Активные ингредиенты: тикагрерол.
Brilique 90 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Brilique? Для чего это?
Что такое Брилик
Brilique содержит активное вещество под названием тикагрелор, которое относится к группе лекарств, называемых антиагрегантами.
Как работает Brilique
Brilique воздействует на клетки, называемые «тромбоцитами» (также называемые тромбоцитами). Эти очень маленькие клетки крови помогают остановить кровотечение, собираясь вместе, чтобы закрыть крошечные отверстия в разорванных или поврежденных кровеносных сосудах.
Однако тромбоциты также могут образовывать сгустки в пораженных кровеносных сосудах сердца и головного мозга. Это может быть очень опасно, потому что:
- сгусток может полностью перекрыть кровоснабжение - это может вызвать сердечный приступ (инфаркт миокарда) или инсульт, или
- сгусток может частично блокировать кровеносные сосуды, кровоснабжающие сердце, - это снижает приток крови к сердцу и может вызвать боль в груди, которая приходит и уходит (так называемая «нестабильная стенокардия»). Brilique помогает блокировать скопление тромбоцитов, что снижает вероятность образования тромба, который может снизить кровоток.
Для чего нужен Brilique
Brilique в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (другим антиагрегантом) следует применять только взрослым пациентам.
Ей прописали Brilique, потому что у нее были:
- сердечный приступ, или
- нестабильная стенокардия (стенокардия или боль в груди, которую нельзя контролировать).
Brilique снижает вероятность повторного сердечного приступа или инсульта или смерти от болезней сердца или кровеносных сосудов.
Противопоказания Когда нельзя использовать Brilique
Не принимайте Brilique, если:
- У вас аллергия на тикагрелор или любой другой ингредиент Brilique.
- У него продолжающееся кровотечение
- У него был инсульт, вызванный кровотечением в мозгу.
- У вас проблемы с печенью от средней до тяжелой.
- Вы принимаете одно из следующих лекарств: кетоконазол (используется для лечения грибковых инфекций), кларитромицин (используется для лечения бактериальных инфекций), нефазодон (антидепрессант), ритонавир и атазанавир (используется для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа)).
Не принимайте Brilique, если к вам относится что-либо из вышеперечисленного. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать Brilique.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Brilique
Перед приемом Brilique проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или стоматологом, если:
- У вас повышенный риск кровотечения из-за:
- недавняя серьезная травма
- недавняя операция (в том числе стоматологическая)
- заболевание, влияющее на свертываемость крови - недавнее кровотечение из желудка или кишечника (например, из-за язвы желудка или «полипов» толстой кишки)
- Вы планируете операцию (включая стоматологическое лечение) в любое время, пока вы принимаете Brilique. Это связано с повышенным риском кровотечения. Ваш врач может посоветовать вам прекратить прием Brilique за 7 дней до операции.
- Ваш пульс необычно низкий (обычно менее 60 ударов в минуту), и вы еще не имплантировали инструмент, регулирующий ритм сердца (кардиостимулятор).
- У вас астма, другая проблема с легкими или затрудненное дыхание.
- У него уже были анализы крови, которые показали больше мочевой кислоты, чем обычно. Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам (или если вы не уверены), поговорите со своим врачом, фармацевтом или стоматологом, прежде чем принимать Brilique.
Дети и подростки
Brilique не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Brilique
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства. Это связано с тем, что Brilique может влиять на действие некоторых лекарств, а некоторые лекарства могут влиять на Brilique.
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств:
- более 40 мг в день симвастатина или ловастатина (препараты, используемые для лечения высокого холестерина)
- рифампицин (антибиотик), фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (используется для контроля судорог), дигоксин (используется для лечения сердечной недостаточности), циклоспорин (используется для снижения защитных сил организма), хинидин и дилтиазем (используется для лечения сердечной недостаточности), нарушение сердечного ритма ), бета-адреноблокаторы и верапамил (используется для лечения высокого кровяного давления).
В частности, сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств, повышающих риск кровотечения:
- «пероральные антикоагулянты», которые часто называют «разжижителями крови», включают варфарин.
- нестероидные противовоспалительные препараты (сокращенно НПВП), часто используемые в качестве болеутоляющих, такие как ибупрофен и напроксен.
- селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (сокращенно СИОЗС), принимаемые в качестве антидепрессантов, такие как пароксетин, сертралин и циталопрам.
- другие лекарства, такие как кетоконазол (используется для лечения грибковых инфекций), кларитромицин (используется для лечения бактериальных инфекций), нефазодон (антидепрессант), ритонавир и атазанавир (используется для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа), цизаприд (используется для лечения изжоги) или спорыньи алкалоиды (используются для лечения мигрени и головных болей).
Кроме того, сообщите своему врачу, что, поскольку вы принимаете Brilique, у вас может быть повышенный риск кровотечения, если ваш врач прописывает фибринолитики, часто называемые «тромболитиками», такие как стрептокиназа или альтеплаза.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Использование Brilique не рекомендуется, если вы беременны или подозреваете беременность. Женщинам следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы не забеременеть во время приема этого лекарства. Если вы кормите грудью, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать Brilique. Ваш врач обсудит с вами преимущества и риски лечения Brilique в течение этого времени.
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
Brilique вряд ли повлияет на вашу способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если вы чувствуете головокружение при приеме Brilique, будьте осторожны при вождении или использовании машин.
Доза, способ и время приема Как использовать Brilique: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Сколько принимать Brilique
- Стартовая доза - сразу две таблетки (ударная доза 180 мг). Эту дозу обычно вводят в больнице.
- После этой начальной дозы обычная доза составляет одну таблетку по 90 мг два раза в день в течение до 12 месяцев, если ваш врач не скажет вам иное. Принимайте Brilique примерно в одно и то же время каждый день (например, одну таблетку утром и одну вечером).
Ваш врач обычно советует вам принимать и ацетилсалициловую кислоту. Это вещество содержится во многих лекарствах, используемых для предотвращения свертывания крови. Ваш врач скажет вам, сколько нужно принимать (обычно от 75 до 150 мг в день).
Как принимать Брилик
- Таблетку можно принимать во время еды или без нее.
- Вы можете проверить, когда вы приняли последнюю таблетку Brilique, посмотрев на блистер: солнце (утром) и луна (вечером). Это скажет вам, приняли ли вы дозу.
