Активные ингредиенты: Эрлотиниб
Тарцева 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Тарцева 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Тарцева 150 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Тарцева? Для чего это?
Тарцева содержит действующее вещество эрлотиниб. Tarceva - это лекарство, используемое для лечения рака, и работает, блокируя активность белка, называемого рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), который участвует в росте и распространении раковых клеток.
Тарцева показана взрослым. Это лекарство может быть прописано вам, если у вас запущенный немелкоклеточный рак легкого. Он может быть назначен вам в качестве начальной терапии или в качестве терапии, если болезнь остается в основном неизменной после начальной химиотерапии, если раковые клетки имеют специфические мутации EGFR. Его также можно назначить, если предыдущая химиотерапия не смогла остановить рак. .. болезнь.
Это лекарство также может быть назначено вам в сочетании с другим лечением, называемым гемцитабином, если у вас метастатический рак поджелудочной железы.
Противопоказания Когда нельзя применять Тарцеву
Не принимайте Тарцеву
- если у вас аллергия на эрлотиниб или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Тарцева
Предупреждения и меры предосторожности:
- если вы принимаете другие лекарства, которые могут увеличить или уменьшить количество эрлотиниба в крови или повлиять на его эффективность (например, противогрибковые препараты, такие как кетоконазол, ингибиторы протеазы, эритромицин, кларитромицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, рифампицин, ципрофлоксацин, омепразол, ранитидин, зверобой или ингибиторы протеасом), обратитесь к врачу. В некоторых случаях эти лекарства могут снизить эффективность или усилить побочные эффекты Tarceva, и если это так, вашему врачу может потребоваться скорректировать вашу терапию.Ваш врач может принять меры, чтобы вы не принимали эти лекарства во время лечения Tarceva.
- Если вы принимаете антикоагулянты (лекарства, которые помогают предотвратить тромбоз или свертывание крови, например варфарин), Тарцева может увеличить склонность к кровотечению. Поговорите со своим врачом, который должен будет следить за вами, периодически назначая анализы крови.
- Если вы принимаете статины (лекарства для снижения уровня холестерина в крови), Тарцева может увеличить риск связанных со статинами проблем с мышцами, что в редких случаях может привести к серьезному разрушению мышц (рабдомиолизу), что приведет к повреждению почек. Поговорите со своим врачом.
- Если вы пользуетесь контактными линзами и / или у вас когда-либо были проблемы с глазами, такие как сильная сухость глаз, воспаление передней части глаза (роговицы) или язвы, поражающие переднюю часть глаза, поговорите со своим врачом. См. Также в разделе «Другие лекарства и Тарцева».
Вы должны сообщить своему врачу:
- если у вас возникло внезапное затруднение дыхания, связанное с кашлем или лихорадкой, поскольку вашему врачу может потребоваться прописать другие лекарства и прекратить прием Тарцевы;
- если у вас диарея, так как вашему врачу может потребоваться прописать противодиарейные средства (например, лоперамид);
- немедленно, если у вас тяжелая или стойкая диарея, тошнота, потеря аппетита или рвота, так как вашему врачу может потребоваться прекратить терапию Тарцевой, и вам потребуется лечение в больнице.
- если у вас сильная боль в животе, серьезные кожные реакции, такие как образование волдырей или шелушение. Ваш врач может счесть необходимым прервать или прекратить лечение.
- Если у вас появляется острое покраснение или усиливающееся покраснение глаз, сопровождающееся болью, усилением слезотечения, нечеткостью зрения и / или чувствительностью к свету, немедленно обратитесь к врачу или медсестре, так как вам может потребоваться срочная помощь (см. Возможные побочные эффекты).
- если вы также принимаете статины и испытываете необъяснимую мышечную боль, болезненность, слабость или судороги. Врач может счесть необходимым прервать или приостановить лечение.
См. Также раздел 4 «Возможные побочные эффекты».
Заболевания печени и почек
Неизвестно, изменяются ли эффекты Тарцевы, если печень или почки не функционируют нормально. Если у вас тяжелое заболевание печени или почек, лечение этим лекарством не рекомендуется.
Нарушение глюкуронирования, такое как синдром Жильбера.
Если у вас нарушение глюкуронизации, такое как синдром Жильбера, врач должен относиться к вам с осторожностью.
Дым
Если вы принимаете Тарцеву, вам следует бросить курить, так как курение может снизить количество лекарства в крови.
Дети и подростки
Тарцева не изучалась у пациентов младше 18 лет. Не рекомендуется лечение этим лекарством детям и подросткам.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Тарцевы
Другие лекарственные препараты и Тарцева
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Тарцева с едой и питьем
Не принимайте Тарцеву во время еды. См. Также раздел 3 «Как принимать Тарцеву».
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Избегайте беременности во время терапии Тарцевой. Если вы подозреваете, что беременны, используйте адекватные средства контрацепции во время терапии и в течение как минимум 2 недель после приема последней таблетки. Если вы забеременеете во время приема Тарцевы, немедленно сообщите своему врачу, который решит, продолжать ли лечение. кормить во время приема Тарцева. Если вы беременны, подозреваете, что беременны или планируете забеременеть, или если вы кормите грудью, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Вождение и использование машин
Не проводилось исследований возможного воздействия Тарцевы на способность управлять автомобилем и механизмами, но вряд ли лечение изменит эту способность.
Гиперчувствительность
Tarceva содержит сахар, называемый моногидратом лактозы. Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать Тарцеву.
Доза, способ и время приема Как применять Тарцева: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Таблетку следует принимать как минимум за час до или через два часа после еды.
Обычная доза составляет одну таблетку Tarceva 150 мг в день, если у вас немелкоклеточный рак легких. Обычная доза составляет одну таблетку Tarceva 100 мг в день, если у вас метастатический рак поджелудочной железы. Тарцева назначается в сочетании с гемцитабином.
Ваш врач может изменить дозу на 50 мг за раз. Для различных режимов дозирования Тарцева доступна в дозах 25, 100 или 150 мг.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Тарцева
Если вы приняли больше Тарцевы, чем предусмотрено
Немедленно обратитесь к своему врачу или фармацевту. Может случиться так, что побочные эффекты усугубятся, и ваш врач заставит вас прекратить его прием.
Если вы забыли принять Тарцеву
Если вы пропустите одну или несколько доз Tarceva, как можно скорее обратитесь к врачу или фармацевту. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Тарцеву
Важно продолжать принимать Тарцеву каждый день до тех пор, пока ее прописывает врач.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Тарцева
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Если вы испытываете какие-либо из перечисленных ниже побочных эффектов, как можно скорее обратитесь к врачу. В некоторых случаях врачу может потребоваться уменьшить дозу Тарцевы или прекратить терапию.
- Диарея и рвота (очень часто, им может быть подвержено более 1 из 10 пациентов). Стойкая и тяжелая диарея может привести к снижению уровня калия в крови и почечной недостаточности, особенно если вы одновременно принимаете другие химиотерапевтические препараты. В случае более тяжелой или стойкой диареи немедленно обратитесь к врачу, который может принять решение лечить вас в больнице.
