Активные ингредиенты: Ралтегравир.
ИСЕНТРЕСС 400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Пакеты-вкладыши Isentress доступны для размеров упаковки:- ИСЕНТРЕСС 400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- ИСЕНТРЕСС жевательные таблетки 100 мг
- ИСЕНТРЕСС жевательные таблетки 25 мг
- ISENTRESS 100 мг гранулы для пероральной суспензии
Показания Почему используется Изентресс? Для чего это?
Что такое Изентрес
Изентресс содержит действующее вещество ралтегравир. Isentress - это противовирусное лекарство, которое действует против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Как работает Isentress
Вирус производит фермент под названием интеграза ВИЧ. Это помогает вирусу размножаться в клетках его тела. Isentress останавливает активность этого фермента. При использовании с другими лекарствами Isentress может снизить количество ВИЧ в вашей крови (это называется «вирусной нагрузкой») и увеличить количество ваших CD4-клеток (тип лейкоцитов, которые играет важную роль в поддержании здоровой иммунной системы, помогая бороться с инфекцией).
Уменьшение количества ВИЧ в крови может улучшить работу вашей иммунной системы. Это означает, что ваше тело может лучше бороться с инфекцией.
Изентресс может не иметь этих эффектов у всех пациентов.
Isentress не лекарство от ВИЧ-инфекции.
Когда следует использовать Isentress
Изентресс применяется для лечения ВИЧ-инфицированных взрослых, подростков, детей и младенцев с 4-недельного возраста. Ваш врач прописал вам Isentress, чтобы контролировать вашу ВИЧ-инфекцию.
Противопоказания Когда нельзя применять Изентресс
Не принимайте Изентресс
Если у вас аллергия на ралтегравир или любой другой ингредиент этого лекарства.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Изентресса
Перед приемом Isentress проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой.
Помните, что Isentress не является лекарством от ВИЧ-инфекции. Это означает, что вы можете продолжать заразиться инфекциями или другими заболеваниями, связанными с ВИЧ. Продолжайте регулярно посещать врача, пока принимаете это лекарство.
Проблемы с психическим здоровьем
Сообщите своему врачу, если в анамнезе вы страдали депрессией или психическим заболеванием. Сообщалось о депрессии, включая суицидальные мысли и поведение, у некоторых пациентов, принимающих это лекарство, особенно у пациентов, которые страдали депрессией или психическим заболеванием.
Проблемы с костями
У некоторых пациентов, принимающих комбинированную антиретровирусную терапию, может развиться заболевание костей, называемое остеонекрозом (гибель кости из-за недостаточного кровоснабжения кости). Продолжительность комбинированной антиретровирусной терапии, прием кортикостероидов, употребление алкоголя, серьезное снижение активности иммунной системы, более высокий индекс массы тела могут быть, среди прочего, одними из многих факторов риска развития этого заболевания. Признаками остеонекроза являются скованность, ломота и боли в суставах (особенно в бедрах, коленях и плечах) и трудности с подвижностью. Если вы заметили какой-либо из этих симптомов, обратитесь к врачу.
Проблемы с печенью
Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если у вас ранее были проблемы с печенью, в том числе гепатит B или C. Ваш врач может оценить тяжесть вашего заболевания печени, прежде чем решить, можно ли вам принимать это лекарство.
Передача ВИЧ другим людям
ВИЧ-инфекция передается через контакт с кровью или половым путем с человеком, живущим с ВИЧ. Вы все еще можете передать ВИЧ, пока принимаете это лекарство, хотя риск снижается за счет эффекта антиретровирусной терапии. Обсудите с врачом необходимые меры предосторожности, чтобы избежать передача инфекции другим людям.
Инфекции
Немедленно сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы заметили какие-либо симптомы инфекции, такие как лихорадка и / или плохое самочувствие. У некоторых пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и с оппортунистическими инфекциями вскоре после начала лечения противовоспалительные признаки и симптомы ВИЧ. из-за предыдущих инфекций, и считается, что эти симптомы связаны с улучшением иммунного ответа организма, что позволяет ему бороться с инфекциями, которые могли проявиться без явных симптомов.
Помимо оппортунистических инфекций, аутоиммунные расстройства (состояние, которое возникает, когда иммунная система атакует здоровые ткани тела) также могут возникать после того, как вы начнете принимать лекарства для лечения ВИЧ-инфекции. Аутоиммунные нарушения могут возникать через много месяцев после начала лечения. Если вы заметили какие-либо симптомы инфекции или другие симптомы, такие как мышечная слабость, начальная слабость в руках и ногах, переходящих к туловищу, учащенное сердцебиение, тремор или гиперактивность, сообщите об этом. немедленно обратитесь к врачу, чтобы назначить необходимое лечение.
Проблемы с мышцами
Немедленно обратитесь к своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы испытываете необъяснимую мышечную боль, нежность или слабость во время приема этого лекарства.
Проблемы с кожей
Немедленно обратитесь к врачу, если у вас появится сыпь. Сообщалось о тяжелых, опасных для жизни кожных реакциях и аллергических реакциях у некоторых пациентов, принимающих это лекарство.
Дети и подростки
Изентресс не следует применять детям младше 4 недель.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Isentress
Другие лекарственные препараты и Изентресс
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие лекарства по рецепту или без него.
Isentress может взаимодействовать с другими лекарствами. Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать:
- антациды. Не рекомендуется принимать Изентресс с некоторыми антацидами (содержащими алюминий и / или магний). Поговорите со своим врачом о других антацидах, которые вы можете принимать.
- рифампицин (лекарство, используемое для лечения некоторых инфекций, таких как туберкулез), поскольку он может снизить уровень Isentress. Ваш врач может рассмотреть вопрос об увеличении дозы Isentress, если вы принимаете рифампицин.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
- Изентресс не рекомендуется при беременности, так как он не изучался у беременных.
- Женщины с ВИЧ не должны кормить своих детей грудью, потому что они могут заразиться ВИЧ через грудное молоко.
Спросите своего врача, как лучше всего кормить ребенка. Если вы беременны или кормите грудью, проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, прежде чем принимать какие-либо лекарства.
Вождение и использование машин
Не используйте машины, не садитесь за руль и не катайтесь на велосипеде, если после приема этого лекарства вы почувствуете головокружение.
Таблетки Изентресс, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу.
Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Изентресс: Дозировка
Вы всегда должны принимать это лекарство в точном соответствии с указаниями врача, фармацевта или медсестры. Если вы не уверены, спросите своего врача, фармацевта или медсестру. Изентресс необходимо использовать в сочетании с другими лекарствами от ВИЧ.
