Активные ингредиенты: паклитаксел.
Abraxane® 5 мг / мл порошок для приготовления суспензии для инфузий
Почему используется Abraxane? Для чего это?
Что такое Абраксан
Abraxane содержит паклитаксел, связанный с альбумином, человеческим белком, в качестве активного ингредиента в крошечных частицах, известных как наночастицы.Паклитаксел принадлежит к группе лекарств, называемых таксанами, которые используются в терапии рака.
- Паклитаксел является частью лекарства, которое воздействует на опухоль, он работает, останавливая деление опухолевых клеток, которые затем умирают.
- Альбумин является частью лекарства, которое помогает паклитакселу растворяться в крови и перемещаться через стенки кровеносных сосудов к опухоли. Это означает, что не нужны другие химические вещества, которые могут вызывать побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни. Некоторые побочные эффекты намного меньше обычен с Abraxane®.
Для чего нужен Abraxane
Abraxane® используется для лечения следующих видов рака:
Рак молочной железы
- Рак груди, который распространился на другие части тела (это называется «метастатическим» раком груди).
- Abraxane® используется при метастатическом раке молочной железы, когда по крайней мере одно «другое лечение» было опробовано, но не сработало, и если пациент не подходит для лечения, содержащего группу лекарств, называемых «антрациклинами».
- Люди с метастатическим раком молочной железы, получавшие Abraxane®, в случаях, когда другая терапия была безуспешной, с большей вероятностью увидели уменьшение размера опухоли и жили дольше, чем люди, принимавшие альтернативную терапию.
Рак поджелудочной железы
- Abraxane® используется вместе с лекарством под названием гемцитабин для лечения метастатического рака поджелудочной железы. Люди с метастатическим раком поджелудочной железы (рак поджелудочной железы, который распространился на другие части тела), получавшие абраксан и гемцитабин в клинических исследованиях, жили дольше, чем люди, получавшие только гемцитабин.
Рак легких
- Abraxane® используется вместе с лекарством под названием карбоплатин для лечения наиболее распространенного рака легких, называемого «немелкоклеточный рак легкого».
- Abraxane® используется при немелкоклеточном раке легкого, когда хирургическое вмешательство или лучевая терапия не подходят для лечения заболевания.
Противопоказания Когда нельзя использовать Abraxane®
Не используйте Abraxane®
- если у вас аллергия на паклитаксел или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6);
- если вы кормите грудью;
- если у вас низкое количество лейкоцитов (лейкоциты, исходное количество нейтрофилов <1500 клеток / мм3 - информацию об этом вам предоставит врач).
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Abraxane®
Перед использованием Abraxane® проконсультируйтесь со своим врачом или медсестрой.
- если функция почек снижена;
- если у вас серьезные проблемы с печенью;
- если у вас проблемы с сердцем.
Проконсультируйтесь со своим врачом или медсестрой, если у вас есть какие-либо из этих состояний во время приема Abraxane; ваш врач может принять решение о прекращении лечения или уменьшении дозы:
- если у вас есть необычные синяки, кровотечение или признаки инфекции, такие как боль в горле или лихорадка;
- если вы чувствуете онемение, покалывание, покалывание, чувствительность к прикосновениям или мышечную слабость;
- если у вас проблемы с дыханием, например одышка или сухой кашель.
Дети и подростки
Это лекарство не изучалось у детей и подростков, потому что рак груди, рак поджелудочной железы и рак легких не встречаются в этих возрастных группах.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Abraxane®?
Сообщите своему врачу, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, в том числе полученные без рецепта, и лекарственные травы. Это связано с тем, что Abraxane может влиять на действие некоторых других лекарств, а некоторые другие лекарства могут влиять на действие Abraxan.
Будьте осторожны и проконсультируйтесь с врачом при приеме Abraxane® вместе с любым из следующих препаратов:
- лекарства для лечения инфекций (например, антибиотики, такие как эритромицин, рифампицин и т. д.; спросите своего врача, медсестру или фармацевта, если вы не уверены, является ли лекарство, которое вы принимаете, антибиотиком), включая лекарства для лечения грибковых инфекций (например, кетоконазол )
- лекарства, используемые для стабилизации настроения, иногда также называемые антидепрессантами (например, флуоксетин)
- лекарства, используемые для лечения судорог (эпилепсии) (например, карбамазепин, фенитоин)
- лекарства, используемые для снижения уровня липидов в крови (например, гемфиброзил)
- лекарства, применяемые при изжоге или язве желудка (например, циметидин)
- лекарства, используемые для лечения ВИЧ и СПИДа (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир, эфавиренц, невирапин)
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность, кормление грудью и фертильность
Паклитаксел может вызывать серьезные врожденные (врожденные) аномалии, поэтому его не следует применять во время беременности.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Abraxane® и в течение 1 месяца после прекращения терапии.
Не кормите грудью во время лечения Abraxane®, поскольку неизвестно, проникает ли активное вещество паклитаксел в грудное молоко.
Пациентам мужского пола рекомендуется не заводить детей во время терапии и в течение шести месяцев после ее прекращения, а также узнавать о хранении спермы до лечения из-за возможности того, что терапия Abraxane® может вызвать стойкое бесплодие.
Прежде чем принимать это лекарство, посоветуйтесь с врачом.
Вождение и использование машин
Некоторые люди могут чувствовать усталость или головокружение после приема Abraxane®. В этом случае не управляйте транспортными средствами и не используйте какие-либо инструменты или машины.
Если в рамках вашего лечения прописаны другие лекарства, проконсультируйтесь с врачом о возможности вождения и использования машин.
Abraxane® содержит натрий
Каждый мл Abraxane® содержит примерно 4,2 мг натрия. Это следует учитывать, если вы придерживаетесь диеты с низким содержанием натрия.
Дозировка и способ применения Как применять Abraxane®: Дозировка
Abraxane® будет вводиться в вену путем внутривенной перфузии врачом или медсестрой. Вводимое количество зависит от поверхности тела и результатов анализов крови. Обычная доза при раке груди составляет 260 мг / м2 площади поверхности тела в течение 30 минут. Обычная доза при запущенном раке поджелудочной железы составляет 125 мг / м2 площади поверхности тела в течение 30 минут, 30 минут. Обычная доза для немелкоклеточного рака легкого составляет 100 мг / м2 поверхности тела в течение 30 минут.
Как часто дается Abraxane®?
Для лечения метастатического рака груди Abraxane® обычно назначают один раз в три недели (в первый день 21-дневного цикла).
Для лечения запущенного рака поджелудочной железы Abraxane® назначают на 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла лечения, а гемцитабин вводят вскоре после Abraxane®.
