Активные ингредиенты: ситаглиптин.
Кселевия 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Пакеты-вкладыши Xelevia доступны для размеров упаковки:- Кселевия 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Кселевия 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Кселевия 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Почему используется Кселевия? Для чего это?
Xelevia содержит активное вещество ситаглиптин, которое относится к классу лекарств, называемых ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), которые снижают уровень сахара в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Это лекарство помогает повысить уровень инсулина, вырабатываемого после еды, и снижает количество сахара, производимого организмом.
Ваш врач прописал это лекарство, чтобы помочь вам снизить уровень сахара в крови, который слишком высок из-за диабета типа 2. Это лекарство можно использовать отдельно или вместе с другими лекарствами (инсулином, метформином, сульфонилмочевиной или глитазонами), которые снижают уровень сахара в крови. , который вы, возможно, уже принимаете для лечения диабета вместе с диетой и программой упражнений.
Что такое диабет 2 типа?
Диабет 2 типа - это заболевание, при котором организм не вырабатывает достаточно инсулина, и вырабатываемый организмом инсулин не работает должным образом. Кроме того, организм может вырабатывать слишком много сахара. Когда это происходит, в крови накапливается сахар (глюкоза).Это может привести к серьезным проблемам со здоровьем, таким как болезни сердца, почек, слепота и ампутации.
Противопоказания Когда нельзя применять Кселевию
Не принимайте Кселевию
- если у вас аллергия на ситаглиптин или любой другой ингредиент этого лекарства.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Кселевии
Сообщалось о случаях воспаления поджелудочной железы (панкреатит) у пациентов, получавших Кселевию.
Сообщите своему врачу, если у вас есть или были:
- заболевание поджелудочной железы (например, панкреатит)
- камни в желчном пузыре, алкогольная зависимость или очень высокий уровень триглицеридов (одна из форм жира) в крови. Эти заболевания могут увеличить риск развития панкреатита.
- диабет 1 типа
- диабетический кетоацидоз (осложнение диабета с высоким уровнем сахара в крови, быстрой потерей веса, тошнотой или рвотой)
- любые прошлые или настоящие проблемы с почками
- аллергическая реакция на Кселевию.
Это лекарство вряд ли вызовет низкий уровень сахара в крови (гипогликемию), потому что оно не работает при низком уровне сахара в крови. Однако, когда это лекарство принимается с сульфонилмочевиной или с инсулином, может возникнуть (гипогликемия). Ваш врач может снизить дозу сульфонилмочевины или инсулина.
Дети и подростки
Детям и подросткам в возрасте до 18 лет нельзя применять это лекарство. Неизвестно, безопасно и эффективно ли применение этого лекарства у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Xelevia
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
В частности, сообщите своему врачу, если вы принимаете дигоксин (лекарство, используемое для лечения нерегулярного сердцебиения и других проблем с сердцем). Если вы принимаете Xelevia, возможно, потребуется проверить уровень дигоксина в крови.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Вы не должны использовать это лекарство во время беременности.
Неизвестно, попадает ли это лекарство в грудное молоко. Вы не должны принимать это лекарство, если кормите грудью или думаете, что вам нужно будет кормить грудью.
Вождение и использование машин
Это лекарство не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Однако сообщалось о головокружении и сонливости, которые могут повлиять на вашу способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Прием этого лекарства с другими лекарствами, называемыми сульфонилмочевиной, или с инсулином, может вызвать гипогликемию, которая может повлиять на вашу способность управлять автомобилем, использовать механизмы или работать без защитных барьеров.
Доза, способ и время приема Как применять Кселевию: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Обычная рекомендуемая доза составляет:
- одна таблетка с пленочным покрытием 100 мг
- один раз в день
- устно
Если у вас проблемы с почками, ваш врач может назначить более низкие дозы (например, 25 мг или 50 мг).
Вы можете принимать это лекарство вместе с едой и напитками или без них.
Ваш врач может прописать это лекарство отдельно или вместе с другими лекарствами, снижающими уровень сахара в крови.
Диета и упражнения могут помочь вашему организму лучше усваивать сахар в крови. При приеме Кселевии важно продолжать диету и программу упражнений, рекомендованную врачом.
Если вы забыли принять Кселевию
Если вы забыли дозу, примите ее, как только вспомните. Если вы не помните, когда наступит срок приема следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и продолжайте принимать обычную дозу.
Не принимайте двойную дозу этого лекарства.
Если вы перестанете принимать Кселевию
Продолжайте принимать это лекарство до тех пор, пока его пропишет врач, чтобы вы могли продолжать контролировать уровень сахара в крови. Вы не должны прекращать прием этого лекарства, не посоветовавшись предварительно с врачом.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Кселевии
Если вы приняли дозу, превышающую предписанную, немедленно обратитесь к врачу.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Кселевии
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Прекратите прием Кселевии и немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили любой из следующих серьезных побочных эффектов:
- Сильная и постоянная боль в животе (в области живота), которая может распространяться на спину с тошнотой и рвотой или без них, поскольку это может быть признаком воспаления поджелудочной железы (панкреатита).