- Очень важно, чтобы вы принимали это лекарство точно в соответствии с указаниями.
Сколько брать
Взрослые
Рекомендуемая доза - одна таблетка (400 мг) внутрь два раза в день.
- Не изменяйте дозу и не прекращайте прием этого лекарства, не посоветовавшись предварительно со своим врачом, фармацевтом или медсестрой.
Использование у детей и подростков
Рекомендуемая доза Изентресса составляет 400 мг внутрь два раза в день для подростков и детей с массой тела не менее 25 кг.
Isentress также доступен в виде жевательных таблеток для детей с массой тела не менее 11 кг и в гранулах для пероральной суспензии для младенцев и детей в возрасте от 4 недель и с массой тела от 3 до 20 кг.
- Не заменяйте таблетку 400 мг на жевательную таблетку или гранулы для пероральной суспензии без предварительной консультации с врачом, фармацевтом или медсестрой.
Таблетки не рекомендуется жевать, дробить или раскалывать, так как это может изменить уровень лекарства в организме. Это лекарство можно принимать с едой или питьем или без них.
Если вы забыли принять Изентресс
- Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните.
- Однако, если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику.
- Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Изентресс
Важно, чтобы вы принимали Isentress точно в соответствии с предписаниями врача. Не прекращайте лечение, потому что:
- Очень важно, чтобы вы принимали все лекарства от ВИЧ в соответствии с предписаниями и в правильное время дня. Это позволит вашим лекарствам работать лучше. Это также снизит вероятность того, что ваши лекарства больше не смогут бороться с ВИЧ (также называемый «лекарственной устойчивостью»).
- Когда ваши запасы Изентресса начинают истощаться, получите больше у вашего врача или фармацевта. Это потому, что очень важно не обходиться без лекарства, даже на короткое время. Может увеличиться количество вирусов в крови. Это может означать, что у вируса ВИЧ развивается устойчивость к Isentress, и его становится труднее лечить.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Изентресса
Не принимайте больше таблеток, чем предписано врачом. Если вы приняли слишком много таблеток, обратитесь к врачу.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Isentress
Как и все лекарства, Изентресс может вызывать побочные эффекты, но не у всех.
Серьезные побочные эффекты - встречаются редко (им может быть подвержено до 1 человека из 100).
Немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили что-либо из следующего:
- инфекции герпеса, включая опоясывающий лишай
- анемия, в том числе форма, обусловленная дефицитом железа
- признаки и симптомы инфекции или воспаления
- психическое расстройство
- намерение или попытка самоубийства
- воспаление желудка
- воспаление печени
- печеночная недостаточность
- аллергическая кожная сыпь
- некоторые типы проблем с почками
- прием лекарств в количествах, превышающих рекомендованные
Немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили какие-либо из перечисленных выше побочных эффектов.
Часто: следующее может наблюдаться у 1 из 10 человек.
- снижение аппетита
- нарушение сна; изменение содержания сновидений; кошмары; ненормальное поведение; чувство глубокой печали и недостойности
- чувство головокружения; Головная боль
- чувство потери равновесия
- припухлость; боль в животе; понос; чрезмерное газообразование в желудке или кишечнике; плохое самочувствие; рвота; несварение желудка; отрыжка
- определенные виды сыпи (чаще при применении в сочетании с дарунавиром)
- усталость; необычная усталость или слабость; высокая температура
- повышение ферментов печени в крови; изменение лейкоцитов; повышенный уровень жира в крови; повышение уровня ферментов, секретируемых слюнными железами или поджелудочной железой
Нечасто: следующее может наблюдаться у 1 из 100 человек.
- инфицирование корней волос; влиять; кожные инфекции, вызванные вирусами; рвота или диарея из-за инфекционного агента; Инфекция верхних дыхательных путей; абсцесс лимфатического узла
- бородавка
- боль в лимфатических узлах; низкое количество лейкоцитов, борющихся с инфекциями; опухшие железы в области шеи, подмышек и паха
- аллергическая реакция
- повышенный аппетит; диабет; повышенный уровень холестерина и липидов в крови; высокий уровень сахара в крови; чрезмерная жажда; сильная потеря веса; высокий уровень жира (например, холестерина и триглицеридов) в крови; нарушение жировых отложений
- чувство тревоги; сбит с толку; в депрессии; изменение настроения; паническая атака
- потеря памяти; боль в руке из-за сдавления нерва; нарушение внимания; головокружение после быстрой смены осанки; изменение вкуса; повышенная сонливость; недостаток энергии; забывчивость, мигрень; потеря чувствительности; онемение или слабость в руках и / или ногах; покалывание; сонливость; головная боль напряжения тремор плохое качество сна
- зрительные расстройства
- звон, шипение, свист, звон или другой постоянный шум в ушах
- сердцебиение; медленное сердцебиение; быстрое или нерегулярное сердцебиение
- приливы; высокое кровяное давление
- резкий, пронзительный или утомленный голос; носовое кровотечение; заложенность носа
- боль в верхней части живота; дискомфорт в прямой кишке; запор; сухость во рту; изжога; болезненное глотание; воспаление поджелудочной железы; язва или рана в желудке или верхнем отделе кишечника; кровотечение из заднего прохода; дискомфорт в желудке; воспаление десен; опухший, красный, болезненный язык
- накопление жира в печени
- прыщи; аномальное выпадение или истончение волос; покраснение кожи; ненормальное распределение жира в организме, которое может включать потерю жира на ногах, руках и лице и увеличение жира в области живота; чрезмерное потоотделение; ночная потливость; утолщение кожи и зуд из-за повторяющихся расчесов; поражение кожи; сухость кожи
- боли в суставах, болезненные заболевания суставов; боль в спине; боль в костях / мышцах; мышечная нежность или слабость; боль в шее; боль в руках или ногах; воспаление сухожилий; уменьшение количества минералов в костях
- камни в почках; мочеиспускание ночью; киста почки
- Эректильная дисфункция; увеличение груди у мужчин; симптомы менопаузы
- дискомфорт в груди; озноб; отек лица; нервничать; общее недомогание; шейная масса; отек рук, лодыжек или ступней; болеть
- снижение лейкоцитов; снижение тромбоцитов (тип клеток, способствующих свертыванию); анализы крови, показывающие снижение функции почек; высокий уровень сахара в крови; повышение мышечных ферментов в крови; наличие сахара в моче; наличие эритроцитов в моче; увеличение веса; увеличение объема талии; снижение белков крови (альбумина); увеличенное время свертывания крови.
Дополнительные побочные эффекты у детей и подростков
- гиперактивность
Сообщалось о мышечной боли, нежности или слабости во время лечения Isentress.