Для лечения немелкоклеточного рака легких Abraxane® назначают один раз в неделю (т.е. в дни 1, 8 и 15 21-дневного цикла) с карбоплатином один раз в три недели (т.е. только в день 1 каждого 21-дневного цикла). дневной цикл) сразу после введения дозы Abraxane®.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Abraxane®
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Очень частые побочные эффекты могут возникать более чем у 1 из 10 человек:
- Выпадение волос (большинство случаев выпадения волос произошло менее чем через месяц после начала лечения Abraxane®. Когда это происходит, выпадение волос выражено (более 50%) у большинства пациентов)
- Сыпь
- Аномальное снижение количества определенных типов белых кровяных телец (нейтрофилов, лимфоцитов или лейкоцитов) в крови
- Дефицит эритроцитов (красных кровяных телец)
- Снижение количества тромбоцитов в крови
- Воздействие на периферические нервы (боль, онемение, покалывание или потеря чувствительности)
- Боль в одном или нескольких суставах
- Мышечная боль
- Тошнота, диарея, запор, раздражение рта, потеря аппетита
- Его рвало
- Слабость и утомляемость, жар
- Обезвоживание, изменение вкуса, похудание
- Низкий уровень калия в крови
- Депрессия, нарушения сна
- Головная боль
- Озноб
- Затрудненное дыхание
- Головокружение
- Отек слизистых оболочек и мягких тканей
- Повышение показателей функции печени
- Боль в конечностях
- Кашель
- Боль в животе
- носовое кровотечение
Общие побочные эффекты могут возникать у 1 из 10 человек:
- Зуд, сухость кожи, изменения ногтей
- Инфекция, лихорадка со снижением количества лейкоцитов (нейтрофилов) в крови, гиперемия, молочница полости рта, тяжелая инфекция крови, которая может быть вызвана снижением количества лейкоцитов
- Уменьшение количества всех типов клеток крови
- Боль в груди или боль в горле
- Расстройство желудка, проблемы с брюшной полостью
- Заложенный нос
- Боль в спине, боль в костях
- Снижение координации мышц или трудности с чтением, усиление или уменьшение слезоточивости, потеря ресниц
- Изменения частоты сердечных сокращений или ритма, сердечная недостаточность
- Снижение или повышение артериального давления
- Покраснение или припухлость в месте введения иглы
- Беспокойство
- Инфекция в легких
- Инфекция мочевыводящих путей
- Непроходимость кишечника, воспаление толстой кишки, воспаление желчных протоков
- Острая почечная недостаточность
- Повышенный билирубин в крови
- Кашель с кровью
- Сухость во рту, затрудненное глотание
- Мышечная слабость
- Затуманенное зрение
Необычные побочные эффекты могут возникать у 1 из 100 человек:
- Увеличение веса, повышение уровня лактатдегидрогеназы (фермента) в крови, снижение функции почек, повышение уровня сахара в крови, повышение уровня фосфора в крови
- Снижение или отсутствие рефлексов, непроизвольные движения, невралгия, обморок, головокружение при вставании, тремор, паралич лицевого нерва
- Раздражение глаз, боль в глазах, покраснение глаз, зуд в глазах, двоение в глазах, снижение остроты зрения или видение мигающих огней, помутнение зрения из-за отека сетчатки (кистозный макулярный отек)
- Боль в ушах, звон в ушах
- Кашель со слизью, одышка при ходьбе или подъеме по лестнице, насморк или сухость из носа, снижение шума дыхания, вода в легких, охриплость голоса, сгусток крови в легких, сухость в горле
- Метеоризм (кишечные газы), спазмы желудка, боль в деснах, ректальное кровотечение
- Болезненное мочеиспускание, частое мочеиспускание, кровь в моче, недержание мочи
- Боль в ногтях, болезненная чувствительность ногтей, потеря ногтей, крапивница, боль в коже, светочувствительная реакция, нарушение пигментации, повышенное потоотделение, ночная потливость, белые пятна на коже, поражения кожи, отек лица
- Снижение фосфора в крови, задержка жидкости, низкий уровень альбумина в крови, повышенная жажда, снижение кальция в крови, снижение сахара в крови, снижение натрия в крови
- Боль и заложенность носа, кожные инфекции, катетерная инфекция
- Синяк
- Боль в месте расположения опухоли, некроз опухоли
- Снижение артериального давления при стоянии, холодные конечности (руки и ноги)
- Затруднение при ходьбе, отек
- Аллергическая реакция
- Снижение функции печени, увеличение печени
- Грудная боль ? Беспокойство
- Небольшое кровотечение на коже из-за тромбов?
- Заболевание, связанное с разрушением эритроцитов и острой почечной недостаточностью.
Редкие побочные эффекты могут возникать у 1 из 1000 человек:
- Кожная реакция на другой агент или воспаление легких после облучения
- Образование тромбов
- Очень медленный пульс, сердечный приступ
- Утечка лекарства из вены
- Нарушение системы электропроводности сердца (атриовентрикулярная блокада)
Очень редкие побочные эффекты могут возникать у 1 из 10000 человек:
Сильное воспаление / сыпь на коже и слизистых оболочках (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) Сообщение о побочных эффектах Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или медсестрой, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Также сообщайте о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и флаконе после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Закрытые флаконы: Храните флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света.
После первого разведения суспензию следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, суспензию можно хранить в холодильнике (2-8 ° C) до 8 часов во флаконе во внешней картонной упаковке, защищающей лекарство от света.
Восстановленная суспензия при внутривенной перфузии может храниться до 8 часов при температуре не выше 25 ° C.
Ваш врач или фармацевт несет ответственность за правильную утилизацию неиспользованного Abraxane®.
Что содержит Abraxane®
Активный ингредиент - паклитаксел.
Каждый флакон содержит 100 или 250 мг паклитаксела, связанного с альбумином, в форме наночастиц.
После восстановления каждый мл суспензии содержит 5 мг паклитаксела, связанного с альбумином, в форме наночастиц.
Другой компонент - человеческий альбумин (содержащий натрий, каприлат натрия и N-ацетил-DL-триптофанат).
Как выглядит Абраксан и что содержится в упаковке
Abraxane представляет собой порошок от белого до желтого цвета для приготовления суспензии для инфузий. Abraxane® выпускается в стеклянных флаконах, содержащих 100 или 250 мг паклитаксела, связанного с альбумином, в форме наночастиц.
В каждой упаковке 1 флакон.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
АБРАКСАН 5 МГ / МЛ ПОРОШОК ДЛЯ ПОДВЕСКИ ДЛЯ ИНФУЗИИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждый флакон содержит 100 мг паклитаксела, связанного с альбумином, в форме наночастиц.
Каждый флакон содержит 250 мг паклитаксела, связанного с альбумином, в форме наночастиц.
После восстановления каждый мл суспензии содержит 5 мг паклитаксела, связанного с альбумином, в форме наночастиц.
Вспомогательные вещества с известными эффектами
Каждый мл концентрата содержит 0,183 ммоль натрия, что эквивалентно 4,2 мг натрия.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Порошок для приготовления суспензии для инфузий.
Восстановленная суспензия имеет pH 6-7,5 и значение осмоляльности 300-360 мОсм / кг.
Цвет порошка от белого до желтого.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Монотерапия Abraxane® показана для лечения метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов, которым не удалось пройти лечение первой линии по поводу метастатического заболевания и которым не показана стандартная антрациклин-содержащая терапия (см. Раздел 4.4).
Abraxane® в комбинации с гемцитабином показан в качестве первой линии лечения взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.
Abraxane® в комбинации с карбоплатином показан для лечения первой линии немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов, не являющихся кандидатами на потенциально излечивающую операцию и / или лучевую терапию.
04.2 Дозировка и способ применения
Abraxane® следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога в палатах, специализирующихся на применении цитотоксических агентов. Его не следует заменять другими препаратами паклитаксела.
Дозировка
Рак молочной железы
Рекомендуемая доза Abraxane® составляет 260 мг / м2 для внутривенного введения в течение 30 минут каждые 3 недели.
Коррекция дозы при лечении рака груди
У пациентов с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов 3 в течение одной недели или более) или тяжелой сенсорной нейропатией во время терапии Abraxane® доза должна быть уменьшена до 220 мг / м 2 в последующих курсах. Если тяжелая нейтропения или сенсорная нейропатия рецидивируют, дозу следует дополнительно снизить до 180 мг / м2. Abraxane® не следует вводить до тех пор, пока количество нейтрофилов не станет выше 1500 клеток / мм3. При сенсорной нейропатии 3 степени воздержитесь от лечения до возвращения к степени 1 или 2, а затем уменьшите дозу для всех последующих курсов.
Аденокарцинома поджелудочной железы
Рекомендуемая доза Abraxane® в комбинации с гемцитабином составляет 125 мг / м2, которую следует вводить внутривенно в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая сопутствующая доза гемцитабина составляет 1000 мг / м2. вводят внутривенно в течение 30 минут сразу после завершения введения Abraxane® в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.
