Активные ингредиенты: ламивудин.
Zeffix 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Пакеты-вкладыши Zeffix доступны для размеров упаковки:- Zeffix 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Zeffix 5 мг / мл пероральный раствор
Почему используется Zeffix? Для чего это?
Активным ингредиентом, содержащимся в Zeffix, является ламивудин.
Zeffix используется для лечения хронической (продолжительной) инфекции гепатита B у взрослых.
Zeffix - это противовирусное лекарство, которое подавляет вирус гепатита B и принадлежит к группе лекарств, называемых ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов (НИОТ).
Гепатит B вызывается вирусом, который поражает печень, вызывает хроническую (длительную) инфекцию и может повредить печень. Zeffix можно использовать у людей, у которых печень повреждена, но все еще функционирует нормально (компенсированное заболевание печени), а также в комбинации с другими лекарствами у людей, у которых печень повреждена и не функционирует нормально (декомпенсированное заболевание печени).
Лечение Zeffix может уменьшить количество вируса гепатита B в организме. Это должно привести к уменьшению повреждения печени и улучшению ее функции. Не все люди одинаково реагируют на лечение с помощью Zeffix. Ваш врач будет проверять эффективность лечения с помощью регулярных анализов крови.
Противопоказания Когда нельзя использовать Zeffix
Не принимайте Zeffix
- если у вас аллергия на ламивудин или любой другой ингредиент этого лекарства
- Поговорите со своим врачом, если считаете, что это относится к вам.
Меры предосторожности при использовании Что нужно знать перед приемом Zeffix
Некоторые люди, принимающие Zeffix или другие подобные лекарства, подвержены повышенному риску серьезных побочных эффектов. Вам необходимо знать об этих дополнительных рисках:
- если у вас когда-либо были другие типы заболеваний печени, такие как гепатит C
- если у вас сильно избыточный вес (особенно если вы женщина).
- Сообщите своему врачу, если что-либо из этого относится к вам. Пока вы принимаете лекарство, вам могут потребоваться дополнительные проверки, включая анализы крови.
Не прекращайте прием Zeffix без консультации с врачом, так как существует риск обострения гепатита. Если вы перестанете принимать Zeffix, ваш врач будет наблюдать за вами в течение как минимум четырех месяцев, чтобы проверить наличие каких-либо проблем. Это будет включать в себя взятие образцов крови для проверки любого повышения уровня ферментов печени, которое может указывать на повреждение печени. См. Раздел 3 для получения дополнительной информации о том, как использовать Zeffix.
Защита других людей
Инфекция гепатита B передается при половом акте с инфицированными людьми или путем передачи инфицированной крови (например, при обмене игл для инъекций). Zeffix не предотвратит передачу инфекции гепатита В другим людям. Чтобы защитить других людей от инфекции гепатита В:
- используйте презерватив для орального или проникающего секса.
- не рискуйте контактировать с кровью - например, не меняйте иглы.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Zeffix
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства, включая лекарственные травы или другие лекарства, купленные без рецепта. Не забудьте сообщить своему врачу или фармацевту, если вы принимаете какое-либо новое лекарство во время приема Zeffix. Эти лекарства нельзя принимать вместе с Zeffix:
- другие лекарства, содержащие ламивудин, используемые для лечения ВИЧ-инфекции (иногда называемые вирусом СПИДа)
- эмтрицитабин, используемый для лечения ВИЧ-инфекции или инфекции вируса гепатита B
- кладрибин, используемый для лечения лейкемии волосатых клеток
- Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из этих лекарств.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность
Если вы беременны, подозреваете или планируете забеременеть:
- Обсудите с врачом риски и преимущества приема Zeffix во время беременности. Не прекращайте прием Zeffix без консультации с врачом.
Время кормления
Zeffix может проникать в грудное молоко. Если вы кормите грудью или планируете кормить грудью:
- посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем принимать Зеффикс.
Вождение и использование машин
Zeffix может вызвать у вас чувство усталости, что может повлиять на вашу способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
- Не садитесь за руль и не работайте с механизмами, если чувствуете усталость.
Доза, способ и время приема Как использовать Zeffix: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Поддерживайте постоянный контакт со своим врачом
Zeffix помогает контролировать инфекцию гепатита B. Вам нужно принимать его каждый день, чтобы контролировать инфекцию и не допустить обострения болезни.
- Оставайтесь на связи со своим врачом и не прекращайте прием Zeffix без совета врача.
Количество взять
Обычная доза Зеффикса - одна таблетка (100 мг ламивудина) один раз в день.