В клинических испытаниях рак наблюдался у пациентов, получавших Изентресс, с такой же частотой, как и у пациентов, получавших другие препараты против ВИЧ, не содержащие Изентресс.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства .
Срок действия и удержание
- Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
- Не принимайте это лекарство по истечении срока годности, указанного на бутылке после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
- Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Isentress
Действующее вещество - ралтегравир. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира (в виде калия).
Другие ингредиенты: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, безводный двухосновный фосфат кальция, гипромеллоза 2208, полоксамер 407, стеарилфумарат натрия и стеарат магния. Кроме того, покрытие содержит следующие вспомогательные вещества: поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль 3350, тальк, красный оксид железа и черный оксид железа.
Как выглядит Изентресс и что содержится в упаковке
Таблетка с пленочным покрытием имеет овальную форму розового цвета с тиснением "227" на одной стороне. Доступны два размера упаковки: 1 флакон по 60 таблеток и 3 флакона по 60 таблеток в каждом. Д.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ISENTRESS 400 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира (в виде калия).
Наполнитель с известными эффектами:
Каждая таблетка содержит 26,06 мг лактозы (в виде моногидрата).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Таблетка овальной формы розового цвета с тиснением "227" на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
ИСЕНТРЕСС показан в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 4 недель (см. Разделы 4.2, 4.4, 5.1 и 5.2).
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Дозировка
ИСЕНТРЕСС следует использовать в сочетании с другой активной антиретровирусной терапией (АРТ) (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Взрослые
Рекомендуемая доза - 400 мг (одна таблетка) два раза в сутки.
Дети и подростки
Для людей с массой тела не менее 25 кг рекомендуемая доза составляет 400 мг (одна таблетка) два раза в сутки. Людям, которые не могут проглотить таблетку, рекомендуется использовать жевательную таблетку.
ISENTRESS также доступен в форме жевательных таблеток для детей с массой тела не менее 11 кг и в форме гранул для пероральной суспензии для младенцев и детей в возрасте от 4 недель с массой тела от 3 до 20 кг. Для получения дополнительной информации о дозировке см. Европейское резюме характеристик продукта для жевательных таблеток и гранулятов для пероральной суспензии.
Максимальная доза жевательной таблетки - 300 мг 2 раза в сутки. Поскольку составы не являются биоэквивалентными, таблетку 400 мг нельзя заменять жевательной таблеткой или гранулами для пероральной суспензии (см. Раздел 5.2). Жевательные таблетки и гранулы для пероральной суспензии не изучались у подростков (от 12 до 18 лет) и ВИЧ-инфицированных взрослых.
Пожилые граждане
Информация о применении ралтегравира у пожилых людей ограничена (см. Раздел 5.2), поэтому ИСЕНТРЕСС следует применять с осторожностью в этой группе населения.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не установлены, поэтому препарат ИСЕНТРЕСС следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность ралтегравира у детей младше 4 недель еще не установлены.
Способ применения
Устное употребление.
Таблетки ISENTRESS 400 мг можно принимать с пищей или без нее.
Таблетки нельзя жевать, измельчать или разделять из-за ожидаемых изменений фармакокинетического профиля.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Пациентам следует сообщить, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ и не доказала, что предотвращает передачу ВИЧ другим людям через кровь. Хотя было показано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи половым путем, a остаточный риск нельзя исключить.Должны быть приняты меры для предотвращения передачи в соответствии с национальными директивами.
В целом фармакокинетика ралтегравира была значительной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (см. Разделы 4.5 и 5.2).
Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к устойчивости. Поэтому, по возможности, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными лекарственными средствами, чтобы свести к минимуму вероятность вирусологической неудачи и развития резистентности (см. Раздел 5.1).
В наïПомимо лечения, данные клинических испытаний ралтегравира ограничены его использованием в комбинации с двумя нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабином и тенофовирдизопроксилфумаратом).
Депрессия
Сообщалось о депрессии, включая суицидальные мысли и поведение, особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе. Следует проявлять осторожность у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе.
Печеночная недостаточность
Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не установлены, поэтому препарат ИСЕНТРЕСС следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Пациенты с ранее существовавшим нарушением функции печени, в том числе с хроническим гепатитом, имеют более высокую частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под обычным наблюдением. Если у таких пациентов наблюдается обострение заболевания печени, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.
Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития серьезных и опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с запущенным заболеванием ВИЧ и / или длительно подвергавшимся комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если у них возникнут боли в суставах, скованность суставов или проблемы с подвижностью.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Соответствующими примерами этого являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония. Pneumocystis jiroveci (ранее известный как Pneumocystis carinii). Следует оценить любые воспалительные симптомы и, при необходимости, назначить лечение.
Сообщалось также о возникновении аутоиммунных расстройств (таких как болезнь Грейвса) в контексте иммунной реактивации; тем не менее, зарегистрированное время до начала заболевания более вариабельно, и эти события могут произойти через много месяцев после начала лечения.
Антациды
Одновременное назначение ИСЕНТРЕССа с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению уровня ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение ИСЕНТРЕССа с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется (см. Раздел 4.5).
Рифампицин
Соблюдайте осторожность при одновременном применении ISENTRESS с мощными индукторами уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровень ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако, если нельзя избежать одновременного приема с рифампицином, можно рассмотреть возможность удвоения дозы ИСЕНТРЕСС у взрослых. Нет данных, которые могли бы служить основанием для одновременного применения ИСЕНТРЕСС с рифампицином у пациентов младше 18 лет. возраста (см. раздел 4.5).
Миопатия и рабдомиолиз
Сообщалось о миопатии и рабдомиолизе. Используйте с осторожностью у пациентов, которые в прошлом перенесли миопатию или рабдомиолиз или имеют какие-либо предрасполагающие условия, включая другие лекарственные препараты, связанные с этими состояниями (см. Раздел 4.8).
Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности
Сообщалось о серьезных, опасных для жизни и смертельных кожных реакциях у пациентов, принимавших ИСЕНТРЕСС, в большинстве случаев одновременно с другими лекарственными средствами, связанными с этими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также о реакциях гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, системными симптомами, а иногда и дисфункцией органов, включая печеночную недостаточность. Немедленно прекратите терапию ИСЕНТРЕСС и другими подозреваемыми агентами, если развиваются признаки или симптомы серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности (включая, помимо прочего, сильную кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, мышечной или суставной болью, волдырями. , поражения полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилия, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клинический статус, включая печеночную аминотрансферазу, и назначать соответствующую терапию. Задержка с прекращением лечения препаратом ИСЕНТРЕСС или другими подозреваемыми агентами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.