Коррекция дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы
Таблица 1: Снижение уровня дозы для пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы
Таблица 2: Изменения доз при нейтропении и / или тромбоцитопении в начале цикла или во время цикла для пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы
Сокращения: ANC = абсолютное количество нейтрофилов. (ANC = Абсолютное количество нейтрофилов); WBC = лейкоциты (WBC = белые кровяные тельца)
Таблица 3: Изменения дозировки при других побочных реакциях на лекарства у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы
a См. таблицу 1 для снижения уровня дозы.
Немелкоклеточный рак легкого:
Рекомендуемая доза Abraxane® составляет 100 мг / м2, для введения путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза карбоплатина составляет AUC = 6 мг · мин / мл. вводится только в день 1 каждого 21-дневного цикла, начиная с того момента, как Abraxane® закончится.
Коррекция дозы при лечении немелкоклеточного рака легкого:
Abraxane® не следует вводить в день 1 цикла до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов (ANC) не станет ≥ 1500 клеток / мм3, а количество тромбоцитов не станет ≥ 100000 клеток / мм3. Для каждой последующей еженедельной дозы Abraxane® пациенты должны иметь АНК ≥ 500 клеток / мм3 и количество тромбоцитов> 50 000 клеток / мм3; в противном случае дозу следует приостановить до восстановления этих значений. Когда значения вернутся к этим уровням, возобновите дозирование на следующей неделе в соответствии с критериями, указанными в таблице 4. Уменьшайте следующую дозу, только если критерии, указанные в таблице 4, соблюдены.
Таблица 4: Снижение доз при гематологической токсичности у пациентов с немелкоклеточным раком легкого
1 В первый день 21-дневного цикла одновременно уменьшите дозу Abraxane® и карбоплатина. На 8 или 15 дни 21-дневного цикла уменьшите дозу Abraxane®; уменьшите дозу карбоплатина на следующем цикле.
2 В течение 7 дней после запланированной дозы 1-го дня следующего цикла
При кожной токсичности 2 или 3 степени, диарее 3 степени или мукозите 3 степени прервите лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до ≤ 1 степени, затем возобновите лечение в соответствии с рекомендациями в таблице 5. При периферической невропатии степени ≥ 3 воздержитесь от лечения до тех пор, пока состояние не вернется. до ≤ степени 1. Лечение можно возобновить при следующем более низком уровне дозы в следующих циклах в соответствии с руководящими принципами, приведенными в таблице 5. При любой другой негематологической токсичности 3 степени или 4 следует прекратить лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до степени 2, затем возобновите лечение, как указано в таблице 5.
Таблица 5: Снижение доз при негематологической токсичности у пациентов с немелкоклеточным раком легкого
1 В первый день 21-дневного цикла одновременно уменьшите дозу Abraxane® и карбоплатина. На 8 или 15 дни 21-дневного цикла уменьшите дозу Abraxane®; уменьшите дозу карбоплатина на следующем цикле.
Особые группы населения
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин от> 1 до ≤ 1,5 x ULN и аспартатаминотрансфераза [AST] ≤ 10 x ULN) коррекции дозы не требуется независимо от показаний. Дозы такие же, как и ожидалось. Для пациентов с нормальной функцией печени.
Для пациентов с метастатическим раком молочной железы и для пациентов с немелкоклеточным раком легкого с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (общий билирубин от> 1,5 до ≤ 5 x ULN и AST ≤ 10 x ULN) рекомендуется снижение дозы на 20%. Сниженная доза может быть увеличена до дозы, предназначенной для пациентов с нормальной функцией печени, если пациент переносит лечение как минимум в течение двух циклов (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Для пациентов с общим билирубином> 5 х ВГН или АСТ> 10 х ВГН недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке, независимо от показаний (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (расчетный клиренс креатинина ≥ 30 до расчетного клиренса креатинина
Пожилые пациенты
Пациентам в возрасте 65 лет и старше не рекомендуется дальнейшее снижение дозы, помимо снижения дозы для всех пациентов.
Из 229 пациентов, получавших монотерапию Abraxane® для рака груди в рандомизированном исследовании, 13% были в возрасте не менее 65 лет и имели периферические отеки у пациентов ≥ 65 лет.
Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, получавшего Abraxane® в комбинации с гемцитабином в рандомизированном исследовании, 41% были в возрасте 65 лет и старше и 10% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших Abraxane® и гемцитабин, наблюдалась повышенная частота серьезных побочных реакций и побочных реакций, приводящих к прекращению лечения (см. Раздел 4.4). Пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте 75 лет и старше должны быть тщательно обследованы перед рассмотрением вопроса о лечении (см. раздел 4.4).
Из 514 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших Abraxane® в комбинации с карбоплатином в рандомизированном исследовании, 31% были в возрасте 65 лет и старше и 3,5% были в возрасте 75 лет и старше. События миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии чаще встречались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чем у пациентов младше 65 лет. Опыт применения Abraxane® / карбоплатина у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.
Фармакокинетическое / фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с развитыми солидными опухолями показывает, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более склонны к развитию нейтропении во время первого курса лечения.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Abraxane® у детей и подростков в возрасте 0–17 лет не установлены. Нет показаний для специального применения Abraxane® в педиатрической популяции при метастатическом раке молочной железы, аденокарциноме поджелудочной железы или немелкоклеточном легком. рак.
Способ применения
Ввести восстановленную суспензию Abraxane® внутривенно, используя инфузионный набор, оборудованный фильтром на 15 микрон. После введения рекомендуется промыть инфузионную линию раствором натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций, чтобы обеспечить введение полной дозы.
Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед введением см. В разделе 6.6.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Грудное вскармливание (см. Раздел 4.6).
Пациенты с исходным числом нейтрофилов 3.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Abraxane представляет собой композицию паклитаксела, связанного с наночастицами альбумина, фармакологические свойства которого могут существенно отличаться от фармакологических свойств других композиций паклитаксела (см. Разделы 5.1 и 5.2). Его не следует заменять другими препаратами паклитаксела.
Гиперчувствительность
Сообщалось о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности, включая очень редкие случаи фатальных анафилактических реакций. При возникновении реакции гиперчувствительности прием лекарственного средства следует немедленно прекратить, начать симптоматическую терапию и прекратить лечение паклитакселом.
Гематология
Подавление костного мозга (в основном нейтропения) является обычным явлением после терапии Abraxane®. Нейтропения зависит от дозы и является формой ограничивающей дозу токсичности. Во время терапии Abraxane® следует проводить частый мониторинг показателей крови. Пациента не следует повторно направлять на последующие курсы Abraxane® до тех пор, пока нейтрофилы не вернутся к уровню> 1500 клеток / мм3, а тромбоциты - до уровня> 100000 клеток / мм3 (см. Раздел 4.2).
Невропатия
Сенсорная невропатия является обычным явлением после терапии Abraxane®, хотя развитие тяжелых симптомов встречается реже. Сенсорная нейропатия 1 или 2 степени обычно не требует снижения дозы. Когда Abraxane используется самостоятельно, если развивается сенсорная нейропатия 3 степени, терапию следует приостановить до тех пор, пока состояние не вернется к степени 1 или 2, после чего рекомендуется снизить дозу для всех последующих курсов Abraxane® (см. Параграф 4.2). При комбинированном применении Abraxane® и гемцитабина, если развивается периферическая нейропатия 3 степени или выше, прекратите лечение Abraxane®; продолжите лечение гемцитабином в той же дозе. Возобновите лечение Abraxane® в уменьшенной дозе, когда периферическая невропатия упадет до степени 0 или 1 (см. Раздел 4.2). При комбинированном применении Abraxane® и карбоплатина при наличии периферической невропатии степени 3 или выше лечение следует приостановить до улучшения до степени 0 или 1, а после этого следует уменьшить дозу Abraxane® и карбоплатина для всех последующих циклов (см. 4.2).
