Активные ингредиенты: трастузумаб.
Герцептин 600 мг раствор для инъекций через устройство для введения
Вкладыши Герцептин доступны для размеров упаковки:- Герцептин 150 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
- Герцептин 600 мг раствор для инъекций во флаконе
- Герцептин 600 мг раствор для инъекций через устройство для введения
Почему используется Герцептин? Для чего это?
Герцептин содержит активное вещество трастузумаб, которое представляет собой моноклональное антитело. Моноклональные антитела связываются со специфическими белками или антигенами. Трастузумаб предназначен для избирательного связывания с антигеном, называемым рецептором 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). HER2 присутствует в больших количествах на поверхности некоторых раковых клеток, стимулируя их рост. Когда герцептин связывается с HER2, он останавливает рост этих клеток и заставляет их умирать.
Ваш врач может назначить Герцептин для лечения рака груди (рака груди), если:
- У вас ранний рак груди с высоким уровнем белка HER2.
- У вас метастатический рак груди (рак груди, который распространился далеко от первичного рака) с высоким уровнем HER2. Герцептин может быть назначен в сочетании с химиотерапевтическими препаратами паклитакселом или доцетакселом в качестве первого лечения метастатического рака молочной железы или может быть назначен отдельно, если другие методы лечения оказались неэффективными. Он также используется в сочетании с лекарствами, называемыми ингибиторами ароматазы, для лечения пациентов с высоким уровнем HER2 и метастатическим раком груди, положительным по рецепторам гормонов (рак, чувствительный к присутствию женских половых гормонов).
Противопоказания Когда нельзя применять Герцептин
Не применяйте Герцептин, если:
- у вас аллергия на трастузумаб (активное вещество Герцептина), белки мыши или любые другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
- у вас серьезные проблемы с дыханием в покое из-за рака или если вам требуется кислородное лечение.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Герцептина
Ваш врач будет внимательно следить за вами во время терапии.
Сердечные проверки
Лечение Герцептином отдельно или вместе с таксаном может повлиять на сердце, особенно если вы никогда не принимали антрациклины (таксаны и антрациклины - два других типа лекарств, используемых для лечения рака). Эффекты могут быть тяжелыми. От умеренных до тяжелых и могут Поэтому ваша сердечная функция будет проверяться до, во время (каждые три месяца) и после (до двух-пяти лет) лечения Герцептином. для перекачивания крови), у вас могут быть более частые проверки сердечной функции (каждые шесть-пять лет). восемь недель), пройти курс лечения сердечной недостаточности или прекратить прием Герцептина.
Перед приемом Герцептина проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой, если:
- имели сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, заболевание сердечного клапана (шумы в сердце), высокое кровяное давление, принимали или в настоящее время принимают какие-либо лекарства для лечения высокого кровяного давления.
- принимали или в настоящее время принимают лекарство под названием доксорубицин или эпирубицин (лекарства, используемые для лечения рака). Эти препараты (или любой другой антрациклин) могут повредить сердечную мышцу и увеличить риск сердечных проблем при приеме Герцептина.
- вы страдаете одышкой, особенно если вы в настоящее время принимаете таксан. Герцептин может вызвать затруднение дыхания, особенно при первом приеме. Это может быть более серьезным, если вы уже страдаете одышкой. Очень редко пациенты с тяжелыми проблемами дыхания до лечения умирали при приеме Герцептина.
- когда-либо получали другие виды лечения рака.
- аллергия на клей (акрил тип 562).
Если вы получаете лечение Герцептином в сочетании с любыми другими лекарствами, используемыми для лечения рака, такими как паклитаксел, доцетаксел, ингибитор ароматазы, капецитабин, 5-фторурацил или цисплатин, вам также следует прочитать листок-вкладыш для этих лекарств.
Дети и подростки
Герцептин не рекомендуется детям младше 18 лет.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Герцептина
Сообщите своему врачу, фармацевту или медсестре, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Выведение Герцептина из организма может занять до 7 месяцев. Поэтому вам следует сообщить своему врачу, фармацевту или медсестре, что вы принимали Герцептин, если вы начали принимать какие-либо новые лекарства в течение 7 месяцев после прекращения терапии.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность
- Если вы беременны, думаете, что беременны или планируете забеременеть, сообщите об этом своему врачу, фармацевту или медсестре, прежде чем принимать это лекарство.
- Вы должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения Герцептином и в течение как минимум 7 месяцев после прекращения лечения.
Ваш врач обсудит с вами риски и преимущества приема Герцептина во время беременности. В редких случаях у беременных, получавших Герцептин, наблюдалось уменьшение количества (околоплодных вод) жидкости, окружающей развивающегося ребенка в матке. Это состояние могло нанести вред ребенку в утробе матери и было связано с неполным созреванием легких, что привело к гибели плода.
Время кормления
Не кормите грудью во время приема Герцептина и в течение 7 месяцев после приема последней дозы Герцептина, поскольку Герцептин может перейти к ребенку с грудным молоком. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Вождение и использование машин
Неизвестно, повлияет ли Герцептин на вашу способность управлять автомобилем или механизмами. Однако, если вы испытываете такие симптомы, как озноб или жар, вам не следует водить машину или работать с механизмами, пока эти симптомы не исчезнут.
Дозировка и способ применения Как применять Герцептин: Дозировка
Перед началом лечения ваш врач определит количество HER2 в вашей опухоли. Только пациенты с большим количеством HER2 будут лечиться Герцептином. Герцептин должен назначаться только врачом или медсестрой.
Есть два разных типа (составов) Герцептина:
- один вводится инфузией в вену (внутривенная инфузия)
- другой вводится путем инъекции под кожу (подкожная инъекция) с помощью ручного шприца или устройства для введения.
Раствор Герцептина для инъекций через устройство для введения не предназначен для внутривенного введения, его следует вводить только подкожно.
Рекомендуемая доза раствора Герцептина для инъекций через устройство для введения составляет 600 мг. Герцептин вводится путем подкожной инъекции каждые три недели. Продолжительность приема составляет примерно 5 минут.
Места инъекции следует чередовать между левым и правым бедром. Новые инъекции следует вводить на расстоянии не менее 2,5 см от места предыдущей инъекции. Не вводите в места, где кожа красная, синяки, нежная или твердая.
Чтобы места инъекций считались адекватными, они не должны иметь:
- морщины;
- болезненность;
- травмы;
- синяки;
- шрамы;
- растяжки;
- покраснение кожи;
- приподнятые или твердые пятна на коже.
Перед инъекцией может потребоваться побрить область места инъекции, чтобы облегчить нанесение и удаление клейкого диска и обеспечить надежное прилегание устройства для доставки к бедру.
Подробные инструкции представлены в конце этой брошюры (см. «Инструкции по введению Герцептина с помощью устройства для введения»).
Если доза не вводится из-за неправильного использования или неисправности устройства для введения, рекомендуется введение через другое устройство. В случае повторного неправильного использования или неисправности устройства для введения следует ввести раствор Герцептина 600 мг для инъекций во флаконе в оставшихся дозах.
Если доза вводится только частично из-за неправильного использования или неисправности устройства для введения, следующую полную дозу следует ввести при следующем посещении с интервалом 3 недели. В случае повторного неправильного использования или неисправности устройства для введения следует ввести раствор Герцептина 600 мг для инъекций во флаконе в оставшихся дозах.
Если вы принимаете другие подкожные препараты во время лечения Герцептином, их следует вводить в другое место.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Герцептина
Нет никаких известных эффектов, которые можно отнести к передозировке Герцептина.
Если вы перестанете принимать Герцептин
Не прекращайте прием этого препарата, не посоветовавшись предварительно с врачом. Принимайте все дозы регулярно каждые три недели. Это помогает препарату действовать наилучшим образом.
Для выведения Герцептина из организма потребуется до 7 месяцев. Таким образом, ваш врач может решить продолжить наблюдение за функцией вашего сердца даже после завершения лечения.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Герцептина
Как и все лекарства, Герцептин может вызывать побочные эффекты, но не у всех. Некоторые из этих побочных эффектов могут быть серьезными и могут потребовать госпитализации.
Во время лечения Герцептином могут возникать озноб, лихорадка и другие симптомы гриппа. Эти эффекты очень распространены (им может быть подвержено более 1 человека из 10). Другие симптомы включают: тошноту, рвоту, боль, повышенное мышечное напряжение и тремор, головную боль, головокружение, затрудненное дыхание, хрипы, высокое или низкое кровяное давление, нарушения сердечного ритма (учащенное сердцебиение, быстрое или нерегулярное сердцебиение), отек лица или губ, кожная сыпь и чувство усталости. Некоторые из этих симптомов могут быть серьезными, и некоторые пациенты умерли (см. Раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).
Во время введения, в течение шести часов после начала первого приема и в течение двух часов после начала других введений, вы будете находиться под наблюдением медицинского работника.
Проблемы с сердцем могут иногда возникать во время лечения, а иногда после его окончания и могут быть серьезными. К ним относятся ослабление сердечной мышцы, которое может привести к сердечной недостаточности, воспалению (отек, покраснение, тепло и боль) внутренней оболочки сердца и нарушениям сердечного ритма. Это может привести к таким симптомам, как:
- одышка (даже ночью),
- кашель,
- задержка жидкости (отек) в ногах или руках,
- сердцебиение (быстрое или нерегулярное сердцебиение).
Ваш врач будет регулярно контролировать ваше сердце во время и после лечения, но вы должны немедленно сообщить своему врачу, если вы заметили какие-либо из вышеперечисленных симптомов.
Если вы испытываете какие-либо из вышеперечисленных симптомов после завершения лечения Герцептином, вам следует обратиться к врачу и сообщить ему / ей о своем предыдущем лечении Герцептином.
Есть два разных типа (составов) Герцептина:
- один вводится путем инфузии в вену от 30 до 90 минут
- другой вводится подкожно в течение 5 минут.
