Активные ингредиенты: Ранолазин.
Ранекса 375 мг таблетки пролонгированного действия
Ранекса 500 мг таблетки пролонгированного действия
Ранекса 750 мг таблетки пролонгированного действия
Почему используется Ранекса? Для чего это?
Ранекса - это лекарство, используемое в сочетании с другими лекарствами для лечения стенокардии, расстройства, которое возникает с болью или дискомфортом в груди, расположенной в любом месте верхней части туловища между шеей и верхней частью живота, часто вызванной физическими упражнениями. физическая или чрезмерная "активность".
Поговорите со своим врачом, если вы не чувствуете себя лучше или чувствуете себя хуже.
Противопоказания Когда не следует применять Ранекса
Не принимайте Ранекса
- если у вас аллергия на ранолазин или любой другой ингредиент этого лекарства
- если у вас серьезные проблемы с почками.
- если у вас есть проблемы с печенью средней или тяжелой степени.
- если вы принимаете определенные лекарства для лечения бактериальных инфекций (кларитромицин, телитромицин), грибковых инфекций (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол), ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы), депрессии (нефазодон) или нарушений сердечного ритма (например, хинидин, дофетилид или соталол ).
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Ранекса
Перед приемом Ранекса проконсультируйтесь с врачом:
- если у вас проблемы с почками легкой или средней степени тяжести.
- если у вас легкие проблемы с печенью.
- если у вас когда-либо была аномальная электрокардиограмма (ЭКГ).
- если вы пожилой.
- если вы мало весите (60 кг и меньше).
- если у вас сердечная недостаточность. В этих случаях ваш врач может решить назначить вам более низкую дозу или принять другие меры предосторожности.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Ранекса
Если вы принимаете Ранекса, не используйте следующие лекарства:
- некоторые лекарства для лечения бактериальных инфекций (кларитромицин, телитромицин), грибковых инфекций (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол), ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы), депрессии (нефазодон) или нарушений сердечного ритма (например, хинидин, дофетилид или соталол).
Сообщите своему врачу или фармацевту, прежде чем принимать Ranexa, если вы используете:
- определенные лекарства для лечения «бактериальной инфекции (эритромицин) или» грибковой инфекции (флуконазол), лекарства, используемые для предотвращения отторжения пересаженного органа (циклоспорин), или если вы принимаете сердечные таблетки, такие как дилтиазем или верапамил. Эти лекарства могут увеличить количество побочных эффектов, таких как головокружение, тошнота или рвота, которые являются возможными побочными эффектами Ranexa. Ваш врач может назначить уменьшенную дозу.
- лекарства для лечения эпилепсии или другого неврологического расстройства (например, фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал); если вы принимаете рифампицин от «инфекции (например, туберкулеза) или растительный продукт« Зверобой », поскольку эти лекарства могут снизить эффективность Ранекса .
- сердечные лекарства, содержащие дигоксин или метопролол, так как ваш врач может решить изменить дозу этих лекарств, пока вы принимаете Ranexa.
- некоторые лекарства для лечения аллергии (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), нарушений сердечного ритма (например, дизопирамид, прокаинамид) и депрессии (например, имипрамин, доксепин или амитриптилин), поскольку эти лекарства могут изменять ЭКГ.
- некоторые лекарства для лечения депрессии (бупропион), психоза, ВИЧ-инфекции (эфавиренц) или рака (циклофосфамид).
- некоторые лекарства для лечения высокого уровня холестерина в крови (например, симвастатин, ловастатин, аторвастатин). Эти лекарства могут вызывать боль и повреждать мышцы. Ваш врач может решить изменить дозу этих лекарств, пока вы принимаете Ranexa.
- некоторые лекарства, используемые для предотвращения отторжения трансплантата (например, такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус), поскольку ваш врач может принять решение об изменении дозы этих лекарств, пока вы принимаете Ранекса.
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Ранекса с едой и питьем
Ranexa можно принимать с пищей или без нее. Не следует пить грейпфрутовый сок во время лечения препаратом Ранекса.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность
Не принимайте Ranexa, если вы беременны, если это не рекомендовано вашим врачом.
Время кормления
Не принимайте Ranexa, если вы кормите грудью. Если вы кормите грудью, посоветуйтесь с врачом. Если вы беременны, подозреваете, что беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.
Вождение и использование машин
Исследования влияния Ranexa на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Обратитесь к врачу за советом по вождению и использованию машин.
Ranexa может вызывать такие побочные эффекты, как головокружение (часто), помутнение зрения (редко), спутанность сознания (редко), галлюцинации (нечасто), двоение в глазах (редко), нарушение координации (редко), что может повлиять на вашу способность управлять автомобилем или работать с механизмами. . Если у вас появились эти симптомы, не садитесь за руль и не используйте машины, пока они полностью не исчезнут.
Таблетки пролонгированного действия Ranexa 750 мг содержат азокрасочное вещество E102. Это красящее вещество может вызывать аллергические реакции.