- Раздражение глаз из-за конъюнктивита / кератоконъюнктивита (очень часто, может встречаться более чем у 1 из 10 пациентов) и кератита (часто, у 1 из 10 пациентов).
- Форма воспаления легких, называемая интерстициальным заболеванием легких (нечасто у европейских пациентов, часто встречается у японских пациентов: может поражать до 1 из 100 пациентов в Европе и до 1 из 10 в Японии). Это заболевание также может быть связано с естественным прогрессированием вашего состояния здоровья и в некоторых случаях может быть фатальным.Если вы испытываете такие симптомы, как «внезапное затруднение дыхания, связанное с кашлем или лихорадкой, немедленно обратитесь к врачу, так как у вас может быть это заболевание. Врач может принять решение навсегда прекратить терапию Тарцевой».
- Наблюдались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (редко, им может быть подвержено до 1 пациента из 100). Сообщите врачу, если вы испытываете сильную боль в животе. Также сообщите врачу, если у вас когда-либо была язвенная болезнь или дивертикулярное заболевание, поскольку это может увеличить риск перфорации.
- В редких случаях наблюдается печеночная недостаточность (редко, может наблюдаться у 1 из 1000 пациентов). Если ваши анализы крови показывают серьезные изменения функции печени, ваш врач может принять решение о прекращении терапии.
Очень частые побочные эффекты (могут наблюдаться более чем у 1 из 10 пациентов):
- Кожная сыпь, которая может развиваться или усиливаться на участках, подверженных воздействию солнца. Если вы подвергаетесь воздействию солнца, рекомендуется использовать защитную одежду и / или солнцезащитные кремы (например, на основе минеральных веществ).
- Инфекционное заболевание
- Потеря аппетита, похудание
- Депрессия
- Головная боль, изменение чувствительности кожи или онемение конечностей
- Затрудненное дыхание, кашель
- Тошнота
- Раздражение рта
- Боль в желудке, расстройство желудка и метеоризм
- Изменения в анализах крови, связанные с функцией печени
- Зуд, сухость кожи и выпадение волос
- Усталость, жар, озноб
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов):
- Носовое кровотечение
- Кровотечение из желудка или кишечника.
- Воспалительные реакции вокруг ногтей
- Инфекция волосяного фолликула
- Прыщи
- Расщепленная кожа (кожные трещины)
- Снижение функции почек (при применении вне утвержденных показаний в сочетании с химиотерапией)
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 100).
- переделки ресниц
- чрезмерное оволосение на лице и теле с распределением по мужскому типу
- переделки бровей
- ломкие и шелушащиеся ногти
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 1000):
- покраснение или боль в ладонях или подошвах стоп (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии)
Очень редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 10 000).
- Случаи изъязвления или перфорации роговицы
- Тяжелые кожные реакции, такие как образование пузырей или шелушение (указывает на синдром Стивенса-Джонсона)
- Воспаление цветной части глаза
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере и коробке после EXP / EXP. Срок годности относится к последнему дню месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Тарцева:
- Действующее вещество в Тарцеве - эрлотиниб. Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 25 мг, 100 мг или 150 мг эрлотиниба (в виде гидрохлорида эрлотиниба), в зависимости от концентрации.
- Другие ингредиенты: Ядро таблетки: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, натрийгликолят крахмала типа A, лаурилсульфат натрия, стеарат магния (см. Также раздел 2 для моногидрата лактозы). Покрытие таблеток: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана, макрогол.
Как выглядит Тарцева и что содержится в упаковке:
Тарцева 25 мг выпускается в виде круглых таблеток, покрытых пленочной оболочкой от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «Т 25» на одной стороне и выпускается в упаковках по 30 таблеток.
Tarceva 100 мг поставляется в виде круглых таблеток, покрытых пленочной оболочкой от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «Т 100» на одной стороне и доступен в упаковках по 30 таблеток.
Тарцева 150 мг поставляется в виде круглых таблеток, покрытых пленочной оболочкой от белого до желтоватого цвета с гравировкой «Т 150» на одной стороне, и доступен в упаковках по 30 таблеток.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
TARCEVA 150 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг эрлотиниба (в виде гидрохлорида эрлотиниба).
Вспомогательные вещества с известным эффектом: каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 103,82 мг моногидрата лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Круглые двояковыпуклые таблетки от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «T 150» на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Немелкоклеточная карцинома легкого ( Немелкоклеточный рак легкого , НМРЛ):
Тарцева показана в качестве первой линии лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR.
Тарцева также показана в качестве поддерживающей терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и стабильным заболеванием после химиотерапии первой линии.
Тарцева также показана для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ после неудачи хотя бы одного предыдущего режима химиотерапии.
При назначении Тарцевы следует учитывать факторы, связанные с увеличением выживаемости.
Лечение не продемонстрировало улучшения выживаемости или других клинически значимых эффектов у пациентов с опухолями, отрицательными по рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) -IHC (см. Раздел 5.1).
Панкреатический рак:
Тарцева в комбинации с гемцитабином показан для лечения пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы.
При назначении Тарцева следует учитывать факторы, связанные с увеличением выживаемости (см. Разделы 4.2 и 5.1).
У пациентов с местнораспространенным заболеванием не было продемонстрировано улучшения выживаемости.
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение Тарцевой должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Пациенты с немелкоклеточным раком легкого:
Тестирование на мутацию EGFR следует проводить до начала терапии Тарцевой у не получавших химиотерапию пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ.
Рекомендуемая суточная доза Тарцевы составляет 150 мг, по крайней мере, за час до или через два часа после еды.
Пациенты с раком поджелудочной железы:
Рекомендуемая суточная доза Тарцевы составляет 100 мг, которую следует принимать по крайней мере за час до или через два часа после еды, в сочетании с гемцитабином (см. Краткое описание характеристик продукта гемцитабина при раке поджелудочной железы).
У пациентов, у которых не появляется кожная сыпь в первые 4-8 недель терапии, следует повторно оценить, следует ли продолжать лечение Тарцевой (см. Раздел 5.1).
Если дозу необходимо изменить, ее следует каждый раз уменьшать на 50 мг (см. Раздел 4.4).
Tarceva выпускается в дозах 25, 100 и 150 мг.
Одновременное использование субстратов и модуляторов CYP3A4 может потребовать изменения дозировки (см. Раздел 4.5).
Пациенты с печеночной недостаточностью: Выведение эрлотиниба происходит через печеночный метаболизм и экскрецию с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов с адекватной функцией печени, следует соблюдать осторожность при назначении Тарцевы пациентам с печеночной недостаточностью. Следует рассмотреть возможность уменьшения или прекращения лечения Тарцевой. Безопасность и эффективность эрлотиниба не изучались у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (AST / SGOT и ALT / SGPT> 5 x ULN). Тарцева не рекомендуется для пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (см. Раздел 5.2.).
