MULTAQ - ИНФОРМАЦИОННАЯ БРОШЮРА - ЛИСТОВКИ

Главная / листовки / 2021

Multaq - Информационная брошюра

Показания Противопоказания Меры предосторожности при использовании Взаимодействие Предупреждения Дозировка и способ применения Передозировка Нежелательные эффекты Срок годности и хранения

Активные ингредиенты: дронедарон.

MULTAQ 400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Почему используется Multaq? Для чего это?

MULTAQ содержит активное вещество под названием дронедарон. Он принадлежит к группе лекарств, называемых антиаритмическими средствами, которые помогают регулировать сердцебиение.

MULTAQ используется, если у вас есть проблемы с сердцебиением, такие как сердцебиение с нерегулярным ритмом (фибрилляция предсердий), и лечение, называемое кардиоверсией, вернуло вашу частоту сердечных сокращений в норму.

MULTAQ предотвращает повторение проблемы нерегулярного сердцебиения. Ваш врач рассмотрит все доступные варианты лечения, прежде чем назначать MULTAQ.

Противопоказания Когда нельзя использовать Multaq

Не принимайте МУЛЬТАК:

если у вас аллергия на дронедарон или любой из других ингредиентов этого лекарства
если у вас есть проблема с поражением нервов сердца (блокада сердца). Ваше сердце может биться очень медленно, или вы можете почувствовать головокружение. Если вам имплантировали кардиостимулятор для лечения этого типа проблемы, вы можете принять MULTAQ.
если у вас очень низкая частота пульса (менее 50 ударов в минуту),
ЭКГ (электрокардиограмма) показала проблему с сердцем, называемую «растянутым интервалом QTc» (этот интервал превышает 500 миллисекунд).
если у вас есть разновидность фибрилляции предсердий (ФП), которая называется перманентной фибрилляцией предсердий. При постоянной фибрилляции предсердий ФП присутствует в течение длительного времени (не менее 6 месяцев), и врач решил не восстанавливать сердечный ритм до нормального предсердного ритма с помощью лечения, называемого кардиоверсией.
если у вас есть или когда-либо была проблема, которая мешает вашему сердцу перекачивать кровь по вашему телу должным образом (состояние, называемое сердечной недостаточностью). У вас могут возникнуть отеки в ступнях или ногах, проблемы с дыханием, когда вы ложитесь или спите, или одышка при движении.
если процент крови, которая качает сердце при каждом сокращении, слишком низок (состояние, называемое дисфункцией левого желудочка)
если вы ранее принимали амиодарон (другое антиаритмическое лекарство) и у вас были проблемы с легкими или печенью
если вы принимаете лекарства от «инфекции (включая грибковые инфекции или СПИД), аллергии, проблем с сердцебиением, депрессии или после трансплантации (см. ниже в разделе« Другие лекарства и MULTAQ ». подробнее о типах лекарств, которые нельзя принимать вместе с MULTAQ)
если у вас серьезная проблема с печенью
если у вас серьезная проблема с почками
если вы принимаете дабигатран (см. ниже раздел «Другие лекарства и МУЛЬТАК»).

Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, не принимайте MULTAQ.

Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Мультака

Перед приемом MUTAQ проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом, если:

есть проблема, которая вызывает низкий уровень калия или магния в крови. Перед началом лечения MULTAQ эту проблему необходимо устранить.
старше 75 лет
имеют состояние, при котором коронарные артерии, кровоснабжающие сердце, затвердевают и сужаются в ширину (ишемическая болезнь сердца).

Во время лечения MULTAQ сообщите своему врачу, если:

Пока вы принимаете MULTAQ, фибрилляция предсердий становится постоянной. Вы должны прекратить прием MULTAQ
страдают отеками стоп или ног, затрудненным дыханием в положении лежа или во сне, одышкой при движении или увеличением веса (что является признаками и симптомами сердечной недостаточности)
немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникнут какие-либо из этих признаков и симптомов проблем с печенью: боль или дискомфорт в животе (брюшной полости), потеря аппетита, тошнота, рвота, пожелтение кожи или белков глаз (желтуха), темная моча необычного цвета , усталость (особенно в сочетании с другими симптомами, описанными выше), зуд
у вас одышка или сухой кашель. Сообщите своему врачу, который проверит ваши легкие.

Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам (или если вы не уверены), проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом, прежде чем принимать MULTAQ.

Анализы сердца, легких и крови

Ваш врач может проводить анализы, пока вы принимаете MULTAQ, чтобы проверить состояние вашего здоровья и то, как это лекарство действует на вас.

Врач может проверить электрическую активность сердца с помощью ЭКГ (электрокардиограммы).
Ваш врач назначит анализы крови для проверки функции печени перед началом приема MULTAQ и во время терапии.
Если вы принимаете определенные лекарства, предотвращающие образование тромбов, такие как варфарин, ваш врач назначит анализ крови, называемый INR, чтобы проверить, хорошо ли работает лекарство.
Врач также может провести другие анализы крови. Результаты одного из анализов крови для проверки функции почек (уровень креатинина в крови) могут измениться после приема MULTAQ. Ваш врач учтет это при проверке ваших анализов крови и будет использовать другой критерий «нормального» уровня креатинина в крови.
Ваш врач может провести клиническую оценку ваших легких.

В некоторых случаях может потребоваться прекратить терапию MULTAQ.

Сообщите любому человеку, который проверяет анализы крови, что он принимает MULTAQ.

Дети и подростки

МУЛЬТАК не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет.

Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Multaq

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.

В зависимости от вашего состояния врач может порекомендовать использовать лекарство от образования тромбов (антикоагулянт).

MULTAQ и некоторые другие лекарства могут взаимодействовать друг с другом и вызывать серьезные побочные эффекты. Ваш врач может решить изменить дозу любых других лекарств, которые вы принимаете.

Вы не должны принимать вместе с MULTAQ какие-либо из следующих лекарств:

другие лекарства, используемые для контроля нерегулярного или учащенного сердцебиения, такие как флекаинамид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, соталол, амиодарон
некоторые лекарства, используемые для лечения грибковых инфекций, такие как кетоконазол, вориканозол, итраконазол или позаконазол
некоторые лекарства от депрессии, называемые трициклическими антидепрессантами
некоторые успокаивающие лекарства, называемые фенотиазинами
бепридил от боли в груди, вызванной сердечными заболеваниями
телитромицин, эритромицин или кларитромицин (антибиотики от инфекций)
терфенадин (лекарство от аллергии)
нефазодон (лекарство от депрессии)
цизаприд (лекарство от срыгивания пищи или кислой жидкости из желудка в рот)
ритонавир (лекарство от СПИДа)
дабигатран (лекарство от тромбов).