Если вам трудно проглотить таблетку (ы)
Если вам трудно проглотить таблетку (таблетки), вы можете раздавить ее и смешать с водой следующим образом:
- Измельчите таблетку (и) в мелкий порошок.
- Залить порошок половиной стакана воды.
- Перемешать и сразу выпить
- Чтобы убедиться, что вы не оставили никаких лекарств, промойте пустой стакан половиной стакана воды и выпейте.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Brilique
Если вы приняли больше Brilique, чем предусмотрено
Если вы приняли больше Brilique, чем предусмотрено, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в больницу. Возьмите с собой упаковку с лекарством. У вас может быть повышенный риск кровотечения.
Если вы забыли принять Brilique
- Если вы забыли принять дозу, просто примите следующую дозу как обычно.
- Не принимайте двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Брилик
Не прекращайте прием Brilique, не посоветовавшись предварительно с врачом. Принимайте Brilique регулярно и до тех пор, пока ваш врач пропишет вам его.
Если вы перестанете принимать Brilique, это может увеличить вероятность повторного сердечного приступа или инсульта или смерти от болезни, связанной с проблемами сердца или кровеносных сосудов.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Brilique
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
При приеме этого лекарства могут возникать следующие побочные эффекты:
Немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили любой из следующих симптомов - вам может потребоваться срочная медицинская помощь:
- Кровотечение в головном мозге или внутри черепа является редким побочным эффектом и может вызывать такие признаки инсульта, как:
- внезапное онемение или слабость в руках, ногах или лице, особенно если только на одной стороне тела
- внезапное замешательство, трудности с речью или пониманием других
- внезапные затруднения при ходьбе или потеря равновесия или координации - внезапное головокружение или внезапная сильная головная боль без известной причины
- Кровотечение - небольшое кровотечение является обычным явлением. Однако сильное кровотечение - не частое явление, но оно может быть опасным для жизни. Могут увеличиваться различные типы кровотечений, такие как:
- кровотечение, которое является серьезным или не поддается контролю
- неожиданное кровотечение или кровотечение, которое длится долгое время
- наличие крови в моче
- производство черного стула или красной крови в стуле
- нарушения зрения, вызванные наличием крови в глазах
- выделение сгустков крови при кашле или рвоте
- кровотечение внутри суставов, приводящее к отеку и боли
Обратитесь к врачу, если заметите какой-либо из следующих симптомов:
- Ощущение одышки - это частое явление. Это может быть связано с вашим сердечным заболеванием или какой-либо другой причиной, или это может быть побочный эффект Brilique. Если хрипы усиливаются или не проходят с течением времени, сообщите об этом своему врачу. Ваш врач решит, нужно ли вам лечение, или проведет дальнейшие исследования. .
Другие возможные побочные эффекты
Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10)
- Синяки
- Носовое кровотечение
- Более обильное кровотечение в результате операции, порезов или ран
Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100)
- Аллергическая реакция - сыпь, зуд или отек лица или губ / языка могут быть признаками аллергической реакции.
- Головная боль
- Ощущение головокружения или ощущение кружения в комнате
- Боль в животе
- Диарея или расстройство желудка
- Чувство или недомогание
- Сыпь
- Зуд
- Воспаление желудка (гастрит)
- Вагинальное кровотечение, более интенсивное или возникающее в периоды, отличные от нормального (менструального) кровотечения
- Кровотечение из стенок желудка (язва)
- Кровотечение из десен
Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000)
- Запор
- Ощущение покалывания
- путаница
- Кровь в ушах
- Внутреннее кровотечение
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V.
Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере и коробке после аббревиатуры EXP / EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца. Не выбрасывайте лекарства в канализацию или бытовые отходы. Спросите у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не применяете. Это поможет защитить окружающую среду.
Содержимое упаковки и прочая информация
Что содержит Brilique
- Действующее вещество - тикагрелор. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора.
- Остальные ингредиенты:
Ядро планшета: маннит (E421), дигидрат гидрофосфата кальция, гликолят крахмала натрия, гидроксипропилцеллюлоза (E463), стеарат магния (E470b).
Покрытие таблеток: гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171), тальк, полиэтиленгликоль 400 и желтый оксид железа (E172).
Описание внешнего вида Брилик и содержимого упаковки
Таблетка с пленочным покрытием (таблетка): таблетки круглые, двояковыпуклые, желтого цвета, с пленочным покрытием, с тиснением «90» над «Т» на одной стороне.
Brilique доступен в:
- стандартный блистер (с символами солнца / луны) в картонных коробках по 60 и 180 таблеток
- календарь-блистер (с символами солнца / луны) в картонных коробках по 14, 56 и 168 таблеток
- одноразовые перфорированные блистеры в картонной коробке 100х1 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ПЛАНШЕТЫ BRILIQUE 90 MG, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Круглые двояковыпуклые желтые таблетки с тиснением "90" над буквой "Т" с одной стороны и гладкими с другой стороны.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Brilique, совместно вводимый с ацетилсалициловой кислотой (ASA), показан для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI] ), включая фармакологически пролеченных пациентов и пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование (АКШ).
Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обратитесь к параграфу 5.1.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Лечение Brilique следует начинать с однократной ударной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем продолжать с 90 мг два раза в день.
Пациенты, получающие лечение Brilique, также должны принимать ASA ежедневно, если нет особых противопоказаний. После начальной дозы ASA Brilique следует принимать с поддерживающей дозой ASA от 75 до 150 мг (см. Раздел 5.1).
Лечение рекомендуется на срок до 12 месяцев, если для прекращения терапии Brilique нет клинических показаний (см. Раздел 5.1). Опыт более 12 месяцев ограничен.
У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) преждевременное прекращение любой антитромбоцитарной терапии, в том числе препаратом Брилик, может привести к повышенному риску смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркта миокарда из-за основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.
Также следует избегать перерывов в продолжении лечения. Пациенту, который пропустил прием Brilique, следует принять только одну таблетку 90 мг (следующая доза) в назначенное время.
При необходимости пациенты, принимающие клопидогрель, могут быть переведены непосредственно на Brilique (см. Раздел 5.1). Переход с прасугреля на Brilique не изучался.