Если у вас серьезная аллергическая реакция (частота неизвестна), включая сыпь, крапивницу, волдыри на коже / шелушение кожи и отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания, прекратите лечение этим лекарством. и немедленно обратитесь к врачу. Ваш врач может назначить лекарство для лечения вашей аллергической реакции и другое лекарство от диабета.
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты после добавления ситаглиптина к метформину:
- Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10): низкий уровень сахара в крови, тошнота, метеоризм, рвота.
- Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100): боль в животе, диарея, запор, сонливость.
Некоторые пациенты сообщали о различных типах боли в желудке при одновременном назначении ситаглиптина и метформина в рамках комбинированной терапии (обычная частота).
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты при приеме ситаглиптина в сочетании с сульфонилмочевиной и метформином:
- Очень часто (им может быть подвержено более 1 человека из 10): низкий уровень сахара в крови.
- Часто: запор.
У некоторых пациентов при приеме ситаглиптина и пиоглитазона наблюдались следующие побочные эффекты:
- Часто: метеоризм, отек рук или ног.
Некоторые пациенты испытывали следующие побочные эффекты при приеме ситаглиптина в сочетании с пиоглитазоном и метформином:
- Часто: отек рук или ног.
Некоторые пациенты испытывали следующие побочные эффекты при приеме ситаглиптина в сочетании с инсулином (с метформином или без него):
- Часто: грипп
- Нечасто: сухость во рту.
Некоторые пациенты испытали следующие побочные эффекты при приеме одного ситаглиптина в клинических испытаниях или во время приема одного только ситаглиптина и / или с другими лекарствами от диабета:
- Часто: низкий уровень сахара в крови, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, насморк или заложенность носа и боль в горле, остеоартрит, боль в руках или ногах.
- Нечасто: головокружение, запор, зуд.
- Частота неизвестна: проблемы с почками (иногда требующие диализа), рвота, боль в суставах, мышечная боль, боль в спине, интерстициальное заболевание легких.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не перечисленные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, перечисленную в Приложении V. Побочные эффекты, которым вы можете помочь предоставьте дополнительную информацию о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на блистере и коробке после «EXP». Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Кселевия
- Действующее вещество - ситаглиптин. Каждая таблетка (таблетка) с пленочным покрытием содержит моногидрат фосфата ситаглиптина, что эквивалентно 25 мг ситаглиптина.
- Другие ингредиенты: в ядре таблетки: микрокристаллическая целлюлоза (E460), безводный гидрофосфат кальция (E341), натрийкроскармеллоза (E468), стеарат магния (E470b) и стеарилфумарат натрия. Покрытие таблетки содержит: поли (виниловый спирт), макрогол 3350, тальк (E553b), диоксид титана (E171), красный оксид железа (E172) и желтый оксид железа (E172).
Как выглядит Кселевия и что содержится в упаковке
Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписью "221" на одной стороне.
Непрозрачные блистеры (ПВХ / ПЭ / ПВДХ и алюминий).
Упаковки по 14, 28, 30, 56, 84, 90 или 98 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и 50 таблеток по 1 таблетке, покрытых пленочной оболочкой, в перфорированных блистерах с единичной дозой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Срок действия "> Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
XELEVIA 25 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит моногидрат фосфата ситаглиптина, что эквивалентно 25 мг ситаглиптина.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Круглая таблетка, покрытая пленочной оболочкой розового цвета, с надписью "221" на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа Кселевия показана для улучшения гликемического контроля:
в монотерапии
• у пациентов, которым недостаточно диеты и физических упражнений, и которым метформин не подходит из-за противопоказаний или непереносимости.
в двойной пероральной терапии в сочетании с
• метформин, когда диета и физические упражнения плюс только метформин не обеспечивают адекватного контроля уровня глюкозы в крови.
• сульфонилмочевина, когда диета и физические упражнения плюс максимально переносимая доза сульфонилмочевины сами по себе не обеспечивают адекватный гликемический контроль и когда метформин не подходит из-за противопоказаний или непереносимости.
• агонист гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR ??) (например, тиазолидиндион), когда уместно использование агониста PPAR? И когда диета и упражнения плюс агонист PPAR? сами по себе они не обеспечивают адекватного контроля уровня глюкозы в крови.
в тройной пероральной терапии в сочетании с
• сульфонилмочевина и метформин, когда диета и физические упражнения плюс двойная терапия этими лекарствами не обеспечивают адекватного контроля гликемии.
• агонист PPAR? и метформин, когда уместно использование агонистов PPAR и когда диета и физические упражнения плюс двойная терапия этими препаратами не обеспечивают адекватного гликемического контроля.
Кселевия также показана в качестве дополнительной терапии к инсулину (с метформином или без него), когда диета и упражнения плюс стабильная доза инсулина не обеспечивают адекватный гликемический контроль.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Доза составляет 100 мг ситаглиптина один раз в сутки. При использовании в комбинации с метформином и / или агонистом PPAR следует поддерживать дозу метформина и / или агониста PPAR и одновременно вводить Кселевию.
