Активные ингредиенты: дабигатран (этексилат дабигатрана)
Прадакса 75 мг в твердых капсулах
Вкладыши в пакеты Pradaxa доступны для размеров упаковки:- Прадакса 75 мг в твердых капсулах
- Прадакса 110 мг в твердых капсулах
- Прадакса 150 мг в твердых капсулах
Почему используется прадакса? Для чего это?
Прадакса - это лекарство, которое содержит активное вещество дабигатрана этексилат. Он блокирует действие вещества в организме, которое участвует в образовании тромбов.
Прадакса используется для предотвращения образования тромбов в венах после операции по замене коленного или тазобедренного сустава у взрослых.
Противопоказания Когда не следует применять Прадакса
Не принимайте Прадаксу
- если у вас аллергия на дабигатрана этексилат или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
- если ваша функция почек сильно снижена
- если у вас продолжающееся кровотечение.
- если у вас есть травма органа, которая увеличивает риск сильного кровотечения.
- если у вас повышенная склонность к кровотечениям. Это может быть врожденное, по неизвестной причине или из-за других лекарств.
- если у вас серьезно снижена функция печени или заболевание печени, которое каким-то образом может привести к смерти.
- если вы принимаете кетоконазол или итраконазол внутрь, лекарства для лечения грибковых инфекций.
- если вы принимаете циклоспорин - лекарство для предотвращения эпизодов отторжения после трансплантации органов.
- Если вы принимаете дронедарон, лекарство, используемое для предотвращения повторения проблемы нерегулярного сердцебиения.
- если вы принимаете лекарства для предотвращения образования тромбов (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан или гепарин), за исключением случаев, когда вы переходите с одного лечения антикоагулянтами на другое или когда вводят артериальный венозный катетер и пропускают через него гепарин, чтобы он оставался открытым.
- если вам имплантировали искусственный клапан сердца.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Прадаксы
Перед приемом Прадаксы проконсультируйтесь с врачом. Вам также может потребоваться обратиться к врачу во время лечения Pradaxa, если у вас возникнут симптомы или вам понадобится операция. Сообщите своему врачу, если у вас есть или вы страдали каким-либо заболеванием или заболеванием, особенно любым из тех, которые включены в следующий список:
- если вы страдаете заболеванием печени, связанным с отклонениями в анализах крови, применение Прадаксы не рекомендуется.
- если у вас повышенный риск кровотечения, как это может быть в следующих ситуациях:
- если у вас недавно было кровотечение.
- если в прошлом месяце вам делали биопсию (хирургическое удаление ткани).
- если вы получили серьезные травмы (например, перелом костей, травму головы или любую травму, которая потребовала хирургического вмешательства).
- если вы страдаете воспалением пищевода или желудка.
- если у вас проблемы с забросом желудочного сока в пищевод.
- если вы принимали лекарства, которые могут увеличить риск кровотечения, такие как аспирин (ацетилсалициловая кислота), клопидогрель, тикагрелор.
- если вы принимаете противовоспалительные препараты, такие как диклофенак, ибупрофен, пироксикам.
- если у вас сердечная инфекция (бактериальный эндокардит).
- если вы знаете, что у вас нарушена функция почек или вы страдаете обезвоживанием (симптомы включают чувство жажды и мочеиспускание с уменьшенным количеством темной (концентрированной) мочи).
- если вам больше 75 лет.
- если он весит 50 кг или меньше.
- если у вас был сердечный приступ или вам поставили диагноз, повышающий риск сердечного приступа.
- если вам предстоит плановая операция. Прадакса необходимо будет временно прекратить из-за повышенного риска кровотечения во время и вскоре после операции. Если возможно, прием Прадаксы следует прекратить как минимум за 24 часа до операции.У пациентов с повышенным риском кровотечения врач может принять решение о прекращении лечения раньше.
- если вам предстоит внеплановая операция. Если возможно, операцию следует отложить до 12 часов после последней дозы Прадаксы. Если операцию нельзя отложить, может быть повышенный риск кровотечения. Ваш врач оценит риск кровотечения и срочность операции.
- если вам вставлена трубка (катетер) в спину: трубка может быть вставлена в вашу спину, например. для введения анестетиков или обезболивающих во время или после операции. Если вам дали прадакса после удаления катетера, ваш врач будет регулярно осматривать вас.
- Если вы упали или получили травму во время лечения, особенно если вы получили удар по голове, немедленно обратитесь к врачу. Ваш врач может счесть необходимым посетить вас, потому что вы подвержены высокому риску кровотечения.
Дети и подростки
Прадакса не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Взаимодействие. Какие лекарства или продукты могут изменить действие Прадаксы?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства. Например:
- Лекарства, снижающие свертываемость крови (например, варфарин, фенпрокумон, гепарин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор, ривароксабан)
- Противовоспалительные и обезболивающие (например, аспирин)
- Зверобой, лекарственное средство для лечения депрессии
- Антидепрессанты, называемые селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина.
- Рифампицин или кларитромицин, два антибиотика
- Лекарства для лечения нарушения сердечного ритма (например, амиодарон, дронедарон, хинидин, верапамил). Если вы принимаете лекарства, содержащие амиодарон, хинидин или верапамил, вам следует принимать уменьшенную дозу Прадаксы в 150 мг один раз в день в виде 2 капсул по 75 мг, поскольку может возрасти риск кровотечения. Прадакса и эти лекарства следует принимать вместе. Если вы принимаете лекарства, содержащие верапамил, и ваша функция почек снизилась более чем наполовину, вам следует принять уменьшенную дозу прадаксы, равную 75 мг, поскольку может возрасти риск кровотечения.
- Лекарства для лечения грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол), если только их не наносят на кожу.
- Лекарства для предотвращения прямых эпизодов после трансплантации органов (например, такролимус, циклоспорин)
- Вирусные лекарства от СПИДа (например, ритонавир)
- Лекарства для лечения эпилепсии (например, карбамазепин, фенитоин)
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Воздействие прадаксы на беременность и плод неизвестно. Вы не должны принимать Pradaxa, если вы беременны, если только ваш врач не сказал вам, что это безопасно. Если вы женщина с детородным потенциалом, вам следует избегать беременности во время лечения Прадакса.
Вы не должны кормить грудью во время лечения Pradaxa.
Вождение и использование машин
Известно, что прадакса не влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Pradaxa содержит желтый закат (E110)
Это лекарство содержит краситель, называемый желтым закатом (E110), который может вызывать аллергические реакции.
Доза, способ и время приема Как применять Прадакса: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом.
Рекомендуемая доза составляет 220 мг один раз в день (2 капсулы по 110 мг).
Если функция почек снижена более чем наполовину или если вам 75 лет и старше, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в день (2 капсулы по 75 мг).
Если вы принимаете лекарства, содержащие амиодарон, хинидин или верапамил, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в день (2 капсулы по 75 мг).
Если вы принимаете лекарства, содержащие верапамил, и ваша функция почек снизилась более чем наполовину, вам следует принять уменьшенную дозу прадаксы - 75 мг, поскольку может увеличиться риск кровотечения.
После операции по замене коленного сустава
Вы должны начать лечение Прадакса в течение 1-4 часов после завершения операции, принимая одну капсулу, а затем две капсулы один раз в день в течение 10 дней.
После операции по замене тазобедренного сустава
Вы должны начать лечение Pradaxa в течение 1-4 часов после завершения операции, принимая одну капсулу, а затем две капсулы один раз в день, в общей сложности 28-35 дней.