Сепсис
Сепсис наблюдался в 5% случаев у пациентов с нейтропенией или без нее, получавших Abraxane® в комбинации с гемцитабином. В качестве важных факторов были определены осложнения из-за ранее существовавшего рака поджелудочной железы, особенно обструкция желчевыводящих путей или наличие билиарных стентов. у пациента лихорадка (независимо от количества нейтрофилов), начать лечение антибиотиками широкого спектра действия. В случае фебрильной нейтропении прекратите прием Abraxane® и гемцитабина до тех пор, пока температура не спадет и не снизится АНК ≥ 1500 клеток / мм3, затем возобновите лечение при сниженных дозах (см. раздел 4.2).
Пневмония
Пневмония возникла у 1% пациентов, когда Abraxane использовался отдельно, и у 4% пациентов, когда Abraxane использовался в комбинации с гемцитабином. Внимательно следите за всеми пациентами на предмет признаков и симптомов пневмонии. После исключения. «Инфекционная этиология и диагностика пневмонии» установлено, окончательно прекратить лечение Abraxane® и гемцитабином и немедленно начать «соответствующую терапию и поддерживающие меры (см. раздел 4.2).
Печеночная недостаточность
Поскольку токсичность паклитаксела может увеличиваться при печеночной недостаточности, следует соблюдать осторожность при назначении Abraxane® пациентам с печеночной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью могут представлять повышенный риск токсичности, особенно после миелосупрессии; за такими пациентами необходимо тщательно наблюдать, поскольку у них могут развиться формы глубокой миелосупрессии.
Abraxane® не рекомендуется пациентам с общим билирубином> 5 x ULN или AST> 10 x ULN). Кроме того, Abraxane® не рекомендуется пациентам с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (общий билирубин> 1,5 x ULN и AST ≤ 10 x ULN) (см. Раздел 5.2).
Кардиотоксичность
Редкие сообщения о застойной сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка наблюдались среди субъектов, получавших Abraxane®. Большинство испытуемых ранее принимали кардиотоксические препараты, такие как антрациклины, или ранее имели сердечные заболевания. Таким образом, пациенты, принимающие Abraxane®, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет возникновения сердечных приступов.
Метастазы в ЦНС
Эффективность и безопасность Abraxane® у пациентов с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) не установлены. Метастазы в ЦНС обычно плохо контролируются системной химиотерапией.
Желудочно-кишечные симптомы
В случае тошноты, рвоты и диареи после введения Abraxane® пациенты могут лечиться с помощью обычно используемых противорвотных средств и средств, вызывающих запор.
Пациенты в возрасте 75 лет и старше
Для пациентов в возрасте 75 лет и старше не было показано никаких преимуществ лечения Abraxane® в сочетании с гемцитабином по сравнению с одним гемцитабином. У очень пожилых пациентов (≥75 лет), получавших Abraxane® и гемцитабин, наблюдалась повышенная частота серьезных побочных реакций и побочных реакций, приводящих к прекращению лечения, включая гематологическую токсичность, периферическую невропатию, снижение аппетита и обезвоживание. У пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы 75 лет. людей в возрасте и старше, внимательно оцените способность переносить Abraxane® в комбинации с гемцитабином, принимая во внимание, в частности, статус работоспособности, сопутствующие заболевания и повышенный риск инфекций (см. разделы 4.2 и 4.8).
Другой
Хотя доступные данные ограничены, не было продемонстрировано явного преимущества с точки зрения пролонгированной общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, у которых были нормальные уровни СА 19-9 до начала лечения абраксаном и гемцитабином (см. Раздел 5.1).
Эрлотиниб нельзя назначать в комбинации с Abraxane® и гемцитабином (см. Раздел 4.5).
Вспомогательные вещества
В восстановленной форме каждый мл концентрата Abraxane содержит 0,183 ммоль натрия, что эквивалентно 4,2 мг натрия. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами цитохрома P450 CYP2C8 и CYP3A4 (см. Раздел 5.2). Таким образом, в отсутствие исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств следует проявлять осторожность при одновременном применении паклитаксела с лекарственными средствами, обладающими ингибирующими свойствами (например, кетоконазолом и другими противогрибковыми средствами на основе имидазола, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом, циметидиридином, ритонавидином). , саквинавир, индинавир и нелфинавир) или индукцию (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренц, невирапин) изофермента CYP2C8 или CYP3A4.
Паклитаксел и гемцитабин не имеют общего метаболического пути. Клиренс паклитаксела в основном определяется метаболизмом, опосредованным CYP2C8 и CYP3A4, с последующей экскрецией с желчью, тогда как гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Фармакокинетические взаимодействия между Abraxane® и гемцитабином не оценивались на людях.
Фармакокинетическое исследование было проведено с Abraxane® и карбоплатином у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между Abraxane® и карбоплатином.
Abraxane® показан в качестве монотерапии при раке груди, в комбинации с гемцитабином при аденокарциноме поджелудочной железы или в сочетании с карбоплатином при немелкоклеточном раке легкого (см. Раздел 4.1) Abraxane® не следует применять одновременно с другими агентами.
04.6 Беременность и кормление грудью
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Abraxane® и в течение одного месяца после прекращения терапии. Пациентам мужского пола, получающим терапию Abraxane®, рекомендуется не заводить детей во время терапии и в течение шести месяцев после ее прекращения.
Беременность
Имеются очень ограниченные данные об использовании паклитаксела у беременных женщин. Считается, что паклитаксел вызывает серьезные врожденные дефекты при введении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Abraxane® нельзя применять во время беременности и женщинам. детородного потенциала, не использующих эффективные методы контрацепции, за исключением случаев, когда клиническое состояние матери требует лечения паклитакселом.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. Учитывая возможность серьезных побочных эффектов, которые могут возникнуть у младенцев, Abraxane® противопоказан во время грудного вскармливания, поэтому кормление грудным молоком следует приостановить на время терапии.
Плодородие
Было обнаружено, что Abraxane вызывает бесплодие у самцов крыс (см. Раздел 5.3). Пациентам мужского пола рекомендуется узнать о хранении спермы до начала лечения, поскольку терапия Abraxane® может вызвать необратимое бесплодие.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Abraxane® оказывает легкое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами. Abraxane® может вызывать побочные реакции, такие как усталость (очень часто) и головокружение (часто), что может повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам следует сообщить, что в случае усталости или головокружения им следует воздерживаться от вождения и использования машин.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми клинически значимыми побочными реакциями, связанными с использованием Abraxane®, были нейтропения, периферическая невропатия, артралгия / миалгия и желудочно-кишечные расстройства.
Частота побочных реакций, связанных с введением Abraxane®, указана в Таблице 6 (Abraxane® в качестве монотерапии), Таблице 7 (Abraxane® в комбинации с гемцитабином) и Таблице 9 (Abraxane® в сочетании с карбоплатином).
Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
Рак груди (только Abraxane®)
Таблица побочных реакций В таблице 6 перечислены побочные реакции, связанные с введением Abraxane®, которые испытывали пациенты, включенные в исследования, в которых Abraxane® вводили в качестве монотерапии для каждой дозы и показания (N = 789).
Таблица 6: Побочные реакции, о которых сообщалось при монотерапии Abraxane® в клинических испытаниях для каждой дозы
MedDRA = Медицинский словарь нормативной деятельности
SMQ = стандартизированный запрос MedDra (стандартизованные запросы MedDRA, группа из нескольких терминов, предпочитаемых MedDRA для отображения медицинской концепции).
1 Частота реакций гиперчувствительности рассчитана на основе сильно связанного случая среди 789 пациентов.
2 Как сообщается в пост-маркетинговом мониторинге Abraxane®.
3 Частота пневмонии рассчитана путем объединения данных 1310 пациентов в клинических исследованиях, получавших монотерапию Abraxane® по поводу рака молочной железы и других показаний с использованием MedDRA SMQ Interstitial болезнь легких (см. Раздел 4.4).
Описание избранных побочных реакций
Наиболее частые и клинически значимые побочные реакции у 229 пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших Abraxane® 260 мг / м2 один раз каждые три недели в рамках основного клинического исследования фазы III, перечислены ниже.
