Активные ингредиенты: Ривароксабан.
Ксарелто 15 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Ксарелто 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши Xarelto доступны для размеров упаковки: - Ксарелто 2,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Ксарелто 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Ксарелто 15 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Ксарелто 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Ксарелто? Для чего это?
Ксарелто содержит активное вещество ривароксабан и используется у взрослых для
- предотвратить образование тромбов в головном мозге (инсульт) и других кровеносных сосудах в организме, если у вас нерегулярный сердечный ритм, называемый неклапанной фибрилляцией предсердий.
- лечить тромбы в венах ног (тромбоз глубоких вен) и кровеносных сосудах легких (тромбоэмболия легочной артерии) и предотвращать возвращение тромбов в кровеносные сосуды ног и / или легких.
Ксарелто принадлежит к группе лекарств, называемых антитромботическими средствами. Его действие обусловлено блокированием фактора свертывания (фактора Ха), за которым следует снижение склонности крови к образованию сгустков.
Противопоказания Когда нельзя применять Ксарелто
Не принимайте Ксарелто
- если у вас аллергия на ривароксабан или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6)
- если у вас сильное кровотечение (кровотечение)
- если у вас есть заболевание или состояние в части вашего тела, повышающее риск серьезного кровотечения (например, язва желудка, раны или кровотечение в головном мозге, недавняя операция на головном мозге или глазах)
- если вы принимаете лекарства для предотвращения свертывания крови (например, варфарин, дабигатран, апиксабан или гепарин), за исключением случаев, когда вы меняете антикоагулянтную терапию или когда вы получаете гепарины через венозный или артериальный катетер, чтобы держать его открытым.
- если у вас заболевание печени, повышающее риск кровотечения,
- во время беременности или кормления грудью
Не принимайте Ксарелто и сообщите своему врачу, если к вам относится какое-либо из описанных условий.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Ксарелто
Перед приемом Ксарелто проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом.
Будьте особенно осторожны с Xarelto
- если у вас повышенный риск кровотечения, как это может быть, если у вас есть:
- тяжелое заболевание почек, потому что функция почек может изменить количество лекарства, которое активно в организме
- если вы принимаете другие лекарства для предотвращения свертывания крови (например, варфарин, дабигатрантексилат, апиксабан или гепарин), если вы меняете терапию антикоагулянтами или когда вы получаете гепарин через венозный или артериальный катетер, чтобы он оставался открытым (см. раздел «Другие лекарства и Ксарелто») ")
- нарушения свертываемости крови
- очень высокое кровяное давление, не контролируемое лекарствами
- заболевания желудка или кишечника, которые могут вызвать кровотечение, такие как воспаление кишечника или желудка, или воспаление пищевода, например, вызванные гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (заболевание, при котором кислотность желудка повышается по пищеводу)
- заболевание кровеносных сосудов в задней части глаза (ретинопатия)
- заболевание легких с увеличенными бронхами, заполненными гноем (бронхоэктатическая болезнь), или предшествующее кровотечение из легких
- опухоль, расположенная в критическом органе тела
- если у вас протез сердечного клапана
- если ваш врач определяет, что ваше кровяное давление нестабильно, или если планируется другое лечение или операция по удалению сгустков крови из легких
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто. Ваш врач примет решение, следует ли вам лечить это лекарство и следует ли за вами находиться под пристальным наблюдением.
Если вам нужна операция:
- Очень важно принимать Ксарелто до и после операции точно в сроки, указанные врачом.
Дети и подростки
Ксарелто не рекомендуется лицам младше 18 лет. Недостаточно информации о его применении у детей и подростков.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Ксарелто
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта.
- Если вы принимаете:
- некоторые лекарства от грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), если они не наносятся только на кожу
- некоторые противовирусные препараты от ВИЧ / СПИДа (например, ритонавир)
- другие лекарства, используемые для подавления свертывания крови (например, эноксапарин, клопидогрель или антагонисты витамина К, такие как варфарин и аценокумарол)
- противовоспалительные и обезболивающие (например, напроксен или ацетилсалициловая кислота)
- дронедарон, лекарство, используемое для лечения фибрилляции предсердий
Если какое-либо из описанных условий применимо к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто, так как эффект Ксарелто может быть усилен. Ваш врач решит, следует ли вам лечить это лекарство и следует ли за вами тщательно наблюдать.
Если ваш врач считает, что у вас повышенный риск развития язв желудка или кишечника, он может назначить профилактическое лечение язвы.
- Если вы принимаете:
- некоторые лекарства для лечения эпилепсии (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал)
- Зверобой (Hypericum perforatum), лекарственное средство на травах, используемое при депрессии.
- рифампицин, антибиотик
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем принимать Ксарелто, так как эффекты Ксарелто могут быть уменьшены. Ваш врач решит, следует ли вам лечиться с помощью Ксарелто и следует ли держать вас под пристальным наблюдением.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте Ксарелто, если вы беременны или кормите грудью. Если есть возможность забеременеть, используйте надежный метод контроля над рождаемостью во время приема Ксарелто. Если вы забеременели во время приема этого лекарства, немедленно сообщите об этом своему врачу, который решит, как продолжить лечение.
Вождение и использование машин
Ксарелто может вызвать головокружение (частый побочный эффект) или обморок (необычный побочный эффект) (см. Раздел 4 «Возможные побочные эффекты»). При появлении этих симптомов не садитесь за руль и не используйте машины.
Ксарелто содержит лактозу.
Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как использовать Ксарелто: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Какую дозу принимать
- Для предотвращения образования тромбов в головном мозге (инсульт) и других кровеносных сосудов в организме рекомендуемая доза составляет одну таблетку 20 мг один раз в день. Если у вас проблемы с почками, дозу можно уменьшить до одной таблетки 15 мг один раз в день. день.
- Для лечения тромбов в венах ног и кровеносных сосудов легких, а также для предотвращения их повторного появления. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Через 3 недели рекомендуемая доза составляет одну таблетку 20 мг один раз в день.Если у вас есть проблемы с почками, ваш врач может решить уменьшить дозировку для лечения через 3 недели до одной таблетки 15 мг один раз в день, если риск кровотечения превышает риск образования нового тромба.
Таблетку или таблетки желательно проглотить, запивая небольшим количеством воды. Принимайте Ксарелто во время еды.
Если вам трудно проглотить таблетку целиком, узнайте у врача, как принимать Ксарелто в противном случае. Таблетку можно растолочь и смешать с небольшим количеством воды или яблочного пюре непосредственно перед приемом.
При необходимости ваш врач может дать вам измельченную таблетку Ксарелто через трубку, вставленную в желудок.
Когда принимать Ксарелто
Принимайте таблетки каждый день, пока врач не скажет вам прекратить.
Старайтесь всегда принимать таблетки в одно и то же время дня, чтобы вам было легче вспомнить.