При обеих операциях лечение не следует начинать в случае кровотечения в месте операции.Если лечение нельзя начать до следующего дня после операции, дозирование следует начинать с дозы 2 капсулы один раз в день.
Прадакса можно принимать с пищей или без нее. Капсулу следует проглотить целиком, запивая стаканом воды, чтобы обеспечить высвобождение из желудка. Не разламывайте, не жуйте и не вынимайте гранулы из капсулы, так как это может увеличить риск кровотечения.
При использовании препарата Прадакса в блистерной упаковке соблюдайте следующие инструкции.
- извлеките капсулы из блистера, приподняв алюминиевую фольгу с обратной стороны.
- не проталкивайте капсулы через блистер.
- алюминиевую фольгу из блистера следует поднимать только при извлечении капсулы.
При использовании препарата Прадакса во флаконе соблюдайте следующие инструкции.
- бутылка открывается нажатием и поворотом крышки.
Изменение антикоагулянтной терапии
- Переход с лечения Pradaxa на лечение антикоагулянтами, вводимыми в виде инъекций: не начинайте лечение инъекционными антикоагулянтами (например, гепарином) до того, как прошли 24 часа с момента последнего введения Pradaxa.
- Переход от лечения антикоагулянтами, вводимыми в виде инъекций, на лечение прадакса: начните прием прадаксы за 0–2 часа до срока следующей инъекции.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много прадаксы
Если вы приняли больше Прадаксы, чем предусмотрено
Если вы приняли больше прадаксы, чем рекомендовано, у вас может быть повышенный риск кровотечения. Ваш врач может сделать анализ крови, чтобы оценить риск кровотечения.
Немедленно сообщите своему врачу, если вы приняли больше Прадаксы, чем предписано. В случае кровотечения может потребоваться хирургическое вмешательство или лечение с помощью переливания крови.
Если вы забыли принять Прадаксу
На следующий день продолжайте прием оставшихся суточных доз прадаксы в обычное время.
Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Прадаксу
Принимайте Pradaxa точно в соответствии с предписаниями. Не прекращайте прием Прадаксы без предварительной консультации с врачом. Прекращение приема Прадаксы может увеличить риск развития тромба у пациентов, получавших лечение после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Прадаксы
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Прадакса действует на систему свертывания крови, поэтому большинство побочных эффектов связано с такими признаками, как гематома или кровотечение.
Могут возникнуть серьезные или тяжелые кровотечения - это наиболее серьезные побочные эффекты, которые независимо от местоположения могут приводить к инвалидности, опасным для жизни или даже приводить к смерти. В некоторых случаях кровотечение может быть незаметным.
Если вы испытываете какое-либо кровотечение, которое не проходит спонтанно, или если вы испытываете симптомы чрезмерного кровотечения (исключительная слабость, чувство усталости, бледность кожи, головокружение, головная боль или необъяснимый отек), немедленно обратитесь к врачу.
Ваш врач может принять решение о тщательном осмотре или изменении лечения.
Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникнет серьезная аллергическая реакция, которая вызывает затруднение дыхания или головокружение.
Побочные эффекты перечислены ниже, сгруппированные по частоте их возникновения.
Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- Уменьшение количества гемоглобина в крови (вещества, содержащегося в красных кровяных тельцах)
- Результаты анализов аномальной функции печени
Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100):
- Кровотечение из носа, желудка или кишечника, полового члена / влагалища или мочевыводящих путей (включая кровь в моче, которая делает ее розовой или красной), из геморроя, в прямую кишку, под кожу, в сустав, из раны или впоследствии, после операции
- Образование гематомы или гематомы, возникающее после «операции».
- Наличие крови в стуле, обнаруженное при лабораторном исследовании.
- Уменьшение количества эритроцитов в крови
- Снижение доли красных кровяных телец в крови
- Аллергическая реакция
- Его рвало
- Диарея с плохо сформированным или жидким стулом
- Плохое самочувствие
- Экссудация небольшого количества жидкости из разреза, сделанного в хирургических целях.
- Выделение из раны (экссудация жидкости из операционной раны)
Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):
- Кровотечение
- Кровотечение, которое может возникнуть в головном мозге из "хирургического разреза, места инъекции или места введения катетера в вену".
- Кровянистые выделения из места введения катетера в вену
- Отхаркивание крови или мокроты с пятнами крови
- Снижение количества тромбоцитов в крови
- Уменьшение количества эритроцитов в крови после «операции».
- Тяжелая аллергическая реакция, вызывающая затруднение дыхания или головокружение.
- Тяжелая аллергическая реакция, вызывающая отек лица или горла.
- Заметная кожная сыпь с темно-красными опухшими зудящими шишками, вызванная аллергической реакцией.
- Внезапное изменение кожи, меняющее ее цвет и внешний вид
- Зуд
- Язва желудочно-кишечного тракта (в том числе язва пищевода)
- Воспаление пищевода и желудка
- Заброс желудочного сока в пищевод
- Боль в животе или животе
- Несварение
- Затруднение глотания
- Жидкость из раны
- Жидкость, выходящая из раны после операции
Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным):
- Затрудненное дыхание или хрипы
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом. Это включает в себя любые побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Дополнительная информация о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке, блистере или флаконе после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Блистеры: Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Бутылка: После открытия лекарство следует использовать в течение 4 месяцев. Держите флакон плотно закрытым. Хранить в оригинальной упаковке, беречь от влаги.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Прадакса
- Действующее вещество - дабигатран, который вводят в форме этексилата дабигатрана, как дабигатран этексилат мезилат, в дозировке 75 мг.
- Другие ингредиенты - винная кислота, гуммиарабик, гипромеллоза, диметикон 350, тальк и гидроксипропилцеллюлоза.
- Оболочка капсулы содержит каррагинан, хлорид калия, диоксид титана, индигокармин, желтый закат (E110), гипромеллозу и очищенную воду.
- Черная печатная краска содержит шеллак, N-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, промышленный денатурированный этанол, черный оксид железа, очищенную воду и пропиленгликоль.
Описание внешнего вида Прадакса и содержимого упаковки
Прадакса - это твердая капсула.
Твердые капсулы Pradaxa 75 мг имеют непрозрачную светло-голубую крышку и непрозрачную кремовую основу. Логотип Boehringer Ingelheim напечатан на крышке, а код «R75» - на корпусе капсулы.
Твердые капсулы Pradaxa 75 мг доступны в упаковках, содержащих 10x1, 30x1 или 60x1 капсул в перфорированных алюминиевых блистерах с единичной дозой.
Твердые капсулы Pradaxa 75 мг также доступны в упаковках, содержащих твердые капсулы 60x1 в белых перфорированных алюминиевых блистерах с единичной дозой.
Твердые капсулы Pradaxa 75 мг также доступны в полипропиленовых (пластиковых) флаконах, содержащих 60 твердых капсул.
Не все размеры упаковки могут продаваться
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
PRADAXA 75 MG ЖЕСТКИЕ КАПСУЛЫ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая твердая капсула содержит 75 мг этексилата дабигатрана (в виде мезилата).
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
Каждая твердая капсула содержит 2 мкг желтого заката (E110).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Твердая капсула.
Капсулы с непрозрачной голубой крышкой и непрозрачным кремовым корпусом размера 2, заполненные желтоватыми гранулами. На голове напечатан логотип Boehringer Ingelheim, а на корпусе - «R75».
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Первичная профилактика тромбоэмболических эпизодов у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии
Пациенты, перенесшие плановую операцию по замене коленного сустава
Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 220 мг один раз в день, в виде 2 капсул по 110 мг. Лечение следует начинать перорально в течение 1-4 часов после завершения операции с одной капсулы 110 мг и продолжать со следующего дня по 2 капсулы один раз в день в течение 10 дней.