В клиническом исследовании, сравнивающем эти два препарата, инфекции и сердечные приступы, приводящие к госпитализации, чаще встречались при подкожном введении препарата. Кроме того, в месте укола было больше местных реакций и повышения артериального давления. Остальные побочные эффекты оказались похожими.
Очень частые побочные эффекты Герцептина (им может быть подвержено более 1 человека из 10):
- инфекции
- понос
- запор
- ожоги груди (диспепсия)
- слабость
- кожная сыпь
- грудная боль
- боль в животе
- боль в суставах
- низкий уровень эритроцитов и лейкоцитов (которые помогают бороться с инфекциями), иногда связанный с лихорадкой
- мышечная боль
- конъюнктивит
- чрезмерное раздирание
- носовое кровотечение
- насморк
- выпадение волос
- тремор
- приливы
- головокружение
- проблемы с ногтями
- потеря веса
- потеря аппетита
- неспособность заснуть (бессонница)
- измененный вкус
- низкое количество тромбоцитов
- онемение или покалывание в пальцах рук и ног
- покраснение, отек или волдыри во рту и / или горле
- боль, отек, покраснение или онемение рук и / или ног
Общие побочные эффекты Герцептина (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- аллергические реакции
- сухость во рту и коже
- инфекции горла
- сухие глаза
- инфекции мочевого пузыря и кожи
- потливость
- Опоясывающий лишай
- усталость и недомогание
- воспаление пазух
- был обеспокоен
- воспаление поджелудочной железы или печени
- депрессия
- заболевания почек
- изменения в мышлении
- повышенный мышечный тонус или напряжение (гипертония)
- астма
- боль в руках и / или ногах
- легочные заболевания
- зудящая сыпь
- боль в спине
- сонливость
- боль в шее
- синяки
- боль в костях
- геморрой
- прыщи
- зуд
- судороги ног
Необычные побочные эффекты Герцептина могут наблюдаться у 1 из 100 человек:
- глухота
- сыпь с волдырями
Редкие побочные эффекты Герцептина: им может быть подвержено до 1 человека из 1000:
- слабость
- желтуха
- воспаление легких или фиброз.
Другие побочные эффекты, о которых сообщалось при применении Герцептина: частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных:
- аномальная или недостаточная свертываемость крови
- анафилактические реакции
- высокий уровень калия
- отек мозга
- отек или кровотечение за глазами
- шок
- опухоль оболочки сердца
- медленное сердцебиение
- нарушение сердечного ритма
- респираторный дистресс
- нарушение дыхания
- острое скопление жидкости в легких
- острое сужение дыхательных путей
- аномальное снижение уровня кислорода в крови
- затрудненное дыхание в положении лежа
- повреждение печени / печеночная недостаточность
- отек лица, губ и горла
- почечная недостаточность
- ненормальное снижение уровня жидкости вокруг ребенка в матке
- отек горла.
- недостаточность развития легких в матке
- аномальное развитие почек в матке
Некоторые из возникающих побочных эффектов могут быть связаны с раком груди. Если вы принимаете Герцептин в сочетании с химиотерапией, некоторые из этих побочных эффектов также могут быть связаны с химиотерапией.
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, сообщите об этом своему врачу, фармацевту или медсестре.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на этикетке коробки и флакона после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Храните флакон во внешней картонной коробке, чтобы защитить его от света.
Не мерзни.
Храните устройство для администрирования в коробке, чтобы защитить его от света.
После извлечения из холодильника устройство для введения следует использовать в течение 6 часов и хранить при температуре не выше 30 ° C.
Не используйте это лекарство, если вы заметили какие-либо частицы или изменение цвета перед введением.
Присутствие пузырьков воздуха допустимо.Не следует использовать устройство для введения, если оно упало или было заметно повреждено.
Устройство для введения и аккумулятор необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами. Если после инъекции игла продолжает выступать из устройства для введения, продукт необходимо вернуть в коробку, которая должна быть закрыта и заклеена липкой лентой, чтобы избежать травм, вызванных иглой. Устройство для введения в закрытом ящике и использованный аккумулятор необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Герцептин
- Действующее вещество - трастузумаб. Одно устройство для введения содержит 600 мг трастузумаба в 5 мл.
- Другими ингредиентами являются рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, моногидрат гидрохлорида L-гистидина, α, α-трегалоза дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций.
Как выглядит Герцептин и что содержится в упаковке
Герцептин - это раствор для инъекций, который поставляется в устройстве для введения. Устройство для введения содержит 600 мг трастузумаба в 5 мл. Раствор от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до желтоватого цвета.
Каждая коробка содержит одно устройство для администрирования. Устройство администрирования предназначено только для одноразового использования.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ГЕРЦЕПТИН 600 МГ РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ АДМИНИСТРАЦИОННЫМ УСТРОЙСТВОМ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Одно устройство для введения содержит 600 мг / 5 мл трастузумаба, гуманизированного моноклонального антитела IgG1, продуцируемого культурой клеток млекопитающих (клетки яичника китайского хомячка) в суспензии, очищенного с помощью аффинной и ионообменной хроматографии со специфическими процедурами инактивации и удаления вирусов.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Раствор для инъекций.
От прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до желтоватого цвета раствор.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Рак молочной железы
Метастатический рак груди
Герцептин показан для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (MBC):
- в качестве монотерапии для лечения пациентов, получивших не менее двух режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Ранее назначенная химиотерапия должна содержать по крайней мере один антрациклин и один таксан, за исключением случая, когда пациент не подходит для такого лечения. Пациенты с положительным рецептором гормонов также должны не реагировать на гормональную терапию, если только пациент не подходит для такого лечения.
- в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, которые не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания и которым не показано лечение антрациклинами.
- в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, которые не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
- в сочетании с ингибитором ароматазы при лечении пациентов в постменопаузе с гормонально-положительным МВС, ранее не получавших трастузумаб.
Рак груди на ранней стадии
Герцептин показан для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы (EBC):
- после операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо) (см. раздел 5.1).
- после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом.
- в сочетании с адъювантной химиотерапией доцетакселом и карбоплатином.
- в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующей адъювантной терапией Герцептином, при местнораспространенном заболевании (включая воспалительную форму) или при опухолях> 2 см в диаметре (см. разделы 4.4 и 5.1).
Герцептин следует использовать только у пациентов с метастатическим раком груди или раком на ранней стадии, опухоли которых демонстрируют сверхэкспрессию HER2 или амплификацию гена HER2, как определено с помощью точного и утвержденного теста (см. Разделы 4.4 и 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Перед началом терапии обязательно измерение экспрессии HER2 (см. Разделы 4.4 и 5.1). Лечение герцептином должно начинаться только врачом, имеющим опыт проведения цитотоксической химиотерапии (см. Раздел 4.4), и назначаться только медицинским работником.
Важно проверить маркировку лекарства, чтобы убедиться, что пациенту вводится правильный препарат (фиксированная внутривенная или подкожная доза) в соответствии с предписаниями. Препарат Герцептина для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения, его следует вводить только путем подкожной инъекции.
В исследовании MO22982 изучалось переключение с лечения внутривенным введением Герцептина на лечение подкожной формой Герцептина и наоборот, вводимое каждые три недели (каждые 3 недели) (см. Раздел 4.8).
Дозировка
Рекомендуемая доза препарата Герцептин для подкожного введения через устройство для введения составляет 600 мг независимо от веса пациента. Увеличение дозы не требуется. Эту дозу следует вводить подкожно каждые три недели. Продолжительность приема составляет примерно 5 минут.
Если доза не вводится из-за неправильного использования или неисправности устройства для введения, рекомендуется введение через новое устройство. В случае повторного неправильного использования или неисправности устройства для введения, альтернативную лекарственную форму Герцептина 600 мг, раствор для инъекций во флаконе следует вводить подкожно до конца периода лечения.
Если доза вводится только частично из-за неправильного использования или неисправности устройства для введения, следующую полную дозу следует ввести при следующем посещении с интервалом 3 недели. В случае повторного неправильного использования или неисправности устройства для введения, альтернативную лекарственную форму Герцептина 600 мг, раствор для инъекций во флаконе следует вводить подкожно до конца периода лечения.
См. Раздел 5.1 о дозе комбинированной химиотерапии.
Продолжительность лечения
Пациентам с МБК следует назначать Герцептин до прогрессирования заболевания. Пациентов с EBC следует лечить Герцептином в течение 1 года или до рецидива, в зависимости от того, что наступит раньше. Продолжительное лечение EBC более одного года не рекомендуется (см. Раздел 5.1).
Снижение дозировки
В ходе клинических испытаний снижения дозы Герцептина не производилось. Пациенты могут продолжать терапию в периоды обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, но в этот период следует тщательно контролировать наличие осложнений, связанных с нейтропенией. Обратитесь к Сводке характеристик продукта (SmPC) паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы для получения информации о том, как уменьшить или отложить дозировку.
Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) падает на ≥ 10 пунктов фракции выброса (ФВ) от исходного уровня И падает ниже 50%, дозирование следует приостановить и снова оценить ФВЛЖ примерно через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшается или снижается в дальнейшем, или развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении приема Герцептина, если только польза для пациента не считается полезной. Все эти пациенты должны пройти обследование у кардиолога и наблюдаться с течением времени.
Пропущенные дозы
Если пациент пропустил дозу препарата Герцептин для подкожного введения, рекомендуется как можно скорее ввести следующую дозу 600 мг (т.е. пропущенную дозу). Интервал между последовательными введениями препарата Герцептин подкожно не должен быть менее трех недель.
Конкретные группы населения
Специфических фармакокинетических исследований у пожилых людей и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось. В популяционном фармакокинетическом анализе возраст и почечная недостаточность не повлияли на доступность трастузумаба.
Педиатрическая популяция
Нет показаний для специального применения Герцептина в педиатрической популяции.
Способ применения
Раствор Герцептина 600 мг для инъекций через устройство для введения готов к применению и только для одноразового использования. Дозу 600 мг следует вводить подкожно каждые три недели. Места инъекции следует чередовать между левым и правым бедром. Новые инъекции должны вводиться на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущей точки инъекции в соответствии с областью здоровой кожи и никогда в областях, где кожа красная, ушибленная, чувствительная или жесткая. Может потребоваться побрить область места инъекции, чтобы облегчить нанесение и удаление липкого диска устройства для введения.