Врач определит продолжительность лечения.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Ксарелто
Если вы приняли больше Ксарелто, чем предусмотрено
Если вы приняли слишком много таблеток Ксарелто, немедленно обратитесь к врачу. Если вы приняли слишком много Ксарелто, увеличивается риск кровотечения.
Если вы забыли принять Ксарелто
- Если вы принимаете одну таблетку 20 мг или одну таблетку 15 мг один раз в день и забыли дозу, примите ее, как только вспомните. Не принимайте более одной таблетки в тот же день, чтобы восполнить пропущенную дозу. Примите следующую таблетку на следующий день, а затем продолжайте принимать по одной таблетке один раз в день.
- Если вы принимаете по одной таблетке 15 мг два раза в день и забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните. Не принимайте более двух таблеток по 15 мг в день. Если вы забыли дозу, вы можете принять две таблетки по 15 мг одновременно, чтобы получить в общей сложности две таблетки (30 мг) за один день. На следующий день продолжайте принимать по одной таблетке 15 мг два раза в день.
Если вы перестанете принимать Ксарелто
Не прекращайте прием Ксарелто, не посоветовавшись предварительно с врачом, потому что Ксарелто лечит серьезные заболевания и предотвращает их возникновение.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Ксарелто
Как и все лекарства, Ксарелто может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Как и другие аналогичные лекарства (антитромботические средства), Ксарелто может вызвать потенциально опасное для жизни кровотечение. Обильное кровотечение может вызвать внезапное падение артериального давления (шок). В некоторых случаях кровотечение может не возникать. Быть очевидным.
Возможные побочные эффекты, которые могут указывать на кровотечение:
Немедленно сообщите своему врачу, если заметите какой-либо из следующих побочных эффектов:
- длительная или чрезмерная кровопотеря
- необычная слабость, усталость, бледность кожи, головокружение, головная боль, отек неизвестного происхождения, одышка, боль в груди или стенокардия, которые могут быть признаками кровотечения,
Ваш врач может решить внимательно следить за вами или изменить тип лечения.
Общий список возможных побочных эффектов:
Часто (им может быть подвержено до 1 из 10 пользователей)
- кровотечение в желудке или кишечнике, урогенитальное кровотечение (включая кровь в моче и обильные менструации), кровотечение из носа, кровотечение из десен
- кровотечение в глазу (включая кровотечение в белке глаза)
- кровотечение в ткани или полость тела (гематома, синяк)
- кровохарканье
- кровотечение из кожи или под кожей
- кровотечение после операции
- потеря крови или жидкости из хирургической раны
- отек конечностей
- боль в конечностях
- высокая температура
- уменьшение количества красных кровяных телец, что может вызвать бледность, слабость или одышку
- боль в желудке, расстройство желудка, тошнота или рвота, запор, диарея
- низкое кровяное давление (симптомы включают головокружение или обморок при стоянии)
- снижение силы и энергии (слабость, утомляемость), головная боль, головокружение,
- сыпь, зуд
- нарушение функции почек (это можно установить с помощью анализов, проведенных врачом)
- повышение некоторых ферментов печени в анализах крови
Нечасто (им может быть подвержено до 1 из 100 пользователей)
- кровоизлияние в мозг или внутри черепа
- кровотечение в одном суставе, вызывающее боль и отек
- обморок
- недомогание
- сухость во рту
- быстрое сердцебиение
- аллергические реакции, в том числе кожные аллергические реакции
- крапивница
- нарушение функции печени (это может быть установлено с помощью анализов, проведенных врачом)
- анализы крови могут показать повышение билирубина, некоторых ферментов поджелудочной железы или печени или количества тромбоцитов
Редко (им может быть подвержено до 1 из 1000 пользователей)
- кровотечение в мышце
- локализованный отек
- пожелтение кожи и глаз (желтуха)
- образование скоплений крови (гематомы) в паху как осложнение сердечной процедуры, которая включает введение катетера в артерию ноги (псевдоаневризма)
Частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных)
- повышенное давление в мышцах ног или рук после «кровотечения», которое вызывает боль, отек, изменение чувствительности, онемение или паралич (синдром компартмента после «кровотечения»)
- почечная недостаточность после сильного кровотечения
С момента утверждения лекарства наблюдались следующие побочные эффекты: ангионевротический отек и аллергический отек (отек лица, губ, рта, языка или горла).
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и в каждом блистере после EXP / EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Ксарелто
- Действующее вещество - ривароксабан. Каждая таблетка содержит 15 или 20 мг ривароксабана.
- Остальные ингредиенты:
Ядро таблетки: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, моногидрат лактозы, гипромеллоза, лаурилсульфат натрия, стеарат магния.
Покрытие таблетки: макрогол 3350, гипромеллоза, диоксид титана (E 171), красный оксид железа (E 172).
Как выглядит Ксарелто и что содержится в упаковке
Таблетки Xarelto 15 мг, покрытые пленочной оболочкой, красные, круглые, двояковыпуклые, с крестиком BAYER с одной стороны и цифрой 15 и треугольником с другой.
Таблетки поставляются в блистерах в картонных коробках по 14, 28, 42 или 98 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или перфорированных блистерах с единичными дозами в картонных коробках по 10 x 1 или 100 x 1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или в групповых упаковках по 10 упаковок, каждая из которых содержит 10 x 1. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки Xarelto 20 мг, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневые, круглые, двояковыпуклые, с крестиком BAYER с одной стороны и цифрой 20 и треугольником с другой.
Таблетки поставляются в блистерах в картонных коробках по 14, 28 или 98 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или в перфорированных блистерах с единичной дозой, в картонных коробках по 10 x 1 или 100 x 1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или в групповых упаковках по 10 упаковок, каждая из которых содержит пленку 10 x 1. таблетки, покрытые оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
XARELTO 20 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана.
Наполнитель с известными эффектами:
каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 21,76 мг лактозы (в виде моногидрата), см. раздел 4.4.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Круглые двояковыпуклые таблетки красно-коричневого цвета (диаметр 6 мм, радиус кривизны 9 мм) с тисненым крестом BAYER с одной стороны и цифрой «20» и треугольником с другой.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых. (см. раздел 4.4 для пациентов с гемодинамически нестабильной ТЭЛА)
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки и является максимальной рекомендованной дозой.
Терапию Ксарелто следует продолжать в течение длительного времени, если польза от предотвращения инсульта и системной эмболии превышает риск кровотечения (см. Раздел 4.4).
В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять Ксарелто и продолжить на следующий день рекомендованным приемом один раз в день.Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Рекомендуемая доза для начального лечения острого DVT или PE составляет 15 мг два раза в день в течение первых трех недель, а затем 20 мг один раз в день для продолжения лечения и предотвращения рецидивов DVT и EP, как указано в таблице ниже.