Таблетки пролонгированного действия Ranexa 750 мг содержат моногидрат лактозы. Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость какого-либо типа сахара», обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Ранекса: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Таблетки всегда следует глотать целиком, запивая водой. Вы не должны раздавливать, рассасывать или жевать таблетки или ломать их пополам, так как это может повлиять на то, как лекарство из таблетки попадает в организм.
Стартовая доза для взрослых - одна таблетка 375 мг два раза в день.Через 2-4 недели врач может увеличить дозировку для достижения желаемого эффекта. Максимальная дозировка Ранекса - 750 мг 2 раза в сутки.
Важно сообщить своему врачу, если у вас возникнут побочные эффекты, такие как головокружение, тошнота или рвота. Ваш врач может уменьшить вашу дозу или, если этого недостаточно, прекратить лечение Ranexa.
Использование у детей и подростков
Детям и подросткам до 18 лет нельзя принимать Ранекса.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Ранекса
Если вы приняли больше Ранекса, чем предусмотрено
Если вы случайно приняли слишком много таблеток Ранекса или приняли более высокую дозу, чем рекомендовано вашим доктором, важно, чтобы вы немедленно сообщили им об этом. Если вы не можете связаться со своим врачом, обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи. Возьмите с собой все оставшиеся таблетки, включая контейнер и коробку, чтобы персонал больницы мог легко понять, что вы принимаете.
Если вы забыли принять Ранекса
Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните, если только не пришло время для следующей дозы (если осталось меньше 6 часов). Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Ранекса
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Вам следует прекратить прием Ranexa и немедленно обратиться к врачу, если вы испытываете следующие симптомы ангионевротического отека, который является редким, но иногда серьезным заболеванием:
- отек лица, языка или горла
- затруднение глотания
- крапивница или затрудненное дыхание.
Сообщите своему врачу, если вы испытываете общие побочные эффекты, такие как головокружение, тошнота или рвота. Ваш врач может снизить дозу или прекратить лечение препаратом Ранекса.
Другие побочные эффекты, которые могут возникнуть у вас, включают:
Общие побочные эффекты (затрагивает от 1 до 10 пользователей из 100):
запор
головокружение
Головная боль
тошнота,
Его рвало
чувство слабости.
Необычные побочные эффекты (затрагивает от 1 до 10 пользователей из 1000):
нарушение чувствительности
беспокойство, проблемы со сном, спутанность сознания, галлюцинации
помутнение зрения, нарушения зрения, изменения чувств (осязания или вкуса), тремор, чувство усталости или вялости, онемение или сонливость, ощущение дурноты или обморока, головокружение при вставании
темная моча, кровь в моче, затрудненное мочеиспускание
обезвоживание
затрудненное дыхание, кашель, кровотечение из носа
двойное зрение
повышенное потоотделение, зуд
чувство припухлости или полноты
приливы, низкое кровяное давление
повышение уровня вещества, называемого креатинином, или повышение уровня мочевины в крови, увеличение количества тромбоцитов или лейкоцитов в крови, изменение следа ЭКГ сердца
отек суставов, боли в конечностях
потеря аппетита и / или потеря веса
мышечные спазмы
ощущение звона в ушах и / или головокружения
боль или дискомфорт в желудке, расстройство желудка, сухость во рту или воздух в кишечнике.
Редкие побочные эффекты (затрагивает от 1 до 10 пользователей из 10000):
затрудненное мочеиспускание
измененные лабораторные показатели для печени
острая почечная недостаточность
измененное обоняние, онемение рта или губ, нарушение слуха
холодный пот, сыпь
проблемы в координации
падение артериального давления при вставании, снижение или потеря сознания
дезориентация
ощущение холода в руках и ногах, крапивница, кожная аллергическая реакция
бессилие
трудности при ходьбе из-за отсутствия равновесия
воспаление поджелудочной железы или кишечника
потеря памяти
стеснение в горле.
Сообщалось также о следующем побочном эффекте: мышечная слабость.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V.
Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на блистере таблеток, а также на внешней стороне коробки и флакона после «EXP».
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Ранекса
Действующим веществом Ранекса является ранолазин. Каждая таблетка содержит 375 мг, 500 мг или 750 мг ранолазина.
Другие ингредиенты: гипромеллоза, стеарат магния, сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксид натрия, диоксид титана и карнаубский воск.
В зависимости от прочности таблетки покрытие также содержит:
Таблетка 375 мг: макрогол, полисорбат 80, синий No. 2 / E132 индигокармин алюминиевое озеро
Таблетка 500 мг: макрогол, тальк, частично гидролизованный поливиниловый спирт, желтый оксид железа (E172), красный оксид железа (E172).
Таблетка 750 мг: триацетат глицерина, моногидрат лактозы, синий No. 1 / E133 ярко-синий алюминиевый лак FCF и желтый № 5 / E102 тартразин алюминиевое озеро
Как выглядит Ранекса и что содержится в упаковке
Таблетки Ranexa с расширенным высвобождением представляют собой овальные таблетки.
Таблетки 375 мг светло-голубого цвета с гравировкой 375 на одной стороне.
Таблетки по 500 мг светло-оранжевого цвета с тиснением 500 на одной стороне.
Таблетки 750 мг светло-зеленого цвета с тиснением 750 на одной стороне.