Вы должны сообщить своему врачу или фармацевту, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств:

другие лекарства, применяемые при высоком кровяном давлении, болях в груди, вызванных сердечными заболеваниями или другими сердечными заболеваниями, такие как верапамил, дилтиазем, нифедипин, метопролол, пропранолол или дигоксин
некоторые лекарства, используемые для снижения уровня холестерина в крови (например, симвастатин, ловастатин, аторвастатин или розувастатин)
некоторые лекарства против образования тромбов, такие как варфарин
некоторые лекарства от эпилепсии, называемые фенобарбиталом, карбамазепином или фенитоином
сиролимус, такролимус, эверолимус и циклоспорин (применяется после трансплантации)
Зверобой (зверобой) - лекарственное средство от депрессии.
рифампицин - от туберкулеза.

МУЛЬТАК с едой и напитками

Не пейте грейпфрутовый сок, пока принимаете MULTAQ. Этот напиток может повысить уровень дронедарона в крови и повысить вероятность возникновения побочных эффектов.

Предупреждения Важно знать, что:

Беременность и кормление грудью

Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.

MULTAQ не рекомендуется, если вы беременны или считаете, что беременны.
Не принимайте MULTAQ, если вы женщина, которая может иметь детей, и не используете эффективные средства контрацепции.
Прекратите прием таблеток и немедленно обратитесь к врачу, если вы забеременели во время приема MULTAQ.
Если вы мать, кормите ребенка грудью, рекомендуется проконсультироваться с врачом перед приемом MULTAQ.

Вождение и использование машин

MULTAQ обычно не влияет на способность управлять автомобилем или механизмами. Однако ваша способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть снижена из-за нежелательных эффектов, таких как усталость (если таковая имеется).

MULTAQ содержит лактозу

Лактоза - это разновидность сахара. Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых типов сахаров», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.

Дозировка и способ применения Как применять Multaq: Дозировка

Лечение MULTAQ будет проходить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения сердечных заболеваний.

Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Если вам необходимо перейти с амиодарона (другого препарата от нерегулярного сердцебиения) на MULTAQ, ваш врач отнесется к этому изменению с осторожностью.

Сколько лекарства принимать

Обычная доза составляет одну таблетку по 400 мг два раза в день. Брать:

одна таблетка во время завтрака е
одна таблетка во время ужина.

Если вы считаете, что действие лекарства слишком сильное или слишком слабое, сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Как принимать это лекарство

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой во время еды. Таблетку нельзя делить на равные дозы.

Если вы забыли принять МУЛЬТАК

Не принимайте двойную дозу, если вы забыли таблетку. Примите следующую дозу в то время дня, когда вы ее обычно принимаете.

Если вы перестанете принимать МУЛЬТАК

Не прекращайте прием этого лекарства без предварительной консультации с врачом или фармацевтом.

Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.

Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Мултака

Немедленно обратитесь к врачу, в ближайшее отделение неотложной помощи или в больницу Возьмите с собой упаковку с лекарством.

Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Multaq

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.

Сообщалось о следующих побочных эффектах при использовании этого лекарства: Немедленно сообщите своему врачу, если вы заметили какой-либо из следующих серьезных побочных эффектов - вам может потребоваться срочная медицинская помощь.

Очень часто (встречается более чем у 1 из 10 пациентов)

недуг, вызванный тем, что сердце не качает кровь по телу должным образом (застойная сердечная недостаточность). В клинических исследованиях этот побочный эффект наблюдался с одинаковой частотой у пациентов, получавших MULTAQ, и у нелеченных пациентов. Признаки расстройства включают отек ступней или ног, затрудненное дыхание в положении лежа или во сне, одышку во время движения или увеличение веса.

Часто (встречается у 1 из 10 пациентов)

Диарея, сильная рвота, поскольку это может привести к проблемам с почками.
Медленное сердцебиение.

Нечасто (встречается у 1 из 100 пациентов)

Воспаление легких (включая рубцевание и утолщение легких). Признаки включают одышку или непродуктивный кашель.

Редко (встречается у 1 из 1000 пациентов)

Проблемы с печенью, в том числе опасное для жизни состояние печеночной недостаточности. Признаки включают боль или дискомфорт в животе (в области живота), потерю аппетита, тошноту, рвоту, пожелтение кожи или белков глаз (желтуху), аномальное потемнение мочи, усталость (особенно в сочетании с другими симптомами, перечисленными выше). , зуд.
Аллергические реакции, включая отек лица, губ, рта, языка или горла.

Другие побочные эффекты включают:

Очень часто (встречается более чем у 1 из 10 пациентов)

изменения результатов анализа крови: уровень креатинина в крови
изменения ЭКГ (электрокардиограммы), называемые удлиненным QTc по Базетту.

Часто (встречается у 1 из 10 пациентов)

проблемы с пищеварением, такие как диарея, тошнота, рвота и боль в животе
чувство усталости
кожные проблемы, такие как сыпь или зуд
изменения результатов анализов крови, используемых для проверки функции печени.

Нечасто (встречается у 1 из 100 пациентов)

другие кожные проблемы, такие как покраснение кожи или экзема (покраснение, зуд, жжение или образование волдырей)
кожа более чувствительна к солнцу
изменение вкуса.

Редко (встречается у 1 из 1000 пациентов)

потеря вкуса
воспаление сосудов (васкулит, в том числе лейкоцитокластический васкулит).

Сообщение о побочных эффектах

Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.

Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности.

Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.

Срок действия и удержание

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на блистере и коробке после «EXP». Срок годности относится к последнему дню указанного месяца.

Это лекарство не требует особых условий хранения.

Не используйте это лекарство, если вы заметили видимые признаки ухудшения состояния (см. Раздел 6 «Описание внешнего вида MULTAQ и содержимого упаковки»).

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

Дополнительная информация

Что содержит MULTAQ

Действующее вещество - дронедарон. Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 400 мг дронедарона (в виде гидрохлорида).
Другими ингредиентами, содержащимися в ядре таблетки, являются: гипромеллоза (E464), кукурузный крахмал, кросповидон (E1202), полоксамер 407, моногидрат лактозы, безводный коллоидный диоксид кремния, стеарат магния (E572).
Другие ингредиенты, содержащиеся в покрытии таблетки: гипромеллоза (E464), макрогол 6000, диоксид титана (E171), карнаубский воск (E903).

Описание внешнего вида MULTAQ и содержимого упаковки

MULTAQ представляет собой овальную таблетку (таблетку) с пленочным покрытием белого цвета с тиснением в виде двойной волны на одной стороне и числом «4142» на другой стороне.

Таблетки MULTAQ, покрытые пленочной оболочкой, поставляются в непрозрачных блистерах из ПВХ и алюминия по 20, 50, 60 таблеток и в упаковках по 100x1 таблеток в непрозрачных перфорированных блистерах из ПВХ и алюминия.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.