Продолжительность терапии следует подбирать индивидуально после «тщательной оценки пользы от лечения по отношению к риску кровотечения (см. Раздел 4.4). Короткая продолжительность терапии (не менее 3 месяцев) должна» основываться на преходящих факторах риска (например, о преходящих факторах риска). недавняя операция, а также травма или «иммобилизация»), в то время как более длительный срок должен быть основан на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ТЭЛА.
Если на этапе лечения пропущена доза 15 мг два раза в день (1-21 день), пациенту следует немедленно принять Ксарелто, чтобы обеспечить ежедневное потребление 30 мг Ксарелто. В этом случае их можно принять. Два 15 мг таблетки в то же время.На следующий день пациенту следует продолжить обычную рекомендуемую дозу 15 мг два раза в день.
Если доза пропущена на этапе лечения один раз в день (22 день и позже), пациенту следует немедленно принять Ксарелто и продолжить прием на следующий день с рекомендованной дозой один раз в день. Двойную дозу не следует принимать в тот же день. y чтобы восполнить пропущенную дозу.
Переход с антагонистов витамина К (AVK) на Ксарелто
У пациентов, проходящих лечение для профилактики инсульта и системной эмболии, лечение АВК следует прекратить и начать терапию Ксарелто, когда международное нормализованное отношение (МНО) составляет ≤ 3,0.
У пациентов, проходящих лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактику рецидива, лечение АВК следует прекратить и начать терапию Ксарелто, когда МНО ≤ 2,5.
У пациентов, переходящих с АВК на Ксарелто, значения МНО будут ложно повышены после приема Ксарелто. МНО не предназначено для измерения антикоагулянтной активности Ксарелто и поэтому не должно использоваться (см. Раздел 4.5).
Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К (АВК)
При переходе с Ксарелто на АВК существует вероятность неадекватного антикоагулянтного эффекта. Каждый раз при замене другого антикоагулянта необходимо обеспечить адекватный и постоянный уровень антикоагуляции. Обратите внимание, что Xarelto может помочь поднять INR.
Пациентам, переходящим с Ксарелто на АВК, АВК следует вводить в комбинации до тех пор, пока МНО не станет ≥ 2,0. В первые два дня переходной фазы дозировка АВК должна быть начальной стандартной дозой, а затем будет основываться на «МНО». В фазе сопутствующего лечения Ксарелто и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто, но перед следующей дозой. После прекращения приема Ксарелто можно определить соответственно МНО. Надежно не менее чем через 24 часа. прошло часов с момента последней дозы (см. разделы 4.5 и 5.2).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто
У пациентов, проходящих лечение парентеральным антикоагулянтом, прекратите лечение парентеральным антикоагулянтом и начните терапию Ксарелто за 0–2 часа до времени, когда назначено следующее парентеральное лекарственное средство (например, гепарин низкой массы). Молекулярный) или после прекращения непрерывного приема. парентеральное лекарственное средство (например, нефракционированный гепарин внутривенно).
Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Введите первую дозу парентерального антикоагулянта, когда должна была быть введена следующая доза Ксарелто.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
Ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) указывают на то, что концентрации ривароксабана в плазме значительно увеличиваются. Таким образом, Ксарелто следует назначать таким пациентам с осторожностью. Не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина.
У пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30 - 49 мл / мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15 - 29 мл / мин) нарушением функции почек применяются следующие рекомендации по дозировке:
• Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в день (см. Раздел 5.2).
• для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и предотвращения рецидивов ТГВ и ТЭЛА: пациенты должны получать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. После этого рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг. Один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать только в том случае, если оценка риска кровотечения у пациента превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг основана на фармакокинетическом моделировании и не изучалась в клинических условиях (см. Разделы 4.4, 5.1 и 5.2).
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл / мин) коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени и Чайлд-Пью B и C (см. Разделы 4.3 и 5.2).
Пожилое население
Коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Масса тела
Коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Секс
Коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Ксарелто у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Из-за отсутствия данных Ксарелто не рекомендуется применять детям до 18 лет.
Пациенты, перенесшие кардиоверсию
Лечение Ксарелто можно начинать или продолжать у пациентов, которым требуется кардиоверсия.
Для кардиоверсии под контролем трансэзофагеального УЗИ у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение Ксарелто следует начинать как минимум за 4 часа до кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватную антикоагулянтную терапию (см. Разделы 5.1 и 5.2). Для всех пациентов вы должны подтвердить что Ксарелто был принят в соответствии с предписаниями перед началом кардиоверсии. Решения относительно начала и продолжительности лечения следует принимать с учетом рекомендаций официальных руководств по антикоагулянтной терапии у пациентов, перенесших кардиоверсию.
Способ применения
Для перорального применения.
Таблетки следует принимать во время еды (см. Раздел 5.2).
Пациентам, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто можно измельчить и смешать с небольшим количеством воды или яблочного пюре непосредственно перед применением и назначить перорально. После приема измельченных таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 15 мг или 20 мг Ксарелто, доза должна сразу после еды.
После измельчения таблетку Ксарелто можно также вводить через желудочный зонд при условии подтверждения правильного размещения трубки. Измельченную таблетку следует ввести через желудочный зонд с небольшим количеством воды, после чего ее следует промыть водой.После приема измельченных таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 15 мг или 20 мг Ксарелто следует сразу же ввести дозу энтеральным питанием. (см. раздел 5.2).
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Идет клинически значимое кровотечение.
Травмы или состояния, при которых существует значительный риск сильного кровотечения. К ним могут относиться недавние или продолжающиеся язвы желудка, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном мозге, позвоночнике или офтальмологии, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известные или предполагаемые варикозные расширения вен пищевода, артериально-венозные мальформации, сосудистые аневризмы или аневризмы. серьезная сосудистая дисфункция на внутриспинальном или внутримозговом уровне.
Сопутствующее лечение другими антикоагулянтами, такими как нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и др.), Производные гепарина (фондапаринукс и др.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан и др.), За исключением конкретный случай изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел 4.2) или когда нефракционированные гепарины вводятся в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального катетера, венозного или артериального (см. раздел 4.5).
Нарушения со стороны печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений, включая пациентов с циррозом печени с Чайлд-Пью B и C (см. Раздел 5.2).
Беременность и период лактации (см. Раздел 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
В соответствии с обычной практикой наблюдения за пациентом, получающим антикоагулянтную терапию, рекомендуется в течение всего периода лечения.
Риск кровотечения
Как и в случае с другими антикоагулянтами, пациенты, принимающие Ксарелто, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков кровотечения. С осторожностью рекомендуется применять в условиях повышенного риска кровотечения. При сильном кровотечении прием Ксарелто необходимо прекратить.