Заболевания крови и лимфатической системы
Наиболее частой формой гематологической токсичности была нейтропения (отмечена у 79% пациентов), которая была быстро обратимой и зависела от дозы; лейкопения обнаружена у 71% пациентов. Нейтропения 4 степени наблюдалась у 9% пациентов, получавших Abraxane®. Лихорадочная нейтропения возникла у четырех пациентов. Формы анемии (Hb
Расстройства нервной системы
В целом частота и тяжесть нейротоксичности у пациентов, получавших Abraxane®, зависела от дозы. Периферическая нейропатия (в основном сенсорная нейропатия 1 или 2 степени) наблюдалась у 68% пациентов, получавших Abraxane®, из которых 10% относились к 3 степени; Случаев сенсорной нейропатии 4 степени не было.
Желудочно-кишечные расстройства
29% пациентов сообщили о тошноте и 25% - о диарее.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Алопеция наблюдалась у> 80% пациентов, получавших Abraxane®. Большинство случаев алопеции произошло в течение одного месяца после начала лечения Abraxane®. У большинства пациентов с алопецией ожидается выраженное выпадение волос на ≥ 50%.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Артралгия возникла у 32% пациентов, получавших Abraxane®, тяжелая форма - в 6% случаев. 24% пациентов, получавших Abraxane®, страдали миалгией, которая была тяжелой в 7% случаев. Симптомы, обычно преходящие, обычно появлялись через три дня после введения Abraxane® и исчезали в течение одной недели.
Общие расстройства и состояния в месте введения
Об астении / утомляемости сообщалось у 40% пациентов.
Аденокарцинома поджелудочной железы (Abraxane® в комбинации с гемцитабином)
Таблица побочных реакций
Побочные реакции были оценены у 421 пациента, получавшего Abraxane® в сочетании с гемцитабином, и у 402 пациентов, получавших монотерапию гемцитабином, получавших системное лечение первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы в рандомизированном контролируемом исследовании III фазы. В таблице 7 перечислены побочные реакции, оцененные у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, получавших Abraxane® в сочетании с гемцитабином.
Таблица 7: Сообщенные побочные реакции с Abraxane® в сочетании с гемцитабином (N = 421)
MedDRA = Медицинский словарь по нормативной деятельности; SMQ = стандартизированный запрос MedDra (стандартизованные запросы MedDRA, группа из нескольких терминов, предпочитаемых MedDRA для отображения медицинской концепции).
1 по оценке SMQ (широкий спектр).
2 оценивается по интерстициальному заболеванию легких SMQ (широкий диапазон).
В этом рандомизированном контролируемом открытом исследовании фазы III побочные реакции, приведшие к смерти в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, были зарегистрированы у 4% пациентов, получавших Abraxane® в сочетании с гемцитабином, и у 4% пациентов, получавших Abraxane® в комбинации с гемцитабином.% Пациентов, получавших только гемцитабин.
Описание избранных побочных реакций
Наиболее частые и важные случаи побочных реакций у 421 пациента с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, получавших 125 мг / м2 Abraxane® в комбинации с гемцитабином в дозе 1000 мг / м2, вводимой в 1, 8 и 15 дни каждого дня. 28-дневный цикл в клинических испытаниях фазы III.
Заболевания крови и лимфатической системы
В таблице 8 представлена частота и тяжесть лабораторно обнаруженных гематологических аномалий у пациентов, получавших Abraxane® в сочетании с гемцитабином или только с гемцитабином.
Таблица 8: Гематологические аномалии, обнаруженные в лаборатории при исследовании аденокарциномы поджелудочной железы
a405 пациентов, получавших абраксан / гемцитабин
b388 пациентов в группе гемцитабина
c404 пациента, получавших абраксан / гемцитабин
Периферическая невропатия
Для пациентов, получавших Abraxane® в комбинации с гемцитабином, среднее время до первого появления периферической невропатии степени 3 составляло 140 дней. Среднее время до улучшения по крайней мере 1 степени составляло 21 день, а среднее время до улучшения при периферической невропатии 3 степени до 0 или 1 степени составляло 29 дней. Из пациентов, которые прекратили прием препарата из-за периферической невропатии, 44% (31/70 пациентов) смогли возобновить прием Abraxane® в уменьшенной дозе. Ни у одного из пациентов, получавших Abraxane® в комбинации с гемцитабином, не было периферической нейропатии 4 степени.
Сепсис
Сепсис наблюдался с частотой 5% у пациентов с нейтропенией или без нее, получавших Abraxane® в комбинации с гемцитабином при проведении клинических исследований аденокарциномы поджелудочной железы. Осложнения из-за ранее существовавшего рака поджелудочной железы, особенно обструкции желчных путей или наличия билиарного стента, были определены как важные вовлеченные факторы. Если у пациента есть лихорадка (независимо от количества нейтрофилов), начните лечение антибиотиками широкого спектра действия. В случае фебрильной нейтропении прекратите прием Abraxane® и гемцитабина до повышения температуры и при АНК ≥ 1500 клеток / мм3, затем возобновить лечение при сниженных дозах (см. раздел 4.2).
Пневмония
Пневмония наблюдалась в 4% случаев при использовании Abraxane® в сочетании с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонии, зарегистрированных у пациентов, получавших Abraxane® в сочетании с гемцитабином, 2 закончились смертельным исходом. Внимательно следите за пациентами на предмет признаков и симптомов пневмонии. После исключения инфекционной этиологии и установления диагноза пневмонии лечение Abraxane® и гемцитабином должно быть окончательно прекращено и немедленно начата соответствующая терапия и поддерживающие меры (см. Раздел 4.2).
Немелкоклеточный рак легкого (Abraxane® в комбинации с карбоплатином)
Таблица побочных реакций
Побочные реакции, связанные с введением Abraxane® в комбинации с карбоплатином, перечислены в таблице 9.
Таблица 9: Сообщалось о нежелательных реакциях с Abraxane® в сочетании с карбоплатином (N = 514)
MedDRA = Медицинский словарь нормативной деятельности: SMQ = Стандартный запрос MedDra
1 На основании лабораторных оценок: наивысшая степень миелосупрессии (пролеченная популяция)
2 по оценке невропатии SMQ (широкий диапазон)
3 по оценке интерстициального заболевания легких SMQ (широкий диапазон)
Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших Abraxane® и карбоплатин, среднее время до первого появления связанной с лечением периферической нейропатии 3 степени составляло 121 день, в то время как среднее время до улучшения связанной с лечением периферической невропатии 3-й степени до 1-й степени. было 38 дней. Ни у одного из пациентов, получавших Abraxane® и карбоплатин, не было периферической нейропатии 4 степени.
Анемия и тромбоцитопения чаще наблюдались в группе Abraxane, чем в группе Taxol (54% против 28% и 45% против 27%, соответственно).
Сообщаемая пациентами токсичность, связанная с таксаном, оценивалась в 4 подгруппах опросника функциональной оценки терапии рака (FACT) - таксаны. При анализе повторных измерений в 3 из 4 подгрупп (периферическая нейропатия, боль в кистях и стопах и слух) предпочтение отдавалось абраксану и карбоплатину (p ≤ 0,002). Для другой подгруппы (отек) различий между группами лечения не было.
Опыт пост-маркетинга
Во время постмаркетингового мониторинга Abraxane сообщалось о случаях паралича черепных нервов, пареза голосовых связок и - редко - тяжелых реакций гиперчувствительности.
Во время лечения Abraxane® были редкие сообщения о снижении остроты зрения из-за кистозного макулярного отека. Abraxane® следует прекратить при диагностике кистозного макулярного отека.
