Активные ингредиенты: Иринотекан (тригидрат гидрохлорида иринотекана).
Иринотекан Хоспира 20 мг / мл концентрат для приготовления раствора для инфузий
Почему используется иринотекан - дженерик? Для чего это?
Иринотекан Хоспира относится к группе лекарств, называемых цитостатиками (противораковые препараты).
Иринотекан Хоспира используется для лечения метастатического рака толстой или прямой кишки на поздних стадиях у взрослых, а также на поздних стадиях заболевания кишечника в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (комбинированная терапия) или отдельно (монотерапия).
Врачи могут использовать комбинацию иринотекана с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой (5-FU / FA) и бевацизумабом для лечения рака толстой и прямой кишки.
Для лечения рака прямой и толстой кишки врачи могут использовать комбинацию иринотекана с капецитабином с бевацизумабом или без него.
Для лечения рака толстой кишки (KRAS дикого типа), экспрессирующего рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который блокируется моноклональными антителами, ваш врач может использовать комбинацию иринотекана с цетуксимабом.
Для получения дополнительной информации о заболевании обратитесь к врачу.
Противопоказания, когда нельзя применять иринотекан - дженерик.
Не применяйте Иринотекан Хоспира:
- Если у вас чувствительность (аллергия) к «Иринотекана гидрохлориду или любому из ингредиентов этого лекарства (перечисленных в разделе 6)
- Если вы страдаете другими кишечными проблемами или кишечной непроходимостью
- Если вы кормите грудью
- Если у вас высокий уровень билирубина в крови (в три раза превышающий верхний предел нормального диапазона)
- Если вы страдаете от тяжелой недостаточности клеток крови (тяжелая недостаточность костного мозга)
- Если ваше общее состояние здоровья плохое (определяется в соответствии с международными стандартами)
- Если вы используете натуральное средство зверобой (Hypericum perforatum)
Дополнительные противопоказания к цетуксимабу, бевацизумабу или капецитабину, которые можно использовать в сочетании с иринотеканом, см. В информации об этих лекарственных средствах.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом иринотекана - дженерика
Это лекарство предназначено только для взрослых. Проконсультируйтесь с врачом, было ли это лекарство назначено для использования у ребенка.
Особую осторожность следует проявлять также пациентам пожилого возраста.
Поскольку Irinotecan Hospira является противораковым лекарством, его будут давать вам в специальном отделении и под наблюдением врача, обладающего квалификацией в области применения противораковых лекарств. Персонал отделения объяснит вам, что вам нужно. осторожно во время и после лечения. Этот буклет поможет вам запомнить это.
Если вы принимаете иринотекан в сочетании с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином, внимательно прочтите информационный листок, прилагаемый к упаковке этих лекарств.
Перед использованием этого лекарства сообщите своему врачу, если к вам относится что-либо из следующего:
- Если у вас проблемы с сердцем.
- Если вы курите, вы страдаете высоким кровяным давлением или высоким уровнем холестерина, поскольку эти факторы могут увеличить риск проблем с сердцем во время лечения этим лекарством.
- Если вы сделали или должны пройти какие-либо прививки
Взаимодействия Какие лекарства или продукты питания могут изменять действие иринотекана - дженерика
Сообщите своему врачу, если вы принимаете или недавно принимали какие-либо другие лекарства, в том числе лекарства, отпускаемые без рецепта, это также относится к лекарствам на травах.
Следующие лекарства могут изменить действие иринотекана:
- карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин (препараты, используемые при лечении эпилепсии)
- кетоконазол (используется для лечения грибковых инфекций)
- рифампицин (используется при лечении туберкулеза)
- Зверобой (Hypericum perforatum) не следует принимать во время лечения иринотеканом или между курсами лечения, поскольку он может уменьшить действие иринотекана.
- Атазанавир (используется для лечения ВИЧ)
- Антикоагулянты (используются для разжижения крови)
- Вакцина. Сообщите своему врачу, были ли вы вакцинированы или собираетесь пройти вакцинацию.
- Циклоспорин или такромил (используются для подавления иммунной системы)
Если вам нужна операция, сообщите своему врачу или анестезиологу, что вы принимаете это лекарство, так как оно может изменить действие некоторых лекарств, используемых во время операции.
Предупреждения Важно знать, что:
Во время приема иринотекана (30-90 минут) и до 24 часов после приема у вас могут возникнуть некоторые из следующих симптомов:
- Понос
- Потливость
- Боль в животе
- Чрезмерное раздирание
- Визуальные расстройства
- Чрезмерное слюноотделение
Медицинский термин для обозначения этих симптомов - «острый холинергический синдром», который можно лечить (атропином). Если вы испытываете какие-либо из этих симптомов, немедленно сообщите об этом своему врачу, который назначит вам наиболее подходящее лечение.
С первого дня после лечения иринотеканом и до следующего дня вы можете испытывать различные симптомы, которые могут быть серьезными и потребовать немедленного лечения и тщательного наблюдения. Вот эти симптомы:
Понос
Если диарея начинается более чем через 24 часа после лечения иринотеканом («отсроченная диарея»), она может быть серьезной. Часто это происходит примерно через 5 дней после терапии. Эту диарею необходимо лечить немедленно и внимательно следить за ней. Сразу после первых диарейных выделений следуйте приведенным ниже инструкциям:
- Примите противодиарейное лечение, которое вам назначил врач, и строго следуйте полученным инструкциям. Лечение не следует менять без предварительной консультации с врачом. Рекомендуемое противодиарейное лечение - лоперамид (4 мг в первый раз, а затем 2 мг каждые 2 часа, даже на ночь). Это следует продолжать в течение как минимум 12 часов после последних диарейных выделений.Рекомендуемую дозу лоперамида не следует принимать более 48 часов.
- Немедленно выпейте большое количество воды, увлажняющих жидкостей (например, воды, газированных напитков, бульонов или увлажняющих средств для полости рта).
- Немедленно сообщите об этом лечащему врачу при диарее. Если вы не можете добраться до него, свяжитесь с больницей и операционным отделением, которое контролирует лечение иринотеканом. Очень важно сообщить им о диарее.
Для лечения диареи госпитализация рекомендуется в следующих случаях:
- У вас диарея и жар (выше 38 ° C)
- У вас сильная диарея (и рвота) с чрезмерной потерей воды, что требует внутривенной гидратации.
- Вы по-прежнему страдаете диареей через 48 часов после начала противодиарейного лечения.
Примечание! Не следуйте никаким другим методам лечения и приема жидкости при диарее, кроме тех, которые прописаны врачом. Следуйте инструкциям вашего врача. Даже если в предыдущих циклах у вас наблюдалась отсроченная диарея, не следует использовать противодиарейное лечение для профилактики.
Высокая температура
Если температура вашего тела поднимается выше 38 ° C, это может быть признаком инфекции, особенно если у вас еще и диарея. Если у вас жар (выше 38 ° C), немедленно обратитесь к врачу или в больницу, чтобы начать необходимое лечение.
Тошнота (тошнота) и рвота
Если вы страдаете тошнотой и / или рвотой, немедленно обратитесь к врачу или в больницу.
Нейтропения
Иринотекан может вызвать снижение количества некоторых белых кровяных телец, которые играют важную роль в борьбе с инфекциями. Это известно как нейтропения. После лечения иринотеканом часто сообщается о нейтропении, которая обратима. Ваш врач должен регулярно проводить анализы крови, чтобы контролировать эти лейкоциты. Нейтропения тяжелая, ее необходимо лечить быстро и под тщательным наблюдением.
Затрудненное дыхание
Если у вас затрудненное дыхание, немедленно обратитесь к врачу.