Сыпь
Сыпь чаще возникала у пациентов, прошедших лечение и получавших схемы, содержащие ISENTRESS и дарунавир, чем у пациентов, получавших ISENTRESS без дарунавира или дарунавира без ISENTRESS (см. Раздел 4.8).
Лактоза
Таблетки ИСЕНТРЕСС, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Образование in vitro указывают на то, что ралтегравир не является субстратом ферментов цитохрома P450 (CYP), не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не индуцирует CYP3A4 и не ингибирует транспорт на основе P. ожидается, что ралтегравир не изменит фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами этих ферментов или Р-гликопротеина.
На основании исследований in vitro А также in vivo, ралтегравир выводится в первую очередь через путь глюкуронизации, опосредованный UGT1A1.
Хотя исследования in vitro указывают на то, что ралтегравир не является ингибитором UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и 2B7, клиническое исследование показало, что может происходить частичное ингибирование UGT1A1 in vivo на основании наблюдаемых эффектов на глюкуронирование билирубина. Однако при лекарственном взаимодействии величина этого эффекта, по-видимому, не имеет клинического значения.
Наблюдалась значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетики ралтегравира. Следующая информация о лекарственном взаимодействии основана на средних геометрических значениях; эффект для отдельного пациента нельзя предсказать с точностью.
Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств
В исследованиях взаимодействия ралтегравир не оказал клинически значимого воздействия на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира.
В некоторых исследованиях совместное применение ISENTRESS с дарунавиром приводило к умеренному снижению концентрации дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на плазменные концентрации дарунавира не является клинически значимым.
Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира
Поскольку ралтегравир в основном метаболизируется через UGT1A1, следует соблюдать осторожность при одновременном применении ISENTRESS с мощными индукторами UGT1A1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровень ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако, если нельзя избежать одновременного приема с рифампицином, можно рассмотреть возможность удвоения дозы ИСЕНТРЕСС у взрослых. Нет данных, позволяющих рекомендовать одновременное применение ИСЕНТРЕСС с рифампицином у пациентов менее чем 18 лет (см. Раздел 4.4). Влияние других мощных индукторов ферментов метаболизма лекарств, таких как фенитоин и фенобарбитал, на UGT1A1 неизвестно. Менее мощные индукторы (например, эфавиренц, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой сусло, пиоглитазон) можно использовать с рекомендованной дозой ИСЕНТРЕСС.
Совместное применение ISENTRESS с другими лекарственными средствами, которые, как известно, являются мощными ингибиторами UGT1A1 (например, атазанавиром), может повышать уровни ралтегравира в плазме. Менее эффективные ингибиторы UGT1A1 (например, индинавир, саквинавир) также могут повышать уровни ралтегравира в плазме, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может повышать уровни ралтегравира в плазме, однако механизм, с помощью которого возникает этот эффект, неизвестен (см. Таблицу 1). В клинических исследованиях значительная часть пациентов принимала атазанавир и / или тенофовир, оба препарата, вызывающие повышение уровней ралтегравира в плазме, в рамках оптимизированных фоновых схем. Профиль безопасности у пациентов, принимавших атазанавир и / или тенофовир, в целом был схожим. к профилю безопасности пациентов, которые не получали эти препараты, и поэтому коррекции дозы не требуется.
Одновременный прием ISENTRESS с антацидами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может снизить абсорбцию ралтегравира за счет хелатирования, что приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме. Прием антацида, содержащего алюминий и магний, в течение 6 часов после введения ISENTRESS значительно снизил уровни ралтегравира в плазме. Таким образом, совместное применение ISENTRESS с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется. Совместное применение ISENTRESS с антацидом, содержащим карбонат кальция, снижает уровень ралтегравира в плазме; однако это взаимодействие не считается клинически значимым. Поэтому при одновременном применении ИСЕНТРЕСС с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекции дозы не требуется.
Одновременный прием ИСЕНТРЕССа с другими агентами, повышающими рН желудочного сока (например, омепразолом и фамотидином), может увеличить скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышению уровня ралтегравира в плазме (см. Таблицу 1). В исследованиях фазы III профили безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы или антагонисты Н2, были сопоставимы с профилями безопасности пациентов, не принимавших эти антациды. Поэтому коррекции дозы при использовании ингибиторов протонной помпы или антагонистов Н2 не требуется.
Все исследования взаимодействия проводились на взрослых.
Таблица 1
Данные фармакокинетического взаимодействия
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Достаточных данных о применении ралтегравира у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен. ИСЕНТРЕСС не следует применять во время беременности.
Регистр беременности с антиретровирусными препаратами
Для отслеживания исходов беременности и родов у пациенток, которые случайно лечили ИСЕНТРЕСС во время беременности, был создан регистр беременных пациенток, получающих антиретровирусную терапию. Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом регистре.
Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные о животных, а также клинический опыт беременных женщин. чтобы охарактеризовать безопасность для плода.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли ралтегравир с грудным молоком. Однако Ралтегравир выделяется с молоком кормящих крыс. У крыс при дозе 600 мг / кг / сут для матери средние концентрации активного вещества в молоке были примерно в 3 раза выше, чем в плазме крови матери. Во время лечения ISENTRESS кормление грудью не рекомендуется.Как правило, рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не кормили грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.
Плодородие
Не наблюдалось никакого влияния на фертильность у самцов и самок крыс при дозах до 600 мг / кг / день, что привело к 3-кратному воздействию в рекомендуемой дозе для человека.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Сообщалось о головокружении у некоторых пациентов во время лечения такими режимами, как ISENTRESS. Головокружение может повлиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и механизмами (см. Раздел 4.8).
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Профиль безопасности ISENTRESS был основан на объединенных данных по безопасности из двух клинических исследований фазы III с участием взрослых пациентов, прошедших лечение, и одного клинического исследования фазы III с участием взрослых пациентов naïве к лечению. Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения были головная боль и тошнота, которые возникали с частотой 5% и более. Наиболее частой серьезной побочной реакцией был синдром восстановления иммунитета.
В двух рандомизированных клинических испытаниях с участием пациентов, прошедших лечение, в двух рандомизированных клинических испытаниях использовалась рекомендованная доза 400 мг два раза в день в сочетании с оптимизированной фоновой терапией (ОБТ) у 462 пациентов по сравнению с 237 пациентами, принимавшими плацебо в комбинации с ОБТ. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения составил 708 пациенто-лет в группе, получавшей ISENTRESS 400 мг два раза в день, и 244 пациенто-года в группе плацебо.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании у пациентов, ранее не получавших лечения, использовалась рекомендованная доза 400 мг два раза в сутки в сочетании с фиксированной дозой эмтрицитабина 200 мг (+) тенофовир 245 мг у 281 пациента по сравнению с 282 пациентами, принимающими эфавиренз (EFV) 600 мг (перед сном) в сочетании с эмтрицитабином (+) тенофовиром. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения составил 1104 пациенто-года в группе, получавшей ISENTRESS 400 мг два раза в день, и 1036 пациенто-лет в группе, получавшей 600 мг эфавиренца перед сном.