Пациенты с почечной недостаточностью: Безопасность и эффективность эрлотиниба не изучались у пациентов с почечной недостаточностью (креатинин сыворотки> 1,5 раза выше верхнего предела нормы). На основании фармакокинетических данных у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью менять дозировку не требуется ( см. раздел 5.2) Применение Тарцевы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.
Педиатрическая популяция: Безопасность и эффективность эрлотиниба у пациентов моложе 18 лет не установлены.Применение Тарцевы у педиатрических пациентов не рекомендуется.
Курильщикам: Курение сигарет снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза Тарцева у курящих сигареты пациентов с НМРЛ составляла 300 мг. Долгосрочная эффективность и безопасность, превышающие начальную рекомендуемую дозу, у пациентов не определялись. кто продолжает курить (см. разделы 4.5 и 5.2). Поэтому курильщикам следует рекомендовать бросить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме у курильщиков ниже, чем у некурящих.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Оценка статуса мутации EGFR:
Чтобы оценить статус мутации EGFR пациента, важно выбрать хорошо проверенную и надежную методологию, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных определений.
Курильщикам
Курильщикам следует рекомендовать бросить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме у курильщиков ниже, чем у некурящих. Степень снижения может быть клинически значимой (см. Раздел 4.5).
Легочное интерстициальное заболевание (ILD)
Нечасто сообщалось о случаях ILD-подобных событий, иногда со смертельным исходом, у пациентов, принимавших Tarceva для лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака поджелудочной железы или других распространенных солидных опухолей. В базовом исследовании BR.21 при НМРЛ частота ILD (0,8%) была идентична в группе плацебо и в группе Tarceva. В исследовании рака поджелудочной железы в сочетании с гемцитабином частота ILD-подобных событий составила 2,5 % в группе тарцевы и гемцитабина по сравнению с 0,4% в группе плацебо и гемцитабина. Общая заболеваемость у пациентов, получавших Тарцеву, во всех исследованиях (включая неконтролируемые и пациенты с сопутствующей химиотерапией) составляет примерно 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо. пневмония, лучевая пневмония, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит и «легочная инфильтрация». Симптомы появились в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии Тарцевой. Взаимодействующие или сопутствующие факторы, такие как сопутствующая или предыдущая химиотерапия, предыдущая лучевая терапия, ранее существовавшее паренхиматозное заболевание легких, метастазы или инфекции легких. смертность 1,5%) наблюдалась среди населения японского происхождения.
У пациентов с новыми острыми и / или прогрессирующими необъяснимыми легочными симптомами, такими как одышка, кашель и лихорадка, прием Тарцевы следует прекратить до проведения диагностической оценки. Пациенты, принимающие одновременно эрлотиниб и гемцитабин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможности развития ILD-подобной токсичности. Если установлен диагноз ILD, прием Тарцевы следует прекратить и при необходимости начать соответствующее лечение (см. Раздел 4.8).
Диарея, обезвоживание, нарушение электролитного баланса и почечная недостаточность
Приблизительно у 50% пациентов, получавших Тарцеву, наблюдалась диарея (включая очень редкие случаи со смертельным исходом); Среднюю или тяжелую диарею следует лечить, например, лоперамидом. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы. В клинических исследованиях дозы были снижены на 50 мг за раз. Снижение дозы на 25 мг за раз не изучалось. В случае тяжелой или постоянной диареи, тошноты, анорексии или рвоты, связанных с обезвоживанием, прием Тарцевы следует прекратить и принять соответствующие меры для лечения обезвоживания (см. Раздел 4.8). Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (включая смертельные случаи). Некоторые случаи были вторичными по отношению к тяжелому обезвоживанию, вызванному диареей, рвотой и / или анорексией, в то время как другие были вызваны сопутствующей химиотерапией. В случаях более тяжелой или стойкой диареи или приводящих к обезвоживанию, особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (особенно в сочетании с химиотерапевтическим лечением и другими лекарствами, симптомами или заболеваниями или другими предрасполагающими состояниями, включая пожилой возраст) следует назначать Тарцеву. Следует прекратить прием и принять соответствующие меры для интенсивной внутривенной регидратации пациента. Кроме того, у пациентов с риском обезвоживания следует контролировать функцию почек и уровень электролитов сыворотки, включая калий.
Гепатит, печеночная недостаточность
Сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности (в том числе со смертельным исходом) во время лечения Тарцевой. Существовавшее ранее заболевание печени или одновременный прием гепатотоксичных препаратов считались смешивающими факторами. Таким пациентам следует рассмотреть возможность периодического обследования функции печени. При серьезных нарушениях функции печени прием Тарцевой следует прекратить (см. Раздел 4.8). Применение Тарцевы не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
Перфорация желудочно-кишечного тракта
Пациенты, принимающие Тарцеву, подвержены повышенному риску развития перфорации желудочно-кишечного тракта, которая наблюдается редко (в том числе в некоторых случаях со смертельным исходом). Риск выше у пациентов, принимающих сопутствующие антиангиогенные средства, кортикостероиды, НПВП и / или химиотерапию на основе таксана, или у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. Пациентам, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, лечение Тарцевой следует полностью прекратить (см. Раздел 4.8).
Буллезные, эксфолиативные кожные заболевания
Сообщалось о буллезных, везикулярных и эксфолиативных кожных заболеваниях, включая очень редкие случаи, свидетельствующие о синдроме Стивенса-Джонсона / токсическом эпидермальном некролизе, которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу (см. Раздел 4.8). Лечение Тарцевой следует прервать или прекратить, если у пациента развиваются тяжелые буллезные, везикулярные или эксфолиативные расстройства. Пациентов с буллезными и эксфолиативными изменениями кожи следует обследовать на предмет кожных инфекций и лечить в соответствии с местными рекомендациями.
Глазные патологии
Пациентов с признаками или симптомами, указывающими на кератит, такими как острое воспаление глаз или ухудшение состояния глаз, слезотечение, светобоязнь, помутнение зрения, боль в глазах и / или красный глаз, следует незамедлительно направить к офтальмологу. Если диагноз язвенного кератита подтвержден, лечение Тарцевой следует прекратить или прекратить. Если диагностирован кератит, следует тщательно взвесить преимущества и риски продолжения лечения. Тарцева следует с осторожностью применять пациентам с кератитом, язвенным кератитом в анамнезе или тяжелым синдромом сухого глаза. Использование контактных линз также является фактором риска кератита и язв. Сообщалось об очень редких случаях перфорации или изъязвления роговицы во время использования Тарцевы (см. Раздел 4.8).
Взаимодействие с другими лекарствами
Сильные индукторы CYP3A4 могут снизить эффективность эрлотиниба, в то время как сильные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности. Следует избегать одновременного лечения этим типом веществ (см. Раздел 4.5).