Особые группы населения
Пожилые граждане
У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2). Информация о лечении пациентов на диализе отсутствует, поэтому Бриликен не рекомендуется этим пациентам.
Пациенты с нарушением функции печени
Brilique не изучался у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени его использование противопоказано (см. Разделы 4.3, 4.4 и 5.2). У пациентов с легкими нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Brilique для детей в возрасте до 18 лет по утвержденным показаниям для взрослых не установлены.
Способ применения
Для перорального применения.
Brilique можно давать во время еды или между приемами пищи.
Пациентам, которые не могут проглотить таблетку (ы) целиком, таблетки Brilique можно измельчить до мелкого порошка, смешать с половиной стакана воды и немедленно выпить. Стакан следует ополоснуть еще половиной стакана воды и содержание пьяное. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). После введения смеси необходимо промыть назогастральный зонд водой.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 (см. Раздел 4.8).
• Продолжающееся патологическое кровотечение.
• История внутричерепного кровотечения (см. Раздел 4.8).
• От умеренной до тяжелой печеночной недостаточности (см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.2).
• Совместное применение тикагрелора с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, так как совместное применение может привести к значительному увеличению воздействия тикагрелора (см. Раздел 4.5).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Риск кровотечения
В ключевом клиническом исследовании фазы 3 (PLATO [PLATOlet Inhibition and Patient Outcomes], 18 624 пациента) основные критерии исключения включали повышенный риск кровотечения, клинически значимую тромбоцитопению или анемию, предшествующее внутричерепное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или серьезная операция в течение предыдущих 30 дней. Пациенты с острым коронарным синдромом, получавшие Brilique и ASA, показали повышенный риск обширных кровотечений, не связанных с АКШ, и, в более общем плане, кровотечений, которые требовали медицинского наблюдения, т.е. большие + незначительные кровотечения в соответствии с критериями PLATO, но не фатальные или жизненные -угрожающие (см. раздел 4.8).
Таким образом, использование Brilique у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должно быть сбалансировано с пользой с точки зрения предотвращения атеротромботических событий. При наличии клинических показаний Brilique следует использовать с осторожностью в следующих группах пациентов:
• Пациенты с предрасположенностью к кровотечению (например, из-за недавней травмы, недавней операции, нарушений свертываемости крови, активного или недавнего желудочно-кишечного кровотечения). Использование Brilique противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, пациентам с внутричерепным кровотечением в анамнезе и пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел 4.3).
• Пациенты с одновременным приемом лекарственных препаратов, которые могут увеличить риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и / или фибринолитики) в течение 24 часов после приема дозы Brilique.
Нет данных о гемостатическом эффекте переливания тромбоцитов при применении тикагрелора; циркулирующее количество тикагрелора может ингибировать перелитые тромбоциты. Поскольку совместное применение тикагрелора и десмопрессина не уменьшало стандартное время кровотечения, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным при клиническом лечении кровотечений (см. Раздел 4.5).
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и / или рекомбинантный фактор VIIa могут усилить гемостаз. Тикагрелор можно возобновить после выявления и устранения причины кровотечения.
Хирургические вмешательства
Пациентам следует посоветовать проинформировать врачей и стоматологов о том, что они принимают Brilique, перед назначением любой операции и перед приемом любого нового лекарства.
Среди пациентов с PLATO, перенесших операцию по аортокоронарному шунтированию (АКШ), у группы Brilique было больше кровотечений, чем у клопидогрела, когда терапия была прекращена за 1 день до операции, но такая же частота больших кровотечений по сравнению с клопидогрелом, когда терапия была прекращена за 2 дня или более. перед операцией (см. раздел 4.8). Если пациенту предстоит плановая операция, а антиагрегантный эффект нежелателен, прием Brilique следует прекратить за 7 дней до операции (см. Раздел 5.1).
Пациенты с риском развития брадикардии
После наблюдений в основном бессимптомных желудочковых пауз в предыдущем клиническом исследовании пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, АВ-блокадой 2-й или 3-й степени или обмороками, связанными с брадикардией) были исключены из основного PLATO. исследование, посвященное оценке безопасности и эффективности тикагрелора.Поэтому, учитывая ограниченный клинический опыт, тикагрелор следует применять с осторожностью у этих пациентов (см. раздел 5.1).
Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении тикагрелора с лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых доказательств побочных реакций после одновременного приема с одним или несколькими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают брадикардию (например, 96% бета-блокаторы, 33% блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% дигоксин) ( см. раздел 4.5).
Во время подисследования PLATO с холтеровским мониторингом у большего числа пациентов в острой фазе ОКС возникали желудочковые паузы ≥3 секунд при приеме тикагрелора, чем при приеме клопидогрела. Увеличение желудочковых пауз, наблюдаемое при холтере с тикагрелором, было больше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но не после одного месяца приема тикагрелора или по сравнению с клопидогрелом. У этой популяции пациентов не было никаких неблагоприятных клинических последствий, связанных с этим дисбалансом (включая обмороки или применение кардиостимулятора) (см. Раздел 5.1).
Одышка
Об эпизодах одышки сообщили 13,8% пациентов, получавших Brilique, и 7,8% пациентов, получавших клопидогрел. У 2,2% пациентов исследователи сочли, что одышка причинно связана с лечением Brilique. Одышка обычно бывает легкой или умеренной по интенсивности и часто проходит без необходимости прекращения лечения. Пациенты с астмой / ХОБЛ могут иметь абсолютно повышенный риск развития одышки при приеме Brilique (см. Раздел 4.8). Тикагрелор следует применять с осторожностью пациентам с историей болезни. астмы и / или ХОБЛ. Механизм не выяснен. Если у пациента появляется новая, длительная или усугубленная одышка, это следует тщательно исследовать, и, если она не переносится, лечение Brilique следует прервать.
Повышение креатинина
Уровень креатинина может повышаться во время лечения тикагрелором (см. Раздел 4.8). Механизм не уточняется. Функцию почек следует контролировать через один месяц, а затем в соответствии со стандартной клинической практикой, уделяя особое внимание пациентам ≥ 75 лет, пациентам с умеренной / тяжелой почечной недостаточностью и тем, кто получает сопутствующее лечение антагонистами ангиотензина II.