В объединенном анализе пациентов, прошедших лечение, частота прекращения лечения из-за побочных реакций составила 3,9% у пациентов, получавших ISENTRESS + OBT, и 4,6% у пациентов, получавших плацебо + OBT. Частота прекращения лечения среди ранее не получавших лечения пациентов из-за побочных реакций составляла 5,0% у пациентов, получавших ISENTRESS + эмтрицитабин (+) тенофовир, и 10,0% у пациентов, получавших эфавиренц + эмтрицитабин (+) тенофовир.
Таблица побочных реакций
Побочные реакции, которые исследователи считают причинно связанными с ISENTRESS (отдельно или в сочетании с другими АРТ), перечислены ниже по классам системных органов. Частоты определены как общие (≥ 1/100,
Описание избранных побочных реакций
Сообщалось о случаях рака у пациентов, прошедших курс лечения и ранее не получавших лечения, которые начали лечение препаратом ISENTRESS в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота конкретных злокачественных новообразований соответствовали ожидаемым в популяции с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был одинаковым как в группе ISENTRESS, так и в группе сравнения.
У субъектов, получавших ISENTRESS, наблюдались изменения лабораторных показателей креатинкиназы 2–4 степени. Сообщалось о миопатии и рабдомиолизе. Используйте с осторожностью у пациентов, которые в прошлом перенесли миопатию или рабдомиолиз или имеют какие-либо предрасполагающие условия, включая другие лекарственные препараты, связанные с этими состояниями (см. Раздел 4.4).
О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным контактом с комбинированной антиретровирусной терапией (CART). Частота неизвестна (см. Раздел 4.4).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса): однако зарегистрированное время до начала более изменчиво, и эти события могут происходить даже через много месяцев после начала лечения (см. Раздел 4.4).
По крайней мере, один тяжелый случай произошел для каждой из следующих клинических побочных реакций: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.
В клинических испытаниях у пациентов, прошедших лечение, сыпь, независимо от причинно-следственной связи, чаще наблюдалась при использовании ISENTRESS и схем, содержащих дарунавир, чем при схемах, содержащих ISENTRESS, без дарунавира или дарунавира без ISENTRESS. Скорректированные на экспозицию показатели частоты появления сыпи (от всех причин) составили 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет (PYR), соответственно; а для сыпи, связанной с приемом лекарств, - 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациенто-лет, соответственно. Сыпь, наблюдаемая в клинических испытаниях, была легкой или умеренной по степени тяжести и не вызывала заболевания. прекращение терапии (см. раздел 4.4).
Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита B и / или гепатита C
В исследованиях фазы III проходили лечение пациенты (N = 114/699 или 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) и пациенты, не получавшие лечения (N = 34/563 или 6%). ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) с активной хронической (но не острой) коинфекцией гепатита B и / или гепатита C были включены в набор при условии, что исходные значения функциональные пробы печени не превышали верхний предел нормы более чем в 5. В целом профиль безопасности ISENTRESS у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита B и / или гепатита C, был аналогичен профилю безопасности пациентов без гепатита B и / или или коинфекция вирусом гепатита С, хотя частота нарушений АСТ и АЛТ была относительно выше в подгруппе С, коинфицированной вирусом гепатита В и / или вирусом гепатита С, в обеих группах лечения. Через 96 недель у пациентов с опытом лечения степень 2 или выше лабораторных значений AST, ALT или bil Общий ирубин, свидетельствующий об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, наблюдался у 29%, 34% и 13% коинфицированных субъектов, получавших ISENTRESS, соответственно, по сравнению с 11%, 10% и 9% всех других субъектов, получавших ISENTRESS. Через 240 недель у пациентов, ранее не получавших лечения, лабораторные изменения уровня 2 или выше в AST, ALT или общем билирубине, свидетельствующие об ухудшении степени по сравнению с исходным уровнем, произошли у 22%, 44% и 17% пациентов соответственно. получавших ISENTRESS, по сравнению с 13%, 13% и 5% всех остальных субъектов, получавших ISENTRESS.
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения, но не были зарегистрированы как связанные с лекарственными средствами в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях фазы III (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли., суицидальное поведение (особенно у пациентов с ранее существовавшим психическим заболеванием), печеночная недостаточность, синдром Стивенса Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), рабдомиолиз.
Педиатрическая популяция
Дети и подростки от 2 до 18 лет
В IMPAACT P1066 ралтегравир в сочетании с другими антиретровирусными препаратами изучался у 126 ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет, имеющих опыт антиретровирусного лечения (см. Разделы 5.1 и 5.2). Из 126 пациентов 96 получили рекомендованную дозу. ИСЕНТРЕСС.
У этих 96 детей и подростков частота, тип и тяжесть побочных реакций, связанных с приемом лекарств, до 48 недели были сопоставимы с таковыми у взрослых.
У одного пациента была психомоторная гиперактивность, ненормальное поведение и бессонница, клинические побочные реакции, связанные с лекарствами 3 степени; у одного пациента была тяжелая лекарственная аллергическая сыпь 2 степени.
У одного пациента были лабораторные отклонения, связанные с приемом лекарств, АСТ 4 степени и АЛТ 3 степени, которые считались тяжелыми.
Младенцы и дети от 4 недель до 2 лет
В IMPAACT P1066 ралтегравир в сочетании с другими антиретровирусными препаратами также изучался у 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет (см. Разделы 5.1 и 5.2).
У этих 26 младенцев и детей частота, тип и тяжесть побочных реакций, связанных с приемом лекарств, до 48 недели были сопоставимы с таковыми у взрослых.
У одного пациента появилась тяжелая аллергическая сыпь 3 степени, связанная с лекарственными препаратами, что привело к прекращению лечения.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Нет конкретной информации о лечении передозировки ISENTRESS.
В случае передозировки целесообразно использовать обычные поддерживающие меры, например. удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, контролировать состояние пациента клинически (включая запись ЭКГ) и при необходимости назначить поддерживающую терапию. Следует отметить, что ралтегравир представляет собой калиевую соль для клинического применения. Диализируемость ралтегравира не известна.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противовирусные препараты для системного применения, другие противовирусные препараты, код АТХ: J05AX08.