В клинических исследованиях во время длительного лечения ривароксабаном кровотечение из слизистой оболочки (например, носовое кровотечение, кровотечение из десен, желудочно-кишечного и мочеполового тракта) и анемия регистрировались чаще, чем при лечении АВК.Для адекватного клинического наблюдения это может быть важным, при необходимости провести лабораторные проверки гемоглобина / гематокрита для выявления скрытого кровотечения.
Некоторые субпопуляции пациентов, подробно описанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. После начала лечения таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет признаков и симптомов кровотечений и анемии (см. Раздел 4.8).
Снижение гемоглобина или артериального давления неизвестного происхождения должно привести к поиску геморрагического очага.
Хотя лечение ривароксабаном не требует постоянного мониторинга воздействия, измерение уровней ривароксабана с помощью откалиброванного количественного анализа анти-фактора Ха может быть полезным в исключительных ситуациях, когда знание воздействия ривароксабана может быть полезным. Принятие клинического решения, например, при передозировке и неотложной хирургии (см. разделы 5.1 и 5.2).
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ривароксабана в плазме может значительно увеличиться (в среднем в 1,6 раза), что может увеличить риск кровотечения. Ксарелто следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина от 15 до 29 мл / мин. Не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина.
Ксарелто также следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью, которые принимают другие лекарственные препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме (см. Раздел 4.5).
Взаимодействие с другими лекарствами
Применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, одновременно получающим лечение системными азольными противогрибковыми средствами (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти активные вещества являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp и поэтому может повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимой степени (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения (см. раздел 4.5).
Соблюдайте осторожность, если пациенты получают одновременное лечение лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота и антиагреганты. Соответствующее профилактическое лечение может быть рассмотрено для пациентов с риском развития язвенной болезни (см. Раздел 4.5).
Другие факторы риска кровотечений
Как и другие антитромботические средства, ривароксабан не рекомендуется пациентам с повышенным риском кровотечения, например при:
• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия
• другие желудочно-кишечные заболевания без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) сосудистая ретинопатия
• бронхоэктатическая болезнь или легочное кровотечение в анамнезе
Пациенты с протезами клапанов
Безопасность и эффективность Ксарелто не изучались у пациентов с протезами клапанов сердца; поэтому нет данных, подтверждающих адекватное антикоагулянтное действие Ксарелто 20 мг (15 мг у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью) в этой популяции пациентов. Этим пациентам не рекомендуется лечение Ксарелто.
Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис легких или эмболэктомия.
Ксарелто не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, которые гемодинамически нестабильны или которым может проводиться тромболизис легких или эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто не оценивались в этих клинических условиях.
Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция
В случае нейроаксиальной анестезии (спинальная / эпидуральная анестезия) или спинальной / эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромботические препараты для предотвращения тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Этот риск может увеличиваться в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или комбинированного применения лекарственных средств, изменяющих гемостаз. Риск также может увеличиваться в случае травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Пациентов следует часто контролировать. признаки и симптомы неврологических изменений (например, онемение или слабость в нижних конечностях, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При наличии неврологического нарушения требуется немедленная диагностика и лечение. взаимосвязь между ожидаемой пользой и риском у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию или у пациентов, которым запланирована антикоагулянтная терапия для антитромботической профилактики. Нет клинического опыта применения 20 мг ривароксабана в таких ситуациях.
Чтобы снизить потенциальный риск кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной / спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Предпочтительно установить или удалить эпидуральный катетер или выполнить пункцию. y поясничный отдел позвоночника, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как низкий. Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Для удаления эпидурального катетера с учетом общих фармакокинетических характеристик после последнего введения ривароксабана должен пройти как минимум удвоенный период полувыведения, т.е. не менее 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пожилых пациентов (см. Раздел 5.2).
После удаления катетера должно пройти не менее 6 часов до введения следующей дозы ривароксабана.
В случае травматической пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 часа.
Рекомендации по дозировке до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств.
Если требуется инвазивная процедура или хирургическое вмешательство, лечение Ксарелто 20 мг следует прекратить, если это возможно и на основании клинического заключения врача, по крайней мере, за 24 часа до операции.
Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышенный риск кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.
Лечение Ксарелто следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или операции, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут адекватный гемостаз на основании оценки врача (см. Раздел 5.2).
Пожилое население
Пожилой возраст может вызвать повышенный риск кровотечения (см. Раздел 5.2).
Информация о вспомогательных веществах
Ксарелто содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременный прием ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 2,6 / 2,5 раза и в 1,7 / 1,6 раза средней Cmax ривароксабана со значительным усиление фармакодинамических эффектов: это может быть связано с повышенным риском кровотечения. Поэтому применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение азольными противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или с протеазой ВИЧ. ингибиторы. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. Раздел 4.4).
Считается, что активные вещества, которые значительно ингибируют только один из метаболических путей ривароксабана, CYP3A4 или P-gp, в меньшей степени повышают концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и слабым или умеренным ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и увеличение Cmax в 1,4 раза. не считается клинически значимым (для пациентов с почечной недостаточностью: см. раздел 4.4).
Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3A4 и P-gp, привел к увеличению средней AUC и средней C ривароксабана в 1,3 раза. Это повышение не считается клинически значимым.
У субъектов с легкой почечной недостаточностью эритромицин (500 мг три раза в день) вызывал в среднем 1,8-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и 1,6-кратное увеличение Cmax по сравнению с пациентами с нормальными нормальными почками. У пациентов с умеренным нарушением функции почек эритромицин вызывал в среднем 2,0-кратное увеличение средней AUC ривароксабана и 1,6-кратное увеличение C по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина складывается с эффектом почечной недостаточности (см. Раздел 4.4).
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, увеличивал среднюю AUC ривароксабана в 1,4 раза и среднюю C в 1,3 раза. Это повышение не считается клинически значимым (для пациентов с почечной недостаточностью: см. Раздел 4.4. ).
Из-за ограниченных клинических данных, доступных для дронедарона, следует избегать его одновременного приема с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После одновременного приема эноксапарина (разовая доза 40 мг) и ривароксабана (разовая доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект на активность антифактора Ха в отсутствие других эффектов на тесты коагуляции (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не изменился. Фармакокинетика ривароксабана.
Из-за повышенного риска кровотечения следует соблюдать осторожность в случае одновременного лечения любым другим антикоагулянтом (см. Разделы 4.3 и 4.4).
НПВП / антиагреганты
Не наблюдалось клинически значимого увеличения времени кровотечения после одновременного приема ривароксабана (15 мг) и напроксена (500 мг). Однако у некоторых людей фармакодинамический ответ может быть более выраженным.
При совместном применении с ривароксабаном и 500 мг ацетилсалициловой кислоты клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Клопидогрел (ударная доза 300 мг, а затем поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал какого-либо фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но у некоторой субпопуляции пациентов наблюдалось соответствующее увеличение времени кровотечения, не связанное со степенью агрегации тромбоцитов или уровни P-селектина или рецептора GPIIb / IIIa.