Другие формы взаимодействия
Эрлотиниб характеризуется снижением растворимости при значениях pH выше 5. Лекарства, изменяющие pH верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2 и антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, следовательно, его биодоступность. Увеличение дозы Tarceva при одновременном применении с этими лекарствами может не компенсировать снижение воздействия. Следует избегать комбинации эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. Эффекты одновременного приема эрлотиниба с антагонистами H2 и антацидами неизвестны, однако, вероятно, наблюдается снижение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения этих комбинаций. раздел 4.5) .Если антациды считаются необходимыми во время терапии Тарцевой, их следует принимать по крайней мере за 4 часа до или через 2 часа после суточной дозы Тарцевой.
Таблетки содержат лактозу и не должны назначаться пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
Эрлотиниб и другие субстраты CYP
Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8, а также сильным ингибитором глюкуронизации. in vitro пользователем UGT1A1.
Из-за очень сниженной экспрессии CYP1A1 в тканях человека физиологическое значение сильного ингибирования CYP1A1 неизвестно.
Когда эрлотиниб вводился одновременно с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба [AUC] была значительно увеличена на 39%, в то время как не наблюдалось статистически значимого изменения Cmax. Воздействие активного метаболита увеличилось примерно на 60% и 48% для AUC и Cmax, соответственно. Клиническая значимость этого увеличения не установлена. Следует проявлять осторожность при назначении ципрофлоксацина или сильнодействующих ингибиторов CYP1A2 (например, флувоксамина) в сочетании с эрлотинибом. может быть уменьшено.
Предварительное лечение или совместное применение Тарцевы не повлияло на клиренс прототипных субстратов CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин, но, по-видимому, снизил пероральную биодоступность мидазолама до 24%. В другом клиническом исследовании эрлотиниб не изменил фармакокинетику одновременно вводимого субстрата паклитаксела CYP3A4 / 2C8. Следовательно, значительные взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.
Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействия с лекарственными препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно этим путем. Пациенты со сниженным уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими изменениями глюкуронизации (например, болезнью Гилберта) могут иметь повышенные концентрации билирубина в сыворотке крови, и их следует лечить с осторожностью.
У человека эрлотиниб метаболизируется в печени цитохромами печени, в основном CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2. Внепеченочный метаболизм, опосредованный CYP3A4 в кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1B1 в опухолевой ткани, также вносит потенциальный вклад в метаболический клиренс эрлотиниба. Возможны взаимодействия с активными ингредиентами, которые метаболизируются этими ферментами или действуют на них как ингибиторы или индукторы.
Мощные ингибиторы активности CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и повышают концентрацию эрлотиниба в плазме. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба и кетоконазола (200 мг перорально два раза в день в течение 5 дней), мощного ингибитора CYP3A4, приводил к увеличению воздействие эрлотиниба (86% AUC и 69% Cmax). Следовательно, следует проявлять осторожность при назначении эрлотиниба в комбинации с мощным ингибитором CYP3A4, таким как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеаз, эритромицин или кларитромицин, доза эрлотиниба, особенно при наличии токсичности.
Мощные индукторы активности CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают концентрации эрлотиниба в плазме. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг / день перорально в течение 7 дней), мощного индуктора CYP3A4, привело к снижение средней AUC эрлотиниба на 69%. Совместное введение рифампицина и однократной дозы 450 мг Тарцева привело к средней экспозиции эрлотиниба (AUC) 57,5% по сравнению с величиной, достижимой после приема однократной дозы 150 мг Тарцевы в отсутствие лечения рифампицином. Поэтому следует избегать одновременного приема Тарцевы с индукторами CYP3A4. Для пациентов, которым требуется сопутствующее лечение Тарцевой и мощным индуктором CYP3A4, таким как рифампицин, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 300 мг, при этом их безопасность (включая функцию почек и печени и уровень электролитов сыворотки крови) тщательно контролируется и, при хорошей переносимости, больше Более чем через 2 недели можно рассмотреть возможность дальнейшего увеличения дозы до 450 мг с тщательным контролем безопасности. Снижение воздействия может также происходить с другими индукторами, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты или зверобой (Зверобой продырявленный). Следует соблюдать осторожность при сочетании этих активных веществ с эрлотинибом. По возможности следует рассмотреть альтернативные методы лечения без сильной индуктивной активности CYP3A4.
Эрлотиниб и антикоагулянты на основе кумарина
Сообщалось о случаях взаимодействия с антикоагулянтами на основе кумарина, включая варфарин, приводящими к увеличению МНО (международное нормализованное отношение) и кровотечениям, которые в некоторых случаях были фатальными, у пациентов, получавших Тарцеву. Принимая антикоагулянты на основе кумарина, следует регулярно контролировать любые изменения протромбинового времени или МНО.
Эрлотиниб и статины
Комбинация Tarceva и статина может увеличить риск статин-индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз, что наблюдается редко.
Эрлотиниб и курильщики
Результаты исследования фармакокинетического взаимодействия показали значительное снижение на 2,8 после приема Tarceva; У курильщиков в 1,5 и 9 раз больше AUCinf, Cmax и 24-часовая концентрация в плазме, соответственно, по сравнению с некурящими (см. Раздел 5.2). Таким образом, пациентов, которые все еще курят, следует побуждать к тому, чтобы бросить курить как можно скорее. начало терапии Тарцевой, в противном случае концентрация эрлотиниба в плазме снижается. Клинический эффект уменьшения воздействия окончательно не установлен, но он может быть клинически значимым.
Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина
Эрлотиниб является субстратом Р-гликопротеина, носителем активного ингредиента. Совместное введение ингибиторов P-гликопротеина, например циклоспорина и верапамила, может привести к изменению распределения и / или элиминации эрлотиниба. Последствия этого взаимодействия, например, для ЦНС не установлены. В таких ситуациях следует действовать осторожно.
Эрлотиниб и лекарства, изменяющие pH
Эрлотиниб характеризуется снижением растворимости при значениях pH выше 5.Лекарственные препараты, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), могут изменять растворимость эрлотиниба и, следовательно, его биодоступность. Совместное применение эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы (ИПП), снизило экспозицию эрлотиниба [AUC] и пиковую концентрацию [Cmax] на 46% и 61% соответственно. Одновременный прием Тарцевы с 300 мг ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, снижает экспозицию эрлотиниба [AUC] и пиковые концентрации [Cmax] на 33% и 54% соответственно. Увеличение дозы Тарцевы при одновременном приеме с этими препаратами может не компенсировать для снижения воздействия. Однако, когда Тарцева вводилась в шахматном порядке, за 2 часа до или через 10 часов после 150 мг ранитидина два раза в день, воздействие эрлотиниба [AUC] и пиковые концентрации [Cmax] снизились только на 15% и 17% соответственно. . Влияние антацидов на абсорбцию эрлотиниба не исследовалось, но абсорбция может быть нарушена, что приведет к более низким уровням в плазме. Таким образом, следует избегать комбинации эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. Если антациды считаются необходимыми во время терапии Тарцевой, их следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после суточной дозы Тарцевы. Если рассматривается возможность применения ранитидина, два препарата следует вводить в шахматном порядке: по крайней мере, за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.