Механизм действия
Ралтегравир - ингибитор активности перенос прядей интеграза активна против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир подавляет каталитическую активность интегразы, фермента, кодируемого ВИЧ, необходимого для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентную вставку или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки-хозяина. ВИЧ, который не может интегрироваться, не может вызвать образование новых инфекционных заболеваний. вирусные частицы, поэтому ингибирование интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции.
Противовирусная активность in vitro
Ралтегравир в концентрациях 31 ± 20 нМ приводил к 95% ингибированию (IC95) репликации ВИЧ-1 (по сравнению с инфицированной вирусом, необработанной культурой) в культурах Т-лимфоидных клеток человека, инфицированных вариантом адаптированного ВИЧ клеточной линии H9IIIB. 1. Кроме того, ралтегравир ингибировал репликацию вируса в культивируемых митоген-активированных мононуклеарных клетках периферической крови человека, инфицированных несколькими первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, которые включали изоляты из 5 неподтипов B и изоляты, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз. В одноцикловом тесте на инфекцию ралтегравир ингибировал инфицирование 23 изолятов ВИЧ, представляющих 5 подтипов не-B и 5 циркулирующих рекомбинантных форм с вариабельной IC50 от 5 до 12 нМ.
Сопротивление
Большинство вирусов, выделенных от пациентов, не реагирующих на ралтегравир, обладали высокой степенью устойчивости к ралтегравиру, что указывало на наличие двух или более мутаций. Большинство из них имели ключевую мутацию в аминокислоте 155 (N155, модифицированный до H), аминокислоте 148 (Q148, модифицированной до H, K или R) или аминокислоте 143 (Y143, модифицированный до H, C или R), вместе с одним или несколькими дополнительными мутации интегразы (например, L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Ключевые мутации снижают восприимчивость вируса к ралтегравиру, а добавление других мутаций приводит к дальнейшему снижению восприимчивости к ралтегравиру. Факторы, снижающие вероятность развития резистентности, включают более низкую исходную вирусную нагрузку и использование других активных антиретровирусных агентов. Мутации, которые придают устойчивость к ралтегравиру, обычно также придают устойчивость к ингибитору активности. перенос прядей интегразы элвитегравира.Мутации в аминокислоте 143 придают большую устойчивость к ралтегравиру, чем к элвитегравиру, а мутация E92Q придает большую устойчивость к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. Вирусы, которые имеют мутацию по аминокислоте 148, наряду с одной или несколькими мутациями, вызывающими устойчивость к ралтегравиру, они также могут иметь клинически значимая устойчивость к долутегравиру.
Клинический опыт
Доказательства эффективности ISENTRESS были основаны на анализе данных двух 96-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний (BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, Протоколы 018 и 019) у взрослых пациентов, инфицированных антиретровирусным препаратом ВИЧ-1. опыт и анализ данных 240-недельного рандомизированного двойного слепого активно-контролируемого исследования (STARTMRK, Протокол 021) у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не получавших антиретровирусного лечения.
Эффективность
Взрослые пациенты, прошедшие лечение
Безопасность и антиретровирусная активность ISENTRESS 400 мг два раза в день по сравнению с плацебо в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (OBT) оценивалась с помощью BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2 (многоцентровые, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования) у ВИЧ-инфицированных. пациенты в возрасте 16 лет и старше, с подтвержденной устойчивостью как минимум к одному препарату из каждого из 3 классов антиретровирусной терапии (НИОТ, ННИОТ, ИП). Перед рандомизацией исследователем была назначена ОБТ на основе истории предшествующих процедуры, проводимые пациентом, а также на основе исходных генотипических и фенотипических тестов на вирусную резистентность.
Демографические данные пациентов (пол, возраст и раса) и исходные характеристики были сопоставимы между двумя группами, получавшими ISENTRESS 400 мг два раза в день и плацебо. Пациенты ранее получали в среднем 12 антиретровирусных препаратов в течение средней продолжительности 10 лет. В ОБТ было использовано в среднем 4 АРТ.
Результаты анализа через 48 недель и 96 недель.
Устойчивые результаты (на 48-й и 96-й неделе) пациентов, получавших рекомендованную дозу ISENTRESS 400 мг два раза в день по результатам общих оцененных исследований BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, показаны в таблице 2.
Таблица 2
Результаты эффективности на 48-й и 96-й неделе.
† Невыполнение считается неудачей: пациенты, преждевременно прекратившие лечение, впоследствии регистрировались как неэффективные. Сообщается процент пациентов, ответивших на терапию с доверительным интервалом 95%.
‡ При анализе прогностических факторов подход применялся в случае вирусологической неудачи. перенос для процентных значений базового переноса.
§ Оценка генотипической чувствительности (GSS) была определена как общее количество пероральных АРТ, присутствующих в оптимизированной фоновой терапии (OBT), к которой «вирусный изолят пациента показал генотипическую чувствительность на основе теста на генотипическую устойчивость. L» использование энфувиртида в настройке OBT у пациентов, ранее не получавших энфувиртид, считался активным препаратом ОБТ. Аналогичным образом, использование дарунавира в условиях ОБТ у пациентов, ранее не получавших дарунавир, считалось активным препаратом ОБТ.
Ралтегравир получил вирусологические ответы (с использованием подхода «Не завершено = не удалось») РНК ВИЧ.
Перейти на ралтегравир
Исследования SWITCHMRK 1 и 2 (протоколы 032 и 033) оценивали ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих супрессивную терапию (скрининг РНК ВИЧ; стабильный режим> 3 месяцев) лопинавиром 200 мг (+) ритонавир 50 мг 2 таблетки два раза в день плюс минимум 2 обратных нуклеозида ингибиторы транскриптазы и рандомизированный 1: 1 для продолжения приема лопинавира (+) ритонавира по 2 таблетки два раза в день (n = 174 и n = 178, соответственно) или замены лопинавира (+) ритонавира на ралтегравир 400 мг два раза в день (n = 174 и n = 176 соответственно). Пациенты с предыдущей историей вирусологической неудачи не были исключены, и количество предшествующих антиретровирусных терапий не было ограничено.
Эти исследования были завершены после первичного анализа эффективности на 24 неделе, поскольку они не продемонстрировали не меньшую эффективность ралтегравира перед лопинавиром (+) ритонавиром. В обоих исследованиях на 24 неделе подавление РНК ВИЧ на уровне менее 50 копий / мл сохранялось в течение 84,4% пациентов в группе ралтегравира по сравнению с 90,6% пациентов в группе лопинавира (+) ритонавира (с использованием подхода «Не завершено = неудача»). См. Раздел 4.4 относительно необходимости введения ралтегравира с двумя другими активными агентами.