Во время лечения препаратом Герцептин для подкожного введения через устройство для доставки подкожное введение других лекарственных средств, возможно, должно осуществляться путем инъекции в другие места. Пациентов следует наблюдать в течение шести часов после первой инъекции и в течение двух часов после последующих инъекций на предмет любых признаков или симптомов реакций, связанных с введением (см. Разделы 4.4 и 4.8).
Инструкции по применению и обращению с препаратом Герцептин для подкожного введения см. В параграфе 6.6 ОЗЛП и параграфе 7 листка-вкладыша.
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к трастузумабу, белкам мыши, гиалуронидазе или любым другим вспомогательным веществам, перечисленным в разделе 6.1.
• Сильная одышка в покое из-за осложнений, вызванных злокачественными новообразованиями на поздней стадии, или необходимости дополнительной кислородной терапии.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Чтобы улучшить отслеживаемость биологических препаратов, коммерческое название вводимого продукта должно быть четко записано (или заявлено) в медицинской карте пациента.
Герцептин через устройство для введения наносится на тело с помощью липкого диска, поэтому для пациентов с известной гиперчувствительностью к адгезиву (акриловый тип 562) следует рассмотреть альтернативное лечение раствором Герцептина 600 мг для инъекций во флаконе.
Тест на HER2 должен проводиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить адекватную валидацию аналитических процедур (см. Параграф 5.1).
В настоящее время нет данных клинических испытаний по повторному лечению пациентов, ранее получавших Герцептин в качестве адъювантной терапии.
Сердечная дисфункция
Общее рассмотрение
Пациенты, принимающие Герцептин, имеют повышенный риск развития ХСН (класс II-IV по Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA]) или бессимптомная сердечная дисфункция. Эти явления наблюдались у пациентов, получавших только Герцептин или комбинированную терапию паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), были от умеренной до тяжелой по интенсивности и были связаны со смертью (см. Параграф 4.8). Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с повышенным сердечным риском, например гипертония, подтвержденная ишемическая болезнь сердца, ХСН, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) пожилой возраст.
Все кандидаты на лечение Герцептином, но особенно пациенты, ранее подвергавшиеся лечению антрациклином и циклофосфамидом, должны пройти базовую оценку сердечного статуса, включая анамнез и физикальное обследование, электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиограмму и / или сканирование с получением данных. Multi gate (MUGA) или МРТ. Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. Оценка сердечной функции, проводимая в порядке первоначальной оценки, должна повторяться каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после прекращения лечения в течение 24 месяцев после последнего приема Герцептина. Прежде чем принять решение о лечении Герцептином, необходимо провести тщательную оценку соотношения риска и пользы.
На основании популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основе всех доступных данных (см. Раздел 5.2), трастузумаб может оставаться в обращении до 7 месяцев после прекращения лечения Герцептином. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения Герцептином, могут иметь повышенный риск сердечной дисфункции. По возможности врачи должны избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения приема Герцептина. Если используются антрациклины, следует тщательно контролировать сердечную функцию пациента.
У пациентов, у которых после первоначального скрининга возникли сердечно-сосудистые проблемы, следует рассмотреть возможность формального кардиологического обследования. Во время лечения у всех пациентов следует контролировать сердечную функцию (например, каждые 12 недель). Мониторинг может помочь в выявлении пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. Пациентам, у которых развивается бессимптомная сердечная дисфункция, может быть полезно более частое наблюдение (например, каждые 6-8 недель). У пациентов, у которых наблюдается продолжающееся снижение функции левого желудочка, но без симптомов, врачу следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если Герцептин не принес какой-либо клинической пользы.
Безопасность продолжения или возобновления приема Герцептина пациентам с сердечной дисфункцией в проспективных исследованиях не изучалась. Если ФВЛЖ снижается на ≥ 10 пунктов фракции выброса (ФВ) от исходного уровня И падает ниже 50%, дозирование следует приостановить и повторить оценку ФВЛЖ примерно через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшается или регистрируется дальнейшее снижение, или развивается симптоматическая ЗСН, следует серьезно подумать о прекращении приема Герцептина, если только польза для отдельного пациента не перевешивает риски. Все эти пациенты должны пройти обследование у кардиолога и наблюдаться с течением времени.
Если во время терапии Герцептином возникает симптоматическая сердечная недостаточность, последний следует лечить стандартными лекарственными препаратами для лечения ХСН. Большинство пациентов, у которых развилась ХСН или бессимптомная сердечная дисфункция в основных исследованиях, улучшились при стандартном лечении ХСН на основе ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-блокатора. Большинство пациентов с сердечными симптомами и доказательствами клинической пользы, связанной с лечением Герцептином, продолжали терапию без дальнейших сердечных клинических событий.
Метастатический рак груди
Герцептин не следует назначать одновременно с антрациклинами в контексте MBC.
Пациенты с MBC, которые ранее получали антрациклины, также имеют риск сердечной дисфункции при лечении Герцептином, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении Герцептина и антрациклинов.
Рак груди на ранней стадии
У пациентов с EBC кардиологическое обследование, проводимое в порядке первоначального, необходимо повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после прекращения лечения, вплоть до 24 месяцев после последнего приема Герцептина. У пациентов, получающих химиотерапию на основе антрациклинов, рекомендуется дальнейшее наблюдение, которое следует проводить один раз в год в течение 5 лет после последнего введения Герцептина или дольше, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.
Пациенты с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, предыдущей или продолжающейся ЗСН (NYHA II-IV), кардиомиопатией ФВЛЖ, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимым пороком клапанов сердца, плохо контролируемой гипертензией (гипертензия, контролируемая подходящее стандартное лечение) и перикардиальный выпот с гемодинамическим эффектом были исключены из основных исследований адъювантного и неоадъювантного лечения EBC с помощью герцептина. Таким образом, лечение таким пациентам не рекомендуется.
Адъювантное лечение
Герцептин не следует назначать одновременно с антрациклинами в контексте адъювантной терапии.
Повышенная частота симптоматических и бессимптомных сердечных событий наблюдалась у пациентов с EBC при введении Герцептина (внутривенная форма) после химиотерапии на основе антрациклинов по сравнению с введением доцетаксела и неантрациклиновой схемы карбоплатина и была более выраженной при применении Герцептина (внутривенная форма). вводили одновременно с таксанами по сравнению с тем, когда его вводили последовательно с таксанами. Независимо от используемого режима большинство симптоматических сердечных приступов произошло в течение первых 18 месяцев. В одном из 3 основных исследований, проведенных, следовать за в среднем за 5,5 лет (BCIRG006) устойчивое увеличение совокупной частоты симптоматических сердечных событий или ФВЛЖ (до 2,37%) наблюдалось у пациентов, получавших Герцептин одновременно с таксаном после терапии антрациклином, по сравнению с примерно 1% в двух группах сравнения ( антрациклин плюс циклофосфамид, затем таксан и таксан, карбоплатин и герцептин).
Четыре крупных исследования, проведенных в условиях адъювантной химиотерапии, выявили факторы риска сердечного приступа, в том числе: пожилой возраст (> 50 лет), низкий ФВЛЖ (гипотензивные препараты. У пациентов, получавших Герцептин после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был связан с более высокая кумулятивная доза антрациклинов, вводимая до начала терапии Герцептином, и индекс массы тела (ИМТ)> 25 кг / м2.
Неоадъювантно-адъювантное лечение
Пациентам с кандидатами EBC для неоадъювантно-адъювантной терапии Герцептин следует назначать одновременно с антрациклинами только пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, и только с низкими дозами антрациклинов, то есть максимальными кумулятивными дозами доксорубицина 180 мг / м2 или эпирубицина 360 мг / м2.
Если пациенты лечились одновременно с полным курсом низких доз антрациклинов и герцептина в неоадъювантном режиме, после операции не следует проводить дальнейшую цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии должно приниматься с учетом индивидуальных факторов.
На сегодняшний день опыт одновременного приема трастузумаба и низких доз антрациклина ограничен двумя клиническими испытаниями. Герцептин назначался одновременно с 3–4 курсами неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклина (кумулятивная доза доксорубицина 180 мг / м2 или доза эпирубицина 300 мг / м2). Частота симптоматической сердечной дисфункции была низкой в группах, принимавших герцептин (до 1,7%).
Клинический опыт у пациентов старше 65 лет ограничен.
Связанные с администрацией реакции
Связанные с введением реакции (ARR) наблюдались при подкожном введении Герцептина. Премедикация может использоваться для снижения риска ARR.
Несмотря на то, что в клинических испытаниях препарата Герцептин для подкожного введения препарата Герцептин для подкожного введения не сообщалось о серьезных ARR, таких как одышка, гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения кислородом и респираторный дистресс, следует соблюдать осторожность, поскольку эти реакции возникли при применении препарата для внутривенного введения. Пациентов следует контролировать на предмет ARR в течение шести часов после первой инъекции и в течение двух часов после последующих инъекций. Эти реакции можно лечить анальгетиками / жаропонижающими средствами, такими как меперидин или парацетамол, или антигистаминами, такими как дифенгидрамин. Тяжелые реакции на внутривенное введение Герцептина успешно лечились поддерживающей терапией, такой как кислород, бета-агонисты и кортикостероиды. В редких случаях эти реакции были связаны с клиническим течением, заканчивающимся летальным исходом. Пациенты, у которых наблюдается одышка в покое из-за осложнений, вызванных злокачественными новообразованиями и сопутствующими заболеваниями, могут иметь более высокий риск развития фатальной ARR. Поэтому таких пациентов нельзя лечить Герцептином (см. Раздел 4.3).