Сообщалось о случаях ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, ранее получавших капецитабин в рамках постоянного мониторинга Abraxane®. Поскольку эти события добровольно сообщались в клинической практике, точная оценка частоты не может быть проведена и причинная корреляция с ними отсутствует. Таким образом, было установлено использование препарата.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
Противоядия при передозировке паклитакселом не существует. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать. Терапия должна быть нацелена на основные ожидаемые токсические эффекты, в частности: угнетение костного мозга, мукозит и периферическую невропатию.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, алкалоиды из растений и другие натуральные продукты, таксаны, код АТХ: L01CD01.
Механизм действия
Паклитаксел представляет собой антимикротрубочковый агент, который способствует агрегации микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая их деполимеризацию. Эта стабилизация подавляет нормальную динамическую реорганизацию структуры микротрубочек, необходимую для жизненно важной интерфазы и митотических функций клеток. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «пучков». микротрубочек во время клеточного цикла и множественных астросфер микротрубочек во время митоза.
Abraxane® содержит наночастицы паклитаксела, связанные с человеческим сывороточным альбумином, размером примерно 130 нм, в которых паклитаксел находится в аморфном некристаллическом состоянии. При внутривенном введении наночастицы быстро диссоциируют на связанные с альбумином комплексы паклитаксела., Растворимые, около 10 нм. по размеру. Свойство альбумина опосредовать трансцитоз кавеолярного эндотелия компонентов плазмы известно, и исследования in vitro продемонстрировали, что присутствие альбумина в Abraxane® способствует транспорту паклитаксела через эндотелиальные клетки. Предполагается, что усиленный кавеолярный трансэндотелиальный транспорт опосредуется рецептором альбумина gp-60, и что повышенное накопление паклитаксела происходит в области опухоли из-за секретируемого богатого цистеином кислого белка (Секретируемый кислый белок, богатый цистеином, SPARC), связывающий альбумин белок.
Клиническая эффективность и безопасность
Рак молочной железы
В поддержку использования Abraxane® при метастатическом раке молочной железы доступны данные 106 пациентов из двух открытых одноранговых исследований и 454 пациентов, прошедших рандомизированное сравнительное исследование фазы III. Эти данные представлены ниже.
Открытые индивидуальные исследования
В одном исследовании Abraxane вводили в виде 30-минутной инфузии в дозе 175 мг / м2 43 пациентам с метастатическим раком молочной железы. В другом случае использованная доза составляла 300 мг / м2 в виде 30-минутной инфузии у 63 пациентов с метастатическим раком груди. Лекарство вводилось без предварительной обработки стероидами или запланированной поддержки с помощью G-CSF. Циклы проводились с интервалами. пациенты составляли 39,5% (95% ДИ: 24,9–54,2%) и 47,6% (95% ДИ: 35,3%), соответственно.% - 60,0%). Среднее время до прогрессирования заболевания составляло 5,3 месяца (175 мг / м2; 95 % ДИ: 4,6 - 6,2 месяца) и 6,1 месяца (300 мг / м2; 95% ДИ: 4,2 - 9,8 месяца).
Рандомизированное сравнительное исследование
Многоцентровое исследование проводилось у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших каждые 3 недели паклитаксел в качестве единственного агента или в форме паклитаксела, приготовленного с растворителем в дозе 175 мг / м2, в виде 3-часовой инфузии с предварительной обработкой для профилактики. гиперчувствительность (N = 225) или в форме Abraxane® в дозе 260 мг / м 2 путем инфузии продолжительностью 30 минут без предварительной обработки (N = 229).
Шестьдесят четыре процента пациентов имели ухудшение общего состояния (ECOG 1 или 2) при поступлении в исследование; 79% имели висцеральные метастазы и 76% имели метастазы более чем в 3 местах. Четырнадцать процентов пациентов не получали предшествующую химиотерапию; 27% получали только адъювантную химиотерапию, у 40% была химиотерапия только с метастатическим заболеванием, и у 19% была химиотерапия в обеих болезненных ситуациях. Пятьдесят девять процентов лечились экспериментальным препаратом в качестве терапии второй линии или более высокой терапии Семьдесят семь процентов пациентов ранее проходили подвергались воздействию антрациклинов.
Результаты для общей скорости ответа, времени до прогрессирования заболевания, выживаемости без болезни и общей выживаемости для пациентов, получавших терапию сверх 1а, показаны ниже.
* Данные основаны на отчете о клинических исследованиях: CA012-0 Final Appendix 23 марта 2005 г.
критерий хи-квадрат
bTest log-rank
В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании 229 пациентов, получавших Abraxane®, оценивали безопасность. Нейротоксичность паклитаксела оценивалась по улучшению на одну степень для пациентов, которые испытали периферическую невропатию 3 степени в любое время в течение курса терапии. Естественное течение периферической нейропатии при разрешении на исходном уровне из-за кумулятивной токсичности Abraxane® после> 6 циклов лечения не оценивалось и остается неизвестным.
Аденокарцинома поджелудочной железы
Многоцентровое многонациональное рандомизированное открытое исследование с участием 861 пациента было проведено для сравнения Abraxane / гемцитабина с одним гемцитабином в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы. Abraxane® вводили пациентам (N = 431) в виде внутривенной инфузии в течение 30-40 минут в дозе 125 мг / м 2, затем гемцитабин в виде внутривенной инфузии в течение 30-40 минут в дозе 1000 мг / м 2. м2, вводимый в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. В группе сравнения, монотерапия гемцитабином проводилась пациентам (N = 430) в рекомендованной дозе и режиме. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Из 431 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, рандомизированного для лечения Abraxane® в комбинации с гемцитабином, большинство (93%) были белыми, 4% - черными и 2% - азиатскими. 16% имели 100 баллов по шкале Карновского (KPS); 42% имели КПС 90; 35% имели КПС 80; 7% имели KPS 70 и высокий сердечно-сосудистый риск, история болезни периферических артерий и / или заболевания соединительной ткани и / или интерстициального заболевания легких были исключены из исследования.
Пациенты получали лечение в среднем 3,9 месяца в группе Abraxane / гемцитабин и 2,8 месяца в группе гемцитабина. 32% пациентов в группе Abraxane / гемцитабина получали лечение в течение 6 месяцев или дольше по сравнению с 15% пациентов в группе гемцитабина. Для получавшего лечение населения средняя относительная интенсивность дозы гемцитабина составляла 75% в группе Abraxane / гемцитабин и 85% в группе гемцитабина. Средняя относительная интенсивность дозы Abraxane составляла 81%. Группа Abraxane / гемцитабин, более высокая средняя кумулятивная доза гемцитабина (11400 мг / м2), чем в группе гемцитабина (9000 мг / м2).
Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ).Ключевыми вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая частота ответа (ЧОО), которые оценивались независимым центральным слепым радиологическим обзором с использованием рекомендаций RECIST (версия 1.0).
Таблица 11: Результаты эффективности рандомизированного исследования у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы (группа лиц, которым назначено лечение)
ДИ = доверительный интервал, HRA + G / G = отношение рисков Abraxane + гемцитабин / гемцитабин, pA + G / pG = соотношение уровней ответа Abraxane + гемцитабин / гемцитабин
стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса
Стратифицированный логарифмический ранг btest, стратифицированный по географическому региону (Северная Америка против других), KPS (70-80 против 90-100) и наличию метастазов в печени (да против нет).
Наблюдалось статистически значимое улучшение ОВ у пациентов, получавших Абраксан / гемцитабин, по сравнению с одним гемцитабином, с увеличением медианы ОВ на 1,8 месяца, общим снижением риска смерти на 28%, улучшением 1-летней выживаемости на 59% и 125% улучшение 2-летней выживаемости.
Эффекты лечения на ОВ были в пользу группы Abraxane / гемцитабина в большинстве предварительно определенных подгрупп (включая пол, KPS, географический регион, первичный очаг рака поджелудочной железы, стадию диагноза, наличие метастазов в печени, наличие перитонеального карциноматоза, предыдущую процедуру Уиппла, наличие билиарного стента на исходном уровне, наличие метастазов в легких и количество метастатических участков). выживаемость составила 1,08 (95% ДИ 0,653, 1,797). Для пациентов с уровнем CA 19-9 в пределах нормального исходного уровня HR для выживаемости составлял 1,07 (95% ДИ 0,692; 1,661).