Пациенты, перенесшие плановую операцию по замене тазобедренного сустава
Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 220 мг один раз в день, в виде 2 капсул по 110 мг. Лечение следует начинать перорально в течение 1-4 часов после завершения операции с капсулы 110 мг и продолжать со следующего дня с приема 2 капсул один раз в день в течение 28-35 дней.
Для следующих групп рекомендуемая суточная доза Прадаксы составляет 150 мг один раз в день, в виде 2 капсул по 75 мг.
Лечение следует начинать перорально в течение 1-4 часов после завершения операции с одной капсулы 75 мг и продолжать со следующего дня по 2 капсулы один раз в день в течение 10 дней (операция по замене коленного сустава) или 28 дней. -35 дней (замена тазобедренного сустава) операция):
• Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина, CrCL 30-50 мл / мин [см. Почечная недостаточность (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)]
• Пациенты, одновременно получающие верапамил, амиодарон, хинидин [см. «Одновременное применение Pradaxa со слабыми или умеренными ингибиторами P-гликопротеина (P-gp), такими как амиодарон, хинидин или верапамил (первичная профилактика венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)»]
• Пациенты в возрасте 75 лет и старше [см. Пациенты пожилого возраста (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)]
Для обоих вмешательств, если гемостаз нарушен, начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, его следует начинать с 2 капсул один раз в день.
Оценка функции почек (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии):
У всех пациентов:
• Функцию почек следует оценивать путем расчета клиренса креатинина (CrCL) до начала лечения Pradaxa, чтобы исключить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (например, CrCL).
• Функцию почек также следует оценивать при подозрении на снижение функции почек во время лечения (например, гиповолемия, обезвоживание и одновременный прием некоторых лекарственных препаратов).
Метод, использованный для оценки функции почек (CrCL в мл / мин) во время клинической разработки Pradaxa, был методом Кокгрофта-Голта. Формула выглядит следующим образом:
• Для креатинина, выраженного в мкмоль / л:
• Для креатинина, выраженного в мг / дл:
Этот метод рекомендуется для оценки CrCL пациентов до и во время лечения Pradaxa.
Особые группы населения
Почечная недостаточность (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Лечение Pradaxa у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCLr
Клинический опыт у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30-50 мл / мин) ограничен. К таким пациентам следует относиться с осторожностью. Рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в день в виде 2 капсул по 75 мг (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Одновременный прием Pradaxa с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) от слабого до умеренного, такими как амиодарон, хинидин или верапамил (первичная профилактика венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Дозу прадакса следует уменьшить до 150 мг, которую следует принимать один раз в день в виде двух капсул по 75 мг, пациентам, получающим дабигатрана этексилат и амиодарон, хинидин или верапамил одновременно (см. Разделы 4.4 и 4.5). В этом случае Прадакса и эти лекарства необходимо принимать вместе.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно получают дабигатран этексилат и верапамил, следует рассмотреть возможность снижения дозы прадаксы до 75 мг в день (см. Разделы 4.4 и 4.5).
Пожилые люди (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Клинический опыт у пожилых пациентов (> 75 лет) ограничен. К таким пациентам следует относиться с осторожностью. Рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в день в виде двух капсул по 75 мг (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Поскольку почечная недостаточность может быть частой у пожилых людей (возраст> 75 лет), функцию почек следует оценивать путем расчета CrCL до начала лечения Pradaxa, чтобы исключить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (т. Е.
Печеночная недостаточность (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Пациенты с уровнем ферментов печени, в два раза превышающим верхний предел нормы (ULN), были исключены из клинических испытаний, оценивающих профилактику ВТЭ после плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Опыт лечения этой подгруппы пациентов отсутствует, и, следовательно, Использование Pradaxa не рекомендуется в этой группе населения (см. разделы 4.4 и 5.2). Оно противопоказано при нарушении функции печени или заболевании печени, которое может иметь какое-либо влияние на выживаемость (см. раздел 4.3).
Вес (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Клинический опыт применения рекомендованной дозы у пациентов с массой тела 110 кг очень ограничен.На основании клинических и кинетических данных корректировка дозы не требуется (см. Раздел 5.2), но рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. Пункт 4.4).
Пол (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
На основании имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Переключение (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
От лечения Прадакса до парентерального антикоагулянта
После приема последней дозы рекомендуется подождать 24 часа, прежде чем переходить с Прадаксы на парентеральный антикоагулянт (см. Раздел 4.5).
От парентеральных антикоагулянтов до Прадаксы
Отказаться от парентерального антикоагулянта и начать прием дабигатрана этексилата за 0–2 часа до запланированной следующей дозы исходной терапии или после прекращения в случае непрерывного лечения (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина (ENF)) (см. Раздел 4.5).
Детская популяция (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Прадакса не используется в детской популяции по показаниям: первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава или плановую операцию по полной замене коленного сустава.
Пропущенная доза (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Рекомендуется продолжить прием остаточных суточных доз дабигатрана этексилата в то же время следующего дня.
Не удваивайте дозы, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Способ применения (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Прадакса можно принимать с пищей или без нее.Прадакса следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, чтобы облегчить выделение желудка.
Пациентов следует проинструктировать не открывать капсулы, поскольку это может привести к повышенному риску кровотечения (см. Разделы 5.2 и 6.6).
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Травмы или состояния, если они считаются значительным фактором риска серьезного кровотечения. Они могут включать в себя текущую или недавно возникшую язву желудочно-кишечного тракта, высокий риск кровоточащих новообразований, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавнюю операцию на головном мозге, позвоночнике или офтальмологическом вмешательстве, недавнее внутричерепное кровотечение, известные или предполагаемые варикозно расширенные вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или крупные интраспинальные или внутримозговые сосуды. аномалии
• Сопутствующее лечение любым другим антикоагулянтом, таким как нефракционированный гепарин (ENF), низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, далтепарин и т. Д.), Производные гепарина (фондапаринукс и т. Д.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и т. Д.), Кроме специфических обстоятельства изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел 4.2) или когда ENF вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел 4.5)
• Печеночная недостаточность или заболевание печени, которые могут повлиять на выживаемость.
• Сопутствующее лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. Раздел 4.5)
• Протезы клапана сердца, требующие лечения антикоагулянтами (см. Раздел 5.1).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Печеночная недостаточность
Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, превышающим верхний предел нормы вдвое, были исключены из контролируемых клинических испытаний, оценивающих профилактику ВТЭ после плановой тотальной эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. В этой подгруппе пациентов нет опыта лечения, и поэтому применение Прадаксы нецелесообразно. рекомендуется в этой группе населения.
Риск кровотечения
Этексилат дабигатрана следует применять с осторожностью в условиях повышенного риска кровотечения и в ситуациях, связанных с одновременным применением с веществами, которые изменяют гемостаз за счет ингибирования агрегации тромбоцитов. Во время терапии дабигатрана этексилатом кровотечение может возникать в любом месте тела. Необъяснимое падение гемоглобина и / или гематокрит или артериальное давление должны побудить искать место кровотечения.
Такие факторы, как снижение функции почек (30-50 мл / мин CrCL), возраст ≥ 75 лет, низкий уровень дабигатрана в плазме крови (см. Разделы 4.2, 4.5 и 5.2).
Одновременный прием тикагрелора увеличивает воздействие дабигатрана и может привести к фармакодинамическим взаимодействиям, что может привести к повышенному риску кровотечения (см. Раздел 4.5).
