Эпидемиологические данные на данный момент говорят о том, что: SARS-CoV-2 присутствует в более чем 200 странах мира, примерно 113 миллионов человек заболели COVID-19 по всему миру (февраль 2021 года), и из них нет 2,5 миллиона. умер.
SARS-CoV-2 - это вирус, который в основном поражает дыхательные пути, вызывая такие симптомы, как кашель, простуда, лихорадка и, в тяжелых случаях, затрудненное дыхание; Однако иногда он также может вызывать системное воспаление, вызывая сепсис, сердечную недостаточность и полиорганную дисфункцию.
Инфекция SARS-CoV-2 особенно опасна для людей старше 60 лет, для людей с хроническими заболеваниями (например, диабет, ишемическая болезнь сердца) и для людей, получающих терапию препаратами, подавляющими иммунную систему (например, химиотерапия, иммунодепрессанты).
Эта статья направлена на анализ структуры, генома и белков SARS-CoV-2 и предоставляет фундаментальную информацию, относящуюся к патогенезу вируса.
Для получения дополнительной информации: SARS-CoV-2: как распознать первые симптомы и что делать. , SARS-CoV-2 представляет собой вирус с положительной одноцепочечной РНК с перикапсидом (или конверт).
Перикапсид - это своего рода оболочка, помещенная вокруг капсида некоторых вирусов; он состоит из фосфолипидов и гликопротеинов.
SARS-CoV-2 имеет геном из 29 881 азотистых оснований, который кодирует 9860 аминокислот.
Этот геном делится на гены структурных белков и гены неструктурных белков.
Гены структурных белков кодируют белок-спайк (сокращенно S), белок перикапсида (сокращенно E, от оболочки), мембранный белок (сокращенно M) и белок нуклеокапсида (сокращенно N).
Как следует из названия, структурные белки объединяются, чтобы сформировать структуру SARS-CoV-2.
С другой стороны, гены неструктурных белков кодируют белки, такие как протеаза, подобная 3-химотрипсину, протеаза, подобная папаину, или РНК-зависимая РНК-полимераза, функции которых регулируют и направляют процессы репликации. И сборка вирусов.
Ниже приводится описание отдельных структурных белков с акцентом на белок S и неструктурные белки.
Вы знали, что ...
SARS-CoV-2 имеет примерно 82% общего генома с коронавирусами SARS-CoV (ответственный за SARS) и MERS-CoV (ответственный за респираторный синдром на Ближнем Востоке).
Чтобы узнать больше: Коронавирус: что это такое? появление короны (отсюда и термин «коронавирус»).
Белок-спайк весит 180-200 кДа (читается килодальтон) и состоит из 1273 аминокислот.
Спайк состоит из двух основных аминокислотных компонентов, называемых субъединицами S1 (14-685) и субъединицами S2 (686-1,273):
- Субъединица S1 содержит аминокислотную последовательность, известную как RBD (английское сокращение от "Связывающий домен рецептора", т.е. рецептор-связывающий домен), который необходим для связывания вируса с клетками хозяина (т.е. человека).
- С другой стороны, субъединица S2 представляет собой сайт аминокислотных последовательностей (слитый пептид, HR1, HR2, трансмембранный домен и цитоплазматический домен), конечной функцией которых является содействие слиянию и проникновению вируса в клетки-хозяева.
В нативном состоянии (т.е. когда вирус никого не заражает) белок-спайк находится в форме неактивного предшественника. Однако, когда вирус встречает потенциальный организм, который может быть инфицирован, он немедленно переключается в активную форму: протеазы клеток-мишеней запускают процесс активации (так что это сам хозяин активирует его!), Которые «ломают» спайк и образуют субъединицы S1 и S2.
Как работает протеин SARS-CoV-2
Функционирование белка-шипа SARS-CoV-2 является сложным; Данная статья призвана максимально упростить ее, чтобы читатели могли ее понять.