Ранекса поставляется в коробках по 30, 60 или 100 таблеток в блистерах или по 60 таблеток во флаконе. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ПЛАНШЕТЫ РАСШИРЕННОГО ВЫПУСКА РАНЕКСА 375 MG
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит 375 мг ранолазина.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка пролонгированного действия
Голубой овальный планшет с тиснением CVT375 или 375 на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Ранекса показан взрослым в качестве дополнительной терапии при симптоматическом лечении пациентов со стабильной стенокардией, которые недостаточно контролируются или не переносят антиангинальные препараты первой линии, такие как бета-адреноблокаторы и / или блокаторы кальциевых каналов.
04.2 Дозировка и способ применения
Пациентам следует выдавать листок-вкладыш Ranexa и карту безопасности пациента с предупреждением о необходимости предъявлять последние медицинскому работнику вместе со списком лекарств при каждом посещении.
Дозировка
Ранекса выпускается в виде таблеток с пролонгированным высвобождением 375 мг, 500 мг и 750 мг.
Взрослые
Рекомендуемая начальная доза Ранекса составляет 375 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели дозу следует увеличить до 500 мг два раза в день и, в зависимости от реакции пациента, дополнительно увеличить до максимальной рекомендованной дозы 750 мг два раза в день (см. Раздел 5.1).
Если у пациента возникают связанные с лечением побочные эффекты, такие как головокружение, тошнота или рвота, возможно, потребуется снизить дозу Ранекса до 500 мг или 375 мг два раза в день. Если симптомы не исчезнут после уменьшения дозировки, лечение следует прекратить.
Сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp)
Тщательная корректировка дозы рекомендуется пациентам, принимающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторы P-gp (например, верапамил, циклоспорин) (см. Разделы 4.4 и 4.5).
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 противопоказано (см. Разделы 4.3 и 4.5).
Почечная недостаточность
Тщательная корректировка дозы рекомендуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) (см. Разделы 4.4, 4.8 и 5.2). Ранекса противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени рекомендуется тщательная корректировка дозы (см. Разделы 4.4 и 5.2). Ранекса противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.3 и 5.2).
Пожилые граждане
Следует проявлять осторожность при корректировке дозы у пожилых пациентов (см. Раздел 4.4). Воздействие ранолазина может увеличиваться у пожилых людей из-за возрастного снижения функции почек (см. Раздел 5.2). Частота нежелательных явлений была выше у пожилых ( см. раздел 4.8).
Пациенты с пониженным весом
Частота нежелательных явлений была выше у пациентов с недостаточной массой тела (≤ 60 кг). Следует проявлять осторожность при корректировке дозы у пациентов с недостаточной массой тела (см. Разделы 4.4, 4.8 и 5.2).
Застойная сердечная недостаточность (SCC)
Следует соблюдать осторожность при корректировке дозы у пациентов с умеренным или тяжелым SCC (класс III-IV по NYHA) (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность препарата Ранекса у детей младше 18 лет не установлены.
Нет данных.
Способ применения
Таблетки Ранекса следует глотать целиком, не измельчая, не ломая и не разжевывая. Их можно принимать с едой или без нее.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина
Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, вориконазола, позаконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, кларитромицина, телитромицина, нефазодона) (см. Разделы 4.2 и 4.5).
Одновременное применение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидина) или класса III (например, дофетилида, соталола), кроме амиодарона.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Следует проявлять осторожность при назначении или увеличении дозировки ранолазина пациентам, у которых «ожидается более высокая экспозиция»:
• одновременный прием умеренных ингибиторов CYP3A4 (см. Разделы 4.2 и 4.5)
• одновременный прием ингибиторов P-gp (см. Разделы 4.2 и 4.5)
• печеночная недостаточность легкой степени (см. Разделы 4.2 и 5.2)
• легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) (см. Разделы 4.2, 4.8 и 5.2).
• пожилые пациенты (см. Разделы 4.2, 4.8 и 5.2)
• пациенты с недостаточным весом (≤ 60 кг) (см. Разделы 4.2, 4.8 и 5.2).
• пациенты с умеренным или тяжелым SCC (класс III-IV по NYHA) (см. Разделы 4.2 и 5.2).
Дальнейшее увеличение воздействия ожидается у пациентов с более чем одним из вышеперечисленных факторов. Вероятны побочные эффекты, зависящие от дозы. Если Ranexa применяется у пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных факторов, требуется частый мониторинг событий. эффекты, уменьшить дозировку и, при необходимости, прекратить лечение.
Риск повышенного воздействия, приводящего к нежелательным явлениям в этих различных подгруппах, выше у пациентов с низкой активностью CYP2D6 (плохие метаболизаторы, ML), чем у пациентов с хорошими метаболизаторами CYP2D6 (экстенсивные метаболизаторы, MR) (см. Раздел 5.2). Вышеуказанные меры предосторожности основаны на риске, о котором сообщается пациенту с CYP2D6 ML, и требуются, когда статус CYP2D6 неизвестен. У пациентов с состояниями CYP2D6 MR эти меры предосторожности менее необходимы. Пациент с CYP2D6 был определен, например, путем генотипирования или уже известен как MR Ранекса можно с осторожностью применять пациентам с сочетанием нескольких из вышеперечисленных факторов риска.