Использование ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогрела или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса повышают риск желудочно-кишечного кровотечения. Для предотвращения может быть рассмотрено введение ИПП. желудочно-кишечное кровотечение.
Риск кровотечения может увеличиваться у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (см. Раздел 4.5).
Во время лечения рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (поиск признаков кровотечения или анемии), особенно если факторы риска сочетаются (см. Раздел 5.1).
В таблице 1 перечислены факторы, которые могут увеличить риск кровотечения. См. Также противопоказания в разделе 4.3.
Таблица 1: Факторы, которые могут увеличить риск кровотечения
Наличие поражений, состояний, процедур и / или лечения лекарственными препаратами (такими как НПВП, антитромбоцитарные препараты, СИОЗС и СИОЗСН, см. Раздел 4.5), которые значительно увеличивают риск большого кровотечения, требует тщательной оценки «польза-риск». Прадакса должен назначается только в том случае, если польза превышает риск кровотечения.
Прадакса обычно не требует регулярного контроля параметров свертывания крови. Однако оценка антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезной, чтобы избежать чрезмерно высокого воздействия дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Тест МНО не является надежным у пациентов, получавших Прадакса, и сообщалось о ложноположительном повышении МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. Разбавленное тромбиновое время (dTT), экариновое время (ECT), активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) может предоставить полезную информацию, но тесты не стандартизированы, и результаты следует интерпретировать с осторожностью (см. раздел 5.1).
В таблице 2 показаны пороговые значения во время тестов на коагуляцию, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения (см. Раздел 5.1).
Таблица 2: Значения пороговых значений во время минимума тестов на коагуляцию, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения
Пациентам, у которых развивается острая почечная недостаточность, следует прекратить прием Прадаксы (см. Раздел 4.3).
Данные по весу пациентов
При сильном кровотечении лечение следует прекратить и исследовать источник кровотечения (см. Раздел 4.9).
Лекарственные средства, которые могут увеличить риск кровотечения, не следует назначать одновременно, или их следует назначать с осторожностью с Pradaxa (см. Раздел 4.5).
Использование фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.
Использование фибринолитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если у пациента dTT, ECT или aPTT ниже верхнего предела нормы в соответствии с местным референсным диапазоном.
Взаимодействие с индукторами P-gp
При одновременном приеме индукторов P-gp (таких как рифампицин, зверобой (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин) можно ожидать снижения концентрации дабигатрана в плазме, чего следует избегать (см. Разделы 4.5 и 5.2).
Хирургия и вмешательства
Пациенты, принимающие дабигатран этексилат, перенесшие хирургическое вмешательство или инвазивные процедуры, подвергаются повышенному риску кровотечения. Поэтому хирургические вмешательства могут потребовать временной приостановки лечения.
Если лечение временно приостановлено из-за хирургического вмешательства, рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать активность антикоагулянтов. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Раздел 5.2). Это следует оценивать перед каждой процедурой. В таких случаях необходимо провести тест на коагуляцию. (см. разделы 4.4 и 5.1) может помочь определить, сохраняется ли нарушение гемостаза.
Предоперационная фаза
В таблице 3 приведены правила отмены перед инвазивными или хирургическими процедурами.
Таблица 3: Правила отмены перед инвазивными или хирургическими процедурами
Если требуются срочные меры, следует временно приостановить прием дабигатрана этексилат. Операцию / вмешательство, если возможно, следует отложить как минимум на 12 часов после приема последней дозы. Если операцию нельзя отложить, может возникнуть повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения необходимо сопоставить с срочностью операции.
Спинальная анестезия / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция
Такие процедуры, как спинальная анестезия, требуют нормальных гемостатических функций.
Риск спинномозговой или эпидуральной гематомы может увеличиваться в случае травматической или повторной пункции, а также при длительном использовании эпидуральных катетеров. После удаления катетера перед введением первой дозы дабигатрана этексилата должен пройти не менее 2 часов. Эти пациенты требуют частого наблюдения за неврологическими признаками и симптомами спинальной или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза
Введение дабигатрана этексилата следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если установлено, что клиническая ситуация позволяет обеспечить адекватный гемостаз.
С осторожностью следует относиться к пациентам с высоким риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренными нарушениями функции почек (CrCL 30-50 мл / мин) (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Пациенты с высоким риском смертности в результате хирургического вмешательства и с внутренними факторами риска тромбоэмболических событий
Данные об эффективности и безопасности дабигатрана у этих пациентов ограничены, поэтому к нему следует относиться с осторожностью.
Хирургия перелома бедра
Нет данных о применении Прадаксы пациентам, перенесшим операцию по поводу перелома шейки бедра. Поэтому лечение не рекомендуется.
Красители
Твердые капсулы Pradaxa содержат краситель «желтый закат» (E110), который может вызывать аллергические реакции.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Антикоагулянты и антиагреганты
Отсутствует или ограничен опыт применения следующих методов лечения, которые могут увеличить риск кровотечения при одновременном применении с прадакса: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (ENF), низкомолекулярный гепарин (LMWH) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты. продукты и антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел 4.3) и антиагреганты, такие как антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел 4.4).
ENF можно вводить в дозах, необходимых для сохранения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. Раздел 4.3).
Клопидогрель: в исследовании фазы I с участием здоровых молодых мужчин-добровольцев одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогреля не приводило к дальнейшему увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с одним клопидогрелом. Кроме того, «AUC ?, Ss и Cmax, ss и показатели коагуляции для эффекта дабигатрана или ингибирования агрегации тромбоцитов как меры воздействия клопидогреля» остались практически неизменными при сравнении комбинированного лечения и соответствующих монотерапий: При нагрузочной дозе 300 или 600 мг клопидогреля, AUC дабигатрана, ss и Cmax, ss увеличивались примерно на 30-40% (см. Раздел 4.4).
ASA: влияние одновременного приема дабигатрана этексилата и ASA на риск кровотечения изучалось у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании фазы II, в котором применялось рандомизированное совместное введение ASA. На основе анализа логистической регрессии ASA. Совместное назначение АСК и дабигатрана этексилата 150 мг два раза в день может увеличить риск любого типа кровотечения с 12% до 18% и 24% при приеме 81 мг и 325 мг АСК соответственно (см. раздел 4.4).
НПВП: НПВП, вводимые в качестве анальгетиков короткого действия в периоперационном периоде, не ассоциировались с повышенным риском кровотечения в сочетании с дабигатрана этексилатом. Хроническое применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50%. С обоими дабигатрана этексилатом и варфарин. Поэтому из-за риска кровотечения, особенно при использовании НПВП с периодом полувыведения> 12 часов, рекомендуется тщательное наблюдение за признаками кровотечения (см. Раздел 4.4).
НМГ: одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин и дабигатран этексилат, специально не оценивалось. После перехода с 3-дневного лечения эноксапарином в дозе 40 мг один раз в день подкожно через 24 часа после введения НМГ. При дозе эноксапарина воздействие дабигатрана было несколько ниже, чем после введения одного дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокая анти-FXa / FIIa активность наблюдалась после введения дабигатрана этексилата, которому предшествовала предварительная обработка эноксапарином, по сравнению с лечением дабигатраном. только этексилат. Считается, что это происходит из-за стимулирующего эффекта лечения эноксапарином и считается не имеющим клинического значения. Результаты других тестов на антикоагулянтную активность, относящуюся к дабигатрану, не претерпели значительных изменений при предварительной обработке эноксапарином.
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают никакого действия. in vitro на ферменты цитохрома Р450 человека. Следовательно, взаимодействия с родственными лекарственными средствами и дабигатраном не ожидается.