Эрлотиниб и гемцитабин
В исследовании фазы Ib не наблюдалось ни значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни каких-либо значительных эффектов эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел
Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привел к увеличению общей AUC0-48 платины на 10,6%. Хотя это увеличение статистически значимо, величина этой разницы не считается клинически значимой. В клинической практике могут быть другие сопутствующие факторы, которые приводят к увеличению воздействия карбоплатина, например, почечная недостаточность. Эффектов карбоплатина или карбоплатина не наблюдалось. паклитаксел о фармакокинетике эрлотиниба.
Эрлотиниб и капецитабин
Капецитабин может повышать концентрацию эрлотиниба. Когда эрлотиниб вводили одновременно с капецитабином, наблюдалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и незначительное увеличение Cmax по сравнению со значениями, наблюдавшимися в другом исследовании, в котором эрлотиниб вводился отдельно. Существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику нет. капецитабина.
Эрлотиниб и ингибиторы протеасом
Что касается механизма действия, ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, могут влиять на активность ингибиторов EGFR, включая эрлотиниб. Это влияние подтверждается ограниченной доступностью клинических и доклинических данных, свидетельствующих о деградации EGFR через протеасомы.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Нет адекватных данных об использовании эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных не показали тератогенности или аномальных родов. Однако нельзя исключить отрицательное влияние на беременность, поскольку исследования на крысах и кроликах показали повышенную летальность эмбрионов / плода (см. раздел 5.3) Потенциальный риск для человека неизвестен.
Женщины детородного возраста
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения Тарцевой. Во время лечения и в течение как минимум 2 недель после его окончания следует использовать соответствующие методы контрацепции. У беременных женщин лечение следует продолжать только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли эрлотиниб с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для новорожденного следует рекомендовать матерям не кормить грудью во время лечения Тарцевой.
Плодородие
Исследования на животных не показали нарушения фертильности. Однако нельзя исключить отрицательное влияние на фертильность, поскольку исследования на животных показали влияние на репродуктивные параметры (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности водить автомобиль и использовать механизмы не проводились, однако эрлотиниб не связан с нарушением умственных способностей.
04.8 Побочные эффекты
Немелкоклеточный рак легкого (Тарцева назначается отдельно):
В рандомизированном двойном слепом исследовании (BR.21; Тарцева назначена в качестве терапии второй линии) наиболее частыми нежелательными реакциями на лекарства были сыпь (75%) и диарея (54%), в большинстве случаев интенсивность равнялась 1 степени. / 2 и управляемы без какого-либо вмешательства. Сыпь и диарея степени 3/4 наблюдались у 9% и 6% пациентов, получавших Тарцеву, соответственно, и оба привели к прекращению исследования у 1% пациентов. В исследовании BR.21 среднее время до появления сыпи составляло 8 дней, а среднее время до появления диареи - 12 дней.
В общем, сыпь проявляется в виде «эритематозной и папулезно-пустулезной высыпания от легкой до умеренной, которая может возникать или усиливаться на участках, подверженных воздействию солнца. Пациентам, которые подвергаются воздействию солнца, может быть рекомендовано использовать защитную одежду». и / или солнцезащитные кремы (например, на основе минеральных веществ).
В таблице 1 приведены по степени NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака) побочные реакции, которые возникали с большей частотой (≥3%) у пациентов, получавших Тарцеву, по сравнению с группой плацебо в базовом исследовании BR.21 и в не менее 10% пациентов в группе Тарцева.
Следующие термины используются для классификации нежелательных эффектов по частоте: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 1: Очень частые побочные реакции в исследовании BR.21
* Тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, включая пневмонию, сепсис и целлюлит.
** Может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности.
*** Сыпь включала случаи акнеформного дерматита.
В 2 других рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III BO18192, (SATURN) и BO25460 (IUNO); Тарцева была назначена в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования были проведены в общей сложности у 1532 пациентов с запущенным, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии на основе платины первой линии, новых отчетов о безопасности выявлено не было.
В исследованиях BO18192 и BO25460 наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов, получавших Тарцеву, были сыпь и диарея (см. Таблицу 2). Ни в одном исследовании не наблюдалось сыпи или диареи 4-й степени. Сыпь и диарея вызвали прекращение приема Тарцевы у 1% и 1% соответственно.
Таблица 2: Наиболее частые побочные реакции в исследованиях BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO)
* Группа оценки безопасности
В открытом исследовании фазы III ML 20650 у 154 пациентов безопасность Tarceva для лечения первой линии пациентов с NSCLC и активирующими мутациями EGFR оценивалась у 75 пациентов; новых связанных отчетов не было обнаружено. Безопасность для этих пациентов.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов, получавших Тарцеву в ML 20650, были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), в основном степени интенсивности 1/2 и управляемой без вмешательства.Сыпь 3 степени и диарея наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Случаев сыпи или диареи 4 степени не наблюдалось. Сыпь и диарея вызвали прекращение приема Тарцевы у 1% пациентов. Из-за сыпи и диареи потребовалось изменение дозы (прерывание или уменьшение) из-за сыпи и диареи у 11% и 7% пациентов соответственно.
Рак поджелудочной железы (Тарцева назначается одновременно с гемцитабином):
Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании PA.3 у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву 100 мг и гемцитабин, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе Тарцева плюс гемцитабин сыпь и диарея 3/4 степени были зарегистрированы у 5% пациентов.Среднее время до появления сыпи и диареи составляло 10 и 15 дней соответственно. Сыпь и диарея привели к снижению дозы у 2% пациентов и к прекращению исследования у 1% пациентов, получавших Тарцеву плюс гемцитабин.
В базовом исследовании PA.3 побочные реакции, которые возникали чаще (≥3%) у пациентов, получавших Тарцеву 100 мг плюс гемцитабин, чем в группе плацебо плюс гемцитабин, и по крайней мере у 10% пациентов в группе Тарцева 100 мг плюс гемцитабин обобщен в таблице 3 на основе общих критериев токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
Следующие термины используются для классификации нежелательных эффектов по частоте: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 3: Очень частые побочные реакции в исследовании PA.3 (группа 100 мг)
* Тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, включая пневмонию, сепсис и целлюлит.
** Может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности.
*** Сыпь включала случаи акнеформного дерматита.
Прочие замечания:
Оценка безопасности Tarceva основана на данных более чем 1500 пациентов, получавших по крайней мере одну дозу Tarceva 150 мг, и более 300 пациентов, получавших Tarceva 100 или 150 мг в сочетании с гемцитабином.
Следующие побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших монотерапию Tarceva, и у пациентов, получавших Tarceva одновременно с химиотерапией.
Очень частые побочные реакции из исследований BR 21 и PA 3 представлены в таблицах 1 и 3, другие побочные реакции, в том числе из других исследований, суммированы в таблице 4.
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 4: Побочные реакции по частотной категории
1 В исследовании PA.3.