Легочные события
С осторожностью рекомендуется вводить препарат Герцептин для подкожного введения, так как сообщалось о серьезных легочных осложнениях при использовании препарата для внутривенного введения в постмаркетинговых условиях (см. Раздел 4.8). Эти события иногда были фатальными и могут возникать как часть реакции, связанной с инфузией, или с поздним началом. Сообщалось также о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, воспаление легких, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, связанные с интерстициальным заболеванием легких, включают предшествующую или сопутствующую терапию с другими противоопухолевыми препаратами, такими как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия, для которых эта связь уже известна. Пациенты, которые испытывают одышку в покое из-за осложнений, вызванных злокачественными новообразованиями и сопутствующими заболеваниями, могут иметь более высокий риск развития легочных заболеваний. Поэтому таких пациентов нельзя лечить Герцептином (см. Раздел 4.3). Следует соблюдать осторожность при воспалении легких, особенно у пациентов, одновременно принимающих таксаны.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Официальных исследований взаимодействия наркотиков не проводилось. Во время клинических испытаний не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между Герцептином и лекарственными средствами, принимаемыми одновременно.
Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств
Фармакокинетические данные исследований BO15935 и M77004, проведенных с участием женщин с HER2-положительным МБК, свидетельствуют о том, что воздействие паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6-α-гидроксипаклитаксела, ПОН и доксорубицинола, ДОЛ) не изменялось в присутствии трастузумаба (8 мг / кг). или 4 мг / кг внутривенно нагрузочной дозой с последующим введением 6 мг / кг каждые 3 недели или 2 мг / кг еженедельно внутривенно соответственно).
Однако трастузумаб может увеличивать общее воздействие метаболита доксорубицина (7-дезокси-13 дигидродоксорубицинон, D7D). Биоактивность D7D и клиническое влияние увеличения этого метаболита не были ясны.
Данные исследования JP16003, одноэтапного исследования герцептина (4 мг / кг внутривенно и 2 мг / кг внутривенно еженедельно ударной дозы) и доцетаксела (60 мг / м2 внутривенно), проведенного с участием японских женщин с HER2-положительным МБК, показали, что одновременное введение Герцептина не влияет на фармакокинетику однократного приема доцетаксела. Исследование JP19959 является субисследованием исследования BO18255 (ToGA), проведенного на японских пациентах обоего пола с распространенным раком желудка для оценки фармакокинетики капецитабина и цисплатина, используемых с герцептином или без него. Результаты этого подисследования показали, что на воздействие биоактивных метаболитов (например, 5-ФУ) капецитабина не влияло одновременное применение цисплатина или одновременное применение цисплатина и герцептина. Однако сам капецитабин показал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения в сочетании с Герцептином. Данные также показали, что фармакокинетика цисплатина не изменилась ни при одновременном применении капецитабина, ни при одновременном применении капецитабина и герцептина.
Фармакокинетические данные исследования H4613g / GO01305 у пациентов с метастатическим или местнораспространенным HER2-положительным неарсорбируемым раком молочной железы свидетельствуют о том, что трастузумаб не влияет на фармакокинетику карбоплатина.
Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба
При сравнении смоделированных концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии Герцептином (4 мг / кг / 2 мг / кг еженедельно внутривенно нагрузочной дозы) и сывороточных концентраций, наблюдаемых у японских женщин с HER2-положительным МБК (исследование JP16003), было обнаружено, что одновременное введение доцетаксела приводило к Не влияет на фармакокинетику трастузумаба.
Сравнение фармакокинетических результатов двух исследований фазы II (BO15935 и M77004) и одного исследования фазы III (H0648g), в которых пациенты лечились одновременно с герцептином и паклитакселом, и двух исследований фазы II, в которых герцептин применялся в виде монотерапии (W016229 и MO16982) , у женщин с положительным результатом MBC HER2 указывает на то, что индивидуальные и средние минимальные концентрации (минимумы) трастузумаба в сыворотке крови варьируются в рамках исследований и между исследованиями, но влияние одновременного приема паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба неясно. Сравнение фармакокинетических данных исследования M77004, в котором женщины с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы получали сопутствующее лечение Герцептином, паклитакселом и доксорубицином, и фармакокинетических данных трастузумаба в исследованиях, в которых Герцептин вводился отдельно (H0649g) или в комбинации с Антрациклин плюс циклофосфамид или паклитаксел (исследование H0648g) предполагают, что доксорубицин и паклитаксел не влияют на фармакокинетику трастузумаба.
Фармакокинетические данные исследования H4613g / GO01305 свидетельствуют о том, что карбоплатин не влияет на фармакокинетику трастузумаба.
Одновременное применение анастрозола не повлияло на фармакокинетику трастузумаба.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста / Контрацепция
Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения Герцептином и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. Раздел 5.2).
Беременность
Исследования репродукции проводились на обезьянах. циномолгус с дозами, до 25 раз превышающими еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг / кг внутривенного препарата Герцептина, и не выявило каких-либо признаков нарушения фертильности или повреждения плода. Плацентарный перенос трастузумаба наблюдался в раннем (20-50 дни беременности) и позднем (120-150 дни беременности) периодах развития плода. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную способность. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать эффекты у людей, следует избегать применения Герцептина во время беременности, если только потенциальная польза для матери не перевешивает потенциальные риски для плода.
Постмаркетинговые сообщения о нарушении развития и / или функции почек в сочетании с маловодием, некоторые из которых связаны с фатальной гипоплазией легких у плода, у беременных, получавших Герцептин. При наступлении беременности женщину следует проинформировать о возможности причинения вреда плоду. Тщательный контроль со стороны многопрофильной бригады желателен в случае, если беременная женщина лечится Герцептином, или если беременность наступает во время лечения Герцептином или в течение 7 месяцев после последней дозы лекарства.
Время кормления
Исследование на обезьянах циномолгус во время кормления грудью, с дозами, в 25 раз превышающими еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг / кг внутривенного препарата Герцептина, показало, что трастузумаб секретируется с молоком. Присутствие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных обезьян не было связано с какими-либо побочными эффектами на рост или развитие от рождения до 1-месячного возраста. Неизвестно, секретируется ли трастузумаб с грудным молоком человека. Поскольку человеческий IgG1 секретируется с грудным молоком человека и потенциальный риск причинения вреда новорожденному неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии Герцептином и в течение 7 месяцев после приема последней дозы.
Плодородие
Данных о рождаемости нет.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Герцептин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Однако пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с введением препарата (см. Раздел 4.4), следует рекомендовать не водить машину и не работать с механизмами до тех пор, пока симптомы не исчезнут.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Наиболее серьезные и / или частые побочные реакции, о которых сообщалось до сих пор при использовании Герцептина (внутривенная форма и подкожная форма), включают: сердечную дисфункцию, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (в частности, нейтропению), инфекции и легочные побочные реакции.
Профиль безопасности препарата Герцептин для подкожного введения (оцененный у 298 и 297 пациентов, получавших препарат для внутривенного введения и препарат для подкожного введения, соответственно) в основном исследовании BO22227 на EBC был в целом аналогичен известному профилю безопасности препарата для внутривенного введения.
Тяжелые нежелательные явления (определенные в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений Национальный институт рака (NCI CTCAE grade ≥ 3) версия 3.0) были равномерно распределены между двумя препаратами Герцептина (52,3% соответственно против 53,5% для препарата для внутривенного введения по сравнению с препаратом для подкожного введения).
О некоторых побочных эффектах / реакциях при подкожном введении сообщалось с большей частотой:
• Серьезные побочные эффекты (выявляемые по большей части в контексте пребывания в больнице или продления пребывания в больнице): 14,1% для внутривенного препарата. против 21,5% для подкожного препарата. Разница в частоте СНЯ между препаратами в основном была связана с инфекциями с нейтропенией или без нее (4,4% против 8,1%) и сердечных приступов (0,7% против 1,7%).
• Послеоперационные инфекции хирургических ран (тяжелые и / или тяжелые): 1,7% соответственно. против 3,0% для препарата для внутривенного и подкожного введения;
• Административные реакции: 37,2% соответственно. против 47,8% для препарата для внутривенного введения и препарата для подкожного введения с фиксированной дозой.
• Гипертония: 4,7% соответственно. против 9,8% для препарата для внутривенного и подкожного введения.
Табличный список побочных реакций, возникающих при внутривенном введении препарата
В этом разделе были использованы следующие категории частот: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
В таблице 1 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в связи с использованием внутривенного Герцептина отдельно или в сочетании с химиотерапией в основных клинических испытаниях и в постмаркетинговых условиях.
Все включенные термины относятся к самому высокому проценту, наблюдаемому в основных клинических исследованиях.
Таблица 1. Нежелательные эффекты, о которых сообщалось при внутривенном введении Герцептина отдельно или в комбинации с химиотерапией в основных клинических испытаниях (N = 8386) и в постмаркетинговый период.
+ Указывает на нежелательные реакции, связанные с летальным исходом.
1 Указывает на побочные реакции, о которых сообщается в основном в связи с реакциями, связанными с введением. Для них нет конкретных процентов.
* Наблюдается при комбинированной терапии после лечения антрациклинами и в сочетании с таксанами.
Описание конкретных побочных реакций
Сердечная дисфункция
Застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA) является частой побочной реакцией, связанной с применением Герцептина, и может привести к летальному исходу. У пациентов, получавших Герцептин, наблюдались признаки и симптомы сердечной дисфункции, такие как одышка, ортопноэ, усиленный кашель, отек легких, галоп S3, снижение фракции выброса желудочков (см. Раздел 4.4).
В 3 ключевых клинических испытаниях адъювантного лечения EBC с помощью внутривенного препарата Герцептина, вводимого в сочетании с химиотерапией, частота сердечной дисфункции 3/4 степени (особенно симптоматической застойной сердечной недостаточности) была аналогичной у пациентов, получавших только химиотерапию (т. Е. У тех, кто имел не получал Герцептин) и у пациентов, получавших Герцептин последовательно с таксаном (0,3-0,4%). Процент был выше у пациентов, получавших Герцептин одновременно с таксаном (2,0%). В условиях неоадъювантной терапии опыт одновременного приема герцептина и низких доз антрациклина ограничен (см. Раздел 4.4).