Транспортер взаимодействия
Ингибиторы P-gp
Этексилат дабигатрана является субстратом переносчика оттока P-gp. Совместное введение с ингибиторами P-gp (такими как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, дронедарон, кларитромицин и тикагрелор) может привести к увеличению концентрации дабигатрана в плазме.
Если специально не предписано иное, необходим тщательный клинический мониторинг (поиск признаков кровотечения или анемии) при совместном применении дабигатрана с сильными ингибиторами P-gp. Тест на коагуляцию помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения из-за «повышенного воздействия дабигатрана» (см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.1).
Противопоказаны следующие сильные ингибиторы P-gp: системный прием кетоконазола, циклоспорина, итраконазола и дронедарона (см. Раздел 4.3). Сопутствующее лечение такролимусом не рекомендуется. Ингибиторы P-gp из слабых препаратов умеренного действия (например, амиодарона, позаконазола, хинидина, верапамила и тикагрелор) следует использовать с осторожностью (см. разделы 4.2 и 4.4).
Кетоконазол: кетоконазол после однократного перорального приема 400 мг увеличивал общие AUC0-∞ и Cmax дабигатрана на 138% и 135%, соответственно, и на 153% и 149%, соответственно, после многократных пероральных доз 400 мг кетоконазола один раз. ежедневно. Кетоконазол не влиял на время достижения пика, конечный период полувыведения и среднее время пребывания (см. Раздел 4.4). Одновременное применение с системным кетоконазолом противопоказано (см. Раздел 4.3).
Дронедарон: при одновременном применении дабигатрана этексилат и дронедарон общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 2,4 и 2,3 раза (+ 136% и 125%), соответственно, после нескольких доз 400. дронедарон в мг 2 раза в день и примерно в 2,1 и 1,9 раза (+ 114% и 87%), соответственно, после однократного приема дозы 400 мг. Дронедарон не влияет на конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана. дозы дронедарона вводились через 2 часа после дабигатрана этексилата, увеличение AUC0-∞ дабигатрана было в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Сопутствующее лечение дронедароном противопоказано.
Амиодарон: при одновременном применении прадаксы с однократной пероральной дозой 600 мг амиодарона количество и скорость абсорбции амиодарона и его активного метаболита DEA практически не изменились. AUC и Cmax дабигатрана увеличились примерно на 60% и 50% соответственно.Механизм взаимодействия полностью не выяснен. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, потенциальное лекарственное взаимодействие может сохраняться в течение нескольких недель после отмены амиодарона (см. Разделы 4.2 и 4.4).
У пациентов, получающих лечение для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, дозу прадаксы следует снизить до 150 мг один раз в день в виде 2 капсул по 75 мг при одновременном лечении дабигатрана этексилатом и амиодароном (см. Раздел 4.2). При сочетании дабигатрана этексилата с амиодароном рекомендуется тщательный клинический мониторинг, особенно при кровотечении и с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Хинидин: хинидин вводили в дозах от 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Этексилат дабигатрана вводили дважды в день в течение 3 дней подряд, на третий день с хинидином или без него. AUC, ss и Cmax, ss дабигатрана увеличивались в среднем на 53% и 56%, соответственно, при одновременном приеме хинидина (см. Разделы 4.2 и 4.4).
У пациентов, получающих лечение для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, доза прадаксы должна быть снижена до 150 мг один раз в день в виде 2 капсул по 75 мг при одновременном лечении дабигатрана этексилатом и хинидином (см. Раздел 4.2). При сочетании дабигатрана этексилата с хинидином рекомендуется тщательный клинический мониторинг, особенно при кровотечении и с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Верапамил: при одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) с пероральным верапамилом Cmax и AUC дабигатрана увеличивались, но величина этого изменения варьировалась в зависимости от времени приема и состава верапамила (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Максимальное увеличение экспозиции дабигатрана наблюдалось при первой дозе препарата верапамила с немедленным высвобождением, вводимой за час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно на 180% и AUC примерно на 150%). Эффект постепенно уменьшался при введении состава с пролонгированным высвобождением (увеличение Cmax примерно на 90% и AUC примерно на 70%) или при введении нескольких доз верапамила (увеличение Cmax примерно на 60% и увеличение AUC примерно на 50%).
Поэтому при совместном применении дабигатрана с верапамилом требуется тщательный клинический мониторинг (поиск признаков кровотечения или анемии). У пациентов с нормальной функцией почек после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, получавших одновременно дабигатран этексилат и верапамил, дозу прадаксы следует снизить до 150 мг в виде 2 капсул по 75 мг один раз в день. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, принимающих одновременно с дабигатрана этексилат и верапамил следует рассмотреть возможность снижения дозы прадаксы до 75 мг в день (см. разделы 4.2 и 4.4). Рекомендуется тщательный клинический мониторинг, когда дабигатран этексилат сочетается с верапамилом, особенно при кровотечении и с особой осторожностью в случае Пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
При применении дабигатрана этексилата через 2 часа после приема дабигатрана этексилата значительного взаимодействия не наблюдалось (увеличение Cmax примерно на 10% и увеличение AUC примерно на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа (см. Раздел 4.4).
Кларитромицин: при введении кларитромицина (500 мг два раза в день) в сочетании с дабигатрана этексилатом здоровым добровольцам наблюдалось увеличение AUC примерно на 19% и Cmax примерно на 15% без влияния на клиническую безопасность. Однако у пациентов, получавших дабигатран, нельзя исключить клинически значимое взаимодействие при сочетании с кларитромицином. Поэтому при сочетании дабигатрана этексилата с кларитромицином и особенно в случае кровотечения, особенно у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, следует проводить тщательный мониторинг.
Тикагрелор: когда однократная доза дабигатрана этексилата в дозе 75 мг вводилась одновременно с начальной дозой 180 мг тикагрелора, AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 и 1,95 раза соответственно (+73% и 95%). После нескольких доз 90 мг тикагрелора два раза в день, увеличение экспозиции дабигатрана в 1,56 и 1,46 раза (+ 56% и 46%) для AUC и Cmax, соответственно.
Одновременное введение начальной дозы 180 мг тикагрелора и 110 мг этексилата дабигатрана (в стабильном состоянии) увеличивало AUC?, Ss и Cmax, ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно (+ 49% и 65%). %) по сравнению с введением только дабигатрана этексилата. Когда начальная доза тикагрелора 180 мг была введена через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (стабильное состояние), увеличение AUC?, Ss и Cmax, ss дабигатрана снизилось до 1,27 раза, соответственно, и 1,23 раза (+ 27% и 23%) по сравнению с введением только дабигатрана этексилата. Это поэтапное введение рекомендуется для начала приема тикагрелора с начальной дозы.
Одновременное введение 90 мг тикагрелора BID (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивало скорректированные AUCα, Ss и Cmax, ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза, соответственно, по сравнению с введением одного дабигатрана этексилата.
Следующие сильные ингибиторы P-gp не изучались клинически, но основаны на данных в пробирка ожидается эффект, аналогичный эффекту кетоконазола:
Итраконазол и циклоспорин, которые противопоказаны (см. Раздел 4.3).
Было показано, что такролимус in vitro оказывает ингибирующее действие на P-gp, подобное наблюдаемому для итраконазола и циклоспорина. Дабигатрана этексилат клинически не изучался в сочетании с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные, доступные для другого субстрата P-gp (эверолимуса), позволяют предположить, что ингибирование P-gp с помощью такролимуса слабее, чем то, которое наблюдается с сильными ингибиторами P-gp. На основании этих данных лечение одновременно с такролимусом не рекомендуется .