Нарушение функции печени
Перед началом лечения иринотеканом и перед каждым курсом лечения ваш врач проверяет функцию печени (с помощью анализов крови).
Нарушение функции почек
Это лекарство не тестировалось на пациентах с проблемами почек, если у вас проблемы с почками, проконсультируйтесь с врачом.
Если после возвращения домой из больницы у вас появятся один или несколько из вышеперечисленных симптомов, вам следует немедленно обратиться к врачу или в больничное отделение, контролирующее ваше лечение иринотеканом.
Беременность и кормление грудью
Не применяйте Иринотекан Хоспира:
- Если вы кормите грудью
Вы не должны лечиться иринотеканом, если вы беременны, если только клиническое состояние не требует лечения иринотеканом.
Если вы или ваш партнер лечитесь иринотеканом, вам следует избегать беременности во время лечения. Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и, по крайней мере, в следующих случаях:
- У женщин через месяц после окончания лечения
или
- У мужчин через три месяца после окончания лечения
Также, если вы забеременеете в этот период, вам следует немедленно сообщить об этом своему врачу.
Вождение и использование машин
В некоторых случаях Irinotecan Hospira может вызывать побочные эффекты, влияющие на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В случае сомнений обратитесь к врачу или фармацевту.
Вы можете испытывать головокружение или нарушения зрения в течение первых 24 часов после лечения Иринотеканом Хоспира. В таком случае нельзя водить машину и пользоваться механизмами.
Иринотекан Хоспира содержит сорбит. Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров (например, непереносимость фруктозы), обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т.е. практически не содержит натрия.
Дозировка и способ применения Как применять Иринотекан - дженерик: дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Только для взрослых.
Иринотекан будет вводиться в вену в течение 30-90 минут.
Вводимая доза зависит от вашего возраста, роста, веса и состояния здоровья. Врач рассчитает площадь вашей поверхности тела в квадратных метрах (м2) на основе вашего роста и веса. Дозировка также зависит от любого другого лечения, которое вы, возможно, получали от рака.
- Если вас уже лечили 5-фторурацилом, вы обычно будете лечиться одним иринотеканом, начиная с дозы 350 мг / м2 каждые три недели.
- Если вы никогда не проходили курс химиотерапии, вы обычно будете получать 180 мг / м2 иринотекана каждые две недели, а затем - фолиновую кислоту и 5-фторурацил.
Если вы лечитесь иринотеканом в сочетании с цетуксимабом, иринотекан нельзя вводить в течение одного часа после окончания инфузии цетуксимаба.
Всегда следуйте советам врача относительно продолжающегося лечения.
Эти дозировки могут быть скорректированы врачом в соответствии с вашим состоянием и любыми нежелательными эффектами, которые могут возникнуть у вас.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много иринотекана - дженерика
Если вам дадут более высокую дозу иринотекана, чем требуется, побочные эффекты могут быть более серьезными. Вы получите максимальную поддержку для предотвращения обезвоживания, вызванного диареей, и для лечения инфекционных осложнений. Если вы считаете, что получили более высокую дозу, обратитесь к врачу.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты иринотекана - дженерика?
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Ваш врач проинформирует вас об этих побочных эффектах и объяснит риски и преимущества лечения.
Некоторые из этих побочных эффектов необходимо лечить немедленно, это:
- понос
- снижение количества нейтрофильных гранулоцитов, типа лейкоцитов, играющих важную роль в борьбе с инфекциями
- высокая температура
- тошнота и рвота
- затрудненное дыхание (вероятный симптом тяжелых аллергических реакций)
Пожалуйста, внимательно прочтите инструкции в разделе «Предупреждения и меры предосторожности» и следуйте им, если вы испытаете какой-либо из эффектов, описанных выше.
Другие побочные эффекты включают:
Очень частые побочные эффекты (более чем у 1 из 10 пациентов)
- заболевания крови, включая аномально низкое количество нейтрофильных гранулоцитов, тип лейкоцитов (нейтропения) и падение количества гемоглобина в крови (анемия)
- при комбинированной терапии - тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) с появлением синяков, склонностью к кровотечениям и аномальным кровотечением
- в одиночестве, лихорадка
- в монотерапии, инфекции
- тяжелая отсроченная диарея
- сама по себе, сильная тошнота (плохое самочувствие) и рвота (плохое самочувствие)
- выпадение волос (волосы снова отрастают после окончания лечения)
- при комбинированной терапии кратковременное легкое или умеренное повышение уровня определенных ферментов печени (SGPT, SGOT, щелочная фосфатаза) или билирубина в сыворотке крови
Общие побочные эффекты (менее чем у 1 из 10 пациентов, но более чем у 1 из 100)
- тяжелый острый преходящий холинергический синдром: основные симптомы определяются как ранняя диарея и некоторые другие симптомы, такие как боль в животе; красные, болезненные, зудящие или слезящиеся глаза (конъюнктивит); насморк (ринит); низкое кровяное давление; гиперемия вследствие расширения кровеносных сосудов (вазодилатация); потливость; озноб; ощущение общего недомогания и болезни; головокружение зрительные расстройства; сужение зрачка; слезотечение и повышенное слюноотделение во время или в течение первых 24 часов после инфузии Irintoecan Hospira
- при монотерапии тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в крови), вызывающая синяки, склонность к кровотечениям и аномальные кровотечения
- в комбинированной терапии, лихорадка
- в комбинированной терапии, инфекции
- инфекции, связанные с резким падением количества определенных типов белых кровяных телец (нейтропения), что привело к 3 смертельным случаям
- лихорадка, связанная с резким падением количества некоторых лейкоцитов (лихорадочная нейтропения)
- при комбинированной терапии сильная тошнота (плохое самочувствие) и рвота (плохое самочувствие)
- потеря воды (обезвоживание), обычно связанная с диареей и / или рвотой
- запор
- чувство слабости (астения)
- при монотерапии кратковременное легкое или умеренное повышение уровней некоторых ферментов печени (трансаминазы, щелочной фосфатазы) или билирубина в сыворотке крови
- преходящее от легкого до умеренного повышения уровня креатинина в крови
- при комбинированной терапии преходящее и выраженное (3 степень) повышение уровня билирубина в сыворотке
Необычные побочные эффекты (менее чем у 1 из 100 пациентов, но более чем у 1 из 1000)
- легкие аллергические реакции (покраснение кожи, в том числе красная зудящая кожа, крапивница, конъюнктивит, ринит)
- легкие кожные реакции
- в месте инфузии умеренные реакции
- заболевание легких, проявляющееся одышкой, сухим кашлем и хрипами на вдохе (интерстициальное заболевание легких); ранние эффекты, такие как затрудненное дыхание
- частичная или полная кишечная непроходимость (кишечная непроходимость, непроходимость кишечника), желудок и кишечное кровотечение
- воспаление кишечника, вызывающее боль в животе и / или диарею (состояние, известное как псевдомембранозный колит)
- почечная недостаточность, низкое кровяное давление или сердечная декомпенсация у пациентов с предыдущими эпизодами обезвоживания, связанными с диареей и / или рвотой или сепсисом
Редкие побочные эффекты (менее чем у 1 из 1000 пациентов, но более чем у 1 из 10000)
- тяжелые аллергические реакции (анафилактическая / анафилактоидная реакция), которые включают отек рук, ног, лодыжек, лица, губ, рта или горла, которые могут вызвать затруднение глотания или чрезвычайно затрудненное дыхание
- мышечные подергивания, судороги или онемение (парестезия)
- воспаление толстой кишки с последующей болью в животе (колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит)
- перфорация кишечника
- потеря аппетита
- боль в животе
- воспаление слизистых оболочек
- снижение уровня калия и натрия в крови, в основном связанное с диареей и рвотой
- симптоматическое и бессимптомное воспаление поджелудочной железы (особенно боль в животе)
- повышение артериального давления во время и после лечения
Очень редкие побочные эффекты (менее чем у 1 из 10000 пациентов)
- обратимые проблемы с речью
- повышенный уровень некоторых пищеварительных ферментов, которые метаболизируют сахара (амилазы) и жиры (липазы)
- случай низкого количества тромбоцитов в крови из-за наличия антител против тромбоцитов
Побочные эффекты, частота которых неизвестна:
- сыпь
- аномально низкое количество лейкоцитов (лейкопения).