Когда герцептин был назначен после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов в группе лечения в течение одного года после среднего периода наблюдения в 12 месяцев. В исследовании BO16348 после среднего периода наблюдения 8 лет частота тяжелой ХСН (NYHA III и IV) в группе герцептина в течение 1 года терапии герцептином (комбинированный анализ двух групп герцептина) составляла всего 0,8%, а Частота слабо симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4,6%.
Тяжелая обратимость ХСН наблюдалась у 71,4% пациентов, получавших Герцептин (определяется как последовательность, по меньшей мере, двух последовательных значений ФВЛЖ ≥50% после события). Обратимость слабо симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка продемонстрирована у 79,5% пациентов. Примерно 17% событий, связанных с сердечной дисфункцией, произошло после завершения лечения Герцептином.
В основных исследованиях лечения метастатического заболевания с помощью внутривенного препарата Герцептина частота сердечной дисфункции варьировала от 9% до 12%, когда препарат вводился в комбинации с паклитакселом, по сравнению с 1-4% для одного паклитаксела. Что касается монотерапии, то ставка составила 6–9%. Самый высокий уровень сердечной дисфункции наблюдался у пациентов, получавших Герцептин совместно с антрациклинами / циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем у антрациклинов / циклофосфамида отдельно (7-10%). В последующем клиническом исследовании с проспективным мониторингом сердечной функции было обнаружено, что частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составила 2,2% у пациентов, получавших герцептин и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79%), у которых в ходе этих клинических испытаний развилась сердечная дисфункция, улучшилось состояние после получения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности.
Реакции / гиперчувствительность, связанные с приемом препарата
В клинических исследованиях Герцептина наблюдались реакции, связанные с приемом (ARR) / реакции гиперчувствительности, такие как озноб и / или лихорадка, одышка, гипотензия, хрипы, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода, респираторный дистресс, сыпь, тошнота. Рвота и головная боль. (см. раздел 4.4). Частота ARR всех степеней варьировала между исследованиями в зависимости от показаний, метода сбора данных и назначения трастузумаба одновременно с химиотерапией или монотерапией.
В единичных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.
Гематотоксичность
Очень часто наблюдалась фебрильная нейтропения. Обычно развивающиеся побочные реакции включали: анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота эпизодов гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может немного увеличиваться при назначении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами.
Легочные события
Тяжелые легочные побочные реакции возникают в связи с применением Герцептина и были связаны с летальным исходом. К ним относятся, помимо прочего, легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, воспаление легких, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. Раздел 4.4).
Описание отдельных побочных реакций, связанных с подкожным введением препарата
Связанные с администрацией реакции
В базовом исследовании BO22227 частота ARR всех степеней составляла 37,2% при внутривенном введении препарата Герцептин и 47,8% при подкожном введении препарата Герцептин; тяжелые явления 3 степени были зарегистрированы у 2,0% и 1,7% пациентов соответственно; Не наблюдалось тяжелых явлений степени 4 или 5. Все тяжелые ARR, связанные с подкожным введением Герцептина, наблюдались во время одновременного введения химиотерапии. Наиболее частым тяжелым событием была гиперчувствительность к лекарствам.
Системные реакции включали гиперчувствительность, гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритему, зуд, отек и сыпь в месте инъекции.
Инфекции
Частота тяжелых инфекций (степень ≥ 3 по шкале NCI CTCAE) составила 5,0%. против 7,1% в группе внутривенного введения Герцептина и в группе подкожного введения Герцептина, соответственно.
Частота серьезных нежелательных явлений с точки зрения инфекций (большинство из которых были выявлены в контексте пребывания в больнице или продления пребывания в больнице) составляла 4,4% в группе внутривенных препаратов Герцептина и 8,1% в группе препаратов Герцептина для подкожных инъекций. Различия между составами в основном наблюдались во время фазы адъювантного лечения (монотерапия) и в основном были связаны с послеоперационными раневыми инфекциями, а также с некоторыми другими инфекциями, такими как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Все явления разрешились в среднем в течение 13 дней в группе внутривенного введения Герцептина и в среднем в течение 17 дней в группе подкожного введения Герцептина.
Гипертонические события
В базовом исследовании BO22227 более чем в два раза больше пациентов сообщили о гипертонии всех степеней в группе подкожного введения Герцептина (4,7% против 9,8% для внутривенных и подкожных препаратов, соответственно), с более высоким процентом пациентов с тяжелыми событиями (степень NCI CTCAE ≥ 3) по сравнению с 2,0% для внутривенных и подкожных препаратов, соответственно. Все пациенты, кроме одного, которые сообщили о тяжелой артериальной гипертензии, имели в анамнезе артериальную гипертензию до включения в исследование. Некоторые из тяжелых событий произошли в день инъекции.
Иммуногенность
В режиме неоадъювант-адъювант у 7,1% пациентов, получавших внутривенный препарат Герцептина, и у 14,6% пациентов, получавших подкожный препарат Герцептина, развились антитела к трастузумабу (независимо от наличия антител на исходном уровне). У 16,3% пациентов, получавших подкожный препарат Герцептин, вырабатывались антитела против вспомогательного вещества гиалуронидазы (rHuPH20).
Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако фармакокинетика, эффективность (определяемая на основе полного патологического ответа [pCR]) и безопасность препарата Герцептин для внутривенного введения и препарата Герцептин для подкожного введения, по-видимому, не были нарушены этими антителами.
Подробная информация о мерах, которые необходимо принять для минимизации рисков в соответствии с Планом управления рисками ЕС, представлена в параграфе 4.4.
Переход от лечения внутривенным препаратом Герцептина к лечению подкожной формой Герцептина и наоборот.
В исследовании MO22982 изучали переход от лечения препаратом Герцептин для внутривенного введения к лечению препаратом Герцептин для подкожного введения, с основной целью оценить предпочтение пациентом внутривенного или подкожного введения трастузумаба.В ходе исследования были проанализированы 2 группы (одна из которых получала препарат для подкожного введения, а другая - препарат для подкожного введения через устройство для доставки) с использованием перекрестного дизайна с двумя плечами, в результате чего 488 пациентов были рандомизированы на одну из двух различных последовательностей лечения Герцептином. три недели (iv [циклы 1-4] → sc [циклы 5-8] или sc [циклы 1-4] → iv [циклы 5-8]). Оба пациента не получали внутривенное лечение герцептином. (20,3%) или ранее подвергавшиеся воздействию Герцептина в / в. (79,7%) .. Для в.в. → s.c. (комбинированные группы препарата для подкожного введения во флаконе и препарата для подкожного введения через устройство для введения) частота нежелательных явлений (все степени) была описана до переключения (циклы 1-4) и после переключения (циклы 5-8), соответственно) как 53,8% по сравнению с . 56,4%; для последовательности s.c. → e.v. (объединенные когорты ПК во флаконе и ПК через устройство доставки), частота нежелательных явлений (все степени) была описана до и после переключения как 65,4% по сравнению с 48,7%.
До перехода (циклы 1-4) частота возникновения серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3 степени и прекращения лечения из-за нежелательных явлений была низкой (
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после выдачи разрешения на лекарство, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности на сайте www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Разовые дозы препарата Герцептина для подкожного введения, максимум до 960 мг, вводились без каких-либо побочных эффектов.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, моноклональные антитела.
Код УВД: L01XC03.
Препарат Герцептина для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, используемый для увеличения дисперсии и абсорбции лекарств, вводимых одновременно подкожно.
Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против рецептора 2 фактора роста эпителия человека (HER2). Сверхэкспрессия HER2 наблюдается в 20-30% случаев первичного рака молочной железы. Исследования показали, что пациенты с раком груди с гиперэкспрессией HER2 имеют более короткую выживаемость без признаков заболевания, чем пациенты с раком без гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать в кровоток и измеряться в образцах сыворотки.
Механизм действия
Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV, перимембранозной областью внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 ингибирует лиганд-независимую передачу сигналов HER2 и предотвращает протеолитическое расщепление его внеклеточного домена, что является механизмом активации HER2. Следовательно, трастузумаб показан либо in vitro что у животных, чтобы иметь возможность подавлять пролиферацию опухолевых клеток человека, которые сверхэкспрессируют HER2. Кроме того, трастузумаб является мощным медиатором клеточно-опосредованной антителозависимой цитотоксичности (ADCC). В пробирке Было показано, что опосредованная трастузумабом ADCC преимущественно воздействует на опухолевые клетки, сверхэкспрессирующие HER2, по сравнению с опухолевыми клетками, не обладающими сверхэкспрессией HER2.
Идентификация сверхэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2
Выявление сверхэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы
Герцептин следует использовать только у онкологических больных со сверхэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, как это определено точным и проверенным тестом. Сверхэкспрессию HER2 необходимо идентифицировать с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ) фиксированных срезов опухоли (см. Раздел 4.4). Амплификацию гена HER2 необходимо идентифицировать гибридизацией. на месте флуоресценцией (FISH) или гибридизацией на месте хромогенный (CISH) фиксированных срезов опухоли. Пациенты, демонстрирующие выраженную сверхэкспрессию HER2 с указанием показателя IHC 3+ или положительного результата FISH или CISH, являются кандидатами на лечение Герцептином.
Чтобы гарантировать точные и воспроизводимые результаты, тесты должны проводиться в специализированных лабораториях, способных гарантировать валидацию аналитических процедур.
Рекомендуемая система оценки моделей маркировки IHC представлена в Таблице 2:
Таблица 2: Рекомендуемая система для оценки моделей маркировки IHC
В целом, тест FISH считается положительным, если отношение количества копий гена HER2 на опухолевую клетку к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2 или если имеется более 4 копий гена HER2. ген на клетку опухоль, если хромосома 17 не используется в качестве эталона.
В целом, тест CISH считается положительным, если в более чем 50% раковых клеток имеется более 5 копий гена HER2 на ядро.