Наблюдалось статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших Абраксан / гемцитабин, по сравнению с одним гемцитабином, с увеличением средней ВБП на 1,8 месяца.
Немелкоклеточный рак легкого
Открытое рандомизированное многоцентровое исследование было проведено с участием 1052 ранее не получавших химиотерапии пациентов с немелкоклеточным раком легкого IIIb / IV стадии. В исследовании сравнивали Abraxane® в комбинации с карбоплатином и паклитаксел в составе растворителя в сочетании с карбоплатином в качестве лечения первой линии у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Более 99% пациентов имели статус производительности 0 или 1 по Восточной совместной онкологической группе (ECOG). Пациенты с ранее существовавшей невропатией ≥ 2 степени или серьезными факторами риска, влияющими на любую из основных систем органов, были исключены. Abraxane® вводили пациентам (N = 521) в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в дозе 100 мг / м2 в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла без премедикации стероидами и без профилактики. С колонией гранулоцитов. стимулирующий фактор. Сразу после окончания введения Abraxane® карбоплатин вводили внутривенно в дозе AUC = 6 мг · мин / мл только в день 1 каждого 21-дневного цикла. Пациентам вводили паклитаксел, приготовленный с растворителем (N = 531) в дозе 200 мг / м2 путем внутривенной инфузии в течение 3 часов со стандартной премедикацией, сразу после этого внутривенно вводят карбоплатин в дозе AUC 6 мг · мин / мл. Каждое лекарство вводили в 1-й день каждого 21-дневного цикла. В обеих группах лечение проводилось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациенты получили в среднем 6 циклов лечения в обеих группах исследования.
Первичной конечной точкой эффективности была общая частота ответа, определяемая как процент пациентов, достигших подтвержденного полного ответа или объективного частичного ответа на основе независимого центрального слепого радиологического обзора в соответствии с критериями RECIST (версия 1.0). Группа Abraxane / карбоплатин сообщила о значительно более высокой общей скорости ответа, чем пациенты в контрольной группе: 33% против 25%, p = 0,005 (таблица 12). Была значительная разница в общей скорости ответа в группе Abraxane / карбоплатин по сравнению с контролем. рука у пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (N = 450, 41% против 24%, p
Таблица 12: Общая частота ответа в рандомизированном исследовании у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (группа, собирающаяся лечиться)
ДИ = доверительный интервал; HRA / T = соотношение опасностей Абраксан + карбоплатин / паклитаксел, приготовленный с растворителем + карбоплатин; pA / pT = соотношение скоростей ответа Абраксан + карбоплатин / паклитаксел, приготовленный с растворителем + карбоплатин.
Значение AP основано на критерии хи-квадрат.
Не было статистически значимых различий в выживаемости без прогрессирования заболевания (при слепой радиологической оценке) и общей выживаемости между двумя группами лечения. Анализ не меньшей эффективности был проведен для PFS и OS с заранее заданным пределом не меньшей эффективности 15%. Критерий не меньшей эффективности был соблюден как для PFS, так и для OS, с верхним пределом 95% доверительного интервала для связанных отношений рисков менее чем 1.176 (таблица 13).
Таблица 13: Анализ не меньшей эффективности выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в рандомизированном исследовании у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (популяция, получавшая лечение)
ДИ = доверительный интервал; HRA / T = соотношение рисков Абраксан + карбоплатин / паклитаксел, приготовленный с растворителем + карбоплатин; pA / pT = соотношение скоростей ответа Абраксан + карбоплатин / паклитаксел, приготовленный с растворителем + карбоплатин.
a Согласно методологическим соображениям EMA, касающимся конечной точки ВБП, отсутствующие наблюдения или начало новой последующей терапии не использовались для цензуры.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований Abraxane® во всех подгруппах педиатрической популяции при метастатическом раке молочной железы, аденокарциноме поджелудочной железы и немелкоклеточном раке легкого (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Клинические исследования позволили установить фармакокинетику общего паклитаксела после инфузий Abraxane® продолжительностью 30–180 минут при уровнях доз от 80 до 375 мг / м2. Воздействие паклитаксела (AUC) линейно увеличивается с 2653 до 16 736 нг.ч / мл при дозировках от 80 до 300 мг / м2.
В исследовании с участием пациентов с развитыми солидными опухолями фармакокинетические характеристики паклитаксела после внутривенного введения 260 мг / м2 Abraxane® в течение 30 минут сравнивали с таковыми, наблюдаемыми после инъекции 175 мг / м2 паклитаксела в растворителе в течение 3 часов. На основании некомпартментного фармакокинетического анализа плазменный клиренс паклитаксела с абраксаном был выше (43%), чем тот, который был получен с инъекцией паклитаксела в составе растворителя, и объем распределения также был выше (53%).
Не было разницы в терминальном периоде полураспада.
В исследовании повторных доз у 12 пациентов, получавших Abraxane® внутривенно в дозе 260 мг / м2, внутрииндивидуальная вариабельность AUC составила 19% (диапазон = 3,21% -27,70%). Доказательств накопления паклитаксел с несколькими курсами лечения.
Распределение
После введения Abraxane® пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределяется в клетках крови и плазме с высоким уровнем связывания с белками плазмы (94%).
Связывание паклитаксела с белками после введения Abraxane® оценивали у пациентов в сравнительном исследовании с помощью ультрафильтрации. Фракция свободного паклитаксела была значительно выше с Abraxane® (6,2%), чем с паклитакселом на основе растворителя (2,3%). Это привело к значительно более высокому воздействию несвязанного паклитаксела с Abraxane® по сравнению с паклитакселом, растворенным в растворителе, хотя общее воздействие сопоставимо. Это может быть связано с тем, что паклитаксел не захватывается мицеллами Cremophor EL, как в случае с паклитакселом, растворенным в растворителе. Согласно опубликованным данным, результаты исследований in vitro на связывающих белках сыворотки человека (при использовании паклитаксела в концентрациях от 0,1 до 50 мкг / мл) указывают на то, что присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.
На основании популяционного фармакокинетического анализа общий объем распределения составляет приблизительно 1741 л. Соответствующая величина объема распределения указывает на обширное внесосудистое распределение паклитаксела и / или его связь с тканями.
Биотрансформация и устранение
Согласно опубликованным данным, результаты исследований in vitro на микросомах и срезах ткани печени человека показывают, что паклитаксел метаболизируется в основном до 6α-гидроксипаклитаксела плюс два второстепенных метаболита, 3 "-п-гидроксипаклитаксел и 6α-3 "-п-дигидроксиаклитаксел. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется CYP2C8, CYP3A4 и изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.
У пациентов с метастатическим раком молочной железы после инфузии 260 мг / м2 Abraxane® в течение 30 минут среднее значение кумулятивной экскреции с мочой неизмененного активного вещества составляло 4% от общей введенной дозы и менее 1% составляло метаболитов 6α-гидроксипаклитаксела и 3 "-п-гидроксипаклитаксел, что указывает на высокую скорость выведения, не связанного с почками. Паклитаксел выводится в первую очередь путем метаболизма в печени и экскреции с желчью.
В диапазоне клинических доз от 80 до 300 мг / м2 средний клиренс паклитаксела из плазмы колеблется от 13 до 30 л / ч / м2, а средний конечный период полувыведения колеблется от 13 до 27 часов.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на популяционную фармакокинетику Abraxane® изучалось у пациентов с запущенными солидными опухолями. В анализ были включены пациенты с нормальной функцией печени (n = 130) и ранее существовавшей легкой (n = 8), умеренной (n = 7) или тяжелой (n = 5) печеночной недостаточностью (согласно критериямРабочая группа по органной дисфункции Результаты показывают, что легкая печеночная недостаточность (общий билирубин от> 1 до ≤ 1,5 x ВГН) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику паклитаксела. У пациентов с умеренным (общий билирубин от> 1,5 до ≤ 3 x ULN) или тяжелым (общий билирубин> от 3 до ≤ 5 x ULN) печеночной недостаточностью наблюдается снижение максимальной скорости выведения паклитаксела на 22-26% и увеличение примерно на 20%. в средней AUC паклитаксела по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Печеночная недостаточность не влияет на среднюю Cmax паклитаксела. Кроме того, выведение паклитаксела показывает обратную корреляцию с общим билирубином и прямую корреляцию с сывороточным альбумином.