Позаконазол также частично ингибирует P-gp, но клинически не изучался. Совместное применение прадаксы и позаконазола следует проводить с осторожностью.
Индукторы П-гп
Одновременное введение индуктора P-gp (такого как рифампицин, зверобой (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин) может снизить концентрацию дабигатрана, и его следует избегать (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Рифампицин: предварительное введение индуктора рифампицина в дозе 600 мг один раз в день в течение 7 дней снижало общий пик дабигатрана и общую экспозицию на 65,5% и 67% соответственно. Эффект индуктора уменьшился, в результате чего воздействие дабигатрана было близко к контрольному значению в течение седьмого дня после прекращения лечения рифампицином. Через 7 дней увеличения биодоступности не наблюдалось.
Другие лекарства, влияющие на P-gp
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеаз, влияют на P-gp (как ингибиторы, так и индукторы). Поскольку они не были изучены, они не рекомендуются для одновременного лечения с помощью Pradaxa.
Субстрат P-gp
Дигоксин: в исследовании с участием 24 здоровых пациентов, когда прадакса вводили одновременно с дигоксином, не наблюдалось ни изменений дигоксина, ни значительных клинических изменений в экспозиции дабигатрана.
Одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)
СИОЗС и СИОЗС повышали риск кровотечения во всех группах лечения исследования RE-LY.
pH желудка
Пантопразол: при назначении прадаксы в комбинации с пантопразолом наблюдалось примерно 30% уменьшение площади под кривой зависимости концентрации дабигатрана от времени в плазме. Наблюдались пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП). сопутствующее лечение ИПП не привело к снижению эффективности Прадаксы.
Ранитидин: прием ранитидина с Pradaxa не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию дабигатрана.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста / Мужские и женские контрацептивы
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности при лечении дабигатрана этексилатом.
Беременность
Имеется ограниченный объем данных об использовании дабигатрана этексилата беременными женщинами.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Прадакса не следует использовать во время беременности, если в этом нет явной необходимости.
Время кормления
Клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных детей нет.
Во время лечения Прадаксой следует прекратить грудное вскармливание.
Плодородие
Нет данных о людях.
В исследованиях на животных наблюдалось влияние на женскую фертильность в виде уменьшения имплантации и увеличения предимплантационных потерь при дозе 70 мг / кг (воздействие в плазме в 5 раз больше, чем у пациентов). Других эффектов на женскую фертильность не наблюдалось. Не обнаружено влияния на мужскую фертильность. При дозах, токсичных для матери (экспозиция плазмы в 5-10 раз выше, чем у пациентов), у крыс и кроликов наблюдались снижение массы тела плода и его жизнеспособности с усилением внутриутробных изменений. В пре- и послеродовых исследованиях повышенная смертность плода наблюдалась при дозах, токсичных для матери (доза, соответствующая 4-кратному более высокому воздействию плазмы, чем у пациентов).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
В 6 активно контролируемых исследованиях по профилактике ВТЭ в общей сложности 10795 пациентов лечились по крайней мере одним изучаемым препаратом. Из этих 6684 пациента лечили 150 или 220 мг прадакса в день.
Наиболее частыми побочными реакциями являются кровотечение, которое произошло примерно у 14% пациентов; частота крупных кровотечений (включая кровотечение из ран) составляет менее 2%.
Несмотря на то, что это редко происходит в клинических испытаниях, могут возникнуть серьезные или серьезные кровотечения, которые, независимо от местоположения, могут привести к потере трудоспособности, угрозе для жизни или даже смерти.
Сводная таблица побочных реакций
В таблице 4 показаны побочные реакции, отсортированные по классам системных органов (SOC) и частоте с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); общие (≥ 1/100,
Таблица 4: Побочные реакции
Кровотечение
В таблице 5 указано количество (%) пациентов, у которых наблюдались побочные реакции кровотечения в период лечения профилактической ВТЭ в двух основных клинических испытаниях, в зависимости от дозы.
Таблица 5: Число (%) пациентов, у которых наблюдаются побочные реакции на кровотечение
Определения побочных реакций сильного кровотечения в исследованиях RE-NOVATE и RE-MODEL были следующими:
• смертельное кровотечение
• клинически выраженное кровотечение, связанное с падением гемоглобина на ≥ 20 г / л (соответствует 1,24 ммоль / л), оба превышают ожидаемые
• клинически проявленное кровотечение сверх ожидаемого и требующее переливания ≥ 2 единиц эритроцитов или цельной крови сверх ожидаемого
• симптоматическое забрюшинное, внутричерепное, внутриглазное или внутриспинальное кровотечение
• кровотечение, потребовавшее прекращения лечения
• кровотечение, потребовавшее новой операции.
Объективное обследование требовалось при забрюшинном кровотечении (УЗИ или компьютерная томография (КТ)) и внутриспинального кровотечения (КТ или магнитно-резонансная томография).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозировка
Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, подвергают пациента повышенному риску кровотечения.
При подозрении на передозировку тесты на коагуляцию могут помочь определить риск кровотечения (см. Разделы 4.4 и 5.1). Количественный калиброванный тест dTT или повторные измерения dTT позволяют прогнозировать, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. Раздел 5.1), даже если были приняты другие меры, например. диализ.
Избыточная антикоагулянтная активность может потребовать прекращения лечения Прадакса. Специфического антидота для дабигатрана не существует. В случае кровотечения лечение следует приостановить и выяснить причину кровотечения. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. По усмотрению врача следует проводить соответствующее поддерживающее лечение, такое как хирургический гемостаз и восстановление объема крови.
Можно рассмотреть концентраты активированного протромбинового комплекса (например, FEIBA) или рекомбинантного фактора VIIa или концентраты факторов свертывания крови II, IX и X. Имеются некоторые экспериментальные данные, подтверждающие роль этих препаратов в противодействии антикоагулянтному эффекту дабигатрана, но данные об их полезности в клинических условиях, а также о возможном риске повторной тромбоэмболии очень ограничены. Тесты на коагуляцию могут стать ненадежными. После приема препаратов, контрастирующих с антикоагулянтным действием. Следует проявлять осторожность при интерпретации результатов этих тестов. Также следует рассмотреть возможность введения концентратов тромбоцитов при возникновении тромбоцитопении или применении антиагрегантов длительного действия. Все симптоматические методы лечения следует назначать в соответствии с рекомендациями врача.
В зависимости от местной доступности, в случае сильного кровотечения следует рассмотреть целесообразность консультации со специалистом по коагуляции.
Поскольку связывание с белками низкое, дабигатран можно подвергнуть диализу; Клинический опыт, демонстрирующий полезность этого подхода в клинических испытаниях, ограничен (см. раздел 5.2).
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: антитромботики, прямые ингибиторы тромбина.
Код УВД: B01AE07.
Механизм действия
Этексилат дабигатрана - это низкомолекулярное пролекарство, не обладающее фармакологической активностью. После перорального приема этексилат дабигатрана быстро всасывается и превращается в дабигатран за счет катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран - мощный прямой, конкурентный, обратимый ингибитор тромбина и основное действующее вещество, обнаруженное в плазме.
Поскольку тромбин (сериновая протеаза) позволяет превращать фибриноген в фибрин в каскаде свертывания, его ингибирование предотвращает образование тромба. Дабигатран подавляет свободный тромбин, связанный с фибрином тромбин и тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты
Исследования, проведенные на животных in vivo А также ex vivo продемонстрировали антитромботическую эффективность и антикоагулянтную активность дабигатрана после внутривенного введения и этексилата дабигатрана после перорального введения на различных моделях тромбоза на животных.
Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и величиной антикоагулянтного эффекта, основанная на данных исследований фазы II. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТТ), ЭСТ и АЧТВ.
Калиброванный анализ тромбинового времени (dTT) для дабигатрана в разбавленной плазме обеспечивает оценку концентрации дабигатрана в плазме, которую можно сравнить с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме.
ЭСТ может обеспечить прямое измерение активности прямых ингибиторов тромбина.
Тест АЧТВ широко используется и дает приблизительное представление об интенсивности антикоагулянтного эффекта, достигаемого с помощью дабигатрана. Однако тест АЧТВ характеризуется ограниченной чувствительностью и не показан для точной количественной оценки антикоагулянтного эффекта, особенно при высоких концентрациях в плазме. . пользователя dabigatran. Повышенные значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью.
В целом, можно утверждать, что эти измерения антикоагулянтной активности отражают уровни дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска кровотечения, т. Е. Превышение 90-го процентиля предела уровней дабигатрана во время минимума или измеренного АЧТВ. Во время минимума считается связанным с повышенным риском кровотечения.
В стабильном состоянии (через 3 дня) среднее геометрическое значение концентрации дабигатрана в плазме в пиковое время, измеренное примерно через 2 часа после введения 220 мг этексилата дабигатрана, составило 70,8 нг / мл с диапазоном 35,2-162 нг / мл ( 25-75 процентиль).
Среднее геометрическое значение концентрации дабигатрана во время минимума, измеренное в конце периода дозирования (то есть через 24 часа после дозы дабигатрана 220 мг), составило в среднем 22,0 нг / мл с диапазоном 13,0-35,7 нг / мл ( 25-75 процентиль).
У пациентов, получавших лечение для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава 220 мг дабигатрана этексилата один раз в день,
• 90-й процентиль концентраций дабигатрана в плазме, измеренный во время минимума (20-28 часов после введения предыдущей дозы), составил 67 нг / мл (см. Разделы 4.4 и 4.9),
• 90-й процентиль АЧТВ во время минимума (20–28 часов после предыдущей дозы) составлял 51 секунду, что в 1,3 раза превышает верхний предел нормы.
ЭСТ не измеряли у пациентов, получавших лечение для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава 220 мг дабигатрана этексилата один раз в день.
Клиническая эффективность и безопасность
Этническое происхождение
Никаких значимых межэтнических различий между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами или китайцами не наблюдалось.
Клинические испытания профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после обширной операции по замене суставов
В 2 больших рандомизированных двойных слепых исследованиях с подтверждением дозы в параллельных группах пациенты, которым была назначена серьезная ортопедическая операция (один для операции по замене коленного сустава, а другой для операции по замене тазобедренного сустава), лечились Pradaxa 75 мг или 110 мг в течение 1- Через 4 часа после операции и, следовательно, с 150 или 220 мг в день, гемостаз был оценен как нормальный, или с 40 мг эноксапарина за день до операции и, следовательно, ежедневно.
В исследовании RE-MODEL (замена коленного сустава) продолжительность лечения составляла 6-10 дней, а в исследовании RE-NOVATE (замена тазобедренного сустава) - 28-35 дней. Всего было пролечено 2076 (замена тазобедренного сустава) соответственно. Колено) и 3494 пациента (замена тазобедренного сустава).
Комбинация всех эпизодов ВТЭ (которые включали ТЭЛА, проксимальный и дистальный ТГВ, как симптоматические, так и бессимптомные, выявляемые при рутинной венографии) и смертность от всех причин были основными конечными точками обоих исследований.
Комбинация всех основных эпизодов ВТЭ (которые включали ТЭЛА, как симптоматическую, так и бессимптомную проксимальную ТГВ, выявленную при рутинной венографии) и летальность, связанная с ВТЭ, были вторичной конечной точкой, которая, как считается, имеет большее клиническое значение.
Результаты обоих исследований показали, что антитромботический эффект прадаксы 220 мг и 150 мг статистически не уступает таковому у эноксапарина в отношении общей ВТЭ и смертности от всех причин. Доза 150 мг была немного хуже, чем для эноксапарина (таблица 6). Лучшие результаты были замечены при дозе 220 мг, где расчетная частота серьезных эпизодов ВТЭ была немного лучше, чем для эноксапарина (таблица 6).
Клинические исследования проводились на популяции пациентов со средним возрастом> 65 лет.
В клинических испытаниях фазы 3 не было обнаружено различий в эффективности и безопасности между мужчинами и женщинами.
Из популяции пациентов, участвовавших в исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE (5539 пролеченных пациентов), 51% страдали сопутствующей артериальной гипертензией, 9% - сопутствующим диабетом, 9% - ишемической болезнью сердца, и 20% имели венозную недостаточность в анамнезе. . Ни одно из этих состояний не влияет на эффекты дабигатрана на предотвращение ВТЭ или частоту кровотечений.
Данные для основной конечной точки смертности от ВТЭ и связанной с ВТЭ были однородными по отношению к основной конечной точке эффективности и показаны в таблице 6.
Конечные данные для общей ВТЭ и смертности от всех причин показаны в Таблице 7.
Данные о конечных точках кровотечения, признанных серьезными, перечислены в Таблице 8 ниже.
Таблица 6: Анализ смертности от основных ВТЭ и связанных с ВТЭ в период лечения в исследованиях ортопедической хирургии RE-MODEL и RE-NOVATE
Таблица 7: Анализ общей ВТЭ и смертности от всех причин в период лечения исследований ортопедической хирургии RE-NOVATE и RE-MODEL
Таблица 8: Эпизоды серьезных кровотечений (ESM) после лечения в индивидуальных исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований с Pradaxa во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических эпизодов в разрешенных показаниях (см. Раздел 4.2 для информации о педиатрическом применении).
Клинические исследования профилактики тромбоэмболии у пациентов с протезами клапанов сердца
В исследовании фазы II оценивали дабигатрана этексилат и варфарин в общей сложности у 252 пациентов, перенесших частично недавнюю операцию на механическом клапане (т.е. поступившую во время госпитализации) и частично операцию на клапане сердца в течение более трех месяцев. При приеме дабигатрана этексилата наблюдалось больше тромбоэмболических событий (в основном инсульт и симптоматический / бессимптомный тромбоз клапана), чем при применении варфарина. У пациентов сразу после операции сильное кровотечение проявлялось в основном в виде геморрагических перикардиальных выпотов, особенно у пациентов, которые начали прием дабигатрана этексилат вскоре (т.е. на 3-й день) после операции по протезированию клапана сердца (см. Параграф 4.3).
05.2 Фармакокинетические свойства
После перорального приема этексилат дабигатрана быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата катализируемым эстеразой гидролизом до активного вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема прадаксы составляет примерно 6,5%.
После перорального приема Прадакса здоровым добровольцам фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме, Cmax достигает 0,5 - 2,0 часа после приема препарата.
Абсорбция
Исследование, оценивающее послеоперационную абсорбцию дабигатрана этексилата через 1-3 часа после операции, продемонстрировало относительно медленную абсорбцию по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, демонстрируя профиль зависимости концентрации в плазме от времени без высоких пиковых концентраций в плазме. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 6 часов после приема в послеоперационном периоде из-за таких факторов, как анестезия, парез кишечника и хирургические эффекты, независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дальнейшем исследовании было показано, что медленное и отсроченное всасывание обычно происходит только в день операции, а в последующие дни всасывание дабигатрана быстрое, пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа после приема препарата.
Пища не изменяет биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме на 2 часа.
Когда гранулы принимаются без капсулы (гидроксипропилметилцеллюлозы) НРМС, пероральная биодоступность может увеличиваться на 75% по сравнению с эталонным составом с капсулой. Следовательно, во время клинического использования необходимо всегда сохранять целостность капсул ГПМЦ, чтобы избежать непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата. Поэтому пациентам следует рекомендовать не открывать капсулы и не принимать их содержимое отдельно (например, разбрызгивать пищу или выливать в напиток) (см. Раздел 4.2).
Распределение
Наблюдалось независимое связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека при низкой концентрации (34-35%). Объем распределения дабигатрана на 60-70 л превышает объем общих жидкостей организма, что указывает на умеренное тканевое распределение дабигатрана.
Cmax и площадь под кривой зависимости концентрации от времени в плазме были пропорциональны дозе.Концентрации дабигатрана в плазме демонстрировали двухэкспоненциальное снижение со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых пожилых людей. После нескольких доз наблюдался "конечный период полувыведения приблизительно 12-14 часов". Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения увеличивается при нарушении функции почек, как показано в таблице 9.
Биотрансформация
Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивного дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения дабигатран радиоактивность выводилась преимущественно с мочой (85%). По оценкам, экскреция с фекалиями составила 6% от введенной дозы. Общее восстановление радиоактивности колебалось от 88 до 94% от введенной дозы в течение 168 часов после введения.
Дабигатран подвержен конъюгации с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существует четыре позиционных изомера 1-O, 2-O, 3-O, 4-O ацилглюкуронидов, каждый из которых, по оценкам, составляет менее 10% от общего количества дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно обнаружить только высокочувствительными аналитическими методами. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл / мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
В исследованиях фазы I воздействие (AUC) дабигатрана после перорального приема прадаксы примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (CrCL от 30 до 50 мл / мин), чем у добровольцев без почечной недостаточности.
У небольшого числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL 10-30 мл / мин) экспозиция дабигатрана (AUC) была примерно в 6 раз выше, а период полувыведения примерно в 2 раза дольше, чем у людей без почечной недостаточности (см. разделы 4.2, 4.3 и 4.4).
Таблица 9: Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых субъектов и субъектов с нарушением функции почек.
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали у 7 пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили при скорости потока диализата 700 мл / мин в течение четырех часов и при скорости кровотока как 200 мл / мин, так и 350-390 мл / мин. Это привело к удалению от 50% до 60% концентраций дабигатрана соответственно. Количество вещества, удаляемого диализом, пропорционально скорости кровотока до 300 мл / мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась с уменьшением концентрации в плазме, и фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь не изменялась процедурой.
Пожилые пациенты
Специфические фармакокинетические исследования фазы I, проведенные у пожилых людей, показали увеличение AUC на 40-60% и более чем на 25% C по сравнению с молодыми людьми.
Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY с более высокой минимальной концентрацией примерно 31% у субъектов в возрасте ≥ 75 лет и с более низкой минимальной концентрацией примерно 22% у субъектов этого возраста.
Печеночная недостаточность
Не было обнаружено изменения воздействия дабигатрана у 12 субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B) по сравнению с 12 пациентами контрольной группы (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Масса тела
Концентрации дабигатрана во время минимума были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела> 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела от 50 до 100 кг. Большинство пациентов (80,8%) имели массу тела ≥ 50 кг и
Тип
Экспозиция активного вещества в исследованиях по первичной профилактике ВТЭ была примерно на 40-50% выше у пациентов женского пола, и корректировка дозы не рекомендуется.
этнической принадлежности
Никаких значимых межэтнических различий между европейцами, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами или китайцами в отношении фармакокинетики и фармакодинамики дабигатрана не наблюдалось.
Фармакокинетические взаимодействия
Пролекарство дабигатрана этексилат является субстратом переносчика оттока P-gp, но не дабигатрана. По этой причине одновременное применение с ингибиторами переносчика P-gp (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронедарон, тикагрелор) и кетоконазол и с индукторами (рифампицин) (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.5).
Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома P450. Это было подтверждено исследованиями in vivo, проведенными на здоровых добровольцах, в которых не было показано взаимодействия между этим лечением и следующими активными веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с переносчиком P-gp) и диклофенаком (CYP2C9).
05.3 Доклинические данные по безопасности
Данные доклинических исследований не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при повторном введении, были связаны с усилением фармакодинамического эффекта дабигатрана.
Влияние на женскую фертильность в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения преимплантационных потерь наблюдалось при дозах 70 мг / кг (в 5 раз превышающем уровень экспозиции в плазме у пациентов). При дозах, токсичных для матери (в 5-10 раз превышающих уровень экспозиции в плазме у пациентов), у крыс и кроликов наблюдалось снижение массы тела и жизнеспособности плода с увеличением внутриутробных изменений. В пре- и послеродовом исследовании увеличение смертности плода наблюдалось при дозах, токсичных для матери (доза, соответствующая уровню воздействия в плазме в 4 раза выше, чем наблюдаемая у пациентов).
В исследованиях пожизненной токсичности на крысах и мышах не было доказательств канцерогенного потенциала дабигатрана до максимальной дозы 200 мг / кг.
Дабигатран, активная молекула мезилата этексилата дабигатрана, устойчив в окружающей среде.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Содержимое капсулы
• Винная кислота
• гуммиарабик
• Гипромеллоза
• Диметикон 350
• Тальк
• Гидроксипропилцеллюлоза
Капсула
• Каррагинан
• Хлорид калия
• Оксид титана
• Индигокармин (E132)
• Желтый закат (E110)
• Гипромеллоза
Черные чернила для печати
• Шеллак
• Черный оксид железа (E172)
• Гидроксид калия
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
Блистер и бутылка: 3 года.
После открытия флакона лекарственное средство следует использовать в течение 4 месяцев.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Волдырь
Хранить в оригинальной упаковке, беречь от влаги.
Бутылка
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, хранить флакон плотно закрытым.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Упаковки, содержащие твердые капсулы 10 x 1, 30 x 1 или 60 x 1 в перфорированных блистерах с единичной дозой. Кроме того, упаковка содержит 6 белых алюминиевых блистерных полосок, кратных единичной дозе (60 x 1). Блистер состоит из верхнего слоя алюминия, покрытого сополимерами поливинилхлорида и поливинилацетата (акрилаты ПВХАХ), контактирующего с продуктом, и нижнего слоя алюминия, покрытого поливинилхлоридом (ПВХ), контактирующего с продуктом.
Полипропиленовая бутылка с завинчивающейся крышкой, содержащая 60 твердых капсул.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
При применении препарата Прадакса в блистерной упаковке необходимо соблюдать следующие инструкции:
• Твердая капсула должна быть удалена из блистера, приподняв алюминиевую фольгу с обратной стороны.
• Твердую капсулу нельзя проталкивать через блистер.
• Алюминиевую фольгу блистера следует поднимать только тогда, когда требуется твердая капсула.
При использовании капсул, упакованных во флакон, необходимо соблюдать следующие инструкции:
• Бутылка открывается нажатием и поворотом крышки.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Бингера, 173
D-55216 Ингельхайм-на-Рейне
Германия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/08/442/001
038451011
EU / 1/08/442/002
038451023
EU / 1/08/442/003
038451035
EU / 1/08/442/004
038451047
EU / 1/08/442/017
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 18 марта 2008 г.
Дата последнего обновления: 17 января 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
18 декабря 2014 г.