Дополнительную информацию о Multaq можно найти во вкладке «Сводка характеристик». 01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА 04.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 04.1 Терапевтические показания 04.2 Дозировка и способ применения 04.3 Противопоказания 04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании 04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия при беременности 04.6 и кормление грудью 04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами 04.8 Нежелательные эффекты 04.9 Передозировка 05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 05.1 Фармакодинамические свойства 05.2 Фармакокинетические свойства 05.3 Доклинические данные по безопасности 06.0 ИНФОРМАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 06.1 Вспомогательные вещества 06.2 Несовместимость при хранении 06.3 Меры предосторожности при хранении для хранения 06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки 06.6 Инструкции по использованию и обращению 07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 08 .0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПРОДЛЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ 10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА 11.0 ДЛЯ РАДИОФАРМАЦЕВТОВ, ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ВНУТРЕННЕЙ РАДИАЦИОННОЙ ДОЗИМЕТРИИ 12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО КОНТРОЛЮ И ПРИГОТОВЛЕНИЮ ESTEMPORANEA

01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

MULTAQ 400 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ

02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая таблетка содержит 400 мг дронедарона (в виде гидрохлорида).

Вспомогательные вещества с известными эффектами:

Каждая таблетка также содержит 41,65 мг лактозы (в виде моногидрата).

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.

Белые продолговатые таблички с двойной волной на одной стороне и числом «4142» на другой стороне.

04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтические показания

MULTAQ показан для поддержания синусового ритма после успешной кардиоверсии у клинически стабильных взрослых пациентов с пароксизмальной или стойкой фибрилляцией предсердий (ФП). Учитывая его профиль безопасности (см. Разделы 4.3 и 4.4), MULTAQ следует назначать только после оценки альтернативных вариантов лечения.

MULTAQ не следует назначать пациентам с систолической дисфункцией левого желудочка или пациентам с сердечной недостаточностью в анамнезе или в настоящее время.

04.2 Дозировка и способ применения

Лечение MULTAQ следует начинать и контролировать только под наблюдением врача-специалиста (см. Раздел 4.4).

Лечение MULTAQ можно начинать в амбулаторных условиях.

Перед началом лечения MULTAQ следует прекратить лечение антиаритмическими препаратами I или III класса (такими как флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, соталол, амиодарон).

Информация об оптимальных сроках перехода с амиодарона на MULTAQ ограничена. Следует учитывать, что амиодарон может иметь длительную продолжительность действия после отмены из-за длительного периода полувыведения. Если планируется переключение, это должно выполняться под наблюдением врача-специалиста (см. Разделы 4.3 и 5.1).

Дозировка

Для взрослых рекомендуемая доза составляет 400 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется принимать

• одна таблетка во время завтрака e

• одна таблетка во время ужина

Грейпфрутовый сок не следует принимать одновременно с MULTAQ (см. Раздел 4.5).

Если прием пропущен, пациенту следует принять следующую дозу в обычное время суток и не следует принимать двойную дозу.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность MULTAQ у детей в возрасте до 18 лет еще не установлены.

Пожилые граждане

Эффективность и безопасность лекарственного средства были сопоставимы у пожилых пациентов, не страдающих другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и у более молодых пациентов. Следует проявлять осторожность у пациентов ≥ 75 лет при наличии сопутствующих заболеваний (см. Разделы 4.3, 4.4 и 5.1). Хотя экспозиция в плазме у пожилых женщин была выше в фармакокинетическом исследовании у здоровых субъектов, корректировка дозы не считается необходимой (см. Разделы 5.1 и 5.2).

Печеночная недостаточность

Из-за отсутствия данных MULTAQ противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.3 и 4.4). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).

Почечная недостаточность

MULTAQ противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl)

Способ применения

Пероральное употребление

Таблетку рекомендуется проглатывать целиком, запивая стаканом воды во время еды. Таблетку нельзя делить на равные дозы.

04.3 Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

• Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, полная блокада ветви, дистальная блокада, дисфункция синусового узла, дефекты предсердной проводимости или заболевание синусового узла (если лекарство не используется в сочетании с работающим кардиостимулятором).

• Брадикардия ударов в минуту (уд / мин)

• Постоянная фибрилляция предсердий (продолжительность ФП ≥ 6 месяцев или неизвестно) и попытки восстановить синусовый ритм врач больше не считает возможными.

• Нестабильные гемодинамические условия.

• Предыдущая или текущая сердечная недостаточность или систолическая дисфункция левого желудочка.

• Токсичность для печени и легких, связанная с предыдущим применением амиодарона.

• Совместное применение мощных ингибиторов цитохрома P 450 (CYP) 3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. Раздел 4.5)

• Лекарства, способные вызывать "пуанты", такие как фенотиазин, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и некоторые пероральные макролиды (например, эритромицин), антиаритмические препараты класса I и III (см. Раздел 4.5)

• Интервал QTc (формула Базетта) ≥ 500 миллисекунд

• тяжелая печеночная недостаточность.

• Тяжелая почечная недостаточность (CrCl

• Совместное применение дабигатрана

04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании

Во время приема дронедарона рекомендуется тщательный мониторинг путем периодической оценки функции сердца, печени и легких (см. Ниже). Если фибрилляция предсердий повторяется, следует рассмотреть возможность отмены дронедарона. Лечение дронедароном следует прекратить, если у пациента развиваются какие-либо состояния, которые могут привести к противопоказаниям, указанным в разделе 4.3. Следует контролировать одновременный прием таких препаратов, как дигоксин и антикоагулянты.

Пациенты, у которых во время лечения развивается стойкая фибрилляция предсердий

Клиническое исследование у пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий (продолжительность фибрилляции предсердий не менее 6 месяцев) и с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний было прекращено досрочно из-за увеличения количества смертей, связанных с сердечно-сосудистыми причинами, инсультом и сердечной недостаточностью у пациентов, получавших MULTAQ (см. раздел 5.1). Рекомендуется проводить ЭКГ периодически, не реже одного раза в 6 месяцев. Если у пациентов, получавших MULTAQ, развивается постоянная фибрилляция предсердий, лечение MULTAQ следует прекратить.

Пациенты с сердечной недостаточностью в прошлом или в настоящее время или систолической дисфункцией левого желудочка.

MULTAQ противопоказан пациентам с гемодинамически нестабильными состояниями, с предыдущей или текущей сердечной недостаточностью или систолической дисфункцией левого желудочка (см. Раздел 4.3).

Пациентов следует тщательно обследовать на предмет наличия симптомов застойной сердечной недостаточности. Во время лечения MULTAQ спонтанно сообщалось о новых приступах или обострении сердечной недостаточности. Пациентам следует посоветовать проконсультироваться со своим врачом, если у них развиваются или возникают признаки или симптомы сердечной недостаточности, такие как увеличение веса, отек, вызванный сердечной недостаточностью, или усиление одышки. При развитии сердечной недостаточности лечение MULTAQ следует прервать.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития систолической дисфункции левого желудочка во время лечения. При возникновении систолической дисфункции левого желудочка лечение MULTAQ следует прекратить.

Пациенты с ишемической болезнью сердца

Осторожность нужна пациентам с ишемической болезнью сердца.

Пожилые граждане

Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов ≥ 75 лет с множественными сопутствующими заболеваниями (см. Разделы 4.2 и 5.1).

Повреждение печени

Сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного повреждения, включая опасную для жизни острую печеночную недостаточность, у пациентов, получавших MULTAQ после его продажи. Функциональные пробы печени следует проводить перед началом лечения дронедароном, через одну неделю и через один месяц с начала лечения и затем повторять ежемесячно в течение шести месяцев, на 9-м и 12-м месяцах, а затем периодически.