Если вы лечитесь иринотеканом в сочетании с цетуксимабом, некоторые из побочных эффектов, которые могут возникнуть у вас, могут быть вторичными по отношению к этой комбинации. Такие побочные эффекты могут включать покраснение, похожее на угревую сыпь. Поэтому не забудьте также прочитать листок-вкладыш, входящий в комплект цетуксимаба.
Если вы принимаете иринотекан в сочетании с капецитабином, некоторые из побочных эффектов, которые могут возникнуть у вас, могут быть вторичными по отношению к этой комбинации. Эти побочные эффекты могут включать: очень частые тромбы, общие аллергические реакции, сердечный приступ и лихорадку у пациентов с низким уровнем лейкоцитов. Поэтому не забудьте также прочитать информационный листок, прилагаемый к упаковке капецитабина.
Если вы принимаете иринотекан в сочетании с капецитабином и бевацизумабом, некоторые из побочных эффектов, которые могут возникнуть у вас, могут быть вторичными по отношению к этой комбинации. Такие побочные эффекты могут включать: снижение количества лейкоцитов, тромбов, высокое кровяное давление и сердечные приступы. Поэтому не забудьте также прочитать листовки на упаковке капецитабина и бевацизумаба.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. О нежелательных эффектах также можно сообщить напрямую через национальную систему отчетности по адресу http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Сообщив о побочных эффектах, вы поможете получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Как хранить Иринотекан Хоспира
- Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
- Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на внешней упаковке и этикетке флакона. Срок годности относится к последнему дню месяца.
- Концентрат: Чтобы защитить лекарство от света, храните флакон в оригинальной упаковке. Не мерзни. После первого открытия флаконы, поскольку они не содержат противомикробных консервантов, следует использовать немедленно.
- Разбавленный концентрат: только для одноразового использования. Остаточный раствор нужно выбросить.
- После разбавления: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована для глюкозы 50 мг / мл (5%) и хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) в течение 72 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C. С микробиологической точки зрения лекарство следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед использованием остаются в сфере ответственности пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C, если только не произошло разбавление в контролируемых и утвержденных асептических условиях.
Не используйте это лекарство, если вы заметили видимые частицы в концентрате или растворе для инфузии.
Не выбрасывайте лекарства в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые больше не используются. Эти меры помогают защитить окружающую среду.
Срок »> Другая информация
Что содержит Иринотекан Хоспира
- Действующее вещество - тригидрат гидрохлорида иринотекана. Каждый миллилитр (мл) раствора содержит 20 миллиграммов (мг) тригидрата гидрохлорида иринотекана, что эквивалентно 17,33 мг иринотекана.
- Другие ингредиенты: сорбит (E420), молочная кислота и вода для инъекций, а также гидроксид натрия и соляная кислота (для регулирования pH).
Внешний вид иринотекана гидрохлорида и содержимое упаковки
Иринотекан Хоспира находится в фармацевтической форме концентрата раствора для инфузий (концентрированный раствор, который разбавляется перед введением путем медленной внутривенной инфузии).
Это лекарство расфасовано в стеклянные флаконы, содержащие 2 мл, 5 мл и 25 мл тригидрата гидрохлорида иринотекана.
Флаконы покрыты защитным пластиковым слоем, который снижает риск утечки в случае разрушения флакона - это известно под термином ONCO-TAIN. Флаконы доступны в отдельных упаковках.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Крайний срок »> Информация для медицинских работников
Следующая информация предназначена только для специалистов в области здравоохранения.
ИНСТРУКЦИИ ПО ЭКСПЛУАТАЦИИ, ОБРАЩЕНИЮ И УТИЛИЗАЦИИ
Как и в случае с другими потенциально токсичными соединениями, следует соблюдать осторожность при обращении с растворами иринотекана или их приготовлении.
Инструкции по использованию / обращению
Как и с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, иринотекан необходимо готовить и обращаться с ним осторожно. Необходимо использовать защитные очки, маску и перчатки. Беременным женщинам запрещается обращаться с цитотоксическими средствами. Если раствор концентрата иринотекана для инфузий или раствор, приготовленный для инфузий, попал на кожу, немедленно и обильно промойте водой с мылом. Если концентрат иринотекана для инфузий или раствор, приготовленный для инфузий, попали на слизистые оболочки, немедленно промойте их водой.
Приготовление внутривенного вливания
Как и все инъекционные препараты, раствор иринотекана необходимо готовить в асептических условиях.
Если во флаконах или растворе для инфузий наблюдается образование осадка, продукт следует утилизировать в соответствии со стандартными больничными процедурами, применимыми к цитотоксическим препаратам.
В асептических условиях извлеките необходимое количество концентрированного раствора иринотекана из флакона с помощью градуированного шприца и введите его в 250 мл инфузионный мешок или флакон, содержащий только хлорид натрия 9 мг / мл (0,9%) или раствор глюкозы 50 мг / мл ( 5%). Затем настой необходимо тщательно перемешать вручную.
Устранение
Все материалы, используемые для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными больничными процедурами, применимыми к цитотоксическим лекарственным препаратам.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА -
IRINOTECAN HOSPIRA 20 мг / мл КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ -
Один миллилитр содержит 20 мг тригидрата гидрохлорида иринотекана, что эквивалентно 17,33 мг иринотекана.
Один флакон с 2 мл раствора для инъекций содержит 40 мг тригидрата гидрохлорида иринотекана.
Один флакон 5 мл раствора для инъекций содержит 100 мг тригидрата гидрохлорида иринотекана.
Один флакон 25 мл раствора для инъекций содержит 500 мг тригидрата гидрохлорида иринотекана.
Вспомогательные вещества:
Содержит сорбит, (E420) 45,0 мг / мл
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА -
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтические показания -
Иринотекан показан для лечения запущенного колоректального рака.
• В сочетании с 5-фторурацилом (5-FU) и фолиевой кислотой (FA) у пациентов, которые ранее не получали химиотерапию по поводу запущенного заболевания.
• В качестве монотерапии у пациентов, у которых традиционное лечение, содержащее 5-фторурацил, не помогло.
Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецептор KRAS-экспрессирующего фактора роста эпидермиса (EGFR) дикого типа, которые ранее не лечились от метастатического заболевания или после неэффективности цитотоксической терапии, содержащей иринотекан ( см. раздел 5.1).
Иринотекан в комбинации с 5-FU, FA и бевацизумабом показан в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки.
04.2 Дозировка и способ применения -
Только для взрослых пациентов. Разбавленный раствор иринотекана для инфузий следует вводить в центральную или периферическую вену.
Рекомендуемая дозировка
Дозировки иринотекана, указанные в данном обзоре характеристик продукта, относятся к мг тригидрата гидрохлорида иринотекана.
В качестве монотерапии (для ранее леченных пациентов)
Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м², вводимая внутривенно в течение 30–90 минут каждые 3 недели (см. Разделы 4.4 и 6.6).