Следует проявлять осторожность, если пациенты получают одновременное лечение НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантами, поскольку эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения (см. Раздел 4.4).
Варфарин
Переход от варфарина, антагониста витамина К (МНО от 2,0 до 3,0), на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО между 2,0 и 3,0) привел к увеличению протромбинового времени / МНО (неопластин) больше. чем аддитивный (могут наблюдаться единичные значения INR до 12), тогда как эффекты на aPTT, ингибирование активности фактора Xa и потенциал эндогенного тромбина (ETP) были дополнительными.
Если желательны фармакодинамические эффекты ривароксабана в переходный период, можно использовать тесты на активность против фактора Ха, PiCT и Heptest, поскольку на них не влияет варфарин. На четвертый день после последней дозы варфарина все тесты (включая PT, aPTT, ингибирование активности фактора Ха и ETP) отражают только эффект ривароксабана.
Если желательны фармакодинамические эффекты варфарина в переходный период, можно использовать МНО при минимальной концентрации (Cvalle) ривароксабана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку в это время ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот тест.
Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.
Индукторы CYP3A4
Одновременный прием ривароксабана и мощного индуктора CYP3A4 рифампицина привел к снижению средней AUC ривароксабана примерно на 50% с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана и других мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина или фенобамазепина, фенотипа) .Зверобой (Hypericum perforatum)) может снизить концентрацию ривароксабана в плазме. Следовательно, следует избегать введения сильных индукторов CYP3A4, если за пациентом не ведется тщательный мониторинг на предмет признаков и симптомов тромбоза.
Другие сопутствующие методы лечения
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана и мидазолама (субстрат CYP3A4), дигоксина (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразола (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ CYP, таких как CYP3A4.
Лабораторные параметры
Параметры коагуляции (например, ПВ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо изменяются из-за механизма действия ривароксабана (см. Раздел 5.1).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Безопасность и эффективность Ксарелто у беременных не установлены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). В отношении потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечения и доказательств того, что ривароксабан проникает через плаценту, Ксарелто противопоказан во время беременности (см. Раздел 4.3).
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.
Время кормления
Безопасность и эффективность Ксарелто у кормящих женщин не установлены. Данные на животных показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Следовательно, Ксарелто противопоказан в период лактации (см. Раздел 4.3). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении / воздержании от терапии.
Плодородие
Специальных исследований ривароксабана для определения его влияния на фертильность у мужчин и женщин не проводилось. Никаких эффектов не наблюдалось в исследовании фертильности самцов и самок у крыс (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Ксарелто оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как обмороки (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. Раздел 4.8). Пациентам, испытывающим эти реакции, нежелательные явления не следует водить или работать с техникой.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Безопасность ривароксабана была определена в одиннадцати исследованиях фазы III с участием 32 625 пациентов, получавших ривароксабан (см. Таблицу 1).
Таблица 1: Количество изученных пациентов, максимальная суточная доза и продолжительность лечения в исследованиях фазы III
* Пациенты, получившие хотя бы одну дозу ривароксабана
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. Раздел 4.4 и «Описание конкретных побочных реакций» ниже). Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) были носовое кровотечение (5,9%) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (4,2%).
В целом побочные эффекты, связанные с лечением, наблюдались примерно у 67% пациентов, получавших хотя бы одну дозу ривароксабана. Примерно у 22% пациентов наблюдались побочные эффекты, которые исследователи считали связанными с лечением. У пациентов, получавших 10 мг Ксарелто и перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, а также у пациентов, госпитализированных по медицинским причинам, кровотечения произошли у 6,8% и 12,6% пациентов соответственно, а анемия возникла у 5,9% и 2,1% пациентов соответственно. . Сообщалось о пациентах, получавших 15 мг Ксарелто два раза в день, затем 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА или 20 мг один раз в день для предотвращения рецидива ТГВ и ТЭЛА. произошли примерно у 2,2% пациентов. Кровотечение любого типа или степени было зарегистрировано у пациентов, получавших лечение для профилактики инсульта и системной эмболии. 28 случаев на 100 пациенто-лет и анемии с частотой 2,5 на 100 пациенто-лет. пациенты, получавшие лечение для профилактики сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда, у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), кровотечения каждой степени тяжести были зарегистрированы с частотой 22 на 100 пациенто-лет. Сообщалось об анемии с частотой 1,4 случая на 100 пациенто-лет.
Табличный список побочных реакций
Побочные реакции, наблюдаемые при применении Xarelto, перечислены в таблице 2 ниже и классифицированы по системным органам (согласно MedDRA) и по частоте.
Частоты определяются следующим образом:
очень часто (≥ 1/10)
общие (≥ 1/100,
нечасто (≥ 1/1000,
редко (≥ 1/10 000,
очень редко (
неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Таблица 2: Все побочные реакции, связанные с лечением, зарегистрированные у пациентов в исследованиях фазы III
Наблюдается в профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
B наблюдается при лечении ТГВ и ТЭЛА, а также в профилактике рецидивов, что очень часто встречается у женщин.
C наблюдается редко для профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства)
Описание конкретных побочных реакций
Из-за его фармакологического механизма действия использование Ксарелто может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения в любой ткани или органе, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) различаются в зависимости от локализации и степени или степени кровотечения и / или анемии (см. Раздел 4.9 «Ведение кровотечения»). В клинических исследованиях во время длительного лечения ривароксабаном кровотечение из слизистой оболочки (например, носовое кровотечение, кровотечение из десен, желудочно-кишечного и мочеполового тракта) и анемия регистрировались чаще, чем при лечении АВК.Для адекватного клинического наблюдения это может быть важным, при необходимости провести лабораторные проверки гемоглобина / гематокрита для выявления скрытого кровотечения. Риск кровотечения может быть увеличен у определенных категорий пациентов, например. у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и / или проходящих сопутствующее лечение, влияющее на гемостаз (см. Риск геморрагии в разделе 4.4). Менструация может быть более интенсивной и / или продолжительной. Осложнения, связанные с кровотечением, могут проявляться в виде слабости, астении, бледности, головокружения и т. д. головная боль или отек неизвестного происхождения, одышка и шок неизвестного происхождения. В некоторых случаях симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия, наблюдались как следствие анемии.
При применении Ксарелто сообщалось об известных осложнениях тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность из-за гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, следует учитывать возможность кровотечения.