Если уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) равны или превышают верхний предел нормы (ВГН) более чем в 3 раза, уровни АЛТ следует повторно измерить в течение 48–72 часов. Если подтверждено, что уровень АЛТ составляет 3 x ULN или выше, лечение дронедароном следует прекратить.

Соответствующее обследование и тщательное наблюдение за пациентами следует продолжать до тех пор, пока уровень АЛТ не нормализуется.

Пациенты должны немедленно сообщать своему врачу о любых симптомах потенциального повреждения печени (например, о появлении сильной боли в животе, анорексии, тошноте, рвоте, лихорадке, недомогании, усталости, желтухе, темной моче или зуде).

Управление «повышением креатинина в крови»

Повышение уровня креатинина сыворотки (среднее увеличение на 10 мкмоль / л) наблюдалось у здоровых субъектов и пациентов после приема дронедарона 400 мг два раза в день. У большинства пациентов это повышение происходит вскоре после начала терапии и достигает плато через 7 дней. Рекомендуется измерять уровень креатинина в плазме до и через 7 дней после начала терапии дронедароном. Если наблюдается повышение сывороточного креатинина, необходимо повторно измерить сывороточный креатинин через следующие 7 дней. Если дальнейшего повышения уровня креатинина сыворотки не наблюдается, это значение следует использовать в качестве нового начального контрольного значения с учетом того, что этого повышения можно ожидать после введения дронедарона. Если уровень креатинина в сыворотке продолжает повышаться, следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования и прекращения лечения.

Повышение уровня креатинина в крови не обязательно приводит к прекращению лечения ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (сартанами).

Сообщалось о более значительном повышении уровня креатинина после начала терапии дронедароном после его выхода на рынок. В некоторых случаях также сообщается об увеличении азота мочевины в крови, возможно, из-за гипоперфузии, вторичной по отношению к развитию застойной сердечной недостаточности (предэтапный азот мочевины крови). Почечный) . В таких случаях дронедарон следует прекратить (см. Разделы 4.3 и 4.4). Рекомендуется периодически контролировать функцию почек и при необходимости рассмотреть возможность проведения дополнительных исследований.

Дисбаланс электролитов

Поскольку антиаритмические препараты могут быть неэффективными или аритмогенными у пациентов с гипокалиемией, любой дефицит калия или магния следует корректировать до начала и во время лечения дронедароном.

Удлинение сегмента QT

Фармакологическая активность дронедарона может вызывать умеренное удлинение интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта (около 10 миллисекунд), связанное с длительной реполяризацией. Эти вариации связаны с терапевтическим эффектом дронедарона и не отражают его токсичность. Во время лечения рекомендуется последующее наблюдение, включая ЭКГ (электрокардиограмму). Лечение дронедароном следует прекратить, если интервал QTc (формула Базетта) составляет ≥ 500 миллисекунд (см. Раздел 4.3).

Основываясь на клиническом опыте, дронедарон продемонстрировал низкий проаритмический эффект и снижение аритмической смертности в исследовании ATHENA (см. Раздел 5.1).

Однако проаритмические эффекты могут возникать в определенных ситуациях, например, при одновременном приеме лекарственных средств, способствующих аритмии и / или электролитным нарушениям (см. Разделы 4.4 и 4.5).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.

Случаи интерстициального заболевания легких, включая пневмонию и фиброз легких, были зарегистрированы в ходе постмаркетингового исследования. Возникновение одышки или непродуктивного кашля может быть связано с легочной токсичностью, и пациентов следует тщательно обследовать клинически. Токсичность легких подтверждена, лечение следует прекратить .

Взаимодействия (см. Раздел 4.5)

Дигоксин.

Назначение дронедарона пациентам, получающим терапию дигоксином, может привести к повышению концентрации дигоксина в плазме и, таким образом, к ухудшению симптомов и признаков, связанных с токсичностью дигоксина.

Рекомендуется клинический, биологический мониторинг и мониторинг ЭКГ, а также уменьшение дозы дигоксина вдвое. Кроме того, может возникнуть синергетический эффект на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость.

Совместное управление бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов которые оказывают угнетающее действие на синусовый узел и атриовентрикулярный узел, следует проводить с осторожностью. Эти лекарственные средства следует первоначально вводить в низких дозах, и решение о повышении дозировки следует принимать только после оценки ЭКГ. Перед началом лечения дронедароном рекомендуется провести ЭКГ и при необходимости скорректировать дозу пациентам, уже получающим блокаторы кальциевых каналов или бета-блокаторы. .

Антикоагулянты

Пациентам следует назначать антикоагулянтную терапию, как указано в клинических рекомендациях по лечению ФП. После начала терапии дронедароном у пациентов, принимающих антагонисты витамина К, следует внимательно следить за международным нормализованным соотношением (МНО), как указано в печатных материалах для этих продуктов.

Использование индукторов не рекомендуется. мощный CYP 3A4 такие как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой (зверобой).

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) может снизить клиренс активного метаболита дронедарона, поэтому его следует применять с осторожностью.

Статины следует использовать с осторожностью. Следует рассмотреть возможность более низких начальных и поддерживающих доз статинов, а пациентов следует контролировать на предмет выявления клинических признаков мышечной токсичности.

Пациентам следует рекомендовать избегать напитков, содержащих грейпфрутовый сок при введении дронедарона.

Лактоза

Это лекарство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Дронедарон в основном метаболизируется CYP 3A4 (см. Раздел 5.2). Следовательно, ингибиторы и индукторы CPY 3A4 могут взаимодействовать с дронедароном.

Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4, CYP 2D6 и мощным ингибитором P-гликопротеинов (P-gp). Следовательно, дронедарон может взаимодействовать с лекарственными препаратами, которые являются субстратами Pgp, CYP 3A4 или CYP 2D6. Дронедарон и / или его метаболиты также были показаны in vitro для ингибирования транспортных белков, принадлежащих к семействам переносчиков органических анионов (ОАТ), полипептидов транспорта органических анионов (ОАТФ) и переносчиков органических катионов (ОСТ).

Дронедарон не оказывает значительного потенциального влияния на ингибирование субстратов CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.

Также можно ожидать потенциального фармакодинамического взаимодействия с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и дигиталисом.

Лекарства, способные вызывать "пуанты".

Лекарства, способные вызывать "пуанты", такие как фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды (например, эритромицин), терфенадин и антиаритмические препараты класса I или III, противопоказаны из-за потенциального риска развития проаритмии (см. Параграф 4.3). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бета-адреноблокаторов или дигиталиса.

Влияние других лекарственных средств на MULTAQ

Сильные ингибиторы CYP 3A4

Повторные ежедневные дозы 200 мг кетоконазола привели к 17-кратному увеличению экспозиции дронедарона. Таким образом, одновременный прием кетоконазола и других мощных ингибиторов CYP 3A4, таких как итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон, противопоказан 4.3).