2 Включая врастающие внутрь ресницы, чрезмерный рост и утолщение ресниц.
3 Включая смертельные случаи, у пациентов, принимающих Тарцеву для лечения НМРЛ или других запущенных солидных опухолей (см. Раздел 4.4). Более высокая заболеваемость наблюдалась у пациентов японского происхождения.
4 В клинических исследованиях некоторые случаи были связаны с одновременным приемом варфарина (см. Раздел 4.5), а иногда и с одновременным приемом НПВП.
5 Включая повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина). Чаще всего они были легкой или средней степени тяжести, преходящими по своей природе или были связаны с метастазами в печень.
6 В том числе со смертельным исходом. Существовавшее ранее заболевание печени или одновременный прием гепатотоксичных препаратов считались смешивающими факторами (см. Раздел 4.4).
7 Включая летальные исходы (см. Раздел 4.4).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозировка
Симптомы
Разовые пероральные дозы Тарцевы до 1000 мг эрлотиниба у здоровых людей и до 1600 мг у онкологических больных переносятся. Повторные дозы 200 мг два раза в день у здоровых людей плохо переносились после нескольких дней приема. Основываясь на данных этих исследований, возможно, что серьезные побочные реакции, такие как диарея, сыпь и, возможно, повышение активности аминотрансферазы печени, могут возникнуть при дозах, превышающих рекомендованные.
Управление
При подозрении на передозировку прием Тарцевы следует прекратить и начать симптоматическое лечение.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевый препарат ингибитор протеинкиназы.
Код УВД: L01XE03.
Механизм действия
Эрлотиниб является ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора эпидермального фактора роста человека типа I (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб является мощным ингибитором внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на поверхности нормальных и опухолевых клеток. В неклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR вызывает застой и / или гибель клеток.
Мутации EGFR могут привести к «конститутивной активации антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировании EGFR-опосредованной передачи сигнала в этих опухолях с положительной мутацией EGFR объясняется тесной связью между эрлотинибом в сайте связывания АТФ. в мутированном киназном домене EGFR.Из-за блокады нижестоящего сигнала трансдукции пролиферация клеток останавливается, и клеточная гибель индуцируется посредством внутреннего апоптотического пути.Регрессия опухоли наблюдается в моделях мышей с выраженной экспрессией этих активирующих мутаций EGFR.
Клиническая эффективность
• Терапия первой линии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у пациентов с активирующими мутациями EGFR (Тарцева вводится отдельно):
Эффективность Tarceva у пациентов первой линии с активирующими мутациями EGFR при NSCLC была продемонстрирована в рандомизированном открытом исследовании III фазы (ML20650, EURTAC). Это исследование проводилось у пациентов европеоидной расы с метастатическим или местно-распространенным НМРЛ (стадии IIIB и IV), которые ранее не получали химиотерапию или какую-либо системную противоопухолевую терапию по поводу своего заболевания и у которых были мутации в тирозинкиназном домене EGFR (делеция экзона) .19 или мутация экзона 21). Пациенты были рандомизированы 1: 1 для получения Тарцева 150 мг в день или до 4 циклов химиотерапии на основе платины.
Первичной конечной точкой была ВБП по оценке исследователя.
Результаты эффективности представлены в таблице 5.
Таблица 5: Результаты эффективности Tarceva по сравнению с химиотерапией в исследовании ML20650 (EURTAC)
CR = полный ответ; RP = частичный ответ.
* Наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 58%.
** Общая степень согласия между оценкой ВБП исследователем и IRC составила 70%.
*** «Высокий процент перекрестного перехода» наблюдался у 82% пациентов в группе химиотерапии, получавших последующую терапию EGFR-ассоциированным ингибитором тирозинкиназы, и все, кроме 2 пациентов, лечились Тарцевой.
- Поддерживающая терапия НМРЛ после химиотерапии первой линии (Тарцева назначается как монотерапия):
Эффективность и безопасность Тарцевы в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии для НМРЛ были изучены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (BO18192, SATURN). В этом исследовании приняли участие 889 пациентов с местнораспространенным НМРЛ, которые не прогрессировали после 4 цикла двухкомпонентной химиотерапии на основе платины. Пациенты были рандомизированы 1: 1 для лечения Тарцевой 150 мг или плацебо перорально один раз в день до прогрессирования заболевания. L «Основной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) для всех пациенты. Демографические характеристики и характеристики заболевания на момент начала исследования были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Пациенты с PS по шкале ECOG> 1, значительными сопутствующими заболеваниями печени или почек в исследование не включались.
В этом исследовании вся популяция показала пользу для первичной конечной точки ВБП (HR = 0,71p
67% пациентов, получавших плацебо, в подгруппе с положительной мутацией EGFR получали ингибиторы EGFR-TKI во второй или последующих линиях лечения.
Исследование BO25460 (IUNO) было проведено у 643 пациентов с распространенным НМРЛ без активирующих мутаций EGFR (делеция 19 экзона или мутация L858R экзона 21), у которых не было отмечено прогрессирования заболевания после четырех курсов химиотерапии на основе платины.
Целью исследования было сравнить общую выживаемость эрлотиниба, назначенного в качестве первой поддерживающей линии, по сравнению с эрлотинибом, назначенным во время прогрессирования заболевания. Исследование не достигло первичной конечной точки. OS Tarceva в поддерживающей терапии не превосходила таковую Tarceva в качестве терапии второй линии у пациентов, опухоль которых не имела активирующей мутации EGFR (HR = 1,02, 95% CI, 0,85-1,22, p = 0,82). вторичная конечная точка выживаемости без прогрессирования (PFS) не различалась между Tarceva и плацебо на поддерживающей терапии (HR = 0,94, 95% ДИ, 0,80–1,11; p = 0,48).
Основываясь на данных исследования BO25460 (IUNO), использование Tarceva не рекомендуется в качестве поддерживающей терапии первой линии у пациентов без активирующей мутации EGFR.
- Лечение НМРЛ после неэффективности хотя бы одной предыдущей линии химиотерапии (Тарцева применялась отдельно):
Эффективность и безопасность Тарцевы в качестве терапии второй / третьей линии была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (BR.21) у 731 пациента с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ после неэффективности хотя бы одного режима химиотерапии. Пациенты были рандомизированы 2: 1 для лечения Тарцевой 150 мг или плацебо перорально один раз в день. Конечные точки исследования включали общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования (ВБП), ответ, продолжительность ответа, время до ухудшения симптомов, связанных с раком легких (кашель, одышка). и боль) и безопасность. Первичной конечной точкой была выживаемость.
Демографические характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения. Около двух третей пациентов составляли мужчины, около одной трети имели статус производительности (PS) ECOG при поступлении 2 и 9%, PS ECOG при поступлении 3,93% и 92% всех пациентов, соответственно. Группа Tarceva и группа плацебо ранее лечились по схеме на основе платины, а 36% и 37% всех пациентов, соответственно, ранее получали таксаны.