Взрослые пациенты, ранее не получавшие лечения
STARTMRK (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, активно-контролируемое исследование) оценило профиль безопасности и антиретровирусную активность ISENTRESS 400 мг, принимаемого дважды в день, по сравнению с лечением эфавиренцем 600 мг, принимаемым перед сном, в комбинации с эмтрицитабином (+) тенофовиром, в ВИЧ-инфицированные пациенты, не получавшие лечения, с РНК ВИЧ> 5 000 копий / мл. Рандомизация была стратифицирована по уровням РНК ВИЧ (≤ 50 000 копий / мл; и> 50 000 копий / мл) и тестам на гепатит B или C (положительным или отрицательным).
Демографические данные пациентов (пол, возраст и раса) и исходные характеристики были сопоставимы между группой ISENTRESS 400 мг два раза в день и группой эфавиренца 600 мг перед сном.
Результаты анализа через 48 недель и 240 недель
По сравнению с первичной конечной точкой эффективности доля (%) пациентов, у которых были достигнуты значения РНК ВИЧ
Таблица 3
Результаты эффективности на 48-й и 240-й неделе.
† Невыполнение считается неудачей: пациенты, преждевременно прекратившие лечение, соответственно считались неудачниками. Сообщается процент пациентов, ответивших на терапию с доверительным интервалом 95%.
‡ При анализе прогностических факторов подход применялся в случаях вирусологической неудачи. перенос для процентных значений базового переноса.
Примечания: Анализ основан на всех доступных данных.
ИСЕНТРЕСС и эфавиренц применялись с эмтрицитабином (+) тенофовиром.
Педиатрическая популяция
Дети и подростки от 2 до 18 лет
IMPAACT P1066 - это многоцентровое открытое исследование фазы I / II для оценки фармакокинетического профиля, безопасности, переносимости и эффективности ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей.В этом исследовании приняли участие 126 детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет. опыт лечения. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала в исследование были включены подростки, а затем дети младшего возраста. Пациенты получали либо форму в таблетках по 400 мг (от 6 до 18 лет), либо в форме жевательных таблеток (от 2 до менее 12 лет) Ралтегравир вводили с оптимизированным фоновым режимом.
Начальный этап определение дозы он включал интенсивную фармакокинетическую оценку. Выбор дозы был основан на достижении экспозиции ралтегравира в плазме крови и минимальной концентрации, аналогичных наблюдаемым у взрослых, и приемлемого краткосрочного профиля безопасности. После выбора дозы были включены дополнительные пациенты для долгосрочной оценки безопасности, переносимости и эффективности препарата. 126 пациентов, 96 из них получили рекомендованную дозу ИСЕНТРЕСС (см. Раздел 4.2).
Таблица 4
Исходные характеристики и результаты эффективности на 24-й и 48-й неделях из исследования IMPAACT P1066 (от 2 до 18 лет)
Младенцы и дети от 4 недель до 2 лет
В исследовании IMPAACT P1066 ВИЧ-инфицированные младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет, которые ранее получали профилактическую антиретровирусную терапию для предотвращения передачи инфекции от матери ребенку (ППМР) и / или комбинированную антиретровирусную терапию. для лечения ВИЧ-инфекции Ралтегравир вводили в виде гранул для пероральной суспензии, независимо от приема пищи, в сочетании с оптимизированной фоновой терапией, которая включала лопинавир плюс ритонавир у двух третей пациентов.
Таблица 5
Исходные характеристики и результаты эффективности IMPAACT P1066 на 24 и 48 неделе (от 4 недель до 2 лет)
* У одного пациента была мутация в позиции 155.
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с ISENTRESS в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции на вирусную инфекцию иммунодефицита человека (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Ралтегравир быстро всасывается с Tmax примерно через 3 часа после приема, что было продемонстрировано на здоровых добровольцах, которые принимали однократные пероральные дозы ралтегравира натощак. AUC и Cmax ралтегравира увеличиваются пропорционально в течение одного периода времени. диапазон доза от 100 мг до 1600 мг. C12 h увеличивается пропорционально дозе в диапазоне диапазон Диапазон доз от 100 мг до 800 мг и увеличивается немного меньше, чем пропорциональное увеличение дозы в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. Пропорциональность дозы для пациентов не установлена.
При дозировке дважды в день равновесное состояние фармакокинетики достигается быстро, примерно в течение первых 2 дней лечения. AUC и Cmax демонстрируют незначительное накопление или его отсутствие, в то время как при C12 ч накопление мало. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.
ISENTRESS можно принимать с пищей или без нее. В пилотных исследованиях эффективности и безопасности у ВИЧ-инфицированных ралтегравир давали с пищей или без нее. Многократное введение ралтегравира после еды с умеренно высоким содержанием жиров не изменило AUC в какой-либо клинически значимой степени, с увеличением на 13% по сравнению с приемом натощак. C12 ч ралтегравира был на 66% выше, а Cmax была на 5% выше после еды с умеренно высоким содержанием жиров, чем при приеме натощак. Введение ралтегравира после еды с высоким содержанием жиров увеличивало AUC и Cmax примерно в 2 раза и увеличил C12 ч в 4,1 раза. Прием ралтегравира после еды с низким содержанием жиров снизил AUC и Cmax на 46% и 52% соответственно; C12h остался практически неизменным. Похоже, что еда увеличивает фармакокинетическую изменчивость по сравнению с голоданием.
В целом наблюдалась значительная вариабельность фармакокинетики ралтегравира. Для C12 ч, наблюдаемого в BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации (CV) для межиндивидуальной изменчивости составляет 212%, в то время как CV для внутрииндивидуальной вариабельности составляет 122%.Источники вариабельности могут включать различия в сопутствующем приеме пищи и лекарств.
Распределение
Ралтегравир примерно на 83% связывается с белками плазмы человека в диапазон концентраций от 2 до 10 мкМ.
Ралтегравир легко проникал через плаценту крысы, но не проникал в мозг в заметных количествах.
В двух исследованиях с участием ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших ралтегравир по 400 мг два раза в день, ралтегравир легко обнаруживался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n = 18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составила 5,8% (диапазон От 1 до 53,5%) соответствующей концентрации в плазме. Во втором исследовании (n = 16) средняя концентрация CSF составляла 3% (диапазон От 1 до 61%) соответствующей концентрации в плазме. Эти средние пропорции примерно в 3-6 раз ниже, чем свободная фракция ралтегравира в плазме.
