после индукции ALIMTA плюс цисплатин. Все пациенты, рандомизированные на поддерживающую терапию, должны были иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале ECOG. Среднее время от начала индукционной терапии АЛИМТА плюс цисплатин до начала поддерживающей терапии составляло 2,96 месяца как в группах пеметрекседа, так и в группах плацебо. Рандомизированные пациенты получали поддерживающее лечение до прогрессирования заболевания. Эффективность и безопасность измеряли с момента рандомизации после завершения терапии первой линии (индукционной). Пациенты получали в среднем 4 курса поддерживающей терапии ALIMTA и 4 курса плацебо. Всего 169 пациентов (47,1%) прошли ≥ 6 курсов. поддерживающего лечения АЛИМТА, что составляет не менее 10 общих курсов АЛИМТА.
Исследование достигло своей основной конечной точки и показало статистически значимое увеличение ВБП в группе ALIMTA по сравнению с группой плацебо (n = 472, популяция, прошедшая независимую оценку; медиана 3,9 месяца и 2,6 месяца, соответственно) (отношение рисков = 0,64, 95% ДИ = 0,51-0,81, р = 0,0002). Независимый обзор радиологического обследования пациентов подтвердил выводы исследователей относительно оценки ВБП.Для рандомизированных пациентов, при измерении от начала лечения АЛИМТА плюс цисплатин первой линии (индукция), медиана выявленной исследователем ВБП составила 6,9 месяцев для группы АЛИМТА и 5,6 месяцев для группы плацебо (отношение рисков = 0,59 95% ДИ = 0,47 -0,74).
После индукции препаратом АЛИМТА плюс цисплатин (4 цикла) лечение АЛИМТА продемонстрировало статистически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с лечением плацебо (медиана 13,9 месяцев против 11,0 месяцев, отношение рисков = 0,78,95% ДИ = 0,64-0,96. , p = 0,0195). На момент окончательного анализа выживаемости 28,7% пациентов в группе ALIMTA были живы или потеряны для последующего наблюдения по сравнению с 21,7% в группе плацебо. Относительный эффект лечения ALIMTA был одинаковым для всех пациентов. состояния заболевания, реакции на индукционное лечение, статуса работоспособности по шкале ECOG, статуса курения, пола, гистологии и возраста) и аналогичных наблюдаемым в общей выживаемости (OS) и анализе выживаемости без прогрессирования (PFS). Показатели выживаемости в течение 1 и 2 лет для пациентов, получавших ALIMTA, составляли 58% и 32%, соответственно, по сравнению с 45% и 21% для пациентов, получавших плацебо. С момента начала лечения первой линии препаратом АЛИМТА плюс цисплатин (индукция) средняя общая выживаемость (ОВ) составила 16,9 месяцев для пациентов в группе АЛИМТА и 14 месяцев для пациентов в группе плацебо (отношение рисков = 0, 78, 95). % ДИ = 0,64–0,96). Процент пациентов, получавших лечение после исследования, составлял 64,3% от пациентов в группе ALIMTA и 71,7% в группе плацебо.
Профили безопасности поддерживающего лечения ALIMTA в двух исследованиях JMEN и PARAMOUNT оказались схожими.
05.2 Фармакокинетические свойства
Фармакокинетические свойства пеметрекседа как единственного лекарственного средства были оценены у 426 онкологических больных с различными солидными опухолями в дозах от 0,2 до 838 мг / м 2, вводимых путем инфузии в течение 10-минутного периода. Пеметрексед имеет стабильный объем распределения 9 л / м2. Образование in vitro указывают на то, что пеметрексед примерно на 81% связывается с белками плазмы. На связывание особо не влияет разная степень почечной недостаточности. Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Пеметрексед в основном выводится с мочой, при этом 70-90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в первые 24 часа после приема in vitro указывают на то, что пеметрексед активно устраняется переносчиком органических анионов OAT3. Общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл / мин, а период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл / мин). Вариабельность клиренса между пациентами умеренная и составляет 19,3%. системное воздействие (AUC) и максимальная концентрация пеметрекседа в плазме увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается постоянной на протяжении нескольких курсов лечения.
Совместное применение с цисплатином не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Интеграция пероральной фолиевой кислоты и витамина B12, вводимого внутримышечно, не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Введение пеметрекседа беременным мышам привело к снижению активности плода, уменьшению веса плода, неполному окостенению некоторых структур скелета и растрескиванию неба.