Для получения полных инструкций по выполнению и интерпретации тестов обратитесь к брошюрам, прилагаемым к утвержденным тестовым пакетам FISH и CISH. Могут также применяться официальные рекомендации по тестированию HER2.
Для любого другого метода, который может использоваться для оценки экспрессии белка или гена HER2, анализы должны выполняться исключительно лабораториями, которые гарантируют оптимальное выполнение проверенных методов. Эти методы должны быть ясными, точными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать сверхэкспрессию HER2, и должны уметь отличать умеренную (уровень 2+) от высокой (уровень 3+) избыточную экспрессию HER2.
Клиническая эффективность и безопасность
Метастатический рак груди
Внутривенный препарат
Герцептин использовался в клинических испытаниях монотерапии у пациентов с MBC с опухолями, характеризующимися сверхэкспрессией HER2 и неудачей одного или нескольких режимов химиотерапии при метастатическом заболевании (только Герцептин).
Герцептин также использовался в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, не проходящих химиотерапию по поводу их метастатического заболевания. Пациенты, предварительно получавшие адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, получали паклитаксел (175 мг / м2, вводимый в виде инфузии в течение 3 часов) с герцептином или без него. В опорном исследовании доцетаксела (100 мг / м2, вводимого в виде инфузии в течение 1 часа) с герцептином или без него, 60% пациентов ранее получали адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов. Пациенты получали Герцептин до прогрессирования заболевания.
Эффективность Герцептина в комбинации с паклитакселом у пациентов, ранее не получавших адъювантную терапию антрациклинами, не изучалась. Однако комбинация Герцептин + доцетаксел была эффективной независимо от того, получали ли пациенты предшествующую адъювантную терапию антрациклинами.
В методе, используемом для анализа сверхэкспрессии HER2 и определения права пациентов участвовать в основных клинических испытаниях с использованием монотерапии Герцептином и Герцептином плюс паклитакселом, использовалось иммуногистохимическое окрашивание HER2 фиксированного материала из опухолей молочной железы с использованием мышиных моноклональных антител CB11 и 4D5. Эти ткани фиксировали формалином или фиксатором Буэна. Этот метод анализа, используемый в клинических испытаниях и выполняемый в центральной лаборатории, использовал шкалу от 0 до 3+. Пациенты, классифицированные по окраске 2+ или 3+, были включены, в то время как пациенты с окраской 0 или 1+ были исключены. Более 70% включенных пациентов имели гиперэкспрессию 3+. Полученные данные свидетельствуют о том, что положительные эффекты были выше у пациентов с более высоким уровнем сверхэкспрессии HER2 (3+).
Основным методом анализа, использованным для определения HER2-положительности в базовом исследовании с доцетакселом, независимо от того, был ли он связан с герцептином, был иммуногистохимический анализ. Меньшая часть пациентов была протестирована путем гибридизации. на месте по флуоресценции (FISH). В этом исследовании 87% включенных пациентов характеризовались IHC3 + заболеванием и 95% IHC3 + и / или FISH-положительным заболеванием.
Еженедельное введение при метастатическом раке груди
Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии приведены в таблице 3:
Таблица 3: Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии
ВДП = время до прогрессирования; "нет данных" указывает, что это не могло быть оценено или что это еще не было достигнуто.
1. Исследование H0649g: субпопуляции пациентов с IHC3 +
2. Исследование H0648g: субпопуляции пациентов с IHC3 +
3. Исследование M77001: популяция, планирующая лечение, результаты через 24 месяца.
Комбинированное лечение Герцептином с анастрозолом
Герцептин изучался в сочетании с анастрозолом для лечения первой линии пациентов в постменопаузе с гормональным рецептором HER2, сверхэкспрессирующим MBC (например, рецептор эстрогена (ER) и / или рецептор прогестерона (PR)). Выживаемость без прогрессирования заболевания увеличилась вдвое в группе герцептина и анастрозола по сравнению с группой монотерапии анастрозолом (4,8 месяца против 2,4 месяца). По другим параметрам улучшения, наблюдаемые в комбинированной группе, были: общий ответ (16,5% против 6,7%), клиническая польза (42,7% против 27,9%), время до прогрессирования (4, 8 месяцев против 2,4 месяца). Не было разницы между двумя группами по времени и продолжительности ответа. Средняя общая выживаемость была увеличена на 4,6 месяца для пациентов в комбинированной группе. Разница не была статистически значимой, однако более половины пациентов, включенных в группу монотерапии анастрозолом, перешли на схему, содержащую герцептин, после прогрессирования заболевания.
Назначение каждые три недели при метастатическом раке молочной железы
Результаты эффективности несравнительных исследований, проведенных как при монотерапии, так и при комбинированной терапии, сведены в Таблицу 4:
Таблица 4: Результаты эффективности несравнительных исследований, проведенных при монотерапии и комбинированной терапии
ВДП = время до прогрессирования; "нет данных" указывает, что это не могло быть оценено или что это еще не было достигнуто.
1. Исследование WO16229: ударная доза 8 мг / кг, затем 6 мг / кг каждые 3 недели.
2. Исследование MO16982: ударная доза 6 мг / кг в неделю 3 раза; с последующим приемом 6 мг / кг каждые 3 недели
3. Исследование BO15935
4. Исследование MO16419
Сайты прогресса
Частота прогрессирования печени была значительно снижена у пациентов, получавших комбинацию герцептин-паклитаксел, по сравнению с одним паклитакселом (21,8% против 45,7%; р = 0,004). У большего числа пациентов, получавших герцептин и паклитаксел, наблюдалось прогрессирование центральной нервной системы, чем у пациентов, получавших только паклитаксел (12,6% против 6,5%; р = 0,377).
Рак молочной железы на ранней стадии (адъювантная установка)
Внутривенный препаратРак груди на ранней стадии определяется как инвазивный неметастатический первичный рак груди.
Использование Герцептина в адъювантной терапии было проанализировано в 4 крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях:
• Исследование BO16348 было разработано для сравнения лечения Герцептином каждые три недели в течение одного и двух лет и наблюдения только за пациентами с HER2-положительным EBC после операции, стандартной химиотерапии и лучевой терапии (если применимо). Также было проведено сравнение между лечением Герцептином в течение одного года и лечением Герцептином в течение двух лет. Пациентам, которые собирались получать Герцептин, вводили начальную нагрузочную дозу 8 мг / кг, а затем 6 мг / кг каждые три недели в течение одного или двух лет.
- Исследования NSABP B-31 и NCCTG N9831, которые включают объединенный анализ, были разработаны для оценки клинической полезности комбинации лечения герцептином с паклитакселом после химиотерапии с AC; Кроме того, в исследовании NCCTG N9831 также оценивали добавление Герцептина последовательным образом по сравнению с химиотерапией AC → P у пациентов с HER2-положительным EBC после операции.
- Исследование BCIRG 006 было разработано для оценки связи лечения герцептином с доцетакселом после химиотерапии с AC или с доцетакселом и карбоплатином у пациентов с HER2-положительным EBC после операции.
Ранняя стадия рака молочной железы в исследовании BO16348 была ограничена первичной инвазивной операбельной аденокарциномой молочной железы с положительными подмышечными лимфатическими узлами или отрицательными подмышечными лимфатическими узлами, если опухоль имела диаметр не менее 1 см.
В объединенном анализе NSABP B-31 и NCCTG N9831, EBC был ограничен женщинами с операбельным раком груди высокого риска, определенным как HER2-положительный и положительный подмышечный лимфатический узел или HER2-положительный и отрицательный подмышечный узел с характеристиками высокого риска (размер опухоли > 1 см и ER отрицательный или размер опухоли> 2 см, независимо от гормонального статуса).
В исследовании BCIRG 006 HER2-положительный EBC был ограничен пациентами с положительными или отрицательными узлами с высоким риском, определяемым как отсутствие поражения лимфатических узлов (pN0), и по крайней мере 1 из следующего: размер опухоли более 2 см, рецепторы эстрогена и прогестерон отрицательный, гистологический и / или ядерный класс 2-3 или возраст
В таблице 5 суммированы результаты эффективности исследования BO16348 после среднего периода наблюдения 12 месяцев * и 8 лет **:
Таблица 5: Результаты исследования эффективности BO16348
* Одногодичная ко-первичная конечная точка DFS против наблюдение достигло предопределенного статистического предела
** Окончательный анализ (включая переход 52% пациентов из группы наблюдения к Герцептину)
*** Существует несоответствие в общей выборке из-за небольшого количества рандомизированных пациентов после даты отсечения для среднего последующего анализа, составляющего 12 месяцев.
Результаты промежуточного анализа эффективности превысили заданный статистический предел протокола сравнения Герцептина за 1 год. противнаблюдение. После среднего периода наблюдения в течение 12 месяцев отношение рисков (HR) для безрецидивной выживаемости (DFS) составило 0,54 (95% ДИ 0,44-0,67), что означает абсолютную пользу с точки зрения 2-летнего отсутствия заболевания. выживаемость - 7,6 процентных пункта (85,8% против 78,2%) в пользу руки Герцептина.
После среднего периода наблюдения в 8 лет был проведен окончательный анализ, который показал, что лечение Герцептином в течение одного года было связано со снижением риска на 24% по сравнению с одним наблюдением (ОР = 0,76, ДИ 95% 0,67–0,86). Это дает абсолютное преимущество с точки зрения 8-летней выживаемости без прогрессирования в 6,4 процентных пункта в пользу лечения Герцептином в течение одного года.
В этом окончательном анализе продление лечения Герцептином на два года не показало каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с лечением в течение 1 года [HR DFS в 2-летней популяции с намерением лечиться (ITT). против 1 год = 0,99 (95% ДИ: 0,87–1,13), значение p = 0,90 и ОС HR = 0,98 (0,83–1,15); значение p = 0,78]. Частота бессимптомной сердечной дисфункции увеличивалась в группе лечения в течение 2 лет (8,1%).против 4,6% в группе лечения в течение 1 года). У большего числа пациентов было по крайней мере одно нежелательное явление 3 или 4 степени в группе лечения в течение 2 лет (20,4%), чем в группе лечения в течение 1 года (16,3%).