Повышенная мочевая кислота
В исследовании PLATO пациенты, принимавшие тикагрелор, имели более высокий риск гиперурикемии, чем пациенты, принимавшие клопидогрель (см. Раздел 4.8). Следует соблюдать осторожность при назначении тикагрелора пациентам с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора пациентам с нефропатией мочевой кислоты не рекомендуется.
Другой
Основываясь на наблюдаемой в исследовании PLATO взаимосвязи между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. Раздел 5.1).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Тикагрелор в первую очередь является субстратом CYP3A4 и мягким ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать воздействие субстратов P-gp.
Влияние других лекарственных средств на Brilique
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4
• Сильные ингибиторы CYP3A4 - одновременный прием кетоконазола и тикагрелора увеличивал Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита были снижены на 89% и 56% соответственно. Другие сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) могут вызывать аналогичные эффекты, поэтому одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 с Brilique противопоказан (см. разделы 4.3).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 - одновременный прием дилтиазема и тикагрелора увеличивал Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза и снижал Cmax активного метаболита на 38%, в то время как AUC оставалась неизменной. Тикагрелор не влияет на уровень дилтиазема в плазме крови. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) могут давать аналогичный эффект и могут применяться вместе с Brilique.
Индукторы CYP3A
Совместное применение рифампицина и тикагрелора снижало Cmax и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно, Cmax активного метаболита не изменилось, а AUC снизилась на 46% соответственно. Другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) могут снизить воздействие тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может снизить воздействие и эффективность тикагрелора, поэтому их одновременное применение с Brilique не рекомендуется.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)
Совместное введение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора увеличивало Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. AUC активного метаболита увеличивалась на 32%, а Cmax снижалась. 15% в присутствии циклоспорин.
Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими активными веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин), которые также могут вызывать повышенное воздействие тикагрелора. Если этой ассоциации нельзя избежать, их одновременное применение следует применять с осторожностью.
Другие
Клинические исследования лекарственного взаимодействия показали, что совместное введение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияло на фармакокинетический профиль тикагрелора или активного метаболита или на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, по сравнению с одним тикагрелором. Клинически показанные лекарственные препараты Этот препарат, изменяющий гемостаз, следует применять с осторожностью в сочетании с тикагрелором.
После ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 х 200 мл) в день наблюдалось двукратное увеличение воздействия тикагрелора. Считается, что такая величина увеличения воздействия не имеет клинического значения для большинства пациентов. .
Влияние Brilique на другие лекарственные препараты
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4
• Симвастатин - Совместное введение тикагрелора и симвастатина увеличивало симвастатин C на 81% и AUC на 56% и приводило к увеличению симвастатина-кислоты C на 64% и AUC на 52%, с некоторыми индивидуальными приращениями более чем в 2–3 раза. Совместное применение тикагрелора и симвастатина в дозах более 40 мг в день может вызвать побочные эффекты из-за симвастатина, и его следует сравнивать с потенциальными преимуществами. Симвастатин не оказывал влияния на уровни тикагрелора в плазме. Тикагрелор может вызывать аналогичные эффекты на ловастатин. • Не рекомендуется одновременный прием тикагрелора с дозами симвастатина или ловастатина более 40 мг.
• Аторвастатин - Одновременный прием аторвастатина и тикагрелора увеличивал Cmax аторвастатиновой кислоты на 23% и AUC на 36%. Аналогичное увеличение AUC и Cmax наблюдалось для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты и не считается клинически значимым.
• Нельзя исключить подобный эффект на другие статины, метаболизируемые CYP3A4. Пациенты PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, без каких-либо проблем, связанных с безопасностью статинов у 93% когорты пациентов из группы PLATO, принимавших эти лекарства.
Тикагрелор - мягкий ингибитор CYP3A4. Совместное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с низкими терапевтическими индексами (т. Е. Цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличить воздействие этих лекарственных средств.
Субстраты P-гликопротеина (P-gp) (включая дигоксин, циклоспорин)
Одновременное введение Brilique увеличивало Cmax дигоксина на 75% и AUC на 28%. Средние уровни дигоксина «ниже по течению» увеличивались примерно на 30% при совместном приеме тикагрелора, с максимальным увеличением в 2 раза в присутствии дигоксина. , Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита не изменились.
Поэтому рекомендуется соответствующий клинический и / или лабораторный мониторинг при одновременном назначении лекарственных средств с низким терапевтическим индексом, зависящим от P-gp, таких как дигоксин, с тикагрелором.
Эффект тикагрелора на уровень циклоспорина в крови не наблюдался. Действие тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.
Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2C9
Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не привело к изменению уровней обоих лекарственных средств в плазме, что указывает на то, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9 и вряд ли повлияет на метаболизм, опосредованный CYP2C9, таких лекарственных препаратов, как варфарин и толбутамид.
Оральные контрацептивы
Совместное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало воздействие этинилэстрадиола примерно на 20%, но не изменяло фармакокинетический профиль левоноргестрела. Клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива не ожидается при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.
Лекарства, вызывающие брадикардию
После наблюдения в основном бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии следует проявлять осторожность при одновременном назначении Brilique с другими лекарственными средствами, вызывающими брадикардию (см. Раздел 4.4). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось никаких клинических побочных реакций. с одним или несколькими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают брадикардию (например, 96% бета-блокаторов, 33% блокаторов кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% дигоксина).
Другие сопутствующие методы лечения
В исследовании PLATO Brilique обычно вводили с ASA, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина, в зависимости от сопутствующих клинических состояний, в течение длительного времени., А также с низкомолекулярным гепарином. гепарин веса и краткосрочные внутривенные ингибиторы GpIIb / IIIa (см. раздел 5.1). Никаких доказательств клинически значимых неблагоприятных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.
Совместное введение тикагрелора и гепарина, эноксапарина или десмопрессина не влияет на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания крови (АКТ) или дозы фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует соблюдать осторожность при одновременном применении Brilique с лекарственными средствами, которые, как известно, нарушают гемостаз.
После сообщений о нарушениях кожного кровотечения при приеме СИОЗС (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) следует соблюдать осторожность при назначении СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может привести к повышенному риску кровотечения.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие меры контрацепции, чтобы избежать возможной беременности во время терапии с Brilique.
Беременность
Данные о применении тикагрелора беременными женщинами отсутствуют или ограничены.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Brilique не рекомендуется при беременности.