Удлинение интервала QT
«Популяционный анализ объединенных данных пациентов и здоровых добровольцев показал, что оценка кривой отношения концентрации в плазме к QTc составляла 2,4 мсек на 1000 нг / мл, что примерно равно увеличению на 2-7 мсек для диапазона концентраций в плазме. соответствует 500-1000 мг ранолазина два раза в день. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного синдрома удлиненного интервала QT, пациентов с приобретенным удлинением интервала QT и пациентов, принимающих препараты, влияющие на интервал QTc (см. также раздел 4.5).
Взаимодействие между лекарствами
Ожидается низкая эффективность при совместном применении с индукторами CYP3A4. Ранекса не следует применять пациентам, принимающим индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. Раздел 4.5).
Почечная недостаточность
Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно регулярно контролировать функцию почек во время лечения ранолазином (см. Разделы 4.2, 4.3, 4.8 и 5.2).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на ранолазин
Ингибиторы CYP3A4 или P-gp
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме. По мере увеличения концентрации в плазме, риск побочных эффектов, связанных с дозой (например, тошнота, головокружение), также может увеличиваться.Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг два раза в день увеличивало AUC ранолазина в 3,0–3,9 раза во время лечения. Комбинация ранолазина с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, позаконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном) противопоказана (см. Раздел 4.3). Грейпфрутовый сок также является сильным ингибитором CYP3A4.
Дилтиазем, ингибитор CYP3A4 средней активности, в дозах от 180 до 360 мг один раз в сутки вызывает дозозависимое повышение средней стационарной концентрации ранолазина в 1,5-2,4 раза. Пациентам, принимающим дилтиазем и другие ингибиторы CYP3A4 средней активности, такие как эритромицин или флуконазол, рекомендуется тщательная корректировка дозировки Ranexa. Дозу Ranexa, возможно, потребуется уменьшить (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Ранолазин является субстратом для P-gp. Ингибиторы P-gp, такие как циклоспорин или верапамил, повышают уровень ранолазина в плазме. Верапамил в дозе 120 мг 3 раза в день увеличивает стационарную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Пациентам, принимающим ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательная корректировка дозы препарата Ранекса. Возможно, потребуется снизить дозу препарата Ранекса (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Индукторы CYP3A4
Рифампицин в дозе 600 мг один раз в сутки снижает стационарную концентрацию ранолазина примерно на 95%. Следует избегать начала лечения препаратом Ранекса при введении индукторов CYP3A4 (например,рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел 4.4).
Ингибиторы CYP2D6
Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию препарата в плазме. Пароксетин, сильный ингибитор CYP2D6, в дозе 20 мг один раз в сутки увеличивал стационарные концентрации ранолазина в плазме в дозе 1000 мг два раза в сутки в среднем в 1,2 раза. Никаких корректировок дозировки не требуется. При уровне дозы 500 мг два раза в день одновременное введение сильного ингибитора CYP2D6 может привести к увеличению AUC ранолазина примерно на 62%.
Влияние ранолазина на другие лекарственные препараты
Ранолазин является умеренным / сильным ингибитором P-gp и мягким ингибитором CYP3A4 и может повышать плазменные концентрации субстратов P-gp или CYP3A4. Тканевое распределение лекарств, переносимых P-gp, может быть увеличено.
Может потребоваться корректировка дозы чувствительных к CYP3A4 субстратов (например, симвасастатина, ловастатина) и чувствительных к CYP3A4 субстратов с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку РАНЕКС может повышать концентрацию этих препаратов в плазме.
Судя по имеющимся данным, ранолазин является мягким ингибитором CYP2D6. Ранекса 750 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раза. Следовательно, воздействие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида или, в меньшей степени, трициклических антидепрессантов и нейролептиков) может увеличиваться при одновременном применении с Ранексой, и могут потребоваться более низкие дозы этих лекарственных средств.
Ингибирующая способность CYP2B6 не оценивалась. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид).
Дигоксин
Сообщалось о среднем 1,5-кратном увеличении концентрации дигоксина в плазме после одновременного приема Ранекса и дигоксина. Следовательно, после начала и прекращения терапии препаратом Ранекса требуется мониторинг уровня дигоксина.
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина сильно зависят от CYP3A4. Ранекса в дозе 1000 мг два раза в день увеличивал плазменные концентрации симвастатина в виде лактона и кислоты примерно в 2 раза. Рабдомиолиз был связан с высокими дозами симвастатина, и случаи рабдомиолиза наблюдались у пациентов, получавших Ranexa и симвастатин в постмаркетинговом опыте. Ограничьте дозу симвастатина до 20 мг один раз в сутки у пациентов, принимающих Ранекса в любой дозе.
Аторвастатин
Ранекса 1000 мг два раза в день увеличивал Cmax и AUC аторвастатина 80 мг один раз в день в 1,4 и 1,3 раза, соответственно, и изменял Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При одновременном применении Ранекса рекомендуется ограничить дозу аторвастатина и провести соответствующий клинический мониторинг.