Белок-спайк необходим для инициирования процесса заражения хозяина; другими словами, это оружие, которое новый коронавирус использует, чтобы вызвать инфекцию, известную как COVID-19.
Процесс заражения, вызванного спайком, можно разделить на два этапа:
- Связывание с клеткой-хозяином. Это фаза, в которой вирус атакует и связывается с клетками организма, которые затем заражает.
- Слияние вирусной мембраны (по сути, вируса) с мембраной клетки-хозяина. Это фаза, которая позволяет вирусу проникать в клетки атакованного организма и распространять там свой геном.
Связывание с клетками-хозяевами
Белок шипа связывается с клетками-хозяевами через последовательность RBD субъединицы S1.
Научные исследования показали, что последовательность RBD связывается с клетками-хозяевами посредством «взаимодействия с рецептором ACE2, размещенным на поверхности плазматической мембраны самих клеток.
ACE2 - это фермент, гомологичный ACE, белку, ответственному за преобразование ангиотензина 1-9.
У человека ACE2 находится в основном на поверхности плазматической мембраны клеток таких органов, как легкие, кишечник, сердце и почки.
Как только субъединица S1 связывается с ACE2, белок S начинает изменять конформацию; это событие способствует фазе слияния и проникновению вируса в клетку-хозяин.
Связывание с ACE2 и возникающее в результате конформационное изменение являются двумя фундаментальными аспектами для реализации вакцины против SARS-CoV-2 и для понимания механизмов антигенности и иммунного ответа, реализуемых хозяином.
Однако существует проблема, которую необходимо учитывать: мутации в субъединице S1 и, в частности, в последовательности RBD, могут изменить способ развития конформационных изменений; следовательно, это может повлиять на антигенные характеристики и эффективность вакцины (для изучения подробнее по теме рекомендуем прочитать статью, посвященную вариантам SARS-CoV-2).
Слияние клеток-хозяев
Белок спайка сливает вирус с клеткой-хозяином через аминокислотные последовательности субъединицы S2.
Процесс слияния вируса происходит на волне конформационного изменения протеина S, вызванного связью между RBD и рецептором ACE2 хозяина: изменение конформации шипа, по сути, приближает вирусную мембрану к плазматической мембране клетки-хозяина. , вплоть до взаимодействия, до слияния мембран и, наконец, до инкорпорации заражающего вируса.
Как только вирусный геном оказывается внутри клетки-хозяина, вирус начинает репликацию, и процесс заражения можно считать завершенным.
Для получения дополнительной информации: Спайковые мутации белков: варианты SARS-CoV-2. зрелый, с его нуклеиновой кислотой (ДНК или РНК), заключенной в белковую капсулу, называемую капсидом.Исследования в этом отношении показали, что белок E SARS-CoV-2 представляет собой виропорин, который, попав в хозяйскую клетку, локализуется на мембране аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума, облегчая сборку и высвобождение вирионов.
Виропорин - это вирусный белок, который действует как мембранный канал в клетках хозяина.
Белок Е SARS-CoV-2 очень похож на протеин SARS-CoV, но имеет некоторые отличия от протеина MERS-CoV.
вирусные, называемые протеазами и продуцируемые вирусом на ранней стадии; эти протеазы заботятся о «разрезании» полипротеинов в определенных точках, чтобы дать начало единичным неструктурным белкам.
Стратегия полипротеина (из которой происходят более мелкие белки) очень распространена среди вирусов.
Интересно отметить, что до работы по разрезанию белки, все еще входящие в состав полипротеинов, неактивны, нефункциональны; они становятся функциональными только после вмешательства протеаз и их расщепления по отношению к основным аминокислотным цепям.
Основная функция неструктурных белков SARS-CoV-2 - иметь дело с транскрипцией и репликацией вирусной РНК.
Однако следует отметить, что эти белки также участвуют в вирусном патогенезе.