Время кормления
Фармакодинамические / токсикологические данные у животных показали выделение тикагрелора и его активных метаболитов с молоком (см. Раздел 5.3). Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или грудном вскармливании. Brilique терапия с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.
Плодородие
Тикагрелор не влияет на фертильность самцов или самок животных (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Brilique не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами. Сообщалось о головокружении во время лечения острого коронарного синдрома. По этой причине пациенты, испытывающие головокружение, должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем или при работе с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших тикагрелор, были одышка, ушибы и носовые кровотечения, которые встречались чаще, чем в группе клопидогрела.
Таблица побочных реакций
Безопасность Brilique у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия, ИМбпST и ИМпST) оценивалась в крупном базовом исследовании фазы 3 PLATO ([[ПЛАТelet ингибирование и пациент ИЛИutcomes], 18 624 пациента), которые сравнивали пациентов, получавших Brilique (ударная доза Brilique 180 мг и поддерживающая доза 90 мг два раза в день), и пациентов, получавших клопидогрел (ударная доза 300-600 мг с последующим приемом 75 мг один раз в день в качестве поддерживающей дозы). доза), которые вводятся в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (ASA) и другими стандартными методами лечения.
Следующие побочные реакции были выявлены в результате исследований, проведенных с Brilique, или о них сообщалось в ходе постмаркетингового опыта (таблица 1).
Побочные реакции классифицируются по частоте и классу системных органов. Классы частоты определены в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
Терминология множественных коррелированных побочных реакций сгруппирована в таблице e.
включите медицинские термины, как описано ниже:
до гиперурикемии, повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови
b кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт
c одышка, одышка от нагрузки, одышка в покое, ночная одышка
d желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кишечное кровотечение, мелена, скрытая кровь
и кровотечение из язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, кровотечение из язвенной болезни
f подкожная гематома, кожное кровотечение, подкожное кровотечение, петехии
g ушиб, гематома, синяк, повышенная склонность к синякам, травматическая гематома
h гематурия, кровь в моче, кровотечение из мочевыводящих путей
кровотечение в месте прокола, гематома в месте прокола сосуда, кровотечение в месте инъекции, кровотечение в месте прокола, кровотечение в месте катетера
# В исследовании PLATO в группе тикагрелора (n = 9 235) не сообщалось о побочных эффектах гемартроза; частота была рассчитана с использованием верхней границы 95% доверительного интервала для точечной оценки (на основе 3 / X, где X представляет всю выборку, т. е. 9 235 пациентов). Она рассчитывается как 3/9 235, что соответствует "редкому "частотный класс
## Сообщалось о смертельных внутричерепных кровотечениях в ходе постмаркетингового исследования.
Описание избранных побочных реакций
Кровотечение
Общие результаты оценки частоты кровотечений в исследовании PLATO показаны в таблице 2.
Таблица 2 - Оценка Каплана-Мейера частоты кровотечений в зависимости от лечения
Определения категорий кровотечений:
Сильное кровотечение со смертельным исходом / опасностью для жизни: клинически очевидно при снижении гемоглобина> 50 г / л или при переливании ≥ 4 единиц эритроцитов; или со смертельным исходом; или внутричерепно; o интраперикардиально при тампонаде сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой гипотонией, требующей лечения гипертонии или хирургического вмешательства.
Другое Большое кровотечение: клинически очевидное при снижении гемоглобина на 30-50 г / л или при переливании 2-3 единиц эритроцитов; илизначительно отключение.
Незначительное кровотечение: требуется медицинское вмешательство для остановки или лечения кровотечения.
TIMI Большое кровотечение: клинически очевидное снижение гемоглобина> 50 г / л или внутричерепное кровотечение.
TIMI Незначительное кровотечение: клинически очевидное снижение гемоглобина на 30-50 г / л.
Brilique и клопидогрель не различаются по частоте большого смертельного / опасного для жизни кровотечения по критериям PLATO, большого тотального кровотечения по критериям PLATO, большого кровотечения по шкале TIMI или малого кровотечения по шкале TIMI (таблица 2). . Однако при приеме тикагрелора возникало больше кровотечений в сочетании с PLATO, чем при приеме клопидогрела. Немногочисленные пациенты в исследовании PLATO испытали смертельное кровотечение: 20 (0,2%) для тикагрелора и 23 (0,3%) для клопидогрела (см. Раздел 4.4).
Такие факторы, как возраст, пол, вес, раса, географический регион, сопутствующее физическое состояние, сопутствующая терапия и история болезни, в том числе перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, не позволяли прогнозировать полное или не связанное с процедурой Большое кровотечение, определенное в соответствии с Критерии PLATO. Следовательно, не было выявлено какой-либо конкретной группы риска для конкретной категории кровотечений.
Кровотечение, связанное с АКШ: В исследовании PLATO у 42% из 1584 пациентов (12% когорты), перенесших операцию по аортокоронарному шунтированию (АКШ), было смертельное / опасное для жизни большое кровотечение в соответствии с критериями PLATO, без разницы между группами лечения. Смертельное кровотечение, связанное с АКШ, произошло у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. Раздел 4.4).
Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с какой-либо процедурой: Brilique и клопидогрель не различаются по не связанным с АКШ большим смертельным / опасным для жизни кровотечениям, определенным в соответствии с критериями PLATO, в то время как общее большое кровотечение по критериям PLATO, значительное по шкале TIMI и большое + незначительное по шкале TIMI. чаще встречались с тикагрелором. Аналогичным образом, при устранении кровотечений, связанных с процедурой, при приеме тикагрелора наблюдалось больше кровотечений, чем при приеме клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за непроцедурного кровотечения было более частым для тикагрелора (2,9%), чем для клопидогрела (1,2%; p
Внутричерепное кровоизлияние: При приеме тикагрелора возникло больше непроцедурных внутричерепных кровотечений (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем при применении клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2%), в том числе 11 кровотечений при приеме тикагрелора и 1 кровотечение с клопидогрелом привели к летальному исходу. Не было различий по общему количеству смертельных кровотечений.