В случае одновременного приема Ранекса рекомендуется ограничить дозу других статинов, метаболизируемых CYP3A4 (например, ловастатина).
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Повышенные концентрации в плазме такролимуса, субстрата CYP3A4, наблюдались у пациентов после введения ранолазина. Рекомендуется контролировать уровень такролимуса в крови при одновременном применении Ранекса и такролимуса и соответственно корректировать дозу такролимуса. Это также рекомендуется в случае других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Препараты, транспортируемые OCT2 (переносчик органических катионов-2): экспозиция метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме увеличивалась в 1,4 и 1,8 раза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при одновременном приеме RANEXA 500 мг и 1000 мг. дважды в день соответственно. Воздействие других субстратов OCT2 - например, пиндолола и варениклина - может быть затронуто аналогичным образом.
Существует теоретический риск того, что одновременное лечение ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, вызовет фармакодинамическое взаимодействие, увеличивая риск возможных желудочковых аритмий. Эти препараты включают некоторые антигистаминные препараты, такие как терфенадин, астемизол или мизоластин, некоторые антиаритмические средства, такие как хинидин, дизопирамид или прокаинамид, эритромицин и трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, доксепин или амитриптилин.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Нет адекватных данных об использовании ранолазина у беременных женщин. Исследования на животных недостаточны, чтобы показать влияние на беременность и эмбриональное / внутриутробное развитие (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для людей неизвестен. Ранекса не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда явно необходимо.
Время кормления
Неизвестно, выделяется ли ранолазин с грудным молоком. Экскреция ранолазина с молоком на животных не изучена. Ранекса не следует применять в период лактации.
Плодородие
Исследования воспроизводства животных не выявили каких-либо неблагоприятных воздействий на фертильность (см. Раздел 5.3). Влияние ранолазина на фертильность человека неизвестно.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния Ranexa на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Ranexa может вызывать головокружение, помутнение зрения, диплопию, состояние спутанности сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. Раздел 4.8), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и с помощью машин.
04.8 Побочные эффекты
Побочные эффекты у пациентов, принимающих Ranexa, обычно легкие или умеренные и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Они были зарегистрированы в программе клинических разработок фазы III, в которой участвовало в общей сложности 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших Ranexa.
Ниже приводится список нежелательных явлений, которые считаются, по крайней мере, возможно связанными с лечением, с разбивкой по системам, органам и абсолютной частоте. Частоты определены как очень распространенные (≥ 1/10), обычные (≥ 1/100,
Нарушения обмена веществ и питания
Нечасто: анорексия, снижение аппетита, обезвоживание.
Психиатрические расстройства
Нечасто: беспокойство, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.
Редкий: дезориентация.
Расстройства нервной системы
Общий: головокружение, головная боль.
Нечасто: вялость, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.
Редкий: амнезия, снижение уровня сознания, потеря сознания, нарушение координации, аномальная походка, паросмия.
Заболевания глаз
Нечасто: нечеткость зрения, нарушение зрения, диплопия.
Нарушения уха и лабиринта
Нечасто: головокружение, шум в ушах.
Редкий: нарушение слуха.
Сосудистые патологии
Нечасто: приливы крови, гипотония.
Редкий: холод в конечностях, ортостатическая гипотензия.
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства.
Нечасто: одышка, кашель, носовое кровотечение.
Редкий: стеснение в горле.
Желудочно-кишечные расстройства
Общий: запор, рвота, тошнота.
Нечасто: боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в желудке.
Редкий: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Нечасто: зуд, гипергидроз.
Редкий: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.
Редкий: острая почечная недостаточность, задержка мочи.
Заболевания репродуктивной системы и груди
Редкий: Эректильная дисфункция.
Общие расстройства и состояния в месте введения
Общий: астения.
Нечасто: повышенная утомляемость, периферические отеки.
Диагностические тесты
Нечасто: повышенный креатинин в крови, повышенный азот мочевины в крови, удлиненный скорректированный интервал QT, повышенное количество тромбоцитов или лейкоцитов, потеря веса.
Редкий: повышение ферментов печени.
Профиль нежелательных явлений был в целом аналогичным в исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось об острой почечной недостаточности с частотой менее 1% как у ранолазина, так и у пациентов, получавших плацебо.Обследование пациентов, которые могут считаться наиболее подверженными риску нежелательных явлений во время лечения другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или с обструктивным заболеванием дыхательных путей, подтвердило, что эти состояния не связаны с ними. клинически значимое увеличение частоты нежелательных явлений.
Пожилые пациенты с почечной недостаточностью или недостаточным весом
В целом побочные эффекты чаще возникали у пожилых пациентов и у пациентов с почечной недостаточностью; однако тип событий в этих подгруппах был аналогичен тому, что наблюдалось в общей популяции. Среди наиболее часто регистрируемых событий следующие события произошли с Ranexa (скорректированная частота по сравнению с плацебо) чаще у пожилых пациентов (≥ 75 лет), чем у более молодых пациентов (
У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30-80 мл / мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) наиболее часто регистрируемые события (частота которых скорректирована по сравнению с плацебо) включают: запор (8% против 4%), головокружение (7% против 5%) и тошнота (4% против 2%).