Когда Xelevia используется в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином, более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина может рассматриваться как снижение риска гипогликемии (см. Раздел 4.4).
Если пропущена доза Кселевии, ее следует принять, как только пациент вспомнит об этом.
Не следует принимать двойную дозу в тот же день.
Особые группы населения
Повреждение почек
При рассмотрении возможности использования ситаглиптина в сочетании с другим антидиабетическим лекарственным средством следует проверить способ применения у пациентов с почечной недостаточностью.
Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина [CrCl] ≥ 50 мл / мин) коррекции дозы не требуется.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CrCl ≥ 30 до
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (гемодиализ CrCl или перитонеальный диализ, доза Кселевии составляет 25 мг один раз в сутки. Лечение можно назначать независимо от времени диализа.
Поскольку существует корректировка дозировки в зависимости от функции почек, рекомендуется оценка функции почек до начала терапии Кселевией и периодически после этого.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Кселевия не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому следует соблюдать осторожность (см. Раздел 5.2).
Однако, поскольку ситаглиптин выводится в основном через почки, не ожидается, что тяжелое нарушение функции печени повлияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Пожилые граждане
Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность ситаглиптина у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данных нет.
Способ применения
Кселевию можно принимать во время еды или без нее.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 (см. Разделы 4.4 и 4.8).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Общность
Кселевию нельзя применять пациентам с диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Острый панкреатит
Использование ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (DPP-4) связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита: сильной, постоянной боли в животе. Наблюдается разрешение панкреатита. После прекращения приема препарата терапии ситаглиптином (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и / или смерти. При подозрении на панкреатит терапию Кселевией и другими потенциально подозрительными лекарственными средствами следует прекратить; Если диагноз острого панкреатита подтвержден, терапию Кселевией нельзя возобновлять. Следует соблюдать осторожность пациентам с панкреатитом в анамнезе.
Гипогликемия при применении в сочетании с другими антигипергликемическими препаратами.
В клинических испытаниях Кселевии в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с лекарственными средствами, которые, как известно, не вызывают гипогликемию (например, метформин и / или агонист PPAR?), Частота гипогликемии при применении ситаглиптина была аналогична частоте случаев у пациентов, принимавших плацебо. Гипогликемия наблюдалась при применении ситаглиптина в сочетании с инсулином или сульфонилмочевиной. Следовательно, более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина может рассматриваться как снижение риска гипогликемии (см. Раздел 4.2).
Повреждение почек
Ситаглиптин выводится через почки. Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, аналогичных таковым у пациентов с нормальной функцией почек, более низкие дозы рекомендуются пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с ТПН, которым требуется гемодиализ или перитонеальный диализ (см. Разделы 4.2 и 5.2).
При рассмотрении возможности использования ситаглиптина в сочетании с другим антидиабетическим лекарственным средством следует проверить способ применения у пациентов с почечной недостаточностью.
Реакции гиперчувствительности
В постмаркетинговых отчетах сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Начало этих реакций произошло в течение первых 3 месяцев после начала лечения, при этом некоторые сообщения возникали после приема первой дозы.
При подозрении на реакцию гиперчувствительности лечение Кселевией следует прекратить. Необходимо изучить другие возможные причины события и начать альтернативное лечение диабета.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на ситаглиптин
Описанные ниже клинические данные позволяют предположить, что риск клинически значимого взаимодействия с сопутствующими лекарственными средствами ограничен.
Образование in vitro указали, что основным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP3A4, играет ограниченную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более важную роль в выведении ситаглиптина в контексте тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). По этой причине возможно, что сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменить Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТПН Эффекты сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 при почечной недостаточности не были установлены в клинических исследованиях.
Транспортные исследования in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом для p-гликопротеина и переносчика органических анионов 3 (OAT3). ОАТ3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся. in vitro пробенецид, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается ограниченным. Сопутствующий прием ингибиторов OAT3 не оценивался. in vivo.
Метформин: Одновременное применение нескольких доз метформина 1000 мг с ситаглиптином 50 мг два раза в день не привело к значительному изменению фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа.
Циклоспорин: Было проведено исследование для оценки влияния циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина.Совместное введение однократной пероральной дозы ситаглиптина 100 мг и однократной пероральной дозы циклоспорина 600 мг увеличило AUC и Cmax ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно. Эти изменения фармакокинетики ситаглиптина не считались клинически значимыми. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не изменился. Поэтому не ожидается никаких взаимодействий. Релевантных с другими ингибиторами p-гликопротеина.
Влияние ситаглиптина на другие лекарственные препараты
Дигоксин: Ситаглиптин оказывает ограниченное влияние на концентрацию дигоксина в плазме. После введения 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней, AUC дигоксина в плазме увеличивалась в среднем на 11%, а Cmax в плазме увеличивалась в среднем на 18%. Коррекция дозы дигоксина не рекомендуется. Однако следует контролировать токсичность дигоксина у пациентов с риском токсичности дигоксина при совместном применении ситаглиптина и дигоксина.