Одышка
У пациентов, получавших Brilique, сообщалось об одышке, ощущении одышки. Побочные эффекты одышки (ЕА) (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), когда они связаны, были зарегистрированы 13,8% пациентов, получавших тикагрелор, и 7,8% пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2% пациентов, принимавших тикагрелор, и у 0,6% пациентов, получавших клопидогрель, исследователи считали, что одышка причинно связана с лечением, а в нескольких случаях были тяжелые (0,14% для тикагрелора; 0,02% для клопидогрела) (см. раздел 4.4). Симптомы одышки, о которых чаще всего сообщалось, были от легкой до умеренной по интенсивности, и большинство из них регистрировалось как единичный эпизод вскоре после начала лечения.
По сравнению с клопидогрелом, пациенты с астмой / ХОБЛ, получавшие тикагрелор, могут иметь повышенный риск нетяжелой одышки (3,29% для тикагрелора по сравнению с 0,53% для клопидогреля) и тяжелой одышки (0,38%) для тикагрелора по сравнению с 0,00% для клопидогрела. В абсолютном выражении этот риск был выше, чем у общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует назначать с осторожностью пациентам с астмой и / или ХОБЛ в анамнезе (см. Раздел 4.4).
Около 30% всех эпизодов одышки разрешились в течение 7 дней. В исследование PLATO вошли пациенты с застойной сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких или астмой на исходном уровне; эти пациенты и пожилые люди чаще сообщали об эпизодах одышки. В группе Brilique 0,9% пациентов прекратили прием исследуемого активного вещества из-за одышки по сравнению с 0,1% пациентов, получавших клопидогрель. Более высокая частота одышки, наблюдаемая при приеме Brilique, не связана с началом или обострением заболевания сердца или легких (см. Раздел 4.4). Brilique не влияет на функциональные тесты легких.
Диагностические тесты
Повышение уровня креатинина: в исследовании PLATO концентрация креатинина в сыворотке крови значительно увеличилась более чем на 30% у 25,5% пациентов, принимавших тикагрелор, по сравнению с 21,3% пациентов, принимавших клопидогрел, и более чем на 50% у пациентов, принимавших тикагрелор. 8,3% пациентов принимали тикагрелор. тикагрелор по сравнению с 6,7% пациентов, принимавших клопидогрел. Повышение уровня креатинина> 50% было более выражено у пациентов старше 75 лет (тикагрелор 13,6% по сравнению с клопидогрелом 8,8%), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на исходном уровне (тикагрелор 17,8%). по сравнению с клопидогрелом 12,5%) и у пациентов, получающих сопутствующее лечение антагонистами рецепторов ангионтензина II (тикагрелор 11,2% по сравнению с клопидогрелом 7,1%). В этих подгруппах тяжелые побочные эффекты со стороны почек и побочные эффекты, приведшие к прекращению приема исследуемого препарата, были сходными в двух группах лечения. Общее количество зарегистрированных нежелательных явлений со стороны почек составило 4,9% для тикагрелора по сравнению с 3,8% для клопидогреля, однако аналогичный процент пациентов сообщил о событиях, которые, по мнению исследователей, были непосредственно причиной лечения: 54 (0,6%) для тикагрелора и 43 (0,5%) для лечения. клопидогрель.
Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивалась выше верхнего предела нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, принимавших клопидогрель. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивалась примерно на 15% с тикагрелор по сравнению с 7,5% при приеме клопидогреля и снизился примерно до 7% при приеме тикагрелора после прекращения лечения, в то время как при приеме клопидогреля снижения не наблюдалось. Нежелательное явление гиперурикемии было зарегистрировано в 0,5% для тикагрелора по сравнению с 0,2% для клопидогрела. Из этих нежелательных явлений 0,05% для тикагрелора по сравнению с 0,02% для клопидогрела считались связанными с указанными исследователем причинно-следственными связями. 0,2% для тикагрелора по сравнению с 0,1% для клопидогреля; Исследователи сочли, что ни одно из этих нежелательных явлений не имеет причинной связи с лечением.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес" www .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili ".
04.9 Передозировка
Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность ограничивала дозу в исследовании повышения однократной дозы. Другие клинически значимые побочные реакции, которые могут возникнуть после передозировки, включают одышку и желудочковые паузы (см. Раздел 4.8).
В случае передозировки могут возникнуть указанные выше потенциальные побочные реакции, и следует рассмотреть возможность мониторинга ЭКГ.
На сегодняшний день не существует известного противоядия для противодействия воздействию тикагрелора, и предполагается, что тикагрелор не поддается диализу (см. Раздел 4.4). Лечение передозировки должно соответствовать стандартам местной медицинской практики. Ожидаемый эффект от слишком большого количества Brilique заключается в продлении риска кровотечения, связанного с ингибированием тромбоцитов. Если кровотечение происходит, необходимо принять соответствующие поддерживающие медицинские меры.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: антиагреганты, за исключением гепарина.
Код УВД: B01AC24.
Механизм действия
Brilique содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов.
(CPTP), который является пероральным, прямым, селективным и обратимым антагонистом рецептора P2Y12 и предотвращает опосредованную аденозиндифосфатом (ADP) P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов.
Тикагрелор не препятствует связыванию АДФ, но когда он связывается с рецептором P2Y12, он предотвращает индуцированную АДФ передачу сигнала. Поскольку тромбоциты играют роль в возникновении и / или развитии тромботических осложнений атеросклеротического заболевания, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов снижает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.
Тикагрелор также увеличивает местные эндогенные уровни аденозина за счет ингибирования равновесного переносчика нуклеозидов -1 (ЛОР-1).
Было показано, что тикагрелор усиливает следующие эффекты, вызванные аденозином у здоровых субъектов и у пациентов с ОКС: вазодилатация (измеряется как усиление коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека). in vitro) и одышка. Однако связь между наблюдаемым увеличением аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемостью и смертностью) не выяснена.
Фармакодинамические эффекты
Начало действия (Начало)
У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, получавших АСК, тикагрелор вызывает быстрое начало фармакологического эффекта, о чем свидетельствует среднее «ингибирование агрегации тромбоцитов (ПАУ) для тикагрелора через 0,5 часа после нагрузочной дозы 180 мг. Примерно 41% при максимальной дозе». Эффект на ЛАГ составляет 89% в течение 2-4 часов после введения дозы и сохраняется в течение 2-8 часов. У 90% пациентов конечный уровень ЛАГ> 70% в течение 2 часов после введения дозы.