Ваш врач может назначить более низкую дозу, если у вас есть проблемы с почками. Пероральный раствор Zeffix доступен для людей, которым нужна доза ниже рекомендованной или которые не могут принимать таблетки.
- Поговорите со своим врачом, если это относится к вам.
Если вы уже принимаете другое лекарство, содержащее ламивудин, для лечения ВИЧ-инфекции, ваш врач продолжит лечение вас в более высокой дозе (обычно 150 мг два раза в день), поскольку доза ламивудина Zeffix (100 мг) недостаточна для лечения ВИЧ-инфекция. Если вы планируете изменить свое лечение от ВИЧ, сначала поговорите об этом изменении со своим врачом.
Проглотите таблетку целиком, запивая водой. Zeffix можно принимать с пищей или без нее.
Если вы забыли принять Zeffix
Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните. Затем продолжайте лечение, как и раньше. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Не прекращайте принимать Zeffix
Вы не должны прекращать прием Zeffix, не посоветовавшись с врачом. Существует риск обострения гепатита (см. Раздел 2). Когда вы перестанете принимать Zeffix, ваш врач будет наблюдать за вами в течение как минимум четырех месяцев, чтобы проверить наличие каких-либо проблем. Это будет включать в себя взятие образцов крови для проверки любого повышения уровня ферментов печени, которое может указывать на повреждение печени.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Zeffix
Случайный прием слишком большого количества Zeffix вряд ли вызовет какие-либо серьезные проблемы. Если вы случайно приняли слишком много, сообщите об этом своему врачу или фармацевту или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи для получения дальнейших рекомендаций.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Zeffix
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Побочные эффекты, о которых обычно сообщалось в клинических испытаниях Zeffix, включали усталость, инфекции дыхательных путей, боль в горле, головную боль, расстройство желудка и боль, тошноту, рвоту и диарею, повышение уровня ферментов и ферментов печени в мышцах (см. Ниже).
Аллергическая реакция
Это редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000). Признаки включают:
- отек век, лица или губ
- затруднение глотания или дыхания.
- Немедленно обратитесь к врачу, если у вас появятся эти симптомы. Прекратите принимать Zeffix.
Побочные эффекты, предположительно вызванные Zeffix
Очень распространенный побочный эффект (им может быть подвержен более 1 из 10 человек), который может проявляться в анализах крови:
- повышение уровня некоторых ферментов печени (трансаминаз), что может быть признаком воспаления или повреждения печени.
Распространенный побочный эффект (им может быть подвержен 1 из 10 человек):
- судороги и мышечные боли
- сыпь или крапивница на любом участке тела
Распространенный побочный эффект, который может проявляться в анализах крови:
- повышение уровня фермента, вырабатываемого в мышцах (креатинфосфокиназы), что может быть признаком повреждения тканей.
Очень редкий побочный эффект (им может быть подвержен до 1 человека из 10000):
- лактоацидоз (избыток молочной кислоты в крови).
Другие побочные эффекты
Другие побочные эффекты наблюдались у очень небольшого числа людей, но их точная частота неизвестна:
- разрушение мышечной ткани
- обострение заболевания печени после прекращения приема Zeffix или во время лечения, если вирус гепатита B становится устойчивым к Zeffix. Для некоторых людей это может быть фатальным.
Побочный эффект, который может проявиться в анализах крови:
- уменьшение количества клеток, участвующих в свертывании крови (тромбоцитопения).
Если вы испытываете побочные эффекты
- Сообщите своему врачу или фармацевту. Это включает любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке и блистере.
Не хранить при температуре выше 30 ° C.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Zeffix
Действующее вещество - ламивудин. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг ламивудина.
Другие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, натрийгликолят крахмала, стеарат магния, гипромеллоза, диоксид титана, макрогол 400, полисорбат 80, синтетический желтый и красный оксиды железа.
Как выглядит Zeffix и что содержится в упаковке
Таблетки Zeffix, покрытые пленочной оболочкой, поставляются в картонных упаковках с защитной пломбой, содержащих алюминиевые блистеры по 28 или 84 таблетки.
Таблетки карамельного цвета, покрытые пленочной оболочкой, капсулы, двояковыпуклые, с тиснением «GX CG5» на одной стороне.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ZEFFIX 100 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Таблетки Zeffix, покрытые пленочной оболочкой, содержат 100 мг ламивудина.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка с пленочным покрытием
Карамельный цвет, пленочное покрытие, капсуловидная форма, двояковыпуклая, с тиснением «GX CG5» на одной стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Zeffix показан для лечения хронического гепатита B у взрослых пациентов с:
• компенсированное заболевание печени с признаками активной репликации вируса, постоянно повышенными уровнями сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления и / или фиброза печени. Начало лечения ламивудином следует рассматривать только в том случае, если использование альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером устойчивости недоступно или нецелесообразно (см. Раздел 5.1).
• декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым агентом без перекрестной резистентности к ламивудину (см. Раздел 4.2).
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Терапию Zeffix должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита B.
Взрослые: рекомендуемая доза Zeffix составляет 100 мг один раз в день.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени ламивудин всегда следует использовать в сочетании со вторым противовирусным средством без перекрестной резистентности к ламивудину, чтобы снизить риск резистентности и добиться быстрого подавления вируса.
Продолжительность лечения: Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
• Пациентам с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В (ХГВ) без цирроза лечение следует проводить в течение как минимум 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBeAg (исчезновение HBeAg и ДНК HBV с обнаружением HBeAb), чтобы ограничить риск вирусологический рецидив или до тех пор, пока не произойдет сероконверсия HBsAg или потеря эффективности (см. раздел 4.4). После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровни АЛТ и ДНК HBV в сыворотке крови для выявления поздних вирусологических рецидивов.
• Пациентам с HBeAg-отрицательным ХГВ (пре-кор-мутантами) без цирроза лечение следует проводить, по крайней мере, до сероконверсии HBs или при наличии доказательств потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется регулярный мониторинг, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается приемлемым для пациента.
• Прекращение лечения не рекомендуется пациентам с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени, а также пациентам, перенесшим трансплантацию печени (см. Раздел 5.1).
После отмены Zeffix пациенты должны периодически наблюдаться на предмет рецидивов гепатита (см. Раздел 4.4).
Клиническая резистентность: у пациентов с ХГВ, как HBeAg-положительных, так и HBeAg-отрицательных, развитие мутанта YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) HBV может привести к снижению терапевтического ответа на ламивудин, что подтверждается увеличением ДНК HBV и ALT по сравнению с к предыдущим уровням лечения. Для снижения риска развития резистентности у пациентов, получающих монотерапию ламивудином, следует рассмотреть возможность модификации лечения, если ДНК HBV остается выявляемой через 24 недели лечения или более. У пациентов с YMDD-мутантом HBV следует рассмотреть возможность добавления альтернативного агента без перекрестного скрещивания. -резистентность к ламивудину (см. раздел 5.1).
Особые группы населения
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Zeffix у детей и подростков до 18 лет не установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах 4.4 и 5.1, но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени концентрации ламивудина в сыворотке крови (AUC) увеличиваются из-за снижения почечного клиренса. Поэтому дозу следует уменьшить у пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл / мин. Если требуются дозы ниже 100 мг, следует использовать пероральный раствор Zeffix (см. Таблицу 1 ниже).
Таблица 1: Дозировка Zeffix у пациентов со сниженным почечным клиренсом.
* Пероральный раствор Zeffix, содержащий 5 мг / мл ламивудина.
Имеющиеся данные у пациентов, находящихся на периодическом гемодиализе (продолжительностью не более 4 часов диализа 2–3 раза в неделю), показывают, что после снижения начальной дозы ламивудина для компенсации клиренса креатинина во время диализа нет другого необходимы изменения дозировки.
Печеночная недостаточность
Данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью, включая пациентов с запущенным заболеванием печени, ожидающих трансплантации, показывают, что на фармакокинетику ламивудина не оказывает значительного влияния печеночная дисфункция. Основываясь на этих данных, нет необходимости корректировать дозу у пациентов с печеночной недостаточностью, если это не сопровождается почечной недостаточностью.
Способ применения
Zeffix можно принимать с пищей или без нее.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Ламивудин назначают детям (от 2 лет и старше) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако из-за ограниченности данных введение ламивудина этой группе пациентов в настоящее время не рекомендуется (см. Раздел 5.1).
Эффективность ламивудина у пациентов с сопутствующим гепатитом Delta или гепатитом C не установлена, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.
Имеются ограниченные данные о применении ламивудина у HBeAg-отрицательных пациентов (пре-кор-мутант) и у пациентов, получающих сопутствующие иммуносупрессивные схемы, включая химиотерапию рака. У таких пациентов ламивудин следует применять с осторожностью.
Пациенты должны находиться под регулярным наблюдением во время терапии Zeffix. Уровни АЛТ в сыворотке крови и ДНК HBV следует контролировать с интервалом в 3 месяца, а у HBeAg-положительных пациентов следует оценивать HBeAg каждые 6 месяцев.
Обострение гепатита
Обострение во время лечения: Спонтанные обострения хронического гепатита B относительно обычны и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может увеличиваться, а уровень ДНК HBV в сыворотке снижается. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое повышение уровня АЛТ в сыворотке, как правило, не сопровождалось повышением концентрации билирубина в сыворотке или признаками декомпенсации функции печени.