Умеренные / слабые ингибиторы CYP 3A4

• Эритромицин

Эритромицин, макролид для перорального применения, может вызывать torsades de pointes и, как таковой, противопоказан (см. Раздел 4.3). Повторные дозы эритромицина (500 мг три раза в день в течение 10 дней) привели к увеличению воздействия дронедарона в устойчивом состоянии на 3,8. раз.

• Антагонисты кальция.

Блокаторы кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, являются умеренными субстратами и / или ингибиторами CYP 3A4. Кроме того, учитывая их брадикардическое действие, верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать с дронедароном с фармакодинамической точки зрения.

Повторные дозы дилтиазема (240 мг два раза в день), верапамила (240 мг один раз в день) и нифедипина (20 мг два раза в день) привели к увеличению экспозиции дронедарона в 1,7 - 1,4 и 1,2 раза соответственно. Дронедарон (400 мг два раза в день) также привел к увеличению воздействия блокаторов кальциевых каналов (верапамил в 1,4 раза и низолдипин в 1,5 раза). В клинических испытаниях 13% пациентов получали блокаторы кальциевых каналов в комбинации с дронедароном. Повышенного риска гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности не было.

В целом, из-за фармакокинетических взаимодействий и возможных фармакодинамических взаимодействий, блокаторы кальциевых каналов, угнетающие синусный узел и атриовентрикулярный узел, такие как верапамил и дилтиазем, следует применять с осторожностью при применении в комбинации с дронедароном. Эти лекарственные средства следует первоначально назначать в низких дозах, а повышение дозы следует проводить только после оценки с помощью ЭКГ. Рекомендуется провести ЭКГ и при необходимости скорректировать дозу блокатора кальциевых каналов у пациентов, уже получающих лечение кальцием. Антагонисты до начала терапии дронедароном (см. раздел 4.4).

• Другие слабые / умеренные ингибиторы CYP 3A4.

Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 также могут увеличивать воздействие дронедарона.

Индукторы CYP 3A4

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает экспозицию дронедарона на 80% без существенного изменения экспозиции его активного метаболита. Поэтому одновременное назначение рифампицина и других мощных индукторов CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой (St. Зверобой) не рекомендуется, поскольку они уменьшают воздействие дронедарона.

Ингибиторы МАО

В студии in vitro МАО способствовали метаболизму активного метаболита дронедарона.

Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна (см. Разделы 4.4 и 5.2).

Влияние MULTAQ на другие лекарственные препараты

Взаимодействие с лекарственными препаратами, метаболизируемыми CYP 3A4

• Статины

Дронедарон может увеличивать воздействие статинов, которые являются субстратами CYP 3A4 и / или P-gp.

Дронедарон (400 мг два раза в день) увеличивает воздействие симвастатина и симвастатиновой кислоты в 4 и 2 раза соответственно. Ожидается также, что дронедарон увеличит воздействие ловастатина в тех же пределах, что и симвастатиновая кислота. Наблюдалось слабое взаимодействие между дронедароном и аторвастатином (что приводило к увеличению средней экспозиции к аторвастатину в 1,7 раза). Наблюдалось слабое взаимодействие между дронедароном и статинами, переносимыми ОАТФ, такими как ровустатин (что приводило к увеличению воздействия ровустатина в среднем в 1,4 раза).

Клинические исследования не выявили проблем с безопасностью при назначении дронедарона в сочетании со статинами, метаболизируемыми CYP 3A4.Однако при назначении дронедарона в сочетании со статинами (особенно симвастатином) спонтанно сообщалось о случаях рабдомиолиза, и, следовательно, одновременное применение статинов следует проводить с осторожностью.

Более низкие начальные и поддерживающие дозы следует рассматривать в соответствии с SmPC отдельных статинов, а пациентов следует контролировать на предмет клинических признаков мышечной токсичности (см. Раздел 4.4).

• Антагонисты кальция.

Взаимодействие дронедарона с блокаторами кальциевых каналов описано выше (см. Раздел 4.4).

• Иммунодепрессанты

Дронедарон может повышать плазменные концентрации иммунодепрессантов (такролимуса, сиролимуса, эверолимуса и циклоспорина). При одновременном применении с дронедароном рекомендуется мониторинг концентраций в плазме и соответствующая корректировка дозировки.

• Оральные контрацептивы.

У здоровых субъектов, получавших дронедарон (800 мг два раза в день) в комбинации с оральными контрацептивами, снижения уровней этинилэстрадиола и левоноргестрела не наблюдалось.

Взаимодействие с лекарственными препаратами, метаболизируемыми CYP 2D6: бета-блокаторами, антидепрессантами.

• Бета-блокаторы

Перед началом терапии MULTAQ следует прекратить прием соталола (см. Разделы 4.3 и 4.4).

Воздействие бета-блокаторов, которые метаболизируются CYP 2D6, может быть увеличено дронедароном. Кроме того, бета-блокаторы могут взаимодействовать с дронедароном с фармакодинамической точки зрения. Дронедарон, принимаемый в дозе 800 мг в день, увеличивает воздействие. 1.6. кратно метопрололу и 1,3-кратному пропранололу (то есть намного меньше, чем 6-кратная разница, наблюдаемая между плохими метаболизаторами и экстенсивными метаболизаторами CYP 2D6). Эпизоды брадикардии чаще наблюдались в клинических исследованиях, когда дронедарон назначался в сочетании с бета-адреноблокаторами.

Из-за фармакокинетических взаимодействий и возможных фармакодинамических взаимодействий бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью при приеме в комбинации с дронедароном. Эти лекарственные средства следует первоначально назначать в низких дозах, а увеличение дозы следует проводить только после оценки с помощью ЭКГ. Пациентам, уже получающим лечение бета-адреноблокаторами, рекомендуется выполнить ЭКГ и при необходимости скорректировать дозировку бета-адреноблокаторов. начало терапии дронедароном (см. раздел 4.4).

• Антидепрессанты

Поскольку дронедарон является слабым ингибитором CYP 2D6 у человека, предполагается, что взаимодействие с антидепрессантами, метаболизируемыми CYP 2D6, ограничено.

Взаимодействие с субстратом P-gp

• Дигоксин

Дронедарон (400 мг два раза в день) увеличивает экспозицию дигоксина в 2,5 раза за счет ингибирования функции транспорта P-gp. Кроме того, наперстянка может взаимодействовать с дронедароном с фармакодинамической точки зрения. Это может быть обнаружено. Синергетический эффект на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость . В клинических исследованиях при назначении дронедарона в сочетании с дигиталисом наблюдались повышенные уровни дигиталиса и / или желудочно-кишечные расстройства, индикаторы токсичности дигиталиса.

Рекомендуется снизить дозировку дигоксина примерно на 50%, чтобы внимательно следить за уровнем дигоксина в сыворотке, а также проводить клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

• Дабигатран

При совместном применении дабигатрана этексилата 150 мг один раз в день с дронедароном 400 мг два раза в день, AUC дабигатрана 0-24 и Cmax увеличивались на 100% и 70% соответственно. Клинические данные относительно совместного приема этих лекарственных средств отсутствуют. Пациентам с фибрилляцией предсердий Одновременное применение противопоказано (см. раздел 4.3).

Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстраты CYP 2C9)

• Варфарин и другие антагонисты витамина К

Дронедарон (600 мг два раза в день) увеличивает экспозицию S-варфарина в 1,2 раза без изменений R-варфарина и только с увеличением международного нормализованного отношения (INR) всего в 1,07 раза.

Однако у пациентов, принимавших пероральные антикоагулянты, сообщалось о клинически значимом повышении МНО (≥ 5), обычно в течение 1 недели после начала терапии дронедароном. Следовательно, следует тщательно контролировать МНО после начала терапии дронедароном у пациентов, получавших антагонисты витамина К в соответствии с утвержденной литературой.

• Лозартан и другие AIIRA (антагонисты рецепторов ангиотензина-II)

Никаких взаимодействий между дронедароном и лозартаном не наблюдалось, и никаких взаимодействий между дронедароном и другими AIIRA не ожидается.

Взаимодействие с теофиллином (субстрат CYP 1A2)

Дронедарон, принимаемый в дозе 400 мг два раза в день, не увеличивает постоянную экспозицию теофиллина.

Взаимодействие с метформином (подсостояние OCT1 и OCT2)

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и метформином, субстратом OCT1 и OCT2.

Взаимодействие с омепразолом (субстратом цитохрома CYP 2C19)

Дронедарон не влияет на фармакокинетику омепразола, субстрата цитохрома CYP 2C19.

Взаимодействие с клопидогрелом

Дронедарон не влияет на фармакокинетику клопидогреля и его активного метаболита.

Дополнительная информация

Пантопразол (40 мг один раз в сутки), препарат, который увеличивает pH желудочного сока, не оказывая какого-либо влияния на CYP, существенно не взаимодействует с фармакокинетикой дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор CYP 3A4)

Повторные дозы 300 мл грейпфрутового сока трижды в день увеличивают экспозицию дронедарона в 3 раза, поэтому пациентам следует рекомендовать избегать напитков с грейпфрутовым соком при приеме дронедарона (см. Раздел 4.4).

04.6 Беременность и кормление грудью

Женщины детородного возраста и беременность

Данных о применении дронедарона беременными женщинами не существует или их количество ограничено.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3).

MULTAQ не рекомендуется во время беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют противозачаточные средства.

Время кормления

Неизвестно, выделяется ли дронедарон и его метаболиты с молоком. Имеющиеся фармакодинамические / токсикологические данные у животных показали экскрецию дронедарона и его метаболитов с молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении / воздержании от терапии MULTAQ с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Плодородие

Исследования на животных не показали нарушений фертильности, связанных с дронедароном.

04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Multaq не имеет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами.

Однако способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть нарушена из-за таких побочных реакций, как усталость.

04.8 Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Оценка внутренних факторов, таких как пол или возраст, по частоте любых побочных реакций, которые возникли во время лечения, показала взаимодействие с полом (пациенты женского пола) в отношении частоты возникновения любых побочных реакций и серьезных побочных реакций.

В клинических испытаниях раннее прекращение лечения из-за побочных реакций произошло у 11,8% пациентов, получавших дронедарон, и у 7,7% пациентов в группе плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии MULTAQ были желудочно-кишечные расстройства (3,2% пациентов, получавших дронедарон, по сравнению с 1,8% пациентов, получавших плацебо).

Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями в 5 исследованиях, проведенных с дронедароном в дозе 400 мг два раза в день, были: диарея, тошнота и рвота, утомляемость и астения.

Таблица побочных реакций

Профиль безопасности дронедарона в дозе 400 мг два раза в день, вводимого пациентам с фибрилляцией предсердий (AF) или трепетанием предсердий (FLA), основан на 5 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых было рандомизировано в общей сложности 6285 пациентов. с дронедароном 400 мг два раза в день и 2 875 пациентов, получавших плацебо). Средняя экспозиция в исследованиях составляла 13 месяцев. В исследовании ATHENA максимальный период наблюдения составлял 30 месяцев. Некоторые побочные реакции были выявлены во время постмаркетингового наблюдения.

Нежелательные реакции классифицируются по системам и органам.

Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,

Таблица 1: Побочные реакции

Классификация систем и органов Очень часто (≥1 / 10) Обычный (≥1 / 100, Нечасто (≥ 1/1 000 до Редко (≥ 1/10 000, Нарушения иммунной системы Анафилактические реакции, включая ангионевротический отек Расстройства нервной системы Дисгевзия Агевсия Сердечные патологии Застойная сердечная недостаточность (см. Ниже) Брадикардия (см. Разделы 4.3 и 4.4) Сосудистые патологии Васкулит, включая лейкоцитокластический васкулит Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Интерстициальное заболевание легких, включая пневмонию и фиброз легких (см. Ниже) Желудочно-кишечные расстройства Диарея, рвота, тошнота, боли в животе, диспепсия Гепатобилиарные расстройства Результаты анализов аномальной функции печени Печеночно-клеточное повреждение, включая опасную для жизни острую печеночную недостаточность (см. Раздел 4.4) Заболевания кожи и подкожной клетчатки Кожная сыпь (включая генерализованную сыпь, макулярную сыпь, пятнисто-папулезную сыпь), кожный зуд Эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит Общие расстройства и состояния в месте введения Утомляемость, астения Диагностические тесты Повышенный креатинин крови * удлинение QTc ** (формула Базетта)

* (≥ 10%) через 5 дней после начала терапии (см. Раздел 4.4)

** (> 450 мс. Мужчина> 470 мс. Женский) (см. Раздел 4.4)

Описание избранных побочных реакций

В 5 плацебо-контролируемых исследованиях застойная сердечная недостаточность была обнаружена в группе дронедарона с сопоставимой частотой с группой плацебо (очень часто, 11,2% против 10,9%). Этот процент следует рассматривать в контексте лежащей в основе высокой частоты застойной сердечной недостаточности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Случаи застойной сердечной недостаточности также были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте (частота неизвестна) (см. Раздел 4.4).

В 5 плацебо-контролируемых исследованиях легочные осложнения произошли у 0,6% пациентов в группе дронедарона по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо. Случаи интерстициального заболевания легких, включая пневмонию и фиброз легких, были зарегистрированы в ходе постмаркетингового исследования (частота неизвестна). Ряд пациентов ранее подвергались воздействию амиодарона (см. Раздел 4.4).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарство, поскольку это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства.Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.Приложение V.

04.9 Передозировка

Неизвестно, можно ли удалить дронедарон и / или его метаболиты с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

Специфического антидота нет. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия, направленная на облегчение симптомов.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: кардиотерапия, антиаритмические средства III класса.

Код УВД: C01BD07.