Обратимость действия (Offset)
Если была запланирована процедура АКШ, риск кровотечения при приеме тикагрелора увеличивается по сравнению с клопидогрелом при остановке менее чем за 96 часов до операции.
Данные, касающиеся смены терапии
Переход с клопидогреля на тикагрелор приводит к абсолютному увеличению ПАУ на 26,4%, тогда как переход с тикагрелора на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ПАУ на 24,5%. Пациентов можно переводить с клопидогрела на терапию тикагрелором, не прерывая антиагрегантный эффект (см. Раздел 4.2).
Клиническая эффективность и безопасность
В исследование PLATO вошли 18 624 пациента, которые обратились в течение 24 часов с появлением симптомов нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и первоначально получали лечение. фармакологически с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или коронарного шунтирования (АКШ) (см. раздел 4.1).
При той же суточной дозе АСК тикагрелор 90 мг два раза в день превосходил клопидогрел 75 мг / день в предотвращении комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти [CV], инфаркта миокарда [MI] или инсульта, причем разница определялась снижением смертей от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда Пациенты получали ударную дозу клопидогреля 300 мг (возможна доза 600 мг для ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.
Результат был достигнут на ранней стадии (снижение абсолютного риска [ARR] 0,6% и снижение относительного риска [RRR] на 12% через 30 дней) с лечебным эффектом, который оставался постоянным в течение 12 месяцев, с получением «ARR» 1,9% в год. и RRR 16%. Эти данные предполагают, что целесообразно лечить пациентов тикагрелором на срок до 12 месяцев (см. раздел 4.2). Лечение тикагрелором 54 пациентов с ОКС вместо клопидогрела позволит избежать возникновения 1 атеротромботического события. ; лечение 91 пациента позволило бы избежать 1 смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (таблица 3).
Эффект лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом одинаков для всех подгрупп пациентов по характеристикам, включая вес, пол, сахарный диабет в анамнезе, транзиторную ишемическую атаку или негеморрагический инсульт, реваскуляризацию, сопутствующую терапию, включая гепарины, ингибиторы GpIIb / IIIa и протонную помпу. ингибиторы (см. раздел 4.5), окончательный диагноз события (ИМпST, ИМбпST или UA) и рандомизированный путь лечения (инвазивный или медицинский).
Наблюдалась слабо значимая взаимосвязь между лечением и географическим регионом, при этом коэффициент риска (HR) для первичной конечной точки благоприятствует тикагрелору в остальном мире, в то время как он благоприятствует клопидогрелу в Северной Америке, что составляет примерно 10% от общемирового показателя. исследуемая популяция (p-значение взаимодействия = 0,045).
Исследовательские анализы предполагают возможную связь с дозой АСК, поскольку при приеме тикагрелора наблюдалась пониженная эффективность, связанная с увеличением доз АСК. Ежедневная постоянная доза АСК, вводимая вместе с Брилик, должна составлять от 75 до 150 мг (см. Разделы 4.2 и 4.4). .
На рисунке 1 показан предполагаемый риск первого возникновения любого события, оцениваемый в комбинированной конечной точке эффективности.
Brilique уменьшил наступление первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом в популяциях как UA / NSTEMI, так и STEMI (таблица 3).
Таблица 3 - Клинические результаты в исследовании PLATO
ARR = абсолютное снижение риска; RRR = снижение относительного риска = (1-коэффициент опасности) x 100%. Отрицательный RRR указывает на повышенный относительный риск.
б за исключением тихого инфаркта миокарда.
c SRI = тяжелая рецидивирующая ишемия; RI = рецидивирующая ишемия; ТИА = преходящая ишемическая атака; ATE = атеротромботическое событие. Общий ИМ включает скрытый ИМ с датой события, установленной как дата диагностики.
d значение номинальной значимости; все остальные значения формально статистически значимы на основе заранее определенного иерархического теста.
Подисследование холтера
Чтобы изучить начало желудочковых пауз и других эпизодов аритмии во время исследования PLATO, исследователи выполнили холтеровское мониторирование в подгруппе почти 3000 пациентов, из которых примерно 2000 имели записи, относящиеся как к острой фазе коронарного синдрома. через один месяц.Первичной интересующей переменной было начало желудочковых пауз ≥3 секунд. В острой фазе у большего числа пациентов возникали желудочковые паузы при приеме тикагрелора (6,0%), чем при приеме клопидогрела (3,5%); и 2,2% и 1,6% через 1 месяц соответственно (см. раздел 4.4). Увеличение желудочковых пауз в острой фазе ОКС было более выражено у пациентов, получавших тикагрелор, с ХСН в анамнезе (9,2% против 5,4% у пациентов без ХСН в анамнезе; у пациентов, получавших клопидогрел, 4,0% у пациентов. с ХСН в анамнезе по сравнению с 3,6% у пациентов без ХСН в анамнезе). Эта разница не наблюдалась через один месяц: 2,0% против 2,1% для пациентов, получавших тикагрелор с и без ХСН в анамнезе, соответственно; и 3,8% против 1,4% Не было обнаружено неблагоприятных клинических последствий, связанных с этим различием (включая применение кардиостимуляторов) в этой популяции пациентов.
Субисследование генетики из исследования PLATO
Генотипирование CYP2C19 и ABCB1 у 10 285 пациентов из исследования PLATO позволило связать клинические результаты исследования с генотипическим распределением. На превосходство тикагрелора над клопидогрелом в снижении количества серьезных сердечно-сосудистых событий не повлиял генотип пациента CYP2C19 или ABCB1. Как и в случае с общими данными исследования PLATO, частота общих серьезных кровотечений по критериям PLATO не различалась между тикагрелором и клопидогрелом, независимо от того. генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота серьезных кровотечений, не связанных с КШ, связанных с PLATO, увеличивалась при приеме тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с одним или несколькими аллелями пониженной функции CYP2C19, но схожа с клопидогрелом у пациентов без аллелей пониженной функции.
Комбинированная ассоциация эффективности и безопасности
Комбинированная комбинация эффективности и безопасности (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или общее серьезное кровотечение PLATO) указывает на то, что преимущество эффективности Brilique по сравнению с клопидогрелем не сводится на нет значительными кровотечениями (ARR 1,4%; RRR 8%; HR 0,92). ; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после SCA.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований с Brilique во всех подгруппах педиатрической популяции по утвержденным показаниям (см. Разделы 4.2 и 5.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и воздействие тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорционально дозе до 1260 мг.
Абсорбция
Абсорбция тикагрелора происходит быстро, в среднем t составляет около 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита, AR-C124910XX (также активного), производного от тикагрелора, происходит быстро, с t
в среднем около 2,5 часов. После перорального приема 90 мг тикагрелора натощак Cmax составляет 529 нг / мл, а AUC составляет 3451 нг xh / мл. Соотношение метаболитов-предшественников составляет 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составила 36%. Прием пищи с высоким содержанием жиров вызвал увеличение AUC тикагрелора на 21% и снижение Cmax активного метаболита на 22%, но не повлияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита тикагрелора. Считается, что изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор можно назначать как во время еды, так и вне ее. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами для P-gp.
Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, вводимых перорально или через назогастральный зонд в желудке, имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и Cmax как для тикагрелора, так и для активного метаболита. Начальное воздействие (через 0, 5 и 1 час после приема дозы) для измельченных таблеток тикагрелора, смешанных с водой, было выше, чем для целых таблеток, с последующим в целом одинаковым профилем концентрации (от 2 до 48 часов).
Распределение
Установившийся объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит сильно связываются с белками плазмы (> 99,0%).
Биотрансформация
CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируются от активации до ингибирования.
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который, как было продемонстрировано, также обладает фармакологической активностью. in vitro путем связывания с рецептором тромбоцитов P2Y12 АДФ.Системное воздействие активного метаболита составляет примерно 30-40% от такового, наблюдаемого с тикагрелором.
Устранение
Основной путь выведения тикагрелора - метаболизм в печени. При введении тикагрелора с радиоактивной меткой среднее восстановление радиоактивности составляет примерно 84% (57,8% в фекалиях, 26,5% в моче). Извлеченные количества как тикагрелора, так и активного метаболита, присутствующих в моче, составляли менее 1% от доза.
Основным путем выведения активного метаболита, вероятно, является секреция желчи. Среднее время t1 / 2 составляло приблизительно 7 часов для тикагрелора и 8,5 часов для активного метаболита.
Особые группы населения
Пожилые граждане
Более высокая экспозиция тикагрелора (примерно 25% для Cmax и AUC) и активного метаболита наблюдалась у пожилых пациентов (≥75 лет) с ОКС по сравнению с более молодыми пациентами с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Считается клинически значимым (см. Раздел 4.2. ).
Педиатрическая популяция
Тикагрелор не тестировался в педиатрической популяции (см. Разделы 4.2 и 5.1).
Секс
У женщин наблюдались более высокие уровни воздействия тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции почек
Воздействие тикагрелора было примерно на 20% ниже, а воздействие активного метаболита было примерно на 17% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Нарушение функции печени
Cmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению с сопоставимой выборкой здоровых субъектов (см. Раздел 4.2). Тикагрелор не изучался у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, и его применение у этих пациентов противопоказано (см. Разделы 4.3 и 4.4).
Этническая принадлежность
У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов, идентифицировавших себя как чернокожих, биодоступность тикагрелора на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В клинических фармакологических исследованиях экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японских пациентов была примерно на 40% (20% после поправки на массу тела) выше, чем у пациентов европеоидной расы.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные тикагрелора и его основного метаболита не продемонстрировали неприемлемого риска побочных эффектов для человека на основе традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности однократных или многократных доз и генотоксического потенциала.
Раздражение желудочно-кишечного тракта наблюдалось у нескольких видов животных при клинически значимых уровнях воздействия (см. Раздел 4.8).
У крыс-самок тикагрелор в высоких дозах показал повышенную частоту опухолей матки (аденокарциномы) и повышенную частоту аденом печени. Механизм возникновения опухолей матки, вероятно, связан с гормональным дисбалансом, который может привести к образованию опухолей у крыс. Механизм, лежащий в основе образования аденом печени, вероятно, связан с индукцией специфических для грызунов печеночных ферментов. Поэтому наблюдения, касающиеся канцерогенного потенциала, считаются маловероятными для человека.
Незначительные аномалии развития наблюдались у крыс при дозе токсической для матери (предел безопасности 5,1). У кроликов небольшая задержка созревания печени и развития скелета наблюдалась у плодов от матерей, подвергшихся воздействию высоких доз, без признаков материнской токсичности (запас прочности 4,5).
Исследования на крысах и кроликах показали репродуктивную токсичность, с небольшим снижением прироста массы тела матери, снижением жизнеспособности новорожденных и снижением массы тела при рождении, с задержкой роста. Тикагрелор вызывал нерегулярные циклы (преимущественно более длинные циклы) у самок крыс, но не оказывал воздействия на общую фертильность у самцов и самок крыс Фармакокинетические исследования, проведенные с радиоактивно меченным тикагрелором, показали, что исходное соединение и его метаболиты выделяются с молоком крыс (см. раздел 4.6).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета
Маннит (E421)
Дигидрат гидрофосфата кальция
Стеарат магния (E470b)
Натрий крахмалгликолят
Гидроксипропилцеллюлоза (E463)
Покрытие таблеток
Тальк
Диоксид титана (E171)
Желтый оксид железа (E172)
Полиэтиленгликоль 400
Гипромеллоза (E464)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
• Прозрачный блистер (с символами солнца / луны) из ПВХ-ПВДХ / алюминия по 10 таблеток; картонные коробки по 60 таблеток (6 блистеров) и 180 таблеток (18 блистеров).
• Прозрачный блистер-календарь (с символами солнца / луны) из ПВХ-ПВДХ / алюминия 14 таблеток; картонные коробки по 14 таблеток (1 блистер), 56 таблеток (4 блистера) и 168 таблеток (12 блистеров).
• Прозрачный перфорированный блистер на одну дозу из ПВХ-ПВДХ / алюминия по 10 таблеток; картонные коробки по 100х1 таблеток (10 блистеров).
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
AstraZeneca AB
SE-151 85
Сёдертелье
Швеция
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 3 декабря 2010 г.
Дата последнего обновления: 17 июля 2015 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Июль 2015 г.
-cos-cause-e-disturbi-associati.jpg)