В целом, тип и частота нежелательных явлений, о которых сообщали пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг), были аналогичны таковым у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг); однако скорректированные с помощью плацебо частоты следующих общих нежелательных явлений были выше у пациентов с низким весом, чем у пациентов с тяжелым весом: тошнота (14% против 2%), рвота (6% против 1%) и гипотензия (4%). против 2%).
Результаты лабораторных исследований
Небольшие обратимые повышения уровня креатинина в сыворотке, не имеющие клинического значения, наблюдались у здоровых субъектов и у пациентов, получавших Ranexa, без ассоциированной почечной токсичности. Исследование функции почек у здоровых добровольцев продемонстрировало снижение клиренса креатинина без изменения скорости клубочковой фильтрации, совместимое с ингибированием секреции креатинина в почечных канальцах.
04.9 Передозировка
В исследовании пероральной переносимости высоких доз у пациентов со стенокардией частота головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В дополнение к этим побочным эффектам в исследовании с внутривенной передозировкой у здоровых добровольцев. Диплопия, летаргия и обмороки наблюдались. В случае передозировки за пациентом следует внимательно наблюдать и проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы, поэтому полный клиренс при гемодиализе маловероятен.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: другие сердечные препараты, код АТХ: C01EB18.
Механизм действия
Механизм действия ранолазина в значительной степени неизвестен. Некоторые из антиангинальных эффектов ранолазина могут быть результатом ингибирования позднего тока натрия в клетках сердца, что может снизить внутриклеточное накопление натрия и, следовательно, уменьшить внутриклеточную перегрузку кальция. Считается, что он снижает этот внутриклеточный ионный дисбаланс во время ишемии. Предполагается, что это снижение внутриклеточной перегрузки кальцием улучшает расслабление миокарда и, следовательно, приводит к меньшей жесткости левого желудочка в диастолу. Клинические доказательства позднего ингибирования натриевого тока ранолазином представлены в открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (LQT3 с мутацией гена SCN5A δKPQ), показывающим значительное сокращение интервала QTc и улучшение диастолической релаксации.
Эти эффекты не связаны с изменениями частоты сердечных сокращений или артериального давления или расширением сосудов.
Фармакодинамические эффекты
Гемодинамические эффекты
Минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений (ударов в минуту) и среднего систолического артериального давления (
Электрокардиографические эффекты
У пациентов, получавших Ranexa, наблюдались связанные с дозой и концентрацией в плазме удлинения интервала QTc (примерно на 6 мсек при приеме 1000 мг два раза в день), уменьшение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях зазубренные зубцы Т. Считает, что эти эффекты ранолазина на поверхностной электрокардиограмме являются следствием ингибирования быстрого тока выпрямления калия, который продлевает потенциал действия желудочков, и ингибирования позднего тока натрия, который укорачивает желудочковый потенциал действия. «Популяционный анализ объединенных данных 1308 пациентов и здоровых добровольцев показал среднее увеличение QTc по сравнению с исходным уровнем на 2,4 мсек для концентрации ранолазина в плазме крови 1000 нг / мл. QTcF (коррекция Фридерисии) после доз от 500 до 750 мг два раза в день составлял 1,9 и 4,9 мс, соответственно. Градиент более повышен у пациентов с клинически значимой печеночной недостаточностью.
В большом исследовании результатов (MERLIN-TIMI 36) с участием 6560 пациентов с ОКС UA / ИМбпST не было различий между Ranexa и плацебо в отношении риска общей смертности (относительный риск ранолазина: плацебо 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазина: плацебо 0,87) или частота документально подтвержденных симптоматических аритмий (3,0% против 3,1%).
В исследовании MERLIN-TIMI 36 не наблюдалось проаритмических эффектов у 3162 пациентов, получавших Ranexa на основании 7-дневного холтеровского мониторирования. Частота аритмий была значительно ниже у пациентов, получавших Ranexa (80%), чем у пациентов, получавших плацебо (87%), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5% против 8%).
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность Ranexa в лечении пациентов с хронической стенокардией, как отдельно, так и в тех случаях, когда польза от других антиангинальных препаратов не была оптимальной.
В основном исследовании CARISA к препарату Ранекса добавляли атенолол 50 мг в день, амлодипин 5 мг в день или дилтиазем 180 мг в день. Восемьсот двадцать три пациента (23% женщины) были рандомизированы для приема 750 мг два раза в день или 1000 мг два раза в день Ranexa или плацебо в течение 12 недель. В обеих дозах Ranexa, используемый в качестве дополнительной терапии, был более эффективным, чем плацебо, в увеличении продолжительности упражнений в точке минимума до 12 недель, но не было различий в продолжительности упражнений между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо). ; p ≤ 0,03).