Механизм действия

У животных дронедарон предотвращает фибрилляцию предсердий или восстанавливает нормальный синусовый ритм в зависимости от используемой модели. Дронедарон также предотвращает тахикардию и фибрилляцию желудочков в нескольких моделях животных. Эти эффекты, скорее всего, являются результатом его электрофизиологических свойств, принадлежащих всем четырем. Классы Вогана-Вильямса Дронедарон является многоканальный блокатор, который подавляет калиевые токи (включая IK (Ach), IKur, IKr, IKs), тем самым продлевая потенциал сердечного действия и рефрактерные периоды (класс III). Он также подавляет натриевые (класс Ib) и кальциевые (класс IV) токи. Дронедарон неконкурентно противодействует адренергической активности (класс II).

Фармакодинамические свойства

В моделях на животных дронедарон снижает частоту сердечных сокращений. Он увеличивает продолжительность цикла Венкебаха и интервалов AH, -PQ и -QT, не вызывая заметного эффекта и не вызывая небольшого увеличения интервалов QTc и без изменения интервалов HV и -QRS. Дронедарон увеличивает эффективные рефрактерные периоды (PRE) предсердия, предсердно-желудочкового узла и желудочковый PRE немного удлиняется с минимальной степенью скорости - обратная зависимость.

Дронедарон снижает артериальное давление и сократимость миокарда (dP / dTmax) без изменения фракции выброса левого желудочка и снижает потребление кислорода миокардом.

Дронедарон обладает сосудорасширяющими свойствами в коронарных артериях (связанных с активацией пути оксида азота) и в периферических артериях.

Дронедарон проявляет непрямые антиадренергические эффекты и частичный антагонизм к адренергической стимуляции. Он снижает реакцию альфа-адренорецепторов на адреналин и реакцию рецепторов бета1 и бета2 на изопротеренол.

Клиническая эффективность и безопасность

Снижение риска госпитализации по поводу ФП

Эффективность дронедарона в снижении риска госпитализации, связанной с ФП, была продемонстрирована у пациентов с ФП или с ФП в анамнезе и с дополнительными факторами риска в исследовании ATHENA, многоцентровом, многонациональном, двойном слепом, рандомизированном, контролируемом исследовании с плацебо. .

Пациенты должны были иметь по крайней мере один фактор риска (включая возраст, артериальную гипертензию, диабет, предыдущее цереброваскулярное событие, диаметр левого предсердия ≥ 50 мм или ФВЛЖ.

Четыре тысячи шестьсот двадцать восемь (4628) пациентов были рандомизированы и лечились в течение 30 месяцев (средний период наблюдения: 22 месяца) либо дронедароном в дозе 400 мг два раза в день (2301 пациент), либо плацебо (2327 пациентов). , а также получал обычную терапию, которая включала бета-адреноблокаторы (71%), ингибиторы АПФ или AIIRA (69%), дигиталис (14%), блокаторы кальциевых каналов (14%), статины (39%), пероральные антикоагулянты (60%). %), хроническая антиагрегантная терапия (6%) и / или диуретики (54%).

Первичной конечной точкой исследования было время до первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или смерти по любой причине.

Возраст пациентов от 23 до 97 лет, 42% - старше 75 лет. 47% (47%) пациентов составляли женщины, большинство из которых были европеоидной расы (89%).

Большинство пациентов страдали артериальной гипертензией (86%) и структурным заболеванием сердца (60%) (включая ишемическую болезнь сердца: 30%; застойную сердечную недостаточность (ХСН): 30%; ФВ ЛЖ.

У двадцати пяти процентов (25%) пациентов изначально была фибрилляция предсердий.

Дронедарон снизил частоту госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смерти от любой причины на 24,2% по сравнению с плацебо (p

Снижение частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смерти от любой причины было сопоставимым во всех подгруппах, независимо от исходных характеристик или вводимого препарата (ингибиторы АПФ или AIIRA; бета-блокаторы, дигиталис, статины, блокаторы кальциевых каналов, диуретики).

Поддержание синусового ритма

В исследованиях EURIDIS и ADONIS в общей сложности 1237 пациентов, имевших предыдущий эпизод ФП или ФЛА, были рандомизированы в амбулаторных условиях и дополнительно получали дронедарон 400 мг два раза в день (n = 828) или плацебо (n = 409). к традиционным методам лечения (включая пероральные антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или AIIRA, антиагреганты, используемые при хронических заболеваниях, диуретики, статины, дигиталис и блокаторы кальциевых каналов). Пациенты, у которых был хотя бы один эпизод AF / FLA, документально подтвержденный ЭКГ в течение последних 3 месяцев и которые находились в синусовом ритме не менее одного часа, наблюдались в течение 12 месяцев. Пациенты, принимавшие амиодарон, должны были пройти ЭКГ примерно через 4 часа после первое введение препарата для проверки его хорошей переносимости. Применение других антиаритмических препаратов необходимо было приостановить, по крайней мере, на 5 периодов полувыведения из плазмы до того, как препарат был введен впервые.

Возраст пациентов составлял от 20 до 88 лет, преимущественно европеоидной расы (97%), мужского пола (69%). Наиболее часто наблюдались сопутствующие заболевания: гипертония (56,8%) и структурные заболевания сердца (41,5%), в том числе ишемическая болезнь сердца. болезнь (21,8%).

Объединенные данные исследований EURIDIS и ADONIS, а также данных отдельных исследований показали, что дронедарон последовательно задерживает первый рецидив AF / FLA (первичная конечная точка).

Дронедарон снизил риск первого рецидива AF / FLA в течение 12-месячного исследования на 25% (p = 0,00007) по сравнению с плацебо. Среднее время от рандомизации до первого рецидива ФП / ФЛА в группе дронедарона составило 116 дней, что в 2,2 раза больше, чем в группе плацебо (53 дня).

В исследовании DIONYSOS сравнивали эффективность и безопасность дронедарона (400 мг два раза в день) и амиодарона (600 мг в день в течение 28 дней, а затем 200 мг в день) в течение 6-месячного периода.Всего 504 пациента с подтвержденной ФП, 249 получали лечение дронедарон и 255 пациентов, получавших амиодарон. Пациенты были в возрасте от 28 до 90 лет, 49% - старше 65 лет. Частота первичной конечной точки эффективности, определяемой как первый рецидив ФП или преждевременное прекращение приема исследуемого препарата из-за непереносимости или отсутствия эффективности через 12 месяцев, составила 75% в группе дронедарона и 59% в группе, получавшей амиодарон (отношение рисков = 1,59, р-значение лог-ранга

Рецидивы ФП (включая отсутствие кардиоверсии) чаще встречались в группе дронедарона, в то время как преждевременная отмена исследуемого препарата из-за непереносимости чаще встречалась в группе амиодарона. частота легочных, неврологических, кожных, глазных или желудочно-кишечных явлений или преждевременного прекращения приема исследуемого препарата после любого нежелательного явления снизилась на 20% в группе дронедарона по сравнению с группой, получавшей амиодарон (p = 0,129). Это снижение было главным образом связано с началом меньшего количества тиреоидных и неврологических событий, тенденцией к меньшему количеству кожных и глазных заболеваний и меньшим количеством преждевременного прекращения приема исследуемого препарата из-за нежелательных явлений по сравнению с группой, получавшей амиодарон.