Введение пеметрекседа самцам мышей приводило к нарушению репродуктивной способности, которое характеризовалось снижением степени фертильности и атрофией яичек. Исследование, проведенное на собаках породы бигль при внутривенном введении пеметрекседа в течение 9 месяцев, выявило изменения яичек (дегенерация / некроз семенного эпителия). Это свидетельствует о том, что пеметрексед может влиять на фертильность самцов. Влияние на фертильность самок не изучалось.
Пеметрексед не был мутагенным ни в тесте хромосомной аберрации клеток яичника китайского хомячка, ни в тесте Эймса. Пеметрексед оказался кластогенным в тесте. in vivo на микронуклеусе мыши.
Исследования по оценке канцерогенного потенциала пеметрекседа не проводились.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Маннитол.
Соляная кислота.
Гидроксид натрия.
06.2 Несовместимость
Пеметрексед физически несовместим с кальцийсодержащими растворителями, включая лактат Рингера для инъекций и Рингера для инъекций. При отсутствии других исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
06.3 Срок действия
Закрытый флакон
3 года.
Восстановленные и инфузионные растворы
При приготовлении по назначению восстановленные и инфузионные растворы АЛИМТА не содержат антимикробных консервантов. Химическая и физическая стабильность при использовании восстановленных и инфузионных растворов пеметрекседа продемонстрирована в течение 24 часов при температуре охлаждения. С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Хранение продукта в использовании и условия до использования являются обязанностью пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Закрытый флакон
Никаких особых мер предосторожности при хранении.
Условия хранения после восстановления лекарственного средства см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
АЛИМТА 100 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Стеклянный флакон типа I с резиновой пробкой, содержащий 100 мг пеметрекседа.
В упаковке 1 флакон.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
АЛИМТА 500 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Стеклянный флакон типа I с резиновой пробкой, содержащий 500 мг пеметрекседа.
В упаковке 1 флакон.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
1. Используйте асептические методы при восстановлении и дальнейшем разбавлении пеметрекседа для внутривенного вливания.
2. Рассчитайте дозу и количество необходимых флаконов ALIMTA. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для облегчения дозирования количества, указанного на этикетке.
3. АЛИМТА 100 мг
Восстановите флаконы 100 мг с 4,2 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций без консервантов, чтобы получить раствор, содержащий 25 мг / мл пеметрекседа.
АЛИМТА 500 мг
Восстановите флаконы 500 мг 20 мл раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций без консервантов, чтобы получить раствор, содержащий 25 мг / мл пеметрекседа.
Осторожно встряхните каждый флакон до полного растворения порошка. Полученный таким образом раствор является прозрачным и изменяется от бесцветного до желтого или желто-зеленого без отрицательного влияния на качество продукта. PH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дополнительное разбавление.
4. Соответствующий объем восстановленного раствора пеметрекседа следует дополнительно разбавить до 100 мл раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций без консерванта и ввести внутривенно в течение 10 минут.
5. Инфузионные растворы пеметрекседа, приготовленные, как описано выше, совместимы с инфузионными пакетами и наборами для введения, покрытыми поливинилхлоридом и полиолефином.
6. Перед введением парентеральные лекарственные средства необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменений цвета. Не вводить, если наблюдаются частицы.
7. Растворы пеметрекседа предназначены только для одноразового использования. Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
Меры предосторожности при приготовлении и применении
Как и в случае с другими потенциально токсичными противоопухолевыми средствами, следует соблюдать осторожность при обращении с инфузионными растворами пеметрекседа и их приготовлении.Рекомендуется использование перчаток. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно и тщательно промойте его водой с мылом. При попадании растворов пеметрекседа на слизистые оболочки тщательно промойте водой. Пеметрексед не образует пузырей. Специфического антидота при экстравазации пеметрекседа не существует. Сообщалось о нескольких случаях экстравазации пеметрекседа, которые следователь не счел серьезными. Экстравазацию следует лечить в соответствии со стандартными процедурами, как и с другими агентами, не вызывающими пузырей.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht
Нидерланды
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/04/290/001
036587018
EU / 1/04/290/002
036587020
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 20 сентября 2004 г.
Дата последнего обновления: 20 сентября 2009 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE Февраль 2017 г.