Скорректированное отношение рисков (HR) для случаев смерти в группе Tarceva по сравнению с группой плацебо составило 0,73 (95% ДИ: 0,60–0,87) (p = 0,001). 31,2% и 21,5% пациентов в группах Тарцева и плацебо, соответственно, были живы через 12 месяцев. Средняя общая выживаемость составила 6,7 месяцев в группе Тарцевы (95% ДИ: 5,5-7,8 месяцев) по сравнению с 4,7 месяцами в группе плацебо (95% ДИ: 4,1-6, 3 месяца).
Влияние на общую выживаемость было исследовано в разных подгруппах пациентов. Влияние Tarceva на общую выживаемость было сходным у пациентов с исходным статусом работоспособности (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, ДИ 95% 0,6-1,0) или 0- 1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), у пациентов мужского пола (HR = 0,76, 95% CI 0, 6-0,9) или женщин (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), у пациентов менее 65 лет (ОР = 0,75, 95% ДИ 0,6-0,9) или у пожилых пациентов (ОР = 0,79, 95% ДИ 0,6-1,0), у пациентов, получавших предыдущий режим (ОР = 0,76, 95% ДИ% 0,6). -1,0) или с более чем одной предыдущей схемой (HR = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), у пациентов европеоидной расы (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) или азиатов (HR = 0,61, 95% CI 0,4- 1.0), у пациентов с аденокарциномой (HR = 0,71, 95% ДИ 0,6-0,9) или плоскоклеточным раком (HR = 0,67, 95% ДИ 0,5-0,9), но не у пациентов с другой гистологией (HR 1,04, 95 % ДИ 0,7-1,5), у пациентов с IV стадией заболевания. при постановке диагноза (HR = 0,92, 95% ДИ 0,7-1,2) или стадии
У 45% пациентов с известным статусом экспрессии EGFR отношение рисков составляло 0,68 (95% ДИ 0,49–0,94) для пациентов с EGFR-положительными опухолями и 0,93 (95% ДИ 0,63–1,36) для пациентов с EGFR-отрицательными опухолями. (определено IHC с использованием набора EGFR pharmDx как EGFR-отрицательные с менее чем 10% -ной маркировкой опухолевых клеток). У оставшихся 55% пациентов с неизвестным статусом экспрессии EGFR отношение рисков составило 0,77 (95% ДИ 0,61–0,98).
Медиана ВБП составила 9,7 недель в группе Тарцевы (95% ДИ, 8,4–12,4 недели) по сравнению с 8,0 неделями в группе плацебо (95% ДИ, 7,9–8,1 недель).
В группе Тарцева частота объективных ответов по шкале RECIST составила 8,9% (95% ДИ, 6,4-12,0). Первые 330 пациентов оценивались централизованно (ответ 6, 2%); 401 пациент оценивался исследователем (частота ответов 11,2%). ).
Средняя продолжительность ответа составила 34,3 недели, минимум 9,7 и максимум 57,6+ недель. 44,0% пациентов достигли полного, частичного ответа или стабилизации заболевания в группе Tarceva по сравнению с 27,5% пациентов в группе плацебо (p = 0,004).
Улучшение выживаемости с Тарцевой также наблюдалось у пациентов, у которых не было достигнуто объективного ответа опухоли (критерии RECIST). Об этом свидетельствует соотношение рисков смерти 0,82 (95% ДИ, 0,68–0,99) среди пациентов, у которых стабилизация или прогрессирование заболевания является лучшим ответом.
Тарцева вызвала улучшение симптомов за счет значительного увеличения времени до обострения кашля, одышки и боли по сравнению с плацебо.
- Рак поджелудочной железы (Тарцева принимала одновременно с гемцитабином в исследовании PA.3):
Эффективность и безопасность Тарцевы в сочетании с гемцитабином в качестве лечения первой линии оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы. Были рандомизированы для лечения Тарцевой или плацебо один раз. ежедневно на постоянной основе и внутривенно гемцитабин (1000 мг / м2, цикл 1 - дни 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43 8-недельного цикла; 2 и последующие циклы - дни 1, 8 и 15 4-недельного цикла [утвержденная дозировка и график лечения рака поджелудочной железы, см. гемцитабин SmPC]). Тарцева или плацебо принимали перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой была общая выживаемость.
Демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания на момент поступления были схожими для двух групп лечения: Тарцева 100 мг плюс гемцитабин или плацебо плюс гемцитабин, за исключением немного более высокой доли женщин в группе эрлотиниба / гемцитабина по сравнению с группой плацебо / гемцитабин.:
Выживаемость оценивалась в популяции, собирающейся лечиться, на основании данных последующего наблюдения. Результаты описаны в следующей таблице (результаты для групп пациентов с метастатическим и местнораспространенным заболеванием получены из исследовательского анализа подгрупп).
Пациенты с благоприятным клиническим статусом на исходном уровне (низкая интенсивность боли, хорошее качество жизни и хорошее PS) могли бы получить больше пользы от Тарцева, как показал ретроспективный анализ. Преимущество в основном связано с наличием низкого уровня интенсивности боли .
В ретроспективном анализе пациенты, получавшие Тарцеву, у которых появилась сыпь, имели более длительную общую выживаемость по сравнению с пациентами, у которых сыпь не развивалась (медиана OS 7,2 месяца по сравнению с 5 месяцами, HR: 0,61).
У 90% пациентов, принимавших Тарцеву, в течение первых 44 дней появлялась сыпь. Среднее время появления сыпи составило 10 дней.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности предоставлять результаты исследований с Tarceva во всех подгруппах педиатрической популяции по показаниям при немелкоклеточном раке легкого и раке поджелудочной железы (информацию о «использовании в педиатрии» см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства.
АбсорбцияПиковые концентрации эрлотиниба в плазме крови достигаются примерно через 4 часа после перорального приема. Исследование на здоровых добровольцах показало, что его абсолютная биодоступность составляет 59%. Пища может увеличить экспозицию после перорального приема.
Распределение: эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании, проведенном на 4 пациентах (3 с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и 1 с раком гортани), получавших 150 мг Тарцевой в день перорально, образцы, полученные хирургическим иссечением опухоли на 9-й день. лечения показали концентрацию эрлотиниба в опухоли в среднем 1,185 нг / г ткани, что в целом соответствует среднему значению 63% (диапазон: 5–161%) от пиковой концентрации в плазме, наблюдаемой в стабильном состоянии. Присутствовали основные метаболиты, активные вещества в опухоли при концентрациях в среднем 160 нг / г ткани, что в целом соответствует среднему значению 113% (диапазон: 88-130%) пиковой концентрации в плазме, наблюдаемой в устойчивом состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и кислотным гликопротеином альфа-1 (AAG).
Биотрансформация: У человека эрлотиниб метаболизируется в печени цитохромами печени, в основном CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2. CYP3A4-опосредованный внепеченочный метаболизм в кишечнике, CYP1A1 в легких и 1B1 в ткани опухоли обеспечивает потенциальный вклад в метаболическое удаление опухоли. курс эрлотиниба.