Биотрансформация и выведение
Очевидный конечный период полувыведения ралтегравира составляет примерно 9 часов с более короткой фазой? Период полувыведения (примерно 1 час) составляет большую часть AUC. После перорального приема дозы радиоактивно меченного ралтегравира примерно 51% и 32% доза выводилась с фекалиями и мочой, соответственно.Только ралтегравир присутствовал в фекалиях, большая часть которых, вероятно, образовалась в результате гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выводимого с желчью, как наблюдали в доклинических исследованиях. Два компонента, обозначенные как ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид, были обнаружены в моче примерно в 9% и 23% дозы соответственно. Основным циркулирующим веществом был ралтегравир, на который приходилось около 70% общей радиоактивности; оставшаяся радиоактивность, обнаруженная в плазме, была представлена ралтегравир-глюкуронидом. Исследования с использованием селективных изоформ химических ингибиторов и UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), экспрессируемой кДНК, показывают, что UGT1A1 является основным ферментом, ответственным за образование ралтегравир-глюкуронида. Это указывает на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у людей является UGT1A1-опосредованный глюкуронид. .
Полиморфизм UGT1A1
При сравнении 30 субъектов с генотипом * 28 / * 28 и 27 субъектов с генотипом дикого типа соотношение средних геометрических (90% ДИ) AUC составило 1,41 (0,96-2,09), а соотношение средних геометрических C12 ч было 1,91 (1,43–2,55). Коррекция дозы не считается необходимой для субъектов с активностью UGT1A1 из-за генетического полиморфизма.
Особые группы населения
Педиатрическая популяция
На основании сравнительного исследования составов на здоровых взрослых добровольцах жевательная таблетка и гранулы для пероральной суспензии имеют более высокую пероральную биодоступность, чем таблетка 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению AUC в среднем на 6%, Cmax на 62% и увеличению C12h на 188% по сравнению с дозированием натощак. с пищей с высоким содержанием жиров не влияет на фармакокинетику ралтегравира клинически значимым образом, и жевательную таблетку можно вводить независимо от приема пищи. Влияние пищи на гранулы для приготовления пероральной суспензии не изучалось.
В таблице 6 показаны фармакокинетические параметры таблетки 400 мг, жевательной таблетки и гранул для пероральной суспензии в зависимости от массы тела.
Таблица 6
IMPAACT P1066 фармакокинетические параметры ралтегравирина после введения доз, перечисленных в разделе 4.2.
Фармакокинетика ралтегравира у детей младше 4 недель не установлена.
Пожилые граждане
Клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику ралтегравира в группе не наблюдалось. диапазон изучаемого возраста (19–71 год, с ограниченным числом субъектов старше 65 лет).
Пол, раса и ИМТ
У взрослых не было обнаружено клинически важных фармакокинетических различий, связанных с полом, расой или индексом массы тела (ИМТ).
Почечная недостаточность
Почечный клиренс неизмененного лекарственного средства представляет собой небольшую часть пути выведения. У взрослых не было клинически значимых различий в фармакокинетике между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и здоровыми людьми (см. Раздел 4.2). Поскольку неизвестно, в какой степени ралтегравир поддается диализу, его следует избегать до сеанса диализа.
Печеночная недостаточность
Ралтегравир выводится из печени в основном путем глюкуронизации. У взрослых не было клинически значимых различий в фармакокинетике между пациентами с умеренной печеночной недостаточностью и здоровыми людьми. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику ралтегравира не изучалось (см. Разделы 4.2 и 4.4).
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические токсикологические исследования, включая традиционные исследования фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, токсичности для эмбриона и плода и токсичности для несовершеннолетних ралтегравира, были выполнены на мышах, крысах, собаках и кроликах. Эффекты при уровнях воздействия, значительно превышающих уровни клинического воздействия, не указывают на особый риск для людей.
Мутагенность
В тестах на микробный мутагенез (Эймс) не было обнаружено доказательств мутагенности и генотоксичности. in vitro, в тестах на щелочное элюирование in vitro для разрушения ДНК и исследований хромосомных аберраций in vitro А также in vivo.
Канцерогенность
Исследование канцерогенности ралтегравира на мышах не показало канцерогенного потенциала. При самых высоких дозах, 400 мг / кг / день для самок и 250 мг / кг / день для самцов, системное воздействие было таким же, как и при клинической дозе 400 мг два раза в день. У крыс они были идентифицированы. Опухоли (плоскоклеточные клеточная карцинома) носа / носоглотки в дозах 300 и 600 мг / кг / день для женщин и 300 мг / кг / день для мужчин. Эти опухоли могут быть вызваны отложением и / или аспирацией препарата до уровня слизистой оболочка носа / носоглотки во время введения дозы через желудочный зонд и последующего хронического раздражения и воспаления; они, вероятно, не будут иметь большого значения для клинического использования.Системное воздействие NOAEL было аналогично клинической дозе 400 мг два раза в день. Стандартные исследования генотоксичности для оценки мутагенности и кластогенности были отрицательными.
Эмбрио-плодная токсичность
В исследованиях токсичности эмбриона и плода на крысах и кроликах ралтегравир не был тератогенным. Небольшое увеличение избыточных ребер наблюдалось у новорожденных крыс от матерей, подвергавшихся воздействию ралтегравира примерно в 4,4 раза по сравнению с воздействием на человека 400 мг два раза в день, рассчитанное на основе AUC0-24 ч. Никаких эффектов развития не наблюдалось при воздействии, в 3,4 раза превышающей воздействие на человека, полученное при дозе 400 мг два раза в день, рассчитанной на основе AUC0-24 ч (см. Раздел 4.6). Аналогичные данные не наблюдались у кроликов.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Внутри планшета
• Микрокристаллическая целлюлоза
• Моногидрат лактозы
• Безводный двухосновный фосфат кальция
• Гипромеллоза 2208
• Полоксамер 407
• Стеарилфумарат натрия
• Стеарат магния
Покрытие таблеток
• Поливиниловый спирт
• Оксид титана
• Полиэтиленгликоль 3350
• Тальк
• Красный оксид железа
• Черный оксид железа
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
30 месяцев
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Бутылки из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с крышкой из полипропилена, защищенной от доступа детей.
Доступны два размера упаковки: 1 флакон по 60 таблеток и 3 флакона по 60 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Специальных инструкций по утилизации нет.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Мерк Шарп энд Дом Лимитед
Хертфорд-роуд, Ходдесдон
Хартфордшир EN11 9BU
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/07/436/001
EU / 1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 20 декабря 2007 г.
Дата последнего обновления: 14 мая 2014 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
14 ноября 2016 г.