Применение препарата Ранекса привело к значительному сокращению количества приступов стенокардии в неделю и потребления быстродействующего нитроглицерина по сравнению с плацебо. Во время лечения не развивалась толерантность к ранолазину, и после резкого прекращения не наблюдалось усиления повторных приступов стенокардии. При дозе 1000 мг два раза в день улучшение продолжительности физических упражнений у женщин составило примерно 33% от улучшения у мужчин. Однако у мужчин и женщин наблюдалось аналогичное снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина. Принимая во внимание дозозависимые побочные эффекты и аналогичную эффективность 750 и 1000 мг два раза в день, рекомендуется максимальная доза 750 мг два раза в день.
Во втором исследовании, названном ERICA, Ранекса был добавлен к лечению с применением 10 мг амлодипина в день (максимальная указанная доза). Пятьсот шестьдесят пять пациентов были рандомизированы для начального лечения препаратом Ранекса в дозе 500 мг два раза в день или плацебо в течение 1 недели с последующими 6 неделями лечения препаратом Ранекса в дозе 1000 мг два раза в день или плацебо. в дополнение к сопутствующему лечению амлодипином в дозе 10 мг в сутки. Кроме того, 45% исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. Ranexa привел к значительному снижению количества приступов стенокардии в неделю (p = 0,028) и потребления быстродействующего нитроглицерина (p = 0,014) по сравнению с плацебо. Среднее количество приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина упало примерно до одного в неделю.
В основном исследовании по подбору доз, называемом MARISA, ранолазин использовался отдельно. Сто девяносто один пациент был рандомизирован для лечения Ranexa в дозе 500 мг два раза в день, 1000 мг два раза в день, 1500 мг два раза в день и соответствующее плацебо в течение 1 недели каждый, перекрестно.Ранекса значительно превосходил плацебо в увеличении продолжительности упражнений, времени до стенокардии и времени до депрессии сегмента ST на 1 мм при всех изученных дозах; наблюдалась корреляция между дозой и ответом. Улучшение продолжительности упражнений было статистически значимым по сравнению с плацебо для всех трех доз ранолазина: от 24 секунд для 500 мг два раза в день до 46 секунд для 1500 мг два раза в день, показывая ответ, связанный с дозой. В этом исследовании максимальная продолжительность упражнений был достигнут в группе 1500 мг; однако это привело к чрезмерному увеличению нежелательных эффектов, поэтому дозировка 1500 мг не рассматривалась дополнительно.
В крупном исследовании результатов (MERLIN-TIMI 36) у 6560 пациентов с ОКС UA / ИМбпST не было различий в риске общей смертности (относительный риск ранолазина: плацебо 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазина: плацебо). 0,87) или по частоте документально подтвержденных симптоматических аритмий (3,0% против 3,1%) между Ranexa и плацебо при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, гиполипидемические средства и ингибиторы АПФ) . В исследовании MERLIN-TIMI 36 примерно у половины пациентов в анамнезе была стенокардия. Результаты показали, что продолжительность упражнений была на 31 секунду больше у пациентов, принимавших ранолазин, чем у пациентов, принимавших плацебо (p = 0,002). Опросник Сиэтлской ангины продемонстрировал значительное влияние на несколько аспектов, включая частоту стенокардии (стр.
В контролируемых клинических испытаниях лица неевропейского происхождения были представлены в ограниченной пропорции, поэтому нельзя сделать никаких выводов относительно эффективности и безопасности у этой категории пациентов.
05.2 Фармакокинетические свойства
После перорального приема пиковые концентрации Ранекса (Cmax) обычно наблюдаются с интервалом 2-6 часов. Устойчивое состояние обычно достигается в течение 3 дней при приеме дважды в день.
Абсорбция
После перорального приема таблеток ранолазина немедленного высвобождения средняя абсолютная биодоступность составляла от 35 до 50% с «широкой индивидуальной вариабельностью». Воздействие препарата Ранекса увеличивается более чем пропорционально дозе. При увеличении дозы с 500 мг до 1000 мг два раза в день, AUC в стабильном состоянии увеличивалась в 2,5–3 раза. В фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах после приема 500 мг два раза в день Cmax в устойчивом состоянии в среднем составляла 1770 (SD 1040) нг. / мл, а AUC0-12 в равновесном состоянии составляла в среднем 13,700 (стандартное отклонение 8290) нг · ч / мл. Пища не влияет на скорость и степень всасывания ранолазина.
Распределение
Примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы, преимущественно с кислым гликопротеином альфа-1 и слабо с альбумином. Средний стационарный объем распределения (Vss) составляет примерно 180 литров.
Устранение
Ранолазин выводится преимущественно путем метаболизма. Менее 5% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и фекалиями. После перорального приема однократной дозы 500 мг [14C] -ранолазина здоровым добровольцам 73% радиоактивности было восстановлено с мочой и 25% - с фекалиями.
Клиренс ранолазина зависит от дозы и уменьшается по мере «увеличения». Период полувыведения после внутривенного введения составляет примерно 2-3 ч. Конечный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального приема ранолазина составляет примерно 7 часов, поскольку выведение ограничивается скоростью всасывания.