Больше нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, в основном диареи, наблюдалось в группе дронедарона (12,9% против 5,1%).

Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в покое или при минимальных физических нагрузках в течение месяца до госпитализации, или пациенты, госпитализированные по поводу сердечной недостаточности в течение месяца предыдущий.

Исследование ANDROMEDA было проведено с участием 627 пациентов с дисфункцией левого желудочка, госпитализированных с новой или обострившейся сердечной недостаточностью и у которых за месяц до этого был хотя бы один эпизод одышки при минимальной нагрузке или в состоянии покоя (класс III или IV по NYHA) или пароксизмальная ночная одышка. к поступлению. Возраст пациентов от 27 до 96 лет, 68% были старше 65 лет. Исследование было прекращено досрочно из-за дисбаланса в количестве смертей, наблюдаемых в группе дронедарона [n = 25 против 12 (плацебо), p = 0,027]. (см. разделы 4.3 и 4.4).

Пациенты с постоянной фибрилляцией предсердий:

Исследование PALLAS было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивалась клиническая эффективность дронедарона 400 мг два раза в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии у пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий и дополнительными факторами риска (пациенты с застойной сердечной недостаточностью ≥69%, ишемическая болезнь сердца). ? 41%, перенесенный инсульт или ТИА? 27%, ФВ ЛЖ ≤ 40%? 20,7% и пациенты ≥ 75 лет с артериальной гипертензией и диабетом? 18%). Исследование было преждевременно прекращено после рандомизации 3149 пациентов (плацебо = 1577; дронедарон = 1572) из-за значительного увеличения сердечной недостаточности (плацебо = 33; дронедарон = 80; HR = 2,49 (1,66–3,74)]; инсульта. [плацебо = 8; дронедарон = 17; HR = 2,14 (0,92–4,96)] и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [плацебо = 6; дронедарон = 15; HR = 2, 53 (0,98–6,53)] (см. разделы 4.3 и 4.4) .

05.2 Фармакокинетические свойства

Абсорбция

После приема внутрь в сытом состоянии дронедарон хорошо всасывается (не менее 70%). Однако абсолютная биодоступность дронедарона (вводимого с пищей) составляет 15% из-за метаболизма первого прохождения препарата. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона примерно в 2-4 раза. Пиковые концентрации дронедарона и основного циркулирующего активного метаболита (N-дебутиловый метаболит) в плазме крови достигаются в течение 3-6 часов после перорального приема. Устойчивое состояние достигается в течение 4–4 часов. 8 дней лечения после повторных доз 400 мг два раза в день, и средний коэффициент накопления дронедарона колеблется от 2,6 до 4,5. Средняя Cmax дронедарона в стационарном состоянии составляет 84-147 нг / мл, а воздействие основного метаболита N-дебутила составляет аналогичен исходному соединению. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутила умеренно отклоняется от дозовой пропорциональности: 2-кратное увеличение дозы приводит к увеличению Cmax и AUC примерно в 2,5–3,0 раза.

Распределение

In vitro, Связывание дронедарона и его N-дебутилового метаболита с белками плазмы составляет 99,7% и 98,5% соответственно и не является насыщаемым. Оба соединения связываются в первую очередь с альбумином.Объем распределения в стационарном состоянии (Vss) колеблется от 1200 до 1400 л после внутривенного (в / в) введения.

Биотрансформация

Дронедарон интенсивно метаболизируется, главным образом, с помощью CYP 3A4 (см. Раздел 4.5).Наиболее важный путь метаболизма включает процесс N-дебутилирования с образованием основного циркулирующего активного метаболита с последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропановой кислоты с последующим окислением и прямым окислением. МАО частично участвуют в метаболизме активного метаболита дронедарона (см. Раздел 4.5).

N-дебутиловый метаболит проявляет фармакодинамическую активность, которая в 3-10 раз меньше, чем дронедарон. Этот метаболит способствует фармакологической активности дронедарона у людей.

Устранение

После перорального приема примерно 6% радиоактивно меченной дозы выводится с мочой в основном в виде метаболитов (никакие соединения не выводятся в неизмененном виде с мочой), а 84% выводится с калом в основном в виде метаболитов. Плазменный клиренс дронедарона варьируется от 130 до 150 л / ч после внутривенного введения.Период полувыведения дронедарона составляет примерно 25-30 часов, а его метаболита N-дебутила - примерно 20-25 часов. У пациентов дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы в течение 2 недель после прекращения терапии в дозе 400 мг два раза в день.

Особые группы населения

Фармакокинетика дронедарона у пациентов с ФП сопоставима с таковой у здоровых людей. Пол, возраст и масса тела являются факторами, влияющими на фармакокинетику дронедарона.

Каждый из этих факторов оказывает ограниченное влияние на дронедарон.

Секс

У пациентов женского пола воздействие дронедарона и его метаболита N-дебутила в среднем в 1,3–1,9 раза выше, чем у пациентов мужского пола.

Пожилые граждане

Общее количество субъектов, участвовавших в клинических испытаниях дронедарона, состояло из 73% пациентов в возрасте 65 лет (и старше) и 34% пациентов в возрасте 75 лет (и старше). Воздействие дронедарона было на 23% выше у пациентов в возрасте 65 лет (и старше) по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью экспозиция свободной фракции дронедарона увеличивалась в 2 раза; экспозиция активного метаболита снижалась на 47% (см. Раздел 4.2).

Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дронедарона не оценивалось (см. Раздел 4.3).

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дронедарона не оценивалось ни в одном конкретном исследовании. Ожидается, что почечная недостаточность не изменит фармакокинетику дронедарона, поскольку неизмененные соединения не выводятся с мочой, и только около 6% дозы выводится с мочой в виде метаболитов (см. Раздел 4.2).

05.3 Доклинические данные по безопасности

На основе микроядерного теста in vivo на мышах и четырех тестов. in vitro, дронедарон не проявил генотоксических эффектов.

В двухлетних исследованиях канцерогенности самая высокая доза дронедарона, вводимая перорально в течение 24-месячного периода, составляла 70 мг / кг / день для крыс и 300 мг / кг / день для крыс.

Повышенная частота опухолей молочных желез у самок мышей, гистиоцитарной саркомы у мышей и гемангиомы брыжеечных лимфатических узлов у крыс наблюдалась только при самых высоких испытанных дозах (соответствующих 5-10 раз большему воздействию по сравнению с терапевтической дозой у людей. ).

Гемангиомы не являются предраковыми изменениями и не перерастают в злокачественные гемангиосаркомы ни у животных, ни у людей. Ни одно из этих наблюдений не считалось относящимся к людям.

В исследованиях хронической токсичности обратимый и легкий фосфолипидоз (накопление пенистых макрофагов) наблюдался в мезентериальных лимфатических узлах, в основном у крыс. Этот эффект считается видоспецифичным и не имеет отношения к человеку.

Дронедарон оказывал заметное воздействие на эмбрионально-плодное развитие крысы после введения высоких доз, такое как увеличение постимплантационной потери, снижение веса плода и плаценты, а также внешние, висцеральные и скелетные пороки развития.