Данные in vitro предполагают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В клинических испытаниях ситаглиптин существенно не влиял на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что свидетельствует о том, что in vivo низкая склонность вызывать взаимодействия с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и с переносчиком органических катионов (OCT). Ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина. in vivo.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Нет адекватных данных о применении ситаглиптина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен. Из-за отсутствия данных о людях Кселевию нельзя применять во время беременности.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли ситаглиптин с грудным молоком. Исследования на животных показали экскрецию ситаглиптина с грудным молоком. Кселевию нельзя применять в период грудного вскармливания.
Плодородие
Данные на животных не предполагают влияния лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Отсутствуют данные о людях.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Xelevia не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и машинами.
Однако при управлении транспортными средствами или работающими механизмами следует иметь в виду, что не сообщалось о головокружении и сонливости.
Кроме того, когда Кселевия используется в сочетании с сульфонилмочевиной или с инсулином, пациенты должны быть осведомлены о риске гипогликемии.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности.
Сообщалось о гипогликемии при приеме сульфонилмочевины (4,7–13,8%) и инсулина (9,6%) (см. Раздел 4.4).
Таблица побочных реакций
Побочные реакции перечислены ниже (таблица 1) по классам и частоте системных органов. Частоты определяются как: очень распространенные (≥ 1/10); общие (≥ 1/100,
Таблица 1. Частота побочных реакций, выявленных в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний монотерапии ситаглиптином и на основании постмаркетингового опыта.
* Побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения.
† См. Раздел 4.4.
‡ См. ниже Исследование безопасности сердечно-сосудистой системы TECOS.
Описание избранных побочных реакций
Помимо описанных выше нежелательных явлений, связанных с приемом лекарств, нежелательные явления, о которых сообщалось независимо от причинно-следственной связи с лекарственным средством, имели место не менее чем в 5% случаев и чаще всего у пациентов, получавших ситаглиптин, включали инфекцию верхних дыхательных путей и назофарингит. Сообщалось о дополнительных побочных эффектах независимо от причинно-следственной связи с лекарственным средством, которые чаще возникали у пациентов, получавших ситаглиптин (которые не достигли уровня 5%, но которые имели место с частотой> 0,5% выше с ситаглиптином по сравнению с таковой в контрольной группе. ) включал остеоартрит и боли в конечностях.
Некоторые побочные реакции наблюдались чаще в исследованиях комбинации ситаглиптина с другими антидиабетическими лекарственными средствами, чем в исследованиях монотерапии ситаглиптином. К ним относятся гипогликемия (очень часто встречается при комбинации сульфонилмочевины и метформина), грипп (часто встречается с инсулином (с инсулином или без него). метформин)), тошнота и рвота (часто бывает с метформином), метеоризм (часто с метформином или пиоглитазоном), запор (часто с комбинацией сульфонилмочевины и метформина), периферические отеки (часто с пиоглитазоном или с комбинацией пиоглитазона и метформина) сомно и диарея (редко при приеме метформина) и сухость во рту (редко при приеме инсулина (с метформином или без него)).
Исследование безопасности сердечно-сосудистой системы TECOS
Исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов с ситаглиптином (TECOS) включало 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходная рСКФ была ≥30 и 2), и 7,339 пациентов, получавших плацебо в целевой популяции. -относиться. Оба лечения были добавлены к терапии, обычно используемой для достижения региональных стандартных значений HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Общая частота серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична таковой у пациентов, получавших плацебо.
В группе пациентов, которым назначено лечение, среди пациентов, которые исходно принимали инсулин и / или сульфонилмочевину, частота тяжелой гипогликемии составляла 2,7% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не принимавших инсулин. и / или базальная сульфонилмочевина, частота тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, получавших плацебо. Частота подтвержденных диагнозов панкреатита составила 0,3% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, которые возникают после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через Итальянское агентство по лекарственным средствам. , сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозировка
Во время контролируемых клинических испытаний на здоровых испытуемых вводили разовые дозы ситаглиптина до 800 мг. Минимальное увеличение QTc, не считающееся клинически значимым, наблюдалось при дозе ситаглиптина 800 мг в одном исследовании. В клинических исследованиях нет опыта применения доз выше 800 мг. В исследованиях фазы I с многократным введением доз ситаглиптина с дозами до 600 мг в день в течение периодов до 10 дней и 400 мг в день в течение периодов до 28 дней не наблюдалось никаких дозозависимых побочных реакций.
В случае передозировки целесообразно использовать обычные поддерживающие меры, например: удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, использовать клинический мониторинг (включая электрокардиографию) и, при необходимости, организовать поддерживающую терапию.
Диализируемость ситаглиптина невысока. В клинических исследованиях примерно 13,5% дозы было удалено за 3-4-часовой сеанс гемодиализа. Продолжительный гемодиализ может быть рассмотрен, если это будет признано клинически целесообразным. Диализируемость ситаглиптина при перитонеальном диализе неизвестна.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: препараты, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).
Код УВД: A10BH01.