Биотрансформация
Ранолазин быстро и широко метаболизируется. У здоровых молодых людей на ранолазин приходится примерно 13% радиоактивности в плазме после однократного перорального приема 500 мг [14C] -ранолазина. У человека несколько метаболитов были идентифицированы в плазме, моче (более 100) и фекалиях. Было идентифицировано 14 основных путей, из которых наиболее важными являются O-деметилирование и N-деалкилирование. В пробирке Исследования микросом печени человека показывают, что ранолазин метаболизируется в первую очередь CYP3A4, но также и CYP2D6. При дозе 500 мг два раза в день субъекты с низкой активностью CYP2D6 (слабые метаболизаторы, ML) сообщили о более высокой AUC на 62%, чем субъекты с хорошими метаболизаторами CYP2D6 (интенсивные метаболизаторы, MR). Соответствующая разница при дозе 1000 мг два раза в день составила 25 %.
Конкретные группы пациентов
Влияние нескольких факторов на фармакокинетику ранолазина было исследовано в популяционной фармакокинетической оценке у 928 пациентов со стенокардией и здоровых субъектов.
Тип: пол не показал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.
Пожилые пациенты: Возраст сам по себе не показал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры. Однако воздействие ранолазина может увеличиваться у пожилых людей из-за возрастного снижения функции почек.
Масса тела: По сравнению с субъектами с массой тела 70 кг, воздействие было примерно в 1,4 раза выше у субъектов с массой тела 40 кг.
SCC: при SCC класса III и IV по NYHA концентрации в плазме были примерно в 1,3 раза выше.
Почечная недостаточность: В исследовании, оценивающем влияние функции почек на фармакокинетику ранолазина, AUC ранолазина была в среднем в 1,7-2 раза выше у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У субъектов с почечной недостаточностью наблюдалась «большая индивидуальная вариабельность» AUC. AUC метаболитов увеличивалась со снижением функции почек. AUC фармакологически активного метаболита ранолазина увеличивалась в 5 раз у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
В популяционном фармакокинетическом анализе было оценено 1,2-кратное увеличение экспозиции ранолазина у субъектов с умеренными нарушениями (клиренс креатинина 40 мл / мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл / мин) было оценено увеличение экспозиции ранолазина в 1,3–1,8 раза.
Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.
Печеночная недостаточность: Фармакокинетика ранолазина изучалась у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью. AUC ранолазина не изменилась у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, но увеличилась в 1,8 раза у пациентов с умеренной недостаточностью. У этих пациентов удлинение интервала QT было более выраженным.
Педиатрическая популяция: Фармакокинетические параметры ранолазина не изучались в педиатрической популяции (
05.3 Доклинические данные по безопасности
Побочные реакции, не наблюдаемые в клинических исследованиях, но обнаруженные у животных на уровнях, аналогичных уровням клинического воздействия, следующие: у крыс и собак ранолазин вызывал судороги и повышал смертность при примерно 3-кратных концентрациях в плазме. доза.
Исследования хронической токсичности на крысах показали, что лечение связано с изменениями надпочечников, поскольку воздействие несколько выше, чем у пациентов. Этот эффект связан с увеличением концентрации холестерина в плазме. У человека не было выявлено подобных изменений или воздействия на адренокортикальную ось.
В долгосрочных исследованиях канцерогенности доз ранолазина до 50 мг / кг / день (150 мг / м2 / день) у мышей и до 150 мг / кг / день (900 мг / м2 / день) у крыс не выявили значительного увеличения в отношении заболеваемости раком любого типа. В пересчете на мг / м2 эти дозы соответственно в 0,1 и 0,8 раза превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека в 2 грамма и представляют собой максимально переносимые дозы для людей этих видов.
Признаки эмбриональной и материнской токсичности, но не тератогенности, наблюдались при дозах ранолазина до 400 мг / кг / день (2400 мг / м2 / день) у крыс и до 150 мг / кг / день (1800 мг / день). м2 / сутки) у кролика. Эти дозы соответствуют 2,7 и 2-кратной максимальной рекомендуемой дозе для человека, соответственно.
Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие ранолазина на мужскую или женскую фертильность.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Вспомогательные вещества для всех таблеток ранолазина пролонгированного действия:
карнаубский воск
гипромеллоза
стеарат магния
сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты (1: 1)
микрокристаллическая целлюлоза
гидроксид натрия
оксид титана
Дополнительные вспомогательные вещества для таблетки 375 мг:
макрогол
полисорбат 80
синий n. 2 / E132 индигокармин алюминиевое озеро
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
Блистерная упаковка: 5 лет.
Бутылка: 4 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
ПВХ / ПВДХ / алюминий в блистере по 10 таблеток в блистере. Каждая картонная упаковка содержит 3, 6 или 10 блистеров (30, 60 или 100 таблеток) или флакон из полиэтилена высокой плотности с 60 таблетками.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Люксембург
Люксембург
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/08/462/001 60 таблеток в блистерной упаковке - AIC: 038917011
EU / 1/08/462/002 60 таблеток во флаконе - AIC: 038917023
EU / 1/08/462/007 30 таблеток в блистерной упаковке - AIC: 038917074
EU / 1/08/462/008 100 таблеток в блистерной упаковке - AIC: 038917086
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 09 июля 2008 г.
Дата последнего обновления: 06 марта 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
апрель 2013