В составе комбинированной терапии (для ранее не леченных пациентов)
Безопасность и эффективность иринотекана в комбинации с 5-фторурацилом (5FU) и фолиевой кислотой (FA) определялись с помощью следующей схемы лечения (см. Раздел 5.1)
• Иринотекана гидрохлорид плюс 5-FU / AF каждые 2 недели
Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м², вводимая каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут с последующей инфузией ЖК и 5-ФУ.
Для получения информации о дозировке и способе применения одновременно с цетуксимабом обратитесь к информации для этого лекарственного препарата. Обычно используется та же доза иринотекана, что и в последнем цикле предыдущего режима, содержащего иринотекан. Иринотекан не следует вводить ранее, чем через час после окончания инфузии цетуксимаба.
Дозу и способ введения бевацизумаба см. В соответствующем обзоре характеристик продукта.
Регулировка дозировки
Иринотекан следует назначать после того, как исчезнут все нежелательные явления степени 0 или 1 по NCI-CTC (Национальные критерии токсичности Национального института рака) и полностью исчезнет диарея, связанная с лечением.
В начале следующего курса инфузий доза иринотекана и, если применимо, 5-ФУ должна быть уменьшена в соответствии со степенью более серьезных побочных эффектов, наблюдаемых во время предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1-2 недели до полного выздоровления от побочных эффектов, связанных с лечением.
При следующих нежелательных явлениях следует снизить дозу иринотекана и / или 5-ФУ на 15-20%:
• гематологическая токсичность (нейтропения 4 степени), фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени и лихорадка 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степень),
• негематологическая токсичность (3-4 степень).
Рекомендации по корректировке дозировки цетуксимаба при приеме в комбинации с иринотеканом следует выполнять в соответствии с информацией о препарате для этого конкретного лекарственного средства.
Информацию о корректировке дозы бевацизумаба при приеме в комбинации с иринотеканом / 5-FU / FA см. В сводке характеристик продукта бевацизумаба.
Продолжительность лечения
Лечение иринотеканом следует продолжать до тех пор, пока наблюдается объективное прогрессирование заболевания и не появляются симптомы неприемлемой токсичности.
Особые группы населения
Пациенты с нарушением функции печени:
Монотерапия
Значения билирубина (до 3 раз превышающие верхний предел нормального диапазона) у пациентов со статусом ВОЗ ≤2 определяют начальную дозу иринотекана. У этих пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс составляет Количество иринотекана снижено (см. Раздел 5.2), поэтому повышается риск гемотоксичности, поэтому у этой популяции пациентов следует еженедельно проводить полный анализ крови.
• Для пациентов со значениями билирубина, которые в 1,5 раза превышают верхний предел нормального диапазона, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м².
• У пациентов с уровнем билирубина в 1,5–3 раза превышающим верхний предел нормального диапазона рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг / м².
• Пациенты со значениями билирубина, превышающими верхний предел нормального диапазона более чем в 3 раза, не должны лечиться иринотеканом (см. Разделы 4.3 и 4.4).
Нет данных о пациентах с печеночной недостаточностью, принимающих иринотекан в составе комбинированной терапии.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку никаких специальных исследований этого лекарственного препарата в этой группе пациентов не проводилось, использование иринотекана у пациентов с нарушением функции почек не рекомендуется (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Пожилые граждане
Специфических фармакокинетических исследований у пожилых людей не проводилось. Однако из-за учащения случаев снижения жизненно важных функций следует с осторожностью выбирать дозировку в этой популяции. Эти пациенты требуют более тщательного наблюдения (см. Раздел 4.4).
04.3 Противопоказания -
Хроническое воспалительное заболевание кишечника и / или кишечная непроходимость (см. Раздел 4.4).
История тяжелых реакций гиперчувствительности к тригидрату гидрохлорида иринотекана или к любому из вспомогательных веществ иринотекана.
Период лактации (см. Разделы 4.6 и 4.4).
Значения билирубина в 3 раза превышают верхний предел нормального диапазона (см. Раздел 4.4).
Тяжелая недостаточность костного мозга.
«Статус работы ВОЗ»> 2.
Одновременное употребление зверобоя (см. Раздел 4.5).
Для получения дополнительных противопоказаний к цетуксимабу или бевацизумабу обратитесь к информации о продуктах этих лекарств.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании -
Использование иринотекана должно быть зарезервировано для отделений, специализирующихся на назначении цитотоксической терапии, под наблюдением врача, имеющего квалификацию в области применения противоопухолевой терапии.
Учитывая характер и частоту побочных эффектов, Иринотекан следует назначать в следующих случаях только после оценки ожидаемой пользы в отношении любых факторов риска:
• пациенты с факторами риска, особенно те, у которых «статус эффективности» по ВОЗ = 2.
• в тех редких случаях, когда предвидится плохое соблюдение пациентом инструкций по лечению нежелательных явлений (необходимость немедленного и длительного противодиарейного лечения, связанного с приемом большого количества жидкости при появлении отсроченной диареи). «тщательное наблюдение в больнице.
Когда иринотекан используется отдельно, его обычно назначают в соответствии с графиком приема каждые 3 недели. Однако еженедельный график (см. Раздел 5) может быть рассмотрен для пациентов, которым требуется более частое наблюдение или которые особенно подвержены риску тяжелой нейтропении.
Отсроченная диарея
Пациенты должны знать о риске отсроченной диареи, которая может возникнуть более чем через 24 часа после приема иринотекана и в любое время до следующего цикла. В случае монотерапии среднее время до первой эвакуации жидкости составляло 5-й день после инфузии иринотекана. Пациенты должны быстро сообщить своему врачу, если развивается диарея, и немедленно начать соответствующую терапию.
Пациенты с повышенным риском диареи - это пациенты, ранее получавшие абдоминальную / тазовую лучевую терапию, пациенты с базальным гиперлейкоцитозом и пациенты с «статусом работоспособности»> 2, а также женщины. Если не лечить должным образом, диарея может угрожать выживанию, особенно в тех случаях, когда пациент одновременно страдает нейтропенией.
Как только появится первый жидкий стул, пациенту следует начать пить большие объемы жидкости в виде напитков, содержащих электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Соответствующее противодиарейное лечение назначит врач, назначивший иринотекан. После выписки из больницы пациенты должны иметь в наличии прописанные лекарства, чтобы они могли вылечить диарею, как только она возникнет. Они также должны проинформировать своего врача или палату, в которой вводился иринотекан, о начале диареи.
В настоящее время рекомендованным противодиарейным лечением является лоперамид в высоких дозах (сначала 4 мг, а затем 2 мг каждые 2 часа). Эта терапия должна продолжаться в течение 12 часов после последнего жидкого стула и не должна изменяться.Ни при каких обстоятельствах нельзя назначать лоперамид в этих дозах более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости, и лечение должно длиться не менее 12 часов.
Когда диарея связана с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов клеток / мм³), к противодиарейной терапии следует добавить профилактику антибиотиками широкого спектра действия.
Помимо лечения антибиотиками, госпитализация рекомендуется для контроля диареи в следующих случаях:
§ Диарея, связанная с лихорадкой,
§ Сильная диарея (например, требующая внутривенной регидратации),
§ Устойчивая диарея через 48 часов после начала терапии высокими дозами лоперамида.
Лоперамид не следует назначать в качестве профилактики даже пациентам, у которых наблюдалась отсроченная диарея во время предыдущих курсов лечения лекарственным средством.
Уменьшение дозировки рекомендуется пациентам, которые испытали тяжелую диарею в последующих циклах (см. 4.2).