В исследованиях NSABP B-31 и NCCTG N9831 Герцептин вводили в комбинации с паклитакселом после химиотерапии AC.
Доксорубицин и циклофосфамид вводили одновременно следующим образом:
- доксорубицин внутривенно, 60 мг / м2, каждые 3 недели в течение 4 циклов.
- циклофосфамид внутривенно, 600 мг / м2 в течение 30 минут, каждые 3 недели в течение 4 циклов.
Паклитаксел в комбинации с Герцептином вводили следующим образом:
- паклитаксел внутривенный - 80 мг / м2 в виде непрерывной внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 12 недель,
или
- паклитаксел внутривенный - 175 мг / м 2 в виде непрерывной внутривенной инфузии, вводимой один раз в 3 недели в течение 4 циклов (1 день каждого цикла).
Результаты эффективности объединенного анализа NSABP B-31 и NCCTG 9831 на момент окончательного анализа DFS * суммированы в таблице 6. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,8 года для пациентов в группе AC → P. и 2,0 года для пациентов в группе AC → PH.
Таблица 6: Резюме результатов эффективности комбинированного анализа исследований NSABP B-31 и NCCTG 9831 на момент окончательного анализа DFS *
А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; H: трастузумаб
* При средней продолжительности наблюдения 1,8 года для пациентов в группе AC → P и 2,0 года для пациентов в группе AC → PH.
** Значение p для OS не превышало заранее установленный статистический предел для сравнения AC → PH по сравнению с AC → P.
В отношении кконечная точка первичный, DFS, добавление Герцептина к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Соотношение рисков означает абсолютную выгоду с точки зрения 3-летней безрецидивной выживаемости в 11,8 процентных пункта (87,2%). против75,4%) в пользу руки AC → PH (Герцептин).
Во время обновления безопасности после следовать за в среднем 3,5–3,8 года, анализ DFS подтвердил степень выгоды, показанную в окончательном анализе DFS. Несмотря на переход к Герцептину в контрольной группе, добавление Герцептина к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Добавление Герцептина к химиотерапии паклитакселом также привело к снижению риска смерти на 37%.
Окончательный заранее запланированный анализ ОС, полученный в результате комбинированного анализа исследований NSABP B-31 и NCCTG 9831, был проведен в то время, когда произошло 707 смертей (средний период наблюдения 8,3 года в группе AC → PH). По сравнению с тем, что наблюдалось при лечении AC → P, лечение AC → PH привело к статистически значимому улучшению OS (стратифицированный HR = 0,64; 95% ДИ [0,55 - 0,74]; p-значение log-rank
Окончательные результаты OS, полученные в результате комбинированного анализа исследований NSABP B-31 и NCCTG 9831, суммированы в Таблице 7 ниже.
Таблица 7: Окончательный анализ общей выживаемости, полученный в результате комбинированного анализа исследований NSABP B-31 и NCCTG 9831
А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; H: трастузумаб
Анализ DFS был также проведен в окончательном анализе ОС, полученном в результате комбинированного анализа исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831. Обновленные результаты анализа DFS (стратифицированный HR = 0,61; 95% ДИ [0,54–0,69]) показали аналогичную пользу DFS, что и при первичном окончательном анализе DFS, несмотря на то, что 24,8% пациентов в группе AC → P переходили на лечение герцептином. . Безрецидивная выживаемость составила 77,2% (95% ДИ: 75,4–79,1%) в группе AC → PH, по оценкам, в 8 лет, с абсолютным преимуществом в 11,8% по сравнению с группой AC → P.
В исследовании BCIRG 006 Герцептин вводили в комбинации с доцетакселом, после химиотерапии AC (AC → DH) или в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (DCarbH).
Доцетаксел вводили следующим образом:
- доцетаксел внутривенный - 100 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа, вводится каждые 3 недели в течение 4 циклов (2-й день первого цикла доцетаксела, затем 1-й день каждого последующего цикла)
или
- доцетаксел внутривенно - 75 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа, вводится каждые 3 недели в течение 6 циклов (2-й день первого цикла, затем 1-й день каждого последующего цикла)
с последующим:
- карбоплатин - целевая AUC = 6 мг / мл / мин, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30-60 минут, повторяемых каждые 3 недели, всего шесть циклов.
Герцептин назначался один раз в неделю в сочетании с химиотерапией, а затем каждые 3 недели в течение 52 недель.
Результаты эффективности BCIRG 006 суммированы в таблицах 8 и 9. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,9 года в группе AC → D и 3,0 года в каждой из групп AC → DH и DCarbH.
Таблица 8: Резюме анализов эффективности из исследования BCIRG 006 AC → D против AC → DH
AC → D = доксорубицин в комбинации с циклофосфамидом, за которым следует доцетаксел; AC → DH = доксорубицин в комбинации с циклофосфамидом, за которым следует доцетаксел в комбинации с трастузумабом; ДИ = доверительный интервал.
Таблица 9: Резюме анализов эффективности исследования BCIRG 006 AC → D против DCarbH
AC → D = доксорубицин в комбинации с циклофосфамидом, за которым следует доцетаксел; DCarbH = доцетаксел,
карбоплатин и трастузумаб; ДИ = доверительный интервал
В исследовании BCIRG 006 по отношению к первичной конечной точке, DFS, отношение рисков выражается в абсолютном преимуществе с точки зрения 3-летней безрецидивной выживаемости в 5,8 процентных пункта (86,7% против 80,9%) в пользу группы AC → DH (Герцептин) и 4,6 процентных пункта (85,5% против 80,9%) в пользу группы DCarbH (Герцептин) по сравнению с AC → D.
В исследовании BCIRG 006 213/1075 пациентов в группе DCarbH (TCH), 221/1074 пациентов в группе AC → DH (AC → TH) и 217/1073 в группе AC → D (AC → T) имели показатели Карновского. статус ≤90 (80 или 90). В этой подгруппе пациентов не наблюдалось преимущества безрецидивной выживаемости (DFS) (отношение рисков = 1,16; 95% ДИ [0,73; 1,83] для группы DCarbH (TCH). против AC → D (AC → T); коэффициент опасности 0,97; 95% ДИ [0,60; 1,55] для плеча AC → DH (AC → TH) против AC → D).
Кроме того, был проведен анализ постфактум изучение данных, полученных в результате совместного анализа (JA) исследований NSABP B-31 / NCCTG N9831 и клинического исследования BCIRG006, объединяющего события DFS и симптоматических сердечных событий, как показано в таблице 10.
Таблица 10: Анализ постфактум изучение результатов совместного анализа (JA) исследований NSABP B-31 / NCCTG N9831 и клинического исследования BCIRG006, объединяющего события DFS и симптоматических сердечных событий
А: доксуробицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; D: доцетаксел; Карб: карбоплатин; H: трастузумаб
ДИ = доверительный интервал
* На момент окончательного анализа DFS. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,8 года в группе AC → P и 2,0 года в группе AC → PH.
Ранняя стадия рака молочной железы (неоадъювантно-адъювантный режим)
Внутривенный препарат
На сегодняшний день нет доступных результатов, сравнивающих эффективность герцептина, вводимого с химиотерапией в адъювантном режиме, по сравнению с неоадъювантным / адъювантным режимом.
В условиях неоадъювантно-адъювантной терапии многоцентровое рандомизированное клиническое исследование MO16432 было разработано для оценки клинической эффективности одновременного введения герцептина с неоадъювантной химиотерапией, содержащей как антрациклин, так и таксан, с последующим введением адъювантного герцептина, в сумме до 1 год лечения. В исследование были включены пациенты с впервые выявленным местнораспространенным (стадия III) или воспалительным EBC.Пациенты с опухолями HER2 + были рандомизированы для получения неоадъювантной химиотерапии одновременно с неоадъювантной адъювантной химиотерапией герцептином или только неоадъювантной химиотерапией.
В исследовании MO16432 Герцептин (нагрузочная доза 8 мг / кг с последующей поддерживающей дозой 6 мг / кг каждые 3 недели) назначался одновременно с 10 курсами неоадъювантной химиотерапии следующим образом:
- Доксорубицин 60 мг / м2 и паклитаксел 150 мг / м2, вводимые каждые 3 недели в течение 3 циклов,
с последующим
- Паклитаксел 175 мг / м2 вводится каждые 3 недели в течение 4 циклов,
с последующим
- CMF в 1 и 8 день каждые 4 недели в течение 3 циклов,
за которым после операции последовали
- дополнительные курсы адъювантного Герцептина (по окончании 1 года терапии).
Результаты исследования МО16432 приведены в таблице 11. Средняя продолжительность наблюдения в группе Герцептина составила 3,8 года.
Таблица 11: Результаты исследования эффективности MO16432
* определяется как отсутствие инвазивной карциномы в груди и подмышечных лимфатических узлах
Абсолютное преимущество в 13 процентных пунктов в пользу группы Герцептина с точки зрения 3-летней выживаемости без событий (65% против 52%).
Подкожный состав
Исследование BO22227 было проведено, чтобы продемонстрировать не меньшую эффективность препарата Герцептин для подкожного введения по сравнению с препаратом Герцептин для внутривенного введения на основании общих первичных конечных точек фармакокинетики и эффективности. В общей сложности 595 пациентов с операбельным или местнораспространенным HER2-положительным раком молочной железы (LABC), включая воспалительный рак молочной железы, прошли восемь курсов внутривенного введения Герцептина или подкожного введения Герцептина одновременно с химиотерапией (4 курса доцетаксела, 75 мг / м2 путем внутривенной инфузии). с последующими 4 курсами FEC ([5-фторурацил, 500 мг / м2 эпирубицина, 75 мг / м2 циклофосфамида, 500 мг / м2 для каждого внутривенного болюса или инфузии]) с последующим хирургическим вмешательством и продолжением терапии препаратом Герцептина для внутривенного введения или Препарат Герцептина для подкожного введения в соответствии с исходной рандомизацией для дополнительных 10 циклов, всего один год лечения.