Замечания постмаркетинговый
Сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с постмаркетинговым периодом в связи с использованием Ксарелто. Частоту этих побочных реакций, о которых сообщают на основании постмаркетингового опыта, невозможно оценить.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек и аллергический отек (в объединенных исследованиях III фазы эти явления были редкими (≥ 1/1000,
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были редкими (≥ 1/10 000,
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были редкими (≥ 1/1000,
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, имеет важное значение, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного продукта. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Сообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без кровотечения или других побочных реакций. Из-за ограниченного всасывания ожидается эффект потолка без дальнейшего увеличения средней экспозиции в плазме при сверхтерапевтических дозах 50 мг ривароксабана или выше.
Не существует специального антидота, который мог бы противодействовать фармакодинамическим эффектам ривароксабана.
В случае передозировки ривароксабана можно рассмотреть возможность использования активированного угля для снижения абсорбции.
Управление кровотечением
Если у пациента, принимающего ривароксабан, возникает кровотечение, последующее введение ривароксабана следует отложить или, в зависимости от ситуации, прекратить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно от 5 до 13 часов (см. Раздел 5.2). Ведение пациента должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости может быть проведено подходящее симптоматическое лечение, такое как механическое сдавливание (например, в случае тяжелого носового кровотечения), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление жидкости и поддержание гемодинамики, введение продуктов крови (концентраты эритроцитов или свежезамороженной плазмы, в зависимости от ассоциированной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если кровотечение невозможно контролировать описанными мерами, можно рассмотреть возможность введения определенного прокоагулянтного агента для отмены антикоагулянтного эффекта, такого как концентрат протромбинового комплекса (PCC), активированный концентрат протромбинового комплекса (APCC).) Или рекомбинантный фактор VIIa (r -FVIIa).
Однако на сегодняшний день существует очень ограниченный клинический опыт использования этих продуктов у пациентов, принимающих ривароксабан. Рекомендация также основана на ограниченных доклинических данных. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa, корректируя его дозировку в зависимости от улучшения кровотечения. В зависимости от местной доступности в случае сильного кровотечения следует проконсультироваться со специалистом по коагуляции (см. Раздел 5.1).
Ожидается, что сульфат протамина и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность ривароксабана. Опыт применения транексамовой кислоты у субъектов, принимающих ривароксабан, ограничен, в то время как опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина отсутствует. Нет никакого научного обоснования возможной пользы или опыта применения десмопрессина системного гемостата у субъектов, получавших ривароксабан. Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан вряд ли поддается диализу.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Прямой ингибитор фактора Ха, код АТС: B01AF01.
Механизм действия
Ривароксабан - прямой и высокоселективный ингибитор фактора Ха с пероральной биодоступностью. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренние и внешние пути каскада свертывания и ингибирует как образование тромбина, так и развитие тромба.Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не имеет никакого эффекта на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
Дозозависимое ингибирование активности фактора Ха наблюдалось у "людей. Ривароксабан влияет на протромбиновое время (ПВ) дозозависимым образом при тестировании с неопластином, с тесной корреляцией с концентрациями в плазме (r = 0,98). результаты получены с другими реагентами. PT должен быть выражен в секундах, потому что INR (международное нормализованное отношение) откалибровано и подтверждено только для кумаринов и не может использоваться для других антикоагулянтов.
У пациентов, получавших ривароксабан для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов, были включены 5/95 процентилей для ПВ (неопластина) через 2-4 часа после приема таблеток (то есть, когда эффект наибольший). Между 17 и 32 секундами для 15 мг ривароксабан два раза в день и от 15 до 30 секунд для 20 мг ривароксабана один раз в день. Когда эффект минимален (8-16 часов после приема таблетки), процентили 5/95 для 15 мг два раза в день варьируются от 14 до 24 секунд, в то время как для 20 мг один раз в сутки (через 18–30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 с.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получавших ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей для PT (неопластина) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть во время максимума эффекта) варьировались от 14 до 40 с у пациентов, получавших 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 с у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в день. Когда эффект минимален (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей для 20 мг один раз в день варьировались от 12 до 26 секунд, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших 15 мг один раз в день. 12 и 26 с.
В клиническом фармакологическом исследовании, изучающем способность противодействовать фармакодинамическим эффектам ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n = 22), эффекты однократных доз (50 МЕ / кг) двух разных типов ПКК, один КПК при трех факторах (факторах) II, IX и X) и 4-факторный PCC (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный PCC снизил средние значения PT для неопластина примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного PCC. Напротив, 3-факторный PCC имел более выраженный и более быстрый общий эффект антагонизма изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный PCC (см. Раздел 4.9). HepTest увеличивался до дозозависимой степени; однако они не рекомендуются для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В клинической практике нет необходимости контролировать параметры свертывания крови во время лечения ривароксабаном. Однако при клинических показаниях уровни ривароксабана в плазме можно измерить с помощью надлежащим образом откалиброванного теста на антифактор Ха (см. Раздел 5.2).
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Клиническая программа Ксарелто была разработана для демонстрации его эффективности в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В основном двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациентам назначали Ксарелто 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин) или варфарин, титрованный до целевого значения МНО 2,5 ( терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Среднее время лечения составляло 19 месяцев, а максимальная общая продолжительность лечения составляла 41 месяц.
34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту и 11,4% лечили антиаритмическими средствами III класса, включая амиодарон.
Ксарелто не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии, не связанной с ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколом, инсульт или системная эмболия наблюдались у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год), и у 188 пациентов. 241 пациент, получавший варфарин (2,16% в год) (ОР 0,79; 95% ДИ, 0,66-0,96; p
У пациентов, получавших варфарин, значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (2,0–3,0) в среднем в 55% случаев (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффект ривароксабана не отличался в зависимости от центрального уровня TTR (время в целевом диапазоне МНО от 2,0 до 3,0) в квартилях равного размера (p = 0,74 на взаимодействие). В пределах самого высокого квартиля по центрам отношение рисков ривароксабана к варфарину составил 0,74 (95% ДИ, 0,49–1,12).
Частота встречаемости ключевой конечной точки безопасности (клинически значимых крупных и незначительных кровотечений) была сходной в двух группах лечения (см. Таблицу 4).