Фармакокинетические / фармакодинамические модели указывают на отсутствие корреляции между функцией печени (определяемой исходным уровнем альбумина или общего билирубина) и нейтропенией после корректировки на воздействие Abraxane®.
Фармакокинетические данные отсутствуют для пациентов с общим билирубином> 5 x ULN или для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы (см. Раздел 4.2).
Почечная недостаточность
В популяционный фармакокинетический анализ были включены пациенты с нормальной функцией почек (n = 65) и ранее существовавшими легкими (n = 61), умеренными (n = 23) или тяжелыми (n = 1) почечными нарушениями (согласно проекту руководства 2010 г.) FDA). Почечная недостаточность от легкой до умеренной (клиренс креатинина ≥ 30 до
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ Abraxane® включал пациентов в возрасте от 24 до 85 лет и демонстрирует, что возраст существенно не влияет на максимальную скорость выведения и системное воздействие (AUC и Cmax) паклитаксела.
Фармакокинетическое / фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с развитыми солидными опухолями показывает, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более склонны к развитию нейтропении во время первого курса лечения, хотя возраст не влияет на экспозицию паклитаксела в плазме.
Другие внутренние факторы
Популяционный фармакокинетический анализ Abraxane® показывает, что пол, раса (азиатский или белый) и тип солидных опухолей не оказывают клинически значимого влияния на системное воздействие (AUC и Cmax) паклитаксела. У пациентов с массой паклитаксела 50 кг. Вес AUC паклитаксела был примерно на 25% ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этого открытия неизвестна.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Исследования канцерогенного потенциала паклитаксела не проводились. Однако на основании опубликованных данных паклитаксел в клинических дозах, по-видимому, потенциально канцерогенный и генотоксичный из-за своего фармакодинамического механизма действия. Было обнаружено, что паклитаксел обладает как кластогенным, так и кластогенным действием. in vitro(хромосомные аберрации в лимфоцитах человека), которые in vivo (Микроядерный тест на мышах). Паклитаксел был генотоксичным in vivo (тест на микроядер на мышах), но не было обнаружено мутагенных свойств в тесте Эймса или в тесте мутации гена гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы яичников китайского хомячка (CHO / HGPRT).
Паклитаксел в дозах ниже терапевтических доз, используемых для людей, был связан с нарушением фертильности и токсичностью для плода у крыс. Исследования на животных с Abraxane® выявили необратимые токсические эффекты, влияющие на мужские репродуктивные органы при клинически значимых уровнях воздействия.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Раствор человеческого альбумина (содержащий натрий, каприлат натрия и N-ацетил-DL триптофанат).
06.2 Несовместимость
Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
06.3 Срок действия
Закрытый флакон
3 года
Стабильность восстановленной суспензии в исходном флаконе.
После первого разведения суспензию следует немедленно перелить в мешок для инфузий. Однако препарат был химически и физически стабильным при использовании в течение 8 часов при 2-8 ° C в оригинальной упаковке, защищенной от интенсивного света. Альтернативная светозащита может быть обеспечена в чистом помещении.
Стабильность восстановленной суспензии в инфузионном пакете
После восстановления следует немедленно использовать суспензию, помещенную в инфузионный пакет. Однако лекарство было химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре не выше 25 ° C.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Закрытые флаконы
Храните флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света.Замораживание и охлаждение не оказывают неблагоприятного воздействия на стабильность лекарственного средства.Это лекарственное средство не требует специальных температур хранения.
Восстановленная приостановка
Условия хранения после восстановления см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Флакон 50 мл (стекло типа 1) с пробкой (бутилкаучук) и с прокладкой (алюминий), содержащий 100 мг паклитаксела, связанного с альбумином, в форме наночастиц.
Флакон на 100 мл (стекло типа 1) с пробкой (бутилкаучук) и с прокладкой (алюминий), содержащий 250 мг паклитаксела, связанного с альбумином, в форме наночастиц.
Размер упаковки 1 флакон.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Меры предосторожности при приготовлении и применении
Паклитаксел - цитотоксическое противораковое лекарство; Как и в случае с другими потенциально токсичными соединениями, при работе с Abraxane® следует соблюдать определенные меры предосторожности. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. При попадании суспензии на кожу немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки их необходимо хорошо промыть большим количеством воды. Abraxane® должен готовиться и вводиться только персоналом, имеющим соответствующую подготовку по обращению с цитотоксическими агентами. Abraxane® не следует использовать беременным женщинам.
Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется внимательно следить за местом инфузии на предмет инфильтрации во время введения препарата.Ограничение инфузии Abraxane® 30 минутами, как указано, снижает вероятность реакций, связанных с инфузией.
Восстановление и введение лекарственного средства
Abraxane® поставляется в виде стерильного лиофилизированного порошка и перед использованием его необходимо восстановить.После восстановления каждый мл суспензии содержит 5 мг связанного с альбумином паклитаксела в форме наночастиц.
Флакон 100 мг: Используя стерильный шприц, медленно введите 20 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инфузии во флакон с Abraxane® в течение не менее 1 минуты.
Флакон 250 мг: Используя стерильный шприц, медленно введите 50 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инфузии во флакон с Abraxane® в течение не менее 1 минуты.
Раствор должен быть ориентирован на внутреннюю стенку флакона. Раствор не следует впрыскивать непосредственно в порошок, так как это вызовет образование пены.
После того, как вы закончите добавлять раствор, дайте ему постоять не менее 5 минут, чтобы порошок полностью пропитался. Затем осторожно и медленно взбалтывайте и / или переворачивайте флакон в течение не менее 2 минут, пока весь порошок полностью не ресуспендируется. Избегайте Образование пены При образовании пены или комков дать раствору постоять не менее 15 минут, пока пена не исчезнет.
Восстановленная суспензия должна иметь однородный молочный цвет без видимого осадка. Депозиты могут происходить в восстановленной суспензии. Если видны осадки или отложения, осторожно снова переверните флакон, чтобы обеспечить полное ресуспендирование перед использованием.
Проверьте суспензию во флаконе на наличие осадка. Не вводите восстановленную суспензию, если во флаконе наблюдаются осадки.
Следует рассчитать точный общий объем суспензии 5 мг / мл, необходимый пациенту, и ввести соответствующее количество восстановленного Abraxane® в пустой стерильный мешок для внутривенной инфузии из ПВХ или другого материала.
Использование медицинских устройств, содержащих силиконовое смазочное масло (шприцы и пакеты для внутривенных вливаний) для восстановления и введения Abraxane®, может привести к образованию белковых нитей. Вводите Abraxane® с помощью инфузионного набора, оснащенного 15-микронным фильтром, чтобы избежать введения этих нитей. Фильтр 15 микрон удаляет волокна и не изменяет физические или химические свойства восстановленного продукта.
Использование фильтров с диаметром пор менее 15 микрон может вызвать засорение фильтра.
Использование специальных контейнеров или наборов для введения, не содержащих (2-этилгексил) фталат (ДЭГФ), не требуется для приготовления и введения инфузий Abraxane®.
После введения рекомендуется промыть инфузионную линию раствором натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций, чтобы обеспечить введение полной дозы.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Аксбридж
UB11 1DB
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/07/428/001
EU / 1/07/428/002
039399011
039399023
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 11 января 2008 г.
Дата последнего обновления: 11 января 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE июль 2015 г.