Механизм действия
Xelevia aPPAR? Содержит класс пероральных антигипергликемических препаратов, называемых ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (DPP-4). Улучшение гликемического контроля, наблюдаемое с этим лекарственным средством, может быть опосредовано «повышенным уровнем активных инкретинов. Инкретины, гормоны, которые включают глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP)», они являются выделяются из кишечника в течение дня, и их уровень увеличивается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы.Когда уровень глюкозы в крови в норме или повышен, GLP-1 и GIP увеличивают синтез и высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы через внутриклеточные сигнальные пути с участием циклического AMP. Было показано, что лечение ингибиторами GLP-1 или DPP-4 на животных моделях диабета 2 типа улучшает ответ бета-клеток на глюкозу и стимулирует биосинтез и высвобождение инсулина. Чем выше уровень инсулина, тем выше поглощение глюкозы тканями. GLP-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Более низкие концентрации глюкагона вместе с более высокими уровнями инсулина приводят к снижению выработки глюкозы в печени, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови. глюкоза. Эффекты GLP-1 и GIP зависят от глюкозы, поэтому при низком уровне глюкозы в крови не наблюдаются стимулы для высвобождения инсулина и подавления секреции глюкагона. Как для GLP-1, так и для GIP стимуляция высвобождения инсулина возрастает при повышении уровня глюкозы. концентрации выше нормальных.Кроме того, GLP-1 не влияет на нормальный ответ глюкагона на гипогликемию. Активность GLP-1 и GIP ограничивается ферментом DPP-4, который быстро гидролизует инкретины до неактивных метаболитов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов с помощью DPP-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм GLP-1 и GIP. Повышение уровней активных инкретинов ситаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает уровень глюкагона, как глюкоза. У пациентов с типом 2 При диабете с гипергликемией эти изменения в уровнях инсулина и глюкагона приводят к снижению гемоглобина A1c (HbA1c) и снижению концентрации глюкозы в крови натощак. после еды. Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия сульфонилмочевины, которые увеличивают секрецию инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут приводить к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей. Ситаглиптин является мощным ингибитором и обладает высокой избирательностью в отношении Фермент ДПП-4 и не подавляет активность близкородственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9 в терапевтических концентрациях.
В двухдневном исследовании на здоровых людях один ситаглиптин увеличивал концентрации активного GLP-1, в то время как один метформин увеличивал концентрации активного и общего GLP-1 аналогичным образом. Совместное введение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на активные концентрации GLP-1. Ситаглиптин, но не метформин, увеличивал концентрацию активного GIP.
Клиническая эффективность и безопасность
В целом ситаглиптин улучшал гликемический контроль при монотерапии или комбинированной терапии (см. Таблицу 2).
Два исследования были проведены для оценки эффективности и безопасности одного ситаглиптина. Лечение монотерапией ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в день привело к значительному улучшению HbA1c, глюкозы в плазме натощак (ГПН) и глюкозы через 2 часа после приема пищи (2-часовой PPG) по сравнению с плацебо в двух исследованиях, одно продолжалось 18 недель, а другое. 24 недели. Наблюдалось улучшение суррогатных маркеров функции бета-клеток, включая HOMA-? (Оценка модели гомеостаза-?), Соотношение проинсулин / инсулин и показатели реакции бета-клеток на тест на переносимость еды с частым отбором образцов. гипогликемия, наблюдаемая у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична плацебо. Масса тела в двух исследованиях не увеличилась по сравнению с исходным уровнем при терапии ситаглиптином по сравнению с небольшим снижением, наблюдаемым у пациентов, получавших плацебо.
Ситаглиптин в дозе 100 мг один раз в сутки вызывал значительное улучшение гликемических параметров по сравнению с плацебо в двух дополнительных 24-недельных исследованиях ситаглиптина, одно в комбинации с метформином, а другое в комбинации с пиоглитазоном. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов, получавших ситаглиптин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.В этих исследованиях у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо, была «аналогичная» частота гипогликемии.
24-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к одному глимепириду или к глимепириду в сочетании с метформином. улучшение гликемических параметров. Пациенты, получавшие ситаглиптин, имели умеренный прирост массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
26-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к комбинации пиоглитазона и метформина. Добавление ситаглиптина к пиоглитазону и метформину привело к значительному улучшению гликемических параметров. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было одинаковым у пациентов, получавших ситаглиптин, и у пациентов, получавших плацебо. Частота гипогликемии была аналогичной у пациентов, получавших плацебо. y пациенты, получавшие ситаглиптин или плацебо.
24-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в день), добавленного к инсулину (в стабильной дозе в течение не менее 10 недель) с метформином (не менее 1500 мг) или без него. У пациентов, принимавших предварительно смешанный инсулин, средняя суточная доза составляла 70,9 Ед / день. У пациентов, принимавших не предварительно смешанный инсулин (промежуточного / длительного действия), средняя суточная доза составляла 44,3 Ед / день. Добавление ситаглиптина к инсулину вызывало значительное улучшение гликемических параметров. Не было значительного изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем ни в одной из групп.
В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого факторного исследования комбинированной терапии ситаглиптин 50 мг два раза в день в комбинации с метформином (500 мг или 1000 мг два раза в день) привел к значительному улучшению гликемических параметров по сравнению с каждой монотерапией. Снижение веса с комбинацией ситаглиптина и метформина было аналогично тому, которое наблюдалось с одним метформином или с плацебо; у пациентов, получавших монотерапию ситаглиптином, изменений по сравнению с исходным уровнем не наблюдалось. Частота гипогликемии была одинаковой между группами лечения.
Таблица 2: Результаты HbA1c в исследованиях плацебо-контролируемой монотерапии и комбинированной терапии *
* Вся популяция пролеченных пациентов (анализ намерения лечиться).
† Наименьшие квадраты означают поправку на предыдущую гипогликемическую терапию и исходное значение.
‡ п
§ HbA1c (%) через 18 недель. HbA1c (%) через 24 недели.
# HbA1c (%) через 26 недель.
¶ Наименьшие квадраты означают скорректированные для использования метформина на визите 1 (да / нет), для использования инсулина на визите 1 [предварительно смешанный против не предварительно смешанного (промежуточного или длительного действия)] и исходный уровень обработки на слой (для использования метформина и инсулина) были незначительными (p> 0,10).
24-недельное исследование с активным контролем (метформин) было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки (N = 528) по сравнению с метформином (N = 522) у пациентов, у которых не было адекватного гликемического контроля с помощью диеты и физические упражнения и те, кто не принимал антигипергликемическую терапию (без терапии в течение как минимум 4 месяцев). Средняя доза метформина составляла примерно 1900 мг в день. Снижение HbA1c по сравнению со средними исходными значениями 7,2% составило -0,43% для ситаглиптина и -0,57% для метформина (анализ по протоколу). Общая частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, считающихся связанными с лекарственным средством, у пациентов, получавших ситаглиптин, составляла 2,7% по сравнению с 12,6% у пациентов, принимавших метформин. Частота гипогликемии существенно не различалась между группами лечения (ситаглиптин, 1,3%; метформин, 1,9%). Масса тела снизилась по сравнению с исходным уровнем в обеих группах (ситаглиптин, -0,6 кг; метформин -1,9 кг).
В исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность добавления ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в день или глипизида (сульфонилмочевины) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем при монотерапии метформином, ситаглиптин был аналогичен глипизиду в снижении HbA1c. Средняя доза глипизида, используемая в группе сравнения, составляла 10 мг / день, примерно 40% пациентов нуждались в дозе глипизида ≤ 5 мг / день на протяжении всего исследования. Однако пациенты в группе ситаглиптина чаще прекращали прием из-за недостаточной эффективности, чем в группе глипизида. Пациенты, получавшие ситаглиптин, показали значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем по сравнению со значительным увеличением веса, наблюдаемым у пациентов, получавших глипизид (-1,5 против +1,1 кг). В этом исследовании соотношение проинсулин / инсулин, маркер эффективности синтеза и высвобождения инсулина, улучшалось при приеме ситаглиптина и ухудшалось при лечении глипизидом. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была значительно ниже, чем в группе глипизида. (32,0%).
24-недельное плацебо-контролируемое исследование с участием 660 пациентов было разработано для оценки инсулинсберегающей эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к инсулину гларгину с метформином или без него (не менее 1500 мг) во время интенсификации инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c составлял 8,74%, а исходная доза инсулина - 37 МЕ / день. Пациенты были проинструктированы титровать дозу инсулина гларгина на основе значений глюкозы натощак, измеренных пальцем. На 24 неделе увеличение суточной дозы инсулина составило 19 МЕ / день у пациентов, получавших ситаглиптин, и 24 МЕ / день у пациентов, получавших плацебо. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин и инсулин (с метформином или без него), было: 1,31% против -0,87% у пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него), разница -0,45% [95% ДИ: -0,60, -0,29]. Частота гипогликемии составила 25,2% у пациентов, получавших ситаглиптин. и инсулин (с метформином или без него) и 36,8% у пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него). Разница была в основном связана с более высоким процентом пациентов в группе плацебо, у которых было 3 или более эпизодов гипогликемии (9,4 против 19,1%). Не было разницы в частоте тяжелой гипогликемии.
Исследование, в котором сравнивали ситаглиптин в дозе 25 или 50 мг один раз в день и глипизид в дозе 2,5-20 мг в день, было проведено у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. В этом исследовании приняли участие 423 пациента с хронической почечной недостаточностью (оценочная скорость клубочковой фильтрации
Другое исследование, в котором сравнивали ситаглиптин в дозе 25 мг один раз в день и глипизид в дозе 2,5–20 мг в день, было проведено у 129 пациентов с ТПН, находящихся на диализе. Через 54 недели среднее снижение HbA1c от исходного уровня составило -0,72% для ситаглиптина и -0,87% для глипизида. В этом исследовании профиль эффективности и безопасности ситаглиптина 25 мг один раз в сутки в целом был аналогичен профилю, наблюдаемому в других исследованиях монотерапии, проводимых у пациентов с нормальной функцией почек. Частота гипогликемии существенно не различалась между группами лечения (ситаглиптин, 6,3%; глипизид, 10,8%).
В другом исследовании с участием 91 пациента с диабетом 2 типа и хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина
TECOS было рандомизированным исследованием с участием 14 671 пациента в популяции, планируемой к лечению, со значениями HbA1c от ≥6,5 до 8,0% и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, получавшим ситаглиптин (7332) 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный уровень). рСКФ была ≥30 и 2) или плацебо (7,339) добавлялось к терапии, обычно используемой для достижения региональных стандартных значений HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с рСКФ 2 не включались в исследование. В исследуемую популяцию входили 2004 пациента. Возраст ≥75 лет и 3324 пациента с почечной недостаточностью (рСКФ 2).
В ходе исследования общая расчетная средняя (SD) разница в HbA1c между группами ситаглиптина и плацебо составляла 0,29%, 95% ДИ (-0,32, -0,27); п
Первичная сердечно-сосудистая конечная точка включала раннюю сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали раннее начало сердечно-сосудистой смерти, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный исход. фатальный инсульт; проявление отдельных компонентов комбинированной первичной конечной точки; смерть по любой причине; и госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности.
После среднего периода наблюдения в течение трех лет ситаглиптин при добавлении к обычно применяемой терапии не увеличивал риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с терапией, обычно применяемой без ситаглиптина у пациентов с диабетом типа. 2 (таблица 3).
Таблица 3. Частота композитных сердечно-сосудистых исходов и основных вторичных исходов
* Показатель заболеваемости на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 x (общее количество пациентов с ≥1 событием в течение подходящего периода воздействия для общего пациенто-лет последующего наблюдения).
† На основе регионально стратифицированной модели Кокса. Для составных конечных точек значение p соответствует критерию не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение рисков меньше 1,3. Для всех остальных конечных точек значение p соответствует тесту на различия в соотношении рисков.
‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом анамнестического анамнеза сердечной недостаточности на исходном уровне.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с Xelevia в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с сахарным диабетом 2 типа (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
После перорального приема дозы 100 мг здоровым субъектам ситаглиптин быстро всасывался с пиковыми концентрациями в плазме (медиана Tmax) через 1–4 часа после приема, средняя AUC ситаглиптина в плазме составляла 8,52 M · час, Cmax составляла 950 нМ. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87% .Поскольку совместное введение пищи с высоким содержанием жиров с ситаглиптином не повлияло на фармакокинетику, Кселевию можно вводить независимо от приема пищи.
AUC ситаглиптина в плазме увеличивалась пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не была установлена для Cmax и C24h (Cmax увеличивался больше, чем пропорционально дозе, а C24h увеличивался в меньшей степени. Относительно дозозависимости).
Распределение
Средний стационарный объем распределения после однократного внутривенного введения 100 мг ситаглиптина здоровым субъектам составляет примерно 198 литров. Доля ситаглиптина, обратимо связанного с белками плазмы, низкая (38%).
Биотрансформация
Ситаглиптин выводится в неизмененном виде в основном с мочой, а метаболизм является второстепенным метаболическим путем. Примерно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде.
После перорального приема дозы [14C] ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивности выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Обнаружены следы шести метаболитов ситаглиптина, которые, как ожидается, не влияют на ингибирующую активность ситаглиптина в плазме DPP-4. in vitro указали, что фермент, в первую очередь ответственный за ограниченный метаболизм ситаглиптина, - это CYP3A4 с участием CYP2C8.
Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором изоферментов CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6 и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.
Устранение
После перорального введения [14C] ситаглиптина здоровым субъектам примерно 100% введенной радиоактивности выводилось с фекалиями (13%) или мочой (87%) в течение одной недели после введения. Конечный t1 / 2 aPPAR после перорального приема ситаглиптина 100 мг составлял приблизительно 12,4 часа. Ситаглиптин минимально накапливается при приеме нескольких доз. Почечный клиренс составлял примерно 350 мл / мин.
Выведение ситаглиптина происходит в основном через почечную экскрецию и включает активную канальцевую секрецию. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов 3 человека (hOAT-3), который может участвовать в элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 для транспорта ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом для р-гликопротеин, который также может участвовать в элиминации ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, ингибитор р-гликопротеина, не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для транспортеров OCT2, OAT1 или PEPT1 / 2. В пробиркеситаглиптин не ингибировал опосредованный OAT3 (IC50 = 160 мкМ) или р-гликопротеин (до 250 мкМ) транспорт при терапевтически значимых концентрациях в плазме. В клиническом исследовании ситаглиптин имел ограниченное влияние на концентрацию дигоксина в плазме, что указывает на то, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина.
Характеристики пациентов
Фармакокинетика ситаглиптина в целом была сходной у здоровых людей и пациентов с диабетом 2 типа.
Повреждение почек
Открытое исследование однократной дозы было проведено для оценки фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности по сравнению с нормальными здоровыми контрольными субъектами. В исследование были включены пациенты с почечной недостаточностью, классифицированные по клиренсу креатинина как легкие (от 50 до
У пациентов с легкой почечной недостаточностью не было клинически значимого увеличения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с нормальными здоровыми контрольными субъектами. Примерно 2-кратное увеличение AUC ситаглиптина в плазме наблюдалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, а у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и ESDR на гемодиализе наблюдалось примерно 4-кратное увеличение AUC в плазме по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Ситаглиптин в ограниченной степени удалялся с помощью гемодиализа (13,5% в течение 3-4 часового сеанса гемодиализа, начинающегося через 4 часа после введения дозы). Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, аналогичных тем, которые обнаруживаются у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуются более низкие дозировки. пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с ТПН, требующим диализа (см. раздел 4.2).
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы Кселевии не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью ≤ 9). Нет клинического опыта у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью> 9). Однако, поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается, что тяжелое нарушение функции печени повлияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Пожилые граждане
Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Возраст не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа фазы I и фазы II. (В возрасте 80 лет) наблюдались примерно на 19% более высокие концентрации ситаглиптина в плазме, чем у молодежи.
Педиатрическая популяция
Никаких исследований с Xelevia у педиатрических пациентов не проводилось.
Другие характеристики пациентов
Коррекция дозы не требуется в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина на основании данных комбинированного фармакокинетического анализа фазы I и данных популяционного фармакокинетического анализа фазы I и фазы II.
05.3 Доклинические данные по безопасности
У грызунов почечная и печеночная токсичность наблюдалась при значениях системного воздействия, равных 58-кратному воздействию на человека, в то время как уровень отсутствия эффекта был обнаружен при 19-кратном воздействии на человека. Аномалии резцов наблюдались у крыс при уровнях воздействия, в 67 раз превышающих клиническое воздействие человека; уровень отсутствия эффекта для этого события был 58-кратным на основании 14-недельного исследования на крысах. Актуальность этих данных для людей неизвестна. Преходящие физические признаки, связанные с лечением, наблюдались у собак при уровнях воздействия, примерно в 23 раза превышающих уровень клинического воздействия, некоторые из которых предполагают нервную токсичность, такую как дыхание открытым ртом, слюноотделение, белая пена рвота, атаксия, тремор, снижение активности и / или наклонная осанка. При дозах, эквивалентных примерно 23-кратному уровню системного воздействия на людей, гистологически наблюдалась дегенерация скелетных мышц от очень легкой до легкой степени.Уровень отсутствия эффекта для этих явлений не был обнаружен при воздействии, равном 6-кратному уровню клинического воздействия.
Ситаглиптин не продемонстрировал генотоксичности в доклинических исследованиях. Ситаглиптин не оказывал канцерогенного действия на мышей. У крыс наблюдалось увеличение частоты аденом и карцином печени при уровнях системного воздействия, в 58 раз превышающих воздействие на человека. Такое увеличение случаев опухолей печени у крыс, вероятно, является вторичным по отношению к хронической токсичности для печени, возникающей при таких высоких дозах.
Из-за большого запаса прочности (19 раз на этом уровне без эффекта) эти неопластические поражения не считаются соответствующими обстоятельствам воздействия на человека.
У самцов и самок крыс, получавших ситаглиптин до и во время спаривания, не наблюдалось отрицательного воздействия на фертильность.
В исследованиях пре- / постнатального развития, проведенных на крысах, ситаглиптин не показал побочных эффектов.
Исследования репродуктивной токсичности показали небольшое связанное с лечением увеличение частоты пороков развития ребер плода (отсутствие, гипоплазия и волнистые ребра) у потомства крыс при уровнях системного воздействия, в 29 раз превышающих уровни воздействия на человека. Материнская токсичность наблюдалась у кроликов при уровнях воздействия, более чем в 29 раз превышающих уровни воздействия на человека. Из-за больших границ безопасности эти результаты не предполагают наличия соответствующих репродуктивных рисков у людей. Ситаглиптин в значительных количествах секретируется с молоком кормящих крыс (соотношение молоко / плазма: 4: 1).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета:
микрокристаллическая целлюлоза (E460),
безводный гидрофосфат кальция (E341),
кроскармеллоза натрия (E468),
стеарат магния (E470b),
стеарилфумарат натрия
Покрытие таблеток:
поливиниловый спирт),
макрогол 3350,
тальк (E553b),
диоксид титана (E171),
красный оксид железа (E172),
желтый оксид железа (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Непрозрачные блистеры (ПВХ / ПЭ / ПВДХ и алюминий). Упаковки по 14, 28, 30, 56, 84, 90 или 98 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и 50 таблеток по 1 таблетке, покрытых пленочной оболочкой, в перфорированных блистерах с единичной дозой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Хертфорд-роуд, Ходдесдон
Хартфордшир EN11 9BU
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/07/382/001
037794017
EU / 1/07/382/002
037794029
EU / 1/07/382/003
037794031
EU / 1/07/382/004
037794043
EU / 1/07/382/005
037794056
EU / 1/07/382/006
037794068
EU / 1/07/382/019
037794195
EU / 1/07/382/020
037794207
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 21 марта 2007 г.
Дата последнего обновления: 20 января 2012 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
28 января 2016 г.