Анализ первичной конечной точки эффективности, pCR, определяемой как отсутствие инвазивных раковых клеток в молочной железе, выявил показатели 40,7% (95% ДИ: 34,7-46,9) в группе, получавшей внутривенное введение Герцептина, и 45,4% (ДИ 95%: 34,7-46,9). 95% ДИ: 39,2-51,7%) в группе подкожного введения Герцептина: разница в 4,7 процентных пункта в пользу группы подкожного введения Герцептина. Нижний предел одностороннего доверительного интервала 97,5% для разницы в уровнях pCR составлял -4,0, демонстрируя не меньшую эффективность препарата Герцептин для подкожного введения по сравнению с препаратом Герцептин для внутривенного введения. Дополнительную первичную фармакокинетическую конечную точку см. В разделе 5.2. Сравнительный профиль безопасности см. В разделе 4.8.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательство по представлению результатов исследований Герцептина во всех подгруппах педиатрической популяции при раке молочной железы (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 «Фармакокинетические свойства.
Фармакокинетика трастузумаба в дозе 600 мг, вводимой подкожно каждые три недели, сравнивалась с внутривенным путем (нагрузочная доза 8 мг / кг, поддерживающая доза 6 мг / кг каждые три недели) в исследовании III фазы BO22227. Фармакокинетические результаты сопутствующей первичной конечной точки, цикла 8 перед введением дозы (Ctrough), продемонстрировали не меньшую эффективность подкожного герцептина по сравнению с внутривенным герцептином, скорректированным в соответствии с массой тела.
Среднее значение Ctrough во время фазы неоадъювантного лечения в точке перед введением дозы в цикле 8 было выше в группе подкожного введения Герцептина (78,7 мкг / мл) по сравнению с группой внутривенного введения Герцептина в исследовании (57,8 мкг / мл). Во время фазы адъювантного лечения, в точке определения перед введением дозы цикла 13, наблюдаемые средние значения C
Среднее значение Tmax после подкожного введения составляло приблизительно 3 дня с высокой индивидуальной вариабельностью (диапазон: 1-14 дней). Как и ожидалось, среднее значение Cmax было ниже при подкожном введении Герцептина (149 мкг / мл) по сравнению с группой внутривенного введения (значение в конце инфузии: 221 мкг / мл).
Средняя AUC через 0–21 день после цикла приема дозы 7 была примерно на 10% выше для препарата Герцептина для подкожного введения по сравнению с препаратом Герцептин для внутривенного введения, со средними значениями AUC 2268 мкг / мл / день и 2056 мкг / мл, соответственно. AUC через 0–21 день после введения дозы цикла 12 была примерно на 20% выше при подкожном введении Герцептина, чем при внутривенном введении Герцептина, со средними значениями AUC 2610 мкг / мл / день и 2179 мкг / мл / день, соответственно. Ввиду значительного влияния массы тела на клиренс трастузумаба и использования фиксированной дозы для подкожного введения разница в экспозиции между подкожным и внутривенным введением зависела от веса: у пациентов с массой тела 90 кг) AUC составляла На 20% ниже после подкожного лечения по сравнению с внутривенным лечением.
Для описания фармакокинетических концентраций, наблюдаемых после введения Herceptin E.V. и Herceptin S.C .. у пациентов с EBC, популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным удалением из центрального отдела была подготовлена с использованием набора фармакокинетических данных Herceptin E.V. и Герцептин С. из исследования III фазы BO22227. Биодоступность трастузумаба, вводимого в виде подкожного препарата, составила 77,1%, а константа скорости абсорбции первого порядка составила 0,4 день-1. Линейный клиренс составлял 0,111 л / день, а объем центрального отсека (Vc) составлял 2,91 л. Значения параметра Михаэлиса-Ментен составляли 11,9 мг / день и 33,9 мкг / мл для Vmax и Km соответственно. Вес тела и сывороточная аланинаминотрансфераза (SGPT / ALT) показали статистически значимое влияние на фармакокинетику; тем не менее, моделирование показало, что у пациентов с EBC коррекции дозы не требуется. Прогнозируемые населением значения параметров фармакокинетического воздействия (медиана 5-95 процентилей) для S.C. Герцептин у пациентов с EBC показаны в Таблице 12 ниже.
Таблица 12 Фармакокинетические значения экспозиции, прогнозируемые для популяции (медиана 5–95 процентилей) для режима введения 600 мг Герцептина S.C. каждые 3 недели. у пациентов с впадиной EBC они составляли 90,4 мкг / мл и 62,1 мкг / мл соответственно. На основании данных, наблюдаемых в исследовании BO22227, устойчивое состояние при внутривенном введении было достигнуто в цикле 8. При подкожном введении Герцептина концентрации были приблизительно стабильными после цикла 7 (перед введением цикла 8) с небольшим увеличением концентрации (
Состав для п / к через устройство для введения
Исследование фазы I (BO25532) продемонстрировало, что раствор Герцептина 600 мг для инъекций через устройство для введения сравним (с использованием стандартного доверительного интервала биоэквивалентности 0,8–1,25) с раствором Герцептина 600 мг для инъекций во флаконе, вводимом шприцем. 114 здоровых добровольцев мужского пола получали однократную фиксированную дозу 600 мг (n = 58 устройств доставки, n = 56 шприцев). Отношение геометрических средних и 90% ДИ для первичных фармакокинетических конечных точек составляло 1,01 [90% ДИ: 0,959–1,07] и 1,02 [90% ДИ: 0,956–1, соответственно, 10] для AUC0–21 дней и Cmax.
Вымывание трастузумаба
Период вымывания трастузумаба оценивали после подкожного введения с использованием популяционной фармакокинетической модели. Результаты этого моделирования показывают, что по крайней мере 95% пациентов достигнут концентрации
05.3 Доклинические данные по безопасности
Не было доказательств острой токсичности или токсичности, связанной с повторной дозой, в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев, а также репродуктивной токсичности в исследованиях тератогенности, женской плодовитости или токсичности в последнем гестационном / переходном периоде. Герцептин не генотоксичен. Исследование трегалозы, одного из основных вспомогательных веществ препарата, не выявило какой-либо токсичности.
Долгосрочные исследования на животных не проводились для определения канцерогенного потенциала Герцептина или его влияния на мужскую фертильность.
Были проведены исследование однократной дозы на кроликах и 13-недельное исследование токсичности при повторной дозе на обезьянах. циномолгус. Исследование на кроликах было специально проведено для изучения аспектов местной переносимости. 13-недельное исследование было проведено для подтверждения того, что изменение способа введения и использование нового вспомогательного вещества рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPH20) не влияет на характеристики безопасности Герцептина. Подкожный препарат Герцептина хорошо переносился как местно, так и системно.
Гиалуронидаза содержится в большинстве тканей человеческого тела. Доклинические данные, относящиеся к рекомбинантной гиалуронидазе человека, не выявляют особых рисков для людей, основанных на традиционных исследованиях токсичности многократных доз, которые включали конечные точки фармакологической безопасности. Исследования репродуктивной токсичности, проведенные с rHuPH20, выявили эмбриофетотоксичность у мышей при высоких системных воздействиях, но не продемонстрировали тератогенный потенциал.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20)
L-гистидин
Моногидрат гидрохлорида L-гистидина
α, α-дигидрат трегалозы
L-метионин
Полисорбат 20
Вода для инъекций
06.2 Несовместимость "
Препарат Герцептина для подкожного введения через устройство для введения готов к использованию.
06.3 Срок действия »
18 месяцев
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Храните устройство для введения в холодильнике (2-8 ° C).
Не мерзни.
Храните устройство для введения в оригинальной коробке, чтобы защитить его от света.
После извлечения из холодильника устройство для введения следует использовать в течение 6 часов и хранить при температуре не выше 30 ° C.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Устройство для введения, содержащее 5 мл раствора (600 мг трастузумаба).
Каждая упаковка содержит устройство для введения с 5 мл раствора для инъекций в картридже (силиконовое стекло типа I), снабженное поршнем и пробкой (оба из бутилкаучука, покрытого фторсодержащей смолой) и закрытые крышкой (алюминий).
Герметичный картридж вставляется в (пластиковый) корпус устройства для введения, который также содержит внутренний (пластиковый) корпус с инъекционной иглой и иглой для картриджа (обе из нержавеющей стали), соединенные вместе небольшой трубкой (полиуретан и полиэтилен низкой плотности. ).
Устройство для введения также оснащено источником питания (пластик), датчиком тела (пластик) и секцией для крепления к телу (полиэтиленовая подставка с акриловым клеем).
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Перед применением Герцептин следует визуально проверить, чтобы убедиться в отсутствии частиц или обесцвечивания. Допускается наличие пузырьков воздуха. Запрещается использовать продукт, если он упал или имеет видимые повреждения. Система управления не должна контактировать с водой.
Устройство администрирования предназначено только для одноразового использования.
После извлечения из холодильника, чтобы лекарство могло нагреться до комнатной температуры, устройство для введения следует хранить в течение 1 часа при комнатной температуре, не превышающей 30 ° C. Систему введения нельзя подвергать прямому воздействию солнечных лучей или иным образом нагревать (например, подвергать воздействию источника тепла), поскольку лекарственный препарат может разлагаться.
Устройство для введения не следует использовать вблизи сильных источников электромагнитного излучения, таких как рентгенографическое и магнитно-резонансное оборудование, используемое в медицинских учреждениях.
Устройство для введения и аккумулятор необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами. Если после инъекции игла продолжает выступать из устройства для введения, продукт необходимо поместить в коробку, которая должна быть закрыта и заклеена липкой лентой, чтобы избежать травм иглой. Устройство для введения внутри закрытого ящика и использованная батарея должны быть впоследствии утилизированы в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Roche Registration Limited
6 Соколиный путь
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/00/145/003
034949038
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 28 августа 2000 г.
Дата последнего обновления: 28 августа 2010 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Апрель 2015 г.