Протеаза SARS-CoV-2
Два неструктурных белка, фундаментальные для SARS-CoV-2, несомненно, являются протеазами, которые имеют дело с «разрезанием» полипротеинов и формированием белков, полезных для транскрипции и репликации вирусной РНК.
Эти протеазы известны как 3-химотрипсин-подобные протеазы (сокращенно 3CLpro) и папаин-подобные протеазы (сокращенно PLpro).
Учитывая, что белки, которые они вызывают, затем служат для распространения инфекции в организме хозяина, рассматриваемые протеазы представляют собой интересную фармакологическую мишень.
РНК РНК-зависимая полимераза
РНК-зависимая РНК-полимераза - это неструктурный белок SARS-CoV-2, необходимый для репликации вирусного генома, предназначенного для новых вирионов.
Этот неструктурный белок также представляет собой привлекательную фармакологическую мишень.
хозяина и использует их для преобразования собственного генома в РНК и создания белков, необходимых для репликации того же генетического материала и сборки новых вирионов.Исходя из вышесказанного, ключевая роль в транскрипции и репликации вирусной РНК принадлежит неструктурным белкам.
С транскрипцией и репликацией вирусного генома SARS-CoV-2 начинает распространяться в организме хозяина, инициируя собственно инфекционное заболевание.
В этой фазе вирус действует на организм-хозяин как с цитоцидной активностью (то есть убивает клетки), так и с помощью иммуно-опосредованных механизмов.
Что касается цитоцидной активности, данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 вызывает апоптоз (гибель клеток) и лизис клеток; в частности, выяснилось, что вирус продуцирует синцитии внутри инфицированной клетки и вызывает разрыв клетки ». , после репликации.
Что касается иммуно-опосредованных механизмов, исследования показали, что SARS-CoV-2 затрагивает как врожденную, так и адаптивную иммунные системы (антитела и Т-лимфоциты).
Почему SARS-CoV-2 более заразен, чем коронавирус SARS?
SARS-CoV, коронавирус, ответственный за SARS, также вторгается в клетки-хозяева, используя взаимодействие между RBD и рецептором ACE2, присутствующим в клетках дыхательных путей.
Однако есть важное различие между этим типом связывания и тем, которое создается SARS-CoV-2: последовательность RBD коронавируса, ответственного за COVID-19, имеет гораздо большее сродство к ACE2 и связывается с ним гораздо более эффективно. , что приводит к гораздо более эффективному процессу инвазии клеток-хозяев.
Научные исследования в этом отношении показали, что описанное выше различие во взаимодействии обусловлено разным аминокислотным составом между RBD SARS-CoV и RBD SARS-CoV-2; в частности, есть две аминокислотные области с важными различиями.
Эта разница в близости объясняет несколько аспектов:
- Причина, по которой SARS-CoV-2 имеет более высокий R0, чем SARS-CoV;
- Причина, по которой лекарства и вакцины, которые нацелены на последовательность RBD SARS-CoV и оказались эффективными, не подходят против SARS-CoV-2.
Что такое R0?
Также известный как «базовое репродуктивное число», R0 представляет собой среднее количество вторичных инфекций, производимых каждым инфицированным человеком в полностью восприимчивой популяции (т.е. никогда не контактирующей с новым появляющимся патогеном).
Этот параметр измеряет потенциальную возможность передачи инфекционного заболевания.
Провоспалительные цитокины возникают в результате активности определенных клеток иммунной системы.
В нормальных условиях они служат для регулирования иммунного ответа, воспаления и кроветворения.
Кроме того, клинические данные и другие исследования показали, что перепроизводство провоспалительных цитокинов, наблюдаемое при наличии тяжелой инфекции SARS-CoV-2, может распространяться на другие органы (например, сердце), вызывая их дисфункцию и влиять на коагуляцию. процессы, вызывающие образование тромба.
Когда SARS-CoV-2 вызывает обширное перепроизводство провоспалительных цитокинов, эксперты называют это явление «синдромом цитокинового шторма».