При длительной терапии были выявлены субпопуляции вируса HBV со сниженной чувствительностью к ламивудину (мутант HBV YMDD). У некоторых пациентов развитие мутанта HBV YMDD может привести к обострению гепатита, о чем свидетельствует, в основном, повышение уровня АЛТ в сыворотке крови и возврат HBV. ДНК (см. Раздел 4.2). У пациентов с наличием мутанта YMDD HBV следует рассмотреть возможность добавления второго агента без перекрестной резистентности к ламивудину (см. Раздел 5.1).
Обострение после прекращения лечения: острое обострение гепатита наблюдалось у пациентов, которые прекратили терапию гепатита B, и, как правило, свидетельствовало о повышении уровня АЛТ в сыворотке и повторном появлении ДНК HBV. В контролируемых исследованиях фазы III без активного последующего лечения частота повышения АЛТ после лечения (более чем в три раза выше исходного уровня) была выше у пациентов, получавших ламивудин (21%), чем у пациентов, получавших плацебо (8%). Однако процент пациентов, у которых после лечения наблюдалось повышение уровня билирубина, связанное с повышением билирубина, было ниже и сходным в обеих группах лечения. См. Таблицу 3 в разделе 5.1 для получения дополнительной информации о частоте повышения уровня АЛТ после лечения. Для пациентов, получавших ламивудин, Большинство повышений АЛТ после лечения произошло между 8 и 12 неделями после лечения. Большинство событий самоограничивались, однако они происходили. Наблюдались некоторые летальные исходы. Если Zeffix прекращают, пациенты должны периодически контролироваться как клинически, так и путем тестирования. функция печени в сыворотке крови (уровни АЛТ и билирубина) в течение не менее четырех месяцев, а затем в соответствии с требованиями клинической практики.
Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.: Реципиенты трансплантата и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют повышенный риск активной репликации вируса. Из-за нарушения функции печени у этих пациентов реактивация гепатита из-за прекращения приема ламивудина или потери эффективности во время лечения может привести к тяжелой, даже фатальной декомпенсации. У этих пациентов следует контролировать клинические, вирусологические и серологические параметры., Связанные с гепатитом B. для функции почек и печени и противовирусного ответа во время лечения (не реже одного раза в месяц) и, если лечение прекращается по какой-либо причине, в течение как минимум 6 месяцев после лечения. Подлежащие мониторингу лабораторные параметры должны включать (как минимум) сывороточные АЛТ, билирубин, альбумин, АМК, креатинин и вирусологический статус: антигены / антитела HBV и, где возможно, концентрации ДНК «HBV» в сыворотке. Пациенты, у которых наблюдаются признаки печеночной недостаточности во время или после лечения, должны наблюдаться более часто, если это будет сочтено целесообразным.
Для пациентов с признаками рецидива гепатита после лечения недостаточно данных о пользе повторного приема ламивудина.
Коинфекция ВИЧ
У пациентов с коинфекцией ВИЧ, получающих или собирающихся получать терапию ламивудином или комбинацию ламивудин / зидовудин, доза ламивудина, назначенная для лечения ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг два раза в день), должна поддерживаться в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. У пациентов с коинфекцией ВИЧ, которым не требуется антиретровирусная терапия, существует риск мутации ВИЧ, когда ламивудин используется отдельно для лечения хронического гепатита B.
Передача гепатита В
Информации о передаче вируса гепатита В от матери плоду у беременных, получавших ламивудин, нет. Следует соблюдать обычные процедуры, рекомендованные для иммунизации детей против вируса гепатита В.
Пациентам следует сообщить, что терапия ламивудином не снижает риск передачи вируса гепатита В. Поэтому следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Сообщалось о случаях лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно связанного с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов. Поскольку Zeffix является аналогом нуклеозидов, этот риск нельзя исключить. Аналоги нуклеозидов следует прекратить при быстром повышении уровня аминотрансфераз, прогрессирующей гепатомегалии или метаболическом / лактоацидозе неизвестной этиологии. Несерьезные симптомы, влияющие на пищеварительную систему, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза. . Серьезные случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / ожирением печени, почечной недостаточностью и повышенным уровнем лактата в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой болезни печени (включая некоторые лекарства и алкоголь). Пациенты, одновременно инфицированные гепатитом С и принимающие альфа-интерферон и рибавирин, могут представлять особый риск. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.
Митохондриальная дисфункция
Было показано, что как нуклеозидные, так и нуклеотидные аналоги являются in vivo что in