Гематология
Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проверять общий анализ крови. Пациенты должны знать о риске нейтропении и значении лихорадки. Необходимо лечить фебрильную нейтропению (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм³) срочно в больнице с внутривенными антибиотиками широкого спектра действия.
Пациентам, у которых наблюдались тяжелые гематологические нарушения, рекомендуется снижение дозы для последующего введения (см. Раздел 4.2).
Риск инфекций и гематологической токсичности увеличивается у пациентов с тяжелой диареей. У таких пациентов необходимо сделать общий анализ крови.
Пациенты со сниженной активностью уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1)
SN-38 детоксифицируется из UGT1A1 в глюкуронид SN-38. Лица с генетическим дефицитом UGT1A1 (синдром Криглера-Наджара типа 1 и типа 2 или лица, гомозиготные по аллелю UGT1A1 * 28 [синдром Гилберта]) имеют повышенный риск токсичности иринотекана. Рассмотрите возможность использования пониженной начальной дозы иринотекана.
Измененная функция печени
Функциональные пробы печени следует проводить в исходных условиях и перед каждым циклом лечения.
Еженедельный мониторинг общего количества клеток крови должен проводиться у пациентов со значениями билирубина, в 1,5–3 раза превышающими верхний предел нормального диапазона из-за снижения клиренса иринотекана (см. Раздел 5.2), и, следовательно, они представляют более высокий риск гематотоксичности. Для пациентов со значениями билирубина> 3-кратного верхнего предела нормального диапазона см. Раздел 4.3.
Тошнота и рвота
Перед каждым лечением иринотеканом рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. Часто сообщалось о тошноте и рвоте. Пациенты с рвотой, связанной с отсроченной диареей, должны быть госпитализированы как можно скорее.
Острый холинергический синдром
Если возникает острый холинергический синдром (определяемый как ранняя диарея, связанная с различными другими признаками и симптомами, такими как потоотделение, спазмы в животе, миоз и слюноотделение), следует назначить сульфат атропина (0,25 мг подкожно), если нет клинических противопоказаний (см. Раздел 4.8).
Следует соблюдать осторожность пациентам с астмой. Если пациент сообщает об остром и тяжелом холинергическом синдроме, рекомендуется профилактическое применение атропина сульфата с последующим введением иринотекана.
Респираторные заболевания
Интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при терапии иринотеканом встречаются редко. Интерстициальное заболевание легких может привести к летальному исходу. Вероятными факторами риска, связанными с развитием легочных инфильтратов, являются использование токсичных для легких препаратов, лучевая терапия и использование факторов роста. Пациенты с факторами риска должны находиться под тщательным наблюдением за респираторными симптомами до и во время терапии иринотеканом.
Экстравазация
Хотя иринотекан не образует пузырей, следует соблюдать осторожность, чтобы избежать экстравазации, а место инфузии следует осматривать на предмет признаков воспаления. В случае экстравазации, покраснения в месте инъекции рекомендуется промывание места и применение льда.
Сердечные патологии
События ишемии миокарда наблюдались после терапии иринотеканом преимущественно у пациентов с ранее существовавшим заболеванием сердца, с другими известными факторами риска сердечных заболеваний или с историей цитотоксической химиотерапии (см. Раздел 4.8 «Нежелательные эффекты»).
Из этого следует, что пациенты с известными факторами риска должны находиться под тщательным наблюдением и должны приниматься соответствующие меры для минимизации переменных факторов риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия).
Иммунодепрессивные эффекты / повышенная восприимчивость к инфекциям Введение живых или ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом из-за химиотерапевтических агентов, включая иринотекан, может вызвать серьезные или смертельные инфекции. Пациентам, принимающим иринотекан, следует избегать вакцинации живой вакциной. Их можно вводить. Вакцины убиты или инактивирован, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.
Пожилые граждане
У пожилых пациентов из-за более высокой частоты снижения биологических функций, например функции печени, снижение дозы иринотекана в этой популяции требует большей осторожности (см. Раздел 4.2).
Пациенты с кишечной непроходимостью
Пациентам не следует принимать иринотекан до разрешения непроходимости кишечника (см. Раздел 4.3).
Пациенты с нарушением функции почек
Никаких специальных исследований в этой популяции не проводилось (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Другие
Лекарство не подходит пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, так как содержит сорбитол. Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или недостаточности кровообращения наблюдались у пациентов с обезвоживанием, связанным с диареей и / или рвотой, или с сепсисом.
Использование метода контрацепции необходимо во время и в течение как минимум 3 месяцев после окончания терапии женщинам детородного возраста и мужчинам (см. Раздел 4.6).
Сопутствующее лечение иринотеканом с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) цитохрома P4503A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать. ).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия -
Нельзя исключить взаимодействия иринотекана с нейромышечными блокаторами. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, препараты с антихолинэстеразной активностью могут продлевать нервно-мышечный блокирующий эффект суксаметония и противодействовать нервно-мышечной блокаде недеполяризующих препаратов.
Многочисленные исследования показали, что одновременное лечение противосудорожными препаратами, вызывающими цитохром P450 3A (CYP3A) (например, карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином), приводит к снижению воздействия иринотекана, SN-38 и глюкуроната SN-38 и снижает фармакодинамические эффекты.
Эффекты этих противосудорожных препаратов отражались в снижении AUC SN-38 и SN-38G на 50% или более. Помимо индукции ферментов P450 3A, повышенная глюкуронизация и повышенная экскреция с желчью могут играть роль. Важно для уменьшения воздействия на иринотекан и его метаболиты.
Одно исследование показало, что сопутствующее лечение кетоконазолом привело к снижению AUC его основного окислительного метаболита APC на 87% и увеличению AUC SN-38 на 109% по сравнению с иринотеканом, принимаемым отдельно. сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые, как известно, ингибируют (например, кетоконазол) или индуцируют (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) метаболизм лекарств через P450 3A4. Сопутствующее лечение иринотеканом ингибитором / индуктором этого пути метаболизма может изменить метаболизм иринотекана и должно следует избегать (см. раздел 4.4).
В небольшом фармакокинетическом исследовании (n = 5), в котором иринотекан 350 мг / м² вводился одновременно с 900 мг зверобоя (Зверобой продырявленный), сообщалось о 42% -ном падении концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови.
Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме, поэтому его не следует назначать вместе с иринотеканом (см. Раздел 4.3).
Комбинированное лечение 5-FU / FA не изменяет фармакокинетику иринотекана.
Нет никаких доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот.
В одном исследовании концентрации иринотекана были аналогичными у пациентов, получавших иринотекан / 5-FU / FA отдельно или в комбинации с бевацизумабом. Концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, были проанализированы в подгруппе пациентов (примерно 30 на группу лечения).
Концентрации SN-38 в среднем были на 33% выше у пациентов, получавших иринотекан / 5-FU / FA в комбинации с бевацизумабом, по сравнению с пациентами, получавшими только иринотекан / 5-FU / FA. Из-за высокой вариабельности между пациентами и ограниченного количества образцов неясно, было ли наблюдаемое повышение уровней SN-38 вторичным по отношению к бевацизумабу. Наблюдалось умеренное увеличение побочных эффектов диареи и лейкоцитопении. Сообщалось о более значительном снижении дозы иринотекана у пациентов, получавших иринотекан / 5-FU / FA в сочетании с бевацизумабом.
У пациентов, у которых развивается тяжелая диарея, лейкоцитопения или нейтропения при применении комбинации бевацизумаба и иринотекана, дозу иринотекана следует скорректировать, как описано в разделе 4.2.
Сульфат атазанавира.
Совместное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1A1, может увеличить системное воздействие SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны учитывать это при назначении этих препаратов в комбинации.
Взаимодействия, общие для всех цитотоксиков: использование антикоагулянтов является обычным явлением из-за повышенного риска тромботических событий при опухолевых заболеваниях. Если терапия антикоагулянтными антагонистами витамина К считается целесообразной, требуется более частый мониторинг МНО (международное нормализованное соотношение). ) из-за их узкой терапевтической границы, высокой индивидуальной вариабельности тромбогенности крови и возможности взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией.
Сопутствующее применение противопоказано
- Вакцина против желтой лихорадки: риск генерализованной смертельной реакции на вакцины
Одновременное использование не рекомендуется
- Живые аттенуированные вакцины (кроме желтой лихорадки): риск возможных смертельных системных заболеваний (например, инфекций). Этот риск выше у пациентов, которые уже имеют подавленный иммунитет из-за ранее существовавшего заболевания.
Использование инактивированной вакцины, если таковая имеется (полиомиелит)
- Фенитоин: риск обострения судорог в результате снижения кишечной абсорбции фенитоина цитотоксическим препаратом.Следует рассмотреть возможность одновременного применения - циклоспорин, такролимус: чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
04.6 Беременность и кормление грудью -
Беременность
Информация об использовании иринотекана у беременных отсутствует. Было показано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием на животных (см. Раздел 5.3). Результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана означают, что лекарственный препарат не действует. следует использовать во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением случаев крайней необходимости. Польза от лечения должна перевешивать возможные риски для плода в каждом отдельном случае.
Плодородие
Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение как минимум трех месяцев после окончания терапии (см. Раздел 4.4).
Данных о влиянии иринотекана на фертильность у людей нет. Неблагоприятные эффекты иринотекана на фертильность потомства были зарегистрированы у животных (см. Раздел 5.3).
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли иринотекан с грудным молоком. 14C-Иринотекан был обнаружен в молоке кормящих крыс. Из-за потенциальных побочных эффектов у младенца грудное вскармливание противопоказано во время лечения иринотеканом (см. Раздел 4.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами -
Пациенты должны быть предупреждены о возможном возникновении головокружения или нарушений зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после приема иринотекана, и не водить машину или работать с механизмами, если возникают эти симптомы.
04.8 Побочные эффекты -
Следующие побочные реакции связаны с приемом иринотекана. Нет никаких доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот. В комбинации с цетуксимабом сообщалось о дополнительных побочных эффектах, которые ожидались от цетуксимаба (например, угревая сыпь у 88%) .Поэтому также обращайтесь к информации о лекарстве цетуксимаб.
Для получения информации о побочных реакциях в сочетании с бевацизумабом см. Краткое изложение характеристик продукта бевацизумаба.
Следующие побочные реакции, которые предположительно или вероятно связаны с приемом иринотекана, наблюдались у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг / м² монотерапии, и у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5FU / FA для введения каждые 2 недели в рекомендуемая доза 180 мг / м².
Побочные эффекты приведены в таблице ниже по частоте MedDRA. Нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности в каждой подгруппе частот.
Очень часто:> 1/10
Муниципалитет:> 1/100 a
Нечасто:> 1/1000 лет
Редко:> 1/10 000 лет
Очень редко
Наиболее частыми (> 1/10) ограничивающими дозу побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая через 24 часа после приема) и заболевания крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.
Сообщалось, как правило, о тяжелом преходящем остром холинергическом синдроме. Основные симптомы были описаны как ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, гипотензия, расширение сосудов, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушения зрения, миоз, слезотечение и повышенное слюноотделение, которые появились в первые 24 часа. через час после инфузии иринотекана. Эти симптомы исчезли после приема атропина (см. раздел 4.4).
Отсроченная диарея
При монотерапии: тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые следовали рекомендациям по контролю диареи. 14% оцениваемых циклов сообщили о тяжелой диарее. Среднее время начала жидкого стула было на 5-й день после инфузии иринотекана.
Комбинированная терапия: тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые следовали рекомендациям по ведению диареи. Из поддающихся оценке курсов лечения тяжелая диарея отмечена в 3,9%.
Заболевания крови
Нейтропения
Нейтропения была обратимой и не кумулятивной; среднее время достижения надира составляло 8 дней как для монотерапии, так и для комбинированной терапии.
Монотерапия: нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов и была тяжелой (количество нейтрофилов
При комбинированной терапии: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов и была тяжелой (количество нейтрофилов
Лихорадка с нейтропенией отмечена у 3,4% пациентов и 0,9% курсов лечения. Инфекционные эпизоды произошли примерно у 2% пациентов (0,5% курсов лечения) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% курсов лечения) с летальным исходом в 1 случае.
Анемия
В монотерапии:
Анемия была зарегистрирована у 58,7% пациентов (8% с гемоглобином.
В комбинированной терапии:
Анемия была зарегистрирована у 97,2% пациентов (2,1% с гемоглобином.
Тромбоцитопения
В монотерапии:
Тромбоцитопения (тромбоциты
В комбинированной терапии:
Тромбоцитопения (
Сообщалось о случае периферической тромбоцитопении, связанной с образованием антитромбоцитарных антител, в постмаркетинговый период фармаконадзора.
04.9 Передозировка -
Сообщалось о случаях передозировки при дозах, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу, которые могли быть фатальными. Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Противоядия для иринотекана не существует. Поддерживающую терапию следует начинать немедленно, чтобы предотвратить обезвоживание, вызванное диареей, и лечить любые инфекционные осложнения.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА -
05.1 «Фармакодинамические свойства -
Фармакотерапевтическая группа: другие противоопухолевые средства.
Код УВД: L01XX19
Экспериментальные данные
Иринотекан представляет собой полусинтетическое производное камптотецина. Это противоопухолевый агент, который действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы типа I. Он метаболизируется карбоксилэстеразой в большинстве тканей, производя таким образом SN-38, который более активен, чем иринотекан в отношении типа I. топоизомераза. очищена и более цитотоксична, чем иринотекан, в отношении различных линий опухолевых клеток мыши и человека. Ингибирование топоизомеразы ДНК I с помощью иринотекана или SN-38 вызывает повреждения одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликационную вилку ДНК и являются причиной цитотоксичности. был признан зависящим от времени и специфичным для фазы S.
In vitro, Иринотекан и SN-38 не распознаются P-гликопротеином (MDR), и иринотекан проявляет цитотоксическую активность в отношении клеточных линий, устойчивых к доксорубицину и винбластину.
Кроме того, «Иринотекан обладает» широкой противоопухолевой активностью. in vivo против моделей опухолей мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы P03, аденокарцинома молочной железы MA16 / C, аденокарцинома толстой кишки C38 и C51) и против человеческих ксенотрансплантатов (аденокарцинома толстой кишки Co-4, аденокарцинома молочной железы MX-1, аденокарцинома желудка ST-15 и SC-16). Иринотекан также активен против опухолей, экспрессирующих P-гликопротеин (MDR) (лейкемии P388, устойчивые к доксорубицину и винкристину).
Помимо противоопухолевой активности иринотекана, наиболее важным фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование ацетилхолинэстеразы.
Клинические данные
В качестве монотерапии для терапии второй линии метастатического колоректального рака.
Клинические испытания фазы II / III были проведены на более чем 980 пациентах с метастатическим колоректальным раком после неэффективности предыдущего лечения 5-ФУ с графиком дозирования каждые 3 недели. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов с прогрессированием заболевания во время документированной терапии 5FU при входе в исследование.
NA: Не применимо
В клинических испытаниях фазы II с участием 455 пациентов, получавших схему дозирования каждые 3 недели, выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30%, а средняя выживаемость составила 9 месяцев. Среднее время до прогрессирования составляло 18 недель.
Кроме того, несравнительные исследования фазы II были проведены у 304 пациентов, получавших лечение по недельному графику в дозе 125 мг / м², вводимой в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут в течение 4 недель подряд с последующими 2 неделями отдыха. В этих исследованиях среднее время до начала прогрессирования заболевания составляло 17 недель, а средняя выживаемость - 10 месяцев. Сравнимый профиль безопасности наблюдался у 193 пациентов, получавших еженедельный режим дозирования при начальной дозе 125 мг / м² по сравнению с режимом приема один раз в 3 недели. Среднее время до начала первой эвакуации жидкости составило 11 дней.
Комбинированная терапия для лечения первой линии метастатического колоректального рака
Комбинированная терапия с фолиевой кислотой и 5-фторурацилом
Исследование фазы III первой линии лечения 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком проводилось с дозированием лекарств каждые 2 недели (см. Раздел 4.2) или один раз в неделю. При лечении с введением каждые 2 недели в первый день иринотекан вводят в дозе 180 мг / м² каждые 2 недели с последующей инфузией FA (200 мг / м² в виде 2-часовой внутривенной инфузии) и 5-FU (400 мг. / м² в виде внутривенного болюса, а затем 600 мг / м² в виде 22-часовой внутривенной инфузии). На 2 день вводили AF и 5-FU в той же дозировке и по тому же графику. При еженедельной терапии за дозой иринотекана 80 мг / м² следовала инфузия FA (500 мг / м² в виде 2-часовой внутривенной инфузии), а затем 5-FU (2300 мг / м² в виде 24-часовой внутривенной инфузии). на 6 недель.
В исследовании комбинированной терапии с 2 режимами дозирования, описанными выше, эффективность иринотекана гидрохлорида оценивалась у 198 пролеченных пациентов:
Ирин: Иринотекан
5-ФУ: 5-фторурацил,
AF: фолиевая кислота
NS: не имеет значения
*: согласно протоколу популяционного анализа
В недельном графике дозирования «частота тяжелой диареи составила 44,4% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5-FU / FA, и 25,6% у пациентов, получавших только 5-FU / FA. L» частота тяжелой нейтропении (нейтрофилов считать
Кроме того, среднее время определения ухудшения состояния работоспособности было значительно дольше в группе, получавшей иринотекан в комбинации с 5-FU / AF, по сравнению с группой только 5-FU / AF (p = 0,046).
В этом исследовании III фазы качество жизни оценивалось с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до начала окончательного ухудшения всегда наступало позже в группах иринотекана. Общее состояние здоровья / качество жизни было немного лучше, хотя и незначительно, в группе, получавшей иринотекан в комбинации, подтверждая тот факт, что эффективность иринотекана в комбинации может быть достигнута без ущерба для качества жизни.
В комбинированной терапии с цетуксимабом
EMR 62 202-013: Это рандомизированное исследование у пациентов с ранее нелеченным метастатическим колоректальным раком по поводу метастатического заболевания сравнивалось с комбинацией цетуксимаба и иринотекана плюс инфузия 5-фторурацила / фолиновой кислоты (5-FU / FA) (599 пациентов) по сравнению с та же химиотерапия без цетуксимаба (599 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа в популяции пациентов, подлежащих оценке на статус KRAS, составила 64%.
Данные об эффективности, полученные в этом исследовании, сведены в таблицу ниже:
CI = доверительный интервал, FOLFIRI = иринотекан плюс инфузия 5-FU / FA, ORR = частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS = время выживания без заболевания
В комбинации с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии, включая иринотекан
Эффективность комбинации цетуксимаба и иринотекана изучалась в двух клинических исследованиях.Всего 356 пациентов с EFFR-экспрессирующим метастатическим колоректальным раком, у которых недавняя терапия, включающая иринотекан, оказалась неэффективной и со статусом эффективности Карновского минимум 60%, в то время как большинство из них имели статус производительности по Карновскому> 80%.
EMR 62 202-007: в этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба и иринтоекана (218 пациентов) с одним цетуксимабом (111 пациентов).
IMCL CP02-9923: это открытое одностороннее исследование изучали комбинированную терапию у 138 пациентов.
Данные об эффективности этих исследований приведены ниже.
ДИ = доверительный интервал; DCR = уровень контроля заболевания (пациенты с полным или частичным ответом или стационарное заболевание в течение как минимум 6 недель); ЧОО = частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом); ОС = общее время жизни; Выживаемость без прогрессирования ВБП
С точки зрения частоты объективного ответа (ЧОО), контроля заболевания (DCR) и выживаемости без признаков заболевания (PFS) эффективность комбинации цетуксимаба и иринотекана была выше, чем у одного цетуксимаба. В рандомизированном исследовании они не являются эффектами. на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, p = 0,48).
В комбинированной терапии с бевацизумабом
В двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы бевацизумаб оценивался в комбинации с иринотеканом / 5-FU / FA в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке (исследование AVD2170g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан / 5-FU / FA привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническая польза, измеряемая общей выживаемостью, была очевидна во всех заранее определенных подгруппах пациентов, в том числе определяемых по возрасту. пол, рабочий статус, расположение первичной опухоли, количество пораженных органов и продолжительность метастатического заболевания. См. также «Сводка характеристик продукта бевацизумаба». В таблице ниже приведены результаты исследования эффективности AVF2107g.
Фармакокинетические / фармакодинамические данные
Интенсивность основных токсических эффектов, наблюдаемых при применении гидрохлорида иринотекана (например, диарея и нейтропения), связана с воздействием (площадь AUC под кривой) исходного препарата и метаболита SN-38. Значительная корреляция наблюдалась между гематологической токсичностью (снижение лейкоцитов и нейтрофилов в надире) или между интенсивностью диареи и значениями AUC как для иринотекана, так и для одного метаболита SN-38.
Пациенты со сниженной активностью UGT1A1: трансфераза уридиндифосфат-глюкуронозил-1A1 (UGT1A1) участвует в метаболической дезактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, до неактивного глюкуронида SN-38 (SN-38G). полиморфный, что приводит к разной метаболической способности между людьми. Конкретный вариант гена UGT1A1 включает полиморфизм в промоторной области, известный как вариант UGT1A1 * 28. Этот вариант и другие врожденные недостатки экспрессии UGT1A1 (такие как Криглер-Наджар и Гилберт) связаны со сниженной активностью этого фермента.
Данные метаанализа показывают, что люди с синдромом Криглера-Наджара (типы 1 и 2) или гомозиготные по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Гилберта) подвергаются повышенному риску гематологической токсичности (степень 3 и 4). После приема иринотекана в умеренных дозах. или высокие дозы (> 150 мг / м²). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи, вызванной иринотеканом, не установлена. Пациенты, о которых известно, что они гомозиготны по UGT1A1 * 28, должны получать обычно указанную начальную дозу иринотекана. . Тем не менее, этих пациентов следует контролировать на предмет гематологической токсичности. Уменьшение начальной дозы иринотекана следует рассматривать для пациентов, которые испытали гематологическую токсичность при предыдущем лечении. Скорость снижения начальной дозы для этой группы пациентов не установлена, и любые последующие изменения дозы должны основываться на толерантности к лечение пациентов. (см. разделы 4.2 и 4.4) В настоящее время недостаточно данных, чтобы сделать выводы о клинической полезности генотипирования UGT1A1.
05.2 «Фармакокинетические свойства -
В исследовании фазы I с участием 60 пациентов с 30-минутным режимом дозирования внутривенной инфузии от 100 до 750 мг / м² один раз в три недели, иринотекан демонстрировал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Средний плазменный клиренс составлял 15 л / ч / м² и объем распределения в стандартном состоянии (Vdss) имел значение 157 л / м². Период полураспада в плазме первой фазы трехфазной модели составлял 12 минут, второй фазы - 2,5 часа и конечной фазы. период полувыведения составлял 14,2 часа. SN-38 демонстрировал двухфазный профиль выведения со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа. При рекомендуемой дозе 350 мг / м² средние пиковые концентрации иринотекана и SN-38 в плазме составляли 7,7 мкг / мл и 56 нг / мл, соответственно, с соответствующими средними значениями для площади под кривой. (AUC) 34 мкг.ч / мл и 451 нг.ч / мл соответственно. межиндивидуальная способность фармакокинетических параметров, особенно для SN-38.
«Фармакокинетический анализ иринотекана» был проведен в группе из 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение по разным схемам и в разных дозах в исследованиях фазы II. Фармакокинетические параметры, рассчитанные в трехкомпонентной модели, были очень похожи на те, которые наблюдались в исследованиях фазы I.Все исследования показали, что воздействие иринотекана (СРТ-11) и SN-38 увеличивается пропорционально введенной дозе СРТ-11; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и графика лечения.
Связывание с белками плазмы in vitroИринотекана и SN-38 составляли примерно 65% и 95% соответственно.
Исследования баланса массы и метаболизма, проведенные с препаратом, меченным 14-C, показали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, 33% выводится с калом, в основном с желчью, и 22% - с мочой.
На два метаболических пути приходится не менее 12% дозы каждый:
• Опосредованный карбоксилэстеразой гидролиз для активации активного метаболита SN-38. SN-38 выводится в основном путем глюкуронизации и далее выводится через желчные и почечные пути (менее 0,5% от дозы иринотекана). SN-38-глюкуронид, вероятно, впоследствии будет гидролизован в кишечнике.
• Окисление, вызванное ферментом P450 3A, приводит к раскрытию внешнего кольца пиперидина с образованием производного аминопентановой кислоты (PCA) и производного первичного амина (NPC) (см. Раздел 4.5).
В плазме основным веществом является неизмененный иринотекан, за которым следуют APC, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 обладает значительным цитотоксическим действием.
Клиренс иринотекана снижается примерно на 40% у пациентов с билирубином в 1,5–3 раза выше верхней границы нормального диапазона. У этих пациентов доза иринотекана 200 мг / м² приводит к плазменной экспозиции препарата, сравнимой с концентрацией 350 мг / м² у онкологических больных с нормальными параметрами печени.
05.3 Доклинические данные по безопасности -
Иринотекан и SN-38 оказались мутагенными. in vitro в тесте на хромосомную аберрацию на клетках СНО, а также in vivo в тесте на микроядер на мышах. Однако в тесте Эймса они оказались лишенными мутагенного потенциала.
У крыс, которых лечили один раз в неделю в течение 13 недель максимальной дозой 150 мг / м² (что составляет менее половины рекомендуемой дозы для человека), в течение 91-недельного периода после терапии не сообщалось об опухолях, связанных с лечением.
Исследования токсичности однократных и многократных доз проводились на мышах, крысах и собаках. Основные токсические эффекты наблюдались в кроветворной и лимфатической системах. Сообщалось о задержке диареи, связанной с очаговой атрофией и некрозом слизистой оболочки кишечника, у собак. Алопеция наблюдалась и у собак. Тяжесть этих эффектов зависит от дозы и обратима.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Вспомогательные вещества -
Сорбит (E420)
Молочная кислота (E270)
Гидроксид натрия и / или соляная кислота (для регулирования pH)
Вода для инъекций
06.2 Несовместимость »-
Это лекарство нельзя смешивать с другими медицинскими продуктами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
06.3 Срок действия »-
Срок годности нераспечатанных флаконов - 3 года.
Флаконы с иринотеканом для инфузий следует использовать сразу же после открытия, так как они не содержат антимикробных консервантов.
Стабильность после разведения:
Химико-физическая стабильность при использовании была продемонстрирована для глюкозы 50 мг / мл (5%) и хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) в течение 72 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C. С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C, если разбавление не проводится в асептических условиях.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении -
Храните флакон в оригинальной упаковке. Не мерзни.
Флаконы с концентратом иринотекана гидрохлорида для раствора для инфузий необходимо защищать от света.
Условия хранения разбавленного лекарственного средства см. В разделе 6.3.
06.5 Тип непосредственной упаковки и содержимое упаковки -
• 40 мг / 2 мл: один стеклянный флакон Onco-Tain типа I на 5 мл с крышкой из фторбутилкаучука, покрытой тефлоном изнутри.
• 100 мг / 5 мл: один 5 мл коричневый стеклянный флакон Onco-tain типа I с крышкой из фторбутилкаучука, покрытой тефлоном изнутри.
• 500 мг / 25 мл: один коричневый стеклянный флакон Onco-Tain Type I объемом 30 мл с крышкой из фторбутилкаучука, покрытой тефлоном изнутри.
Каждая упаковка содержит один флакон. Не все утвержденные и отмеченные размеры упаковки могут быть проданы.
Onco-Tain - это запатентованная компанией Hospira внешняя система защиты флаконов.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению -
Перед использованием раствор необходимо разбавить. Одноразовые упаковки. Любые остатки, оставшиеся во флаконе, следует выбросить.
Как и с другими противоопухолевыми препаратами, инфузии иринотекана следует готовить и обращаться с ними осторожно. Обязательно использование защитных очков, маски и перчаток. Беременным женщинам нельзя прикасаться к цитотоксикам.
Если раствор концентрата иринотекана для инфузий или раствор, приготовленный для инфузий, попал на кожу, немедленно промойте большим количеством воды с мылом.При попадании на слизистые оболочки немедленно промойте водой.
Подготовка к внутривенному вливанию: Как и все инъекционные препараты, раствор иринотекана следует готовить в асептических условиях (см. Раздел 6.3).
Если во флаконах или растворе для инфузий наблюдается образование осадка, продукт следует утилизировать в соответствии со стандартными больничными процедурами, применимыми к цитотоксическим препаратам.
В асептических условиях извлеките необходимое количество концентрированного раствора иринотекана из флакона с помощью градуированного шприца и введите его в 250 мл инфузионный мешок или флакон, содержащий только хлорид натрия 9 мг / мл (0,9%) или раствор глюкозы 50 мг / мл ( 5%). Затем настой необходимо тщательно перемешать вручную.
Устранение. Все материалы, используемые для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными больничными процедурами, применимыми к цитотоксическим препаратам.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ «МАРКЕТИНГОВОГО РАЗРЕШЕНИЯ» -
Hospira Italia S.r.l.
Via Orazio, 20/22
80122 Неаполь
Италия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ -
Иринотекан Хоспира 20 мг / мл концентрат для раствора для инфузий 2 мл флакон
A.I.C. п. 037037013
Иринотекан Хоспира 20 мг / мл концентрат для раствора для инфузий 5 мл флакон
A.I.C. п. 037037025
Иринотекан Хоспира 20 мг / мл концентрат для инфузионного раствора во флаконе 25 мл
A.I.C. п. 037037037
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ -
Определение n. 258 от 19 июля 2006 г.
Официальный вестник нет. 178 от 2 августа 2006 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА -
02/2014