Таблица 3: Результаты эффективности исследования фазы III ROCKET AF
Таблица 4: Результаты исследования безопасности фазы III ROCKET AF
Пациенты, перенесшие кардиоверсию
Проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, слепое исследование конечных точек (X-VERT) было проведено с участием 1504 пациентов (новых или уже получающих пероральную антикоагулянтную терапию) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым была назначена программа кардиоверсии. Цель исследования заключалась в сравнении ривароксабана с АВК с скорректированной дозой (рандомизация 2: 1) для предотвращения сердечно-сосудистых событий. Использовались следующие стратегии: кардиоверсия под контролем TEE (1-5 дней до лечения) или обычная кардиоверсия (не менее трех недель до лечения). лечение).Первичный результат эффективности (все типы инсульта, транзиторная ишемическая атака, нецентральная системная эмболия, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть) наблюдался у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n = 978) и у 5 (1,0%). пациенты в группе АВК (n = 492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15–1,73; модифицированная популяция ITT). Основной результат безопасности (сильное кровотечение) наблюдался у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группе ривароксабана. группа (n = 988) и группа AVK (n = 499), соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21–2,67; популяция безопасности). Это предварительное исследование показало сопоставимый профиль эффективности и безопасности между группами лечения ривароксабаном и АВК. в условиях кардиоверсии.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Клиническая программа Ксарелто была разработана для демонстрации его эффективности при начальном и продолжительном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также в профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Более 9400 пациентов были изучены в трех рандомизированных контролируемых клинических испытаниях фазы III (ТГВ Эйнштейна, ПЭ Эйнштейна и Расширение Эйнштейна), а также был проведен предварительно определенный объединенный анализ исследований ТГВ Эйнштейна и ПЭ Эйнштейна. Максимальная общая продолжительность лечения во всех исследованиях составляла 21 месяц.
В исследовании Einstein DVT 3449 пациентов с острым DVT были изучены для лечения DVT и предотвращения рецидивов DVT и PE (пациенты с симптоматической PE были исключены из исследования). Продолжительность лечения составляла, в зависимости от клинической оценки исследователя, 3, 6 или 12 месяцев.
Ривароксабан в дозе 15 мг два раза в день вводили в течение первых 3 недель лечения острого ТГВ. Затем был назначен ривароксабан 20 мг один раз в сутки.
В исследовании Einstein PE 4832 пациента с острой PE были изучены для лечения PE и предотвращения рецидивов DVT и PE. Продолжительность лечения составляла 3,6 или 12 месяцев, в зависимости от оценки врача.
Для начального лечения острой ТЭЛА назначали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, а затем 20 мг ривароксабана один раз в день.
Как в исследовании Einstein DVT, так и в исследовании, схема сравнения состояла из эноксапарина, вводимого в течение не менее 5 дней в сочетании с антагонистами витамина K до тех пор, пока PT / INR не было достигнуто в терапевтическом диапазоне (≥ 2,0). Лечение продолжали введением дозы антагониста витамина К титровали для поддержания значений PT / INR в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0.
В исследовании Einstein Extension 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА были изучены на предмет предотвращения рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения была увеличена на 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6-12 месяцев лечения венозной тромбоэмболии, на основании клинической оценки исследователя. Ксарелто 20 мг один раз в сутки сравнивали с плацебо.
Во всех исследованиях III фазы использовались одни и те же предопределенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности был рецидив симптоматической ВТЭ, определяемой как комбинация рецидива ТГВ и фатальной или нефатальной ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.
В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 5) было показано, что ривароксабан не уступает эноксапарину / АВК по первичной конечной точке эффективности (p
Частота возникновения первичных (клинически значимых крупных или незначительных кровотечений) и вторичных (обильные кровотечения) конечных точек безопасности была сходной в двух группах лечения.
б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней, одновременно и с последующим приемом AVK * p
В исследовании Einstein PE (см. Таблицу 6) было показано, что ривароксабан не уступает эноксапарину / АВК по первичной конечной точке эффективности (p = 0,0026 (тест на не меньшую эффективность); отношение рисков: 1,123 (0,749 - 1,684)). чистая клиническая польза по умолчанию (первичная конечная точка эффективности плюс крупные кровотечения) сообщалось с отношением рисков 0,849 ((95% ДИ: 0,633 - 1,139), номинальное значение p = 0,275). МНО находились в терапевтическом диапазоне в среднем 63% от время для средней продолжительности лечения 215 дней и соответственно 57%, 62% и 65% времени в группах, ожидаемая продолжительность лечения которых составляла 3, 6 и 12 месяцев. В группе эноксапарин / АВК не было четких взаимосвязь между средним уровнем TTR центра (время достижения целевого диапазона МНО между 2,0 и 3,0) в тертилях равного размера и частотой рецидивов ВТЭ (p = 0,082 на взаимодействие). В центре соотношение рисков ривароксабана и варфарина составило 0,642 (95% ДИ, 0,277–1,484).
Частота встречаемости первичной конечной точки безопасности (клинически значимых крупных или незначительных кровотечений) была несколько ниже в группе ривароксабана (10,3% (249/2412)), чем в группе эноксапарина / АВК (11,4% (274/2405). Частота вторичной конечной точки безопасности (серьезных кровотечений) была ниже в группе ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе эноксапарина / АВК (2,2% (52/2405)) с отношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308 - 0,789).
б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней, одновременно и с последующим приемом АВК
Предварительно определенный пул-анализ был проведен по конечным точкам исследований Эйнштейна DVT и PE (см. Таблицу 7).
б) Эноксапарин в течение не менее 5 дней, одновременно и с последующим приемом АВК
Чистая клиническая польза по умолчанию (первичная конечная точка эффективности плюс крупные кровотечения) в объединенном анализе была представлена с отношением рисков 0,771 ((95% ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение p = 0,0244).
В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 8) ривароксабан превосходил плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. Для первичной конечной точки безопасности (серьезных кровотечений) у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день, численно, но незначительно выше, по сравнению с плацебо. Частота встречаемости наблюдалась у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, по сравнению с плацебо.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с Xarelto в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении тромбоэмболических событий. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Ксарелто во всех подгруппах педиатрической популяции в целях профилактики тромбоэмболических осложнений (информацию о применении в педиатрии см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Ривароксабан быстро всасывается, и пиковые концентрации (Cmax) наступают через 2-4 часа после приема таблетки.
Пероральная абсорбция ривароксабана почти завершена, а биодоступность таблеток 2,5 мг и 10 мг при пероральном приеме высока (80–100%), независимо от приема пищи или приема пищи. Прием во время еды не влияет на AUC или C ривароксабана в дозах 2,5 и 10 мг.
Из-за пониженной абсорбции для таблетки 20 мг была определена пероральная биодоступность 66% в условиях натощак. При приеме таблеток Ксарелто 20 мг с пищей наблюдалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом таблетки натощак; это указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при приеме внутрь. Таблетки Ксарелто 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. Раздел 4.2).
Фармакокинетика ривароксабана примерно линейна до примерно 15 мг один раз в день натощак. При приеме пищи фармакокинетика пропорциональна дозе для таблеток Ксарелто 10, 15 и 20 мг. При более высоких дозах абсорбция ограничивается растворением, что приводит к снижению биодоступности и скорости абсорбции по мере увеличения дозы.
Вариабельность фармакокинетики ривароксабана умеренная, с индивидуальной вариабельностью (CV%) от 30% до 40%.
Абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщалось о снижении AUC и Cmax на 29% и 56% по сравнению с таблеткой, когда гранулы ривароксабана попадают в проксимальный отдел тонкой кишки. Воздействие еще больше снижается, когда ривароксабан попадает в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следовательно, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как всасывание ривароксабана и, следовательно, его воздействие может быть уменьшено.
Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, вводимого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или ресуспендированной в воде и вводимой через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с целой таблеткой. Ввиду предсказуемого и дозозависимого фармакокинетического профиля ривароксабана результаты биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, применимы даже к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
У людей связывание с белками плазмы высокое и достигает примерно 92-95%. Основным компонентом связывания является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный, с Vss около 50 литров.
Биотрансформация и устранение
Примерно 2/3 введенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации; одна половина затем выводится почками, а другая половина - фекальным путем. Оставшаяся 1/3 введенной дозы выводится непосредственно через почки в виде неизмененного активного вещества с мочой, в основном за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется через CYP3A4, CYP2J2 и с помощью механизмов, независимых от CYP. Окислительная деградация морфолиноновой группы и гидролиз амидных связей являются основными центрами биотрансформации. in vitro, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является основным соединением, присутствующим в плазме человека, в котором не обнаруживаются важные или активные циркулирующие метаболиты. При системном клиренсе около 10 л / ч ривароксабан можно охарактеризовать как вещество с низким клиренсом. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет приблизительно 4,5 ч. После перорального введения выведение ограничивается скоростью абсорбции. Выведение ривароксабана из плазмы происходит с конечным периодом полувыведения 5-9 часов у молодых людей и 11-13 часов у пожилых людей.
Особые группы населения
Секс
Не было клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике между пациентами мужского и женского пола.
Пожилое население
Более высокие концентрации в плазме наблюдались у пожилых пациентов, чем у молодых пациентов, со средними значениями AUC примерно в 1,5 раза выше, в основном из-за (очевидного) снижения общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.
Весовые категории
Крайняя масса тела (120 кг) оказывала только «уменьшенное» влияние на концентрацию ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекция дозы не требуется.
Межэтнические различия
Никаких клинически значимых межэтнических различий между пациентами европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев в отношении фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана не наблюдалось.
Печеночная недостаточность
Лишь незначительные изменения фармакокинетики ривароксабана (среднее увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) наблюдались у пациентов с циррозом и легкой печеночной недостаточностью (классифицируются как Чайлд-Пью A), что почти сопоставимо с таковыми в контрольной группе здоровых пациентов. классифицированный как Чайлд-Пью B), средняя AUC ривароксабана была значительно увеличена в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC была увеличена в 2,6 раза. У этих пациентов также наблюдалось снижение элиминации ривароксабана почками, как и у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Нет данных для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Подавление активности фактора Ха было увеличено в 2,6 раза у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами; Удлинение ПВ также увеличилось в 2,1 раза. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительны к ривароксабану, что привело к увеличению наклона линии корреляции PK / PD между концентрацией и PT.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией, и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени с Чайлд-Пью B и C (см. Раздел 4.3).
Почечная недостаточность
На основании определения клиренса креатинина наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, связанное со снижением функции почек. У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), умеренным (клиренс креатинина 30) почечной недостаточностью - 49 мл / мин) и тяжелые (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были увеличены в 1,4, 1,5 и 1,6 раза соответственно. Соответствующие фармакодинамические эффекты были более выраженными. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью в целом ингибирование активности фактора Ха было увеличено в 1,5, 1,9 и 2,0 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ было увеличено в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данных о пациентах с клиренсом креатинина нет.
Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не поддается диализу.
Не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина.
Фармакокинетические данные у пациентов
У пациентов, получающих ривароксабан по поводу острого тромбоза глубоких вен (ТГВ), получающих 20 мг один раз в день, геометрическая средняя концентрация (диапазон прогноза 90%) через 2-4 часа и примерно через 24 часа после приема препарата (которые приблизительно представляют максимальную и минимальную концентрацию в диапазон приема) составлял 215 (22 - 535) и 32 (6 - 239) мкг / л соответственно.
Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь
Фармакокинетическая / фармакодинамическая (FC / FD) взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме и различными конечными точками FD (ингибирование фактора Ха, PT, aPTT, HepTest) оценивалась после введения широкого спектра доз (5-30 мг два раза в день). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего описывается моделью Emax. Для ПК модель линейной регрессии обычно лучше всего описывает данные. В зависимости от различных используемых реагентов наклон значительно отличается. Когда для ПК использовался неопластин, исходный PT составлял около 13 с, а наклон - около 3-4 с / (100 мкг / л). Результаты анализа FC / DF в фазах II и III сопоставимы с данными, полученными у здоровых субъектов.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не проверены.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не указывают на особую опасность для человека, основанную на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности разовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенном потенциале и токсичности для несовершеннолетних.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности повторных доз, были в основном обусловлены чрезмерной фармакодинамической активностью ривароксабана. У крыс наблюдались повышенные уровни IgG и IgA в плазме крови при клинически значимых уровнях воздействия.
У крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (например, осложнения, связанные с кровотечением). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдалась токсичность для эмбриона и плода (постимплантационная потеря, замедленное / прогрессирующее окостенение). Множественные светлые пятна на печени ), повышенная частота общих пороков развития и аномалий плаценты. В пре- и постнатальном исследовании на крысах наблюдалось снижение жизнеспособности потомства при дозах, токсичных для матери.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета
Микрокристаллическая целлюлоза
Кроскармеллоза натрия
Моногидрат лактозы
Гипромеллоза
Лаурилсульфат натрия
Стеарат магния
Пленка для покрытия
Макрогол 3350
Гипромеллоза
Диоксид титана (E 171)
Красный оксид железа (E 172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистеры из полипропилена / алюминия в картонных коробках по 14, 28 или 98 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или перфорированные блистеры с единичной дозой в картонных коробках по 10 x 1 таблеток, покрытых пленкой, 100 x 1 таблеток, покрытых пленкой, или групповых упаковок, содержащих 100 таблеток, покрытых пленкой (10 упаковок 10 х 1).
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Специальных инструкций по утилизации нет.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Байер Фарма АГ
13342 Берлин
Германия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
14 блистерных таблеток, покрытых пленочной оболочкой (PP / alu) EU / 1/08/472/017 038744177 / E
28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, блистер (PP / alu) EU / 1/08/472/018 038744189 / E
98 блистерных таблеток, покрытых пленочной оболочкой (PP / alu) EU / 1/08/472/019 038744191 / E
Блистеры для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 x 1 (PP / alu) EU / 1/08/472/020 038744203 / E
Блистеры для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 100 x 1 (PP / alu) EU / 1/08/472/021 038744215 / E
Блистеры для таблеток, покрытых пленочной оболочкой 10 x 10 x 1 (PP / alu) EU / 1/08/472/024 038744241 / E
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 30 сентября 2008 г.
Дата последнего обновления: 22 мая 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
05/2015