Были идентифицированы три основных метаболических пути: 1) O-деметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой фракции с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и 3) ароматическое гидроксилирование фенилацетилена. дробная часть. Основные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, продуцируемые O-деметилированием одной из боковых цепей, показали эффективность, аналогичную эрлотинибу в доклинических исследованиях. in vitro и в моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме на уровнях менее 10% от уровней эрлотиниба и обладают фармакокинетикой, аналогичной эрлотинибу.
Устранение: эрлотиниб в основном выводится из организма, метаболизируется с фекалиями (> 90%), в то время как на выведение почками приходится лишь небольшая часть (примерно 9%) количества, вводимого перорально. Менее 2% принятой перорально дозы выводится без изменений. Фармакокинетический анализ одной популяции у 591 пациента, получавшего монотерапию Тарцевой, средний видимый клиренс составил 4,47 л / ч со средним периодом полувыведения 36,2 ч. Таким образом, можно ожидать, что стационарная концентрация в плазме будет достигнута примерно через 7 или 8 дней.
Фармакокинетика в особых группах населения:
На основании популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимой корреляции между очевидным ожидаемым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Факторами, связанными с пациентом, которые показали корреляцию с фармакокинетикой эрлотиниба, были общий билирубин, «AAG и» У курильщика Повышенные концентрации общего билирубина и AAG в сыворотке крови были связаны со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническая значимость этих различий неясна. Однако у курильщиков скорость выведения эрлотиниба увеличивалась.
Это было подтверждено фармакокинетическим исследованием у здоровых некурящих и курильщиков сигарет, которые получили однократную пероральную дозу 150 мг эрлотина. Среднее геометрическое значение Cmax составляло 1056 нг / мл у некурящих и 689 нг / мл у курильщиков при среднем соотношении курильщиков и некурящих 65,2% (95% ДИ: 44,3–95,9; p = 0,031). Среднее геометрическое значение AUC0-inf составляло 18726 нг • ч / мл у некурящих и 6718 нг • ч / мл у курильщиков со средним соотношением 35,9% (95% ДИ: 23,7 - 54, 3; p
В опорном исследовании III фазы НМРЛ курильщики достигли постоянной концентрации эрлотиниба в плазме 0,65 мкг / мл (n = 16), что примерно в 2 раза ниже, чем у бывших курильщиков или пациентов, которые никогда не курили (1,28 мкг / мл, n = 108). Этот эффект сопровождался увеличением видимого плазменного клиренса эрлотиниба на 24%. В исследовании фазы I повышения дозы у курящих пациентов с НМРЛ стационарный фармакокинетический анализ показал пропорциональное дозе увеличение экспозиции эрлотиниба за счет увеличения дозы Тарцева со 150 мг до максимально переносимой дозы 300. В этом исследовании устойчивый - Государственная концентрация в плазме крови при дозе 300 мг у курильщиков составила 1,22 мкг / мл (n = 17).
Основываясь на результатах фармакокинетических исследований, курильщикам следует рекомендовать бросить курить во время приема Тарцева, так как в противном случае концентрация в плазме может снизиться.
Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, присутствие опиоидов увеличивает экспозицию примерно на 11%.
Был проведен второй популяционный фармакокинетический анализ, включая данные эрлотиниба от 204 пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин. Этот анализ продемонстрировал, что коварианты, влияющие на клиренс эрлотиниба у исследуемых пациентов с раком поджелудочной железы, были очень похожи на те, которые наблюдались в предыдущем фармакокинетическом анализе монотерапии. Никаких новых ковариатных эффектов выявлено не было. Одновременный прием гемцитабина не влиял на плазменный клиренс эрлотиниба.
Педиатрическая популяция: Специальных исследований на педиатрических пациентах не проводилось.
Пожилые пациенты: Специфических исследований у пожилых пациентов не проводилось.
Печеночная недостаточность: клиренс эрлотиниба преимущественно печеночный. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) геометрические средние AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг • ч / мл и 805 нг / мл, тогда как они составляли 29300 нг • ч / мл и 1090 нг / мл у пациентов с адекватной функцией печени, в том числе с первичным раком печени или метастазами в печень. Хотя Cmax был статистически значимо ниже у пациентов с недостаточностью умеренной функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влияние тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику эрлотиниба.В популяционном фармакокинетическом анализе повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови связано с замедлением клиренса эрлотиниба.
Почечная недостаточность: Почечная экскреция эрлотиниба и его метаболитов незначительна, поскольку с мочой выводится менее 9% разовой дозы. Клинически значимая корреляция между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина, но нет данных для пациентов с клиренсом креатинина.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Среди эффектов, наблюдаемых после хронического введения, по крайней мере, у одного вида животных или исследования, есть эффекты на роговицу (атрофия, изъязвление), на кожу (дегенерация и воспаление фолликулов, покраснение и алопеция), на яичники (атрофия), на печень (некроз печени), на почки (почечный папиллярный некроз и расширение канальцев) и на желудочно-кишечный тракт (задержка опорожнения желудка и диарея). Наблюдалось снижение показателей эритроцитов и увеличение лейкоцитов, особенно нейтрофилов, было связано повышение АЛТ, АСТ и билирубина, и эти данные были получены для воздействий, значительно ниже клинически значимых.
Основываясь на механизме действия, эрлотиниб потенциально тератоген. Данные исследований репродуктивной токсичности на крысах и кроликах при дозах, близких к максимально переносимой дозе и / или токсичных для матери доз, указывают на репродуктивную токсичность (эмбриотоксичность у крыс), резорбцию эмбриона и фетотоксичность у кроликов) и развития (снижение роста и выживаемости детенышей у крыс), но не выявили тератогенности или ухудшения фертильности. Эти результаты наблюдались для клинически значимых воздействий.
Обычные исследования генотоксичности эрлотиниба не увенчались успехом. Двухлетние исследования канцерогенности, проведенные на крысах и мышах с эрлотинибом до концентраций, превышающих терапевтические концентрации, используемые у людей (до 2 и 10 раз, соответственно, на основе Cmax и / или AUC), были отрицательными.
У крыс наблюдалась легкая фототоксическая кожная реакция после УФ-облучения.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета:
Моногидрат лактозы
Микрокристаллическая целлюлоза (E460)
Натрий крахмалгликолят типа А
Лаурилсульфат натрия
Стеарат магния (E470 b)
Покрытие таблеток:
Гидроксипропилцеллюлоза (E463)
Диоксид титана (E171)
Макрогол
Гипромеллоза (E464)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
4 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистер из ПВХ, запечатанный алюминиевой фольгой, содержащий 30 таблеток.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Специальных инструкций по утилизации нет.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Roche Registration Limited
6 Соколиный путь
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/05/311/003
036871034
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 19 сентября 2005 г.
Дата последнего обновления: 19 сентября 2010 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Январь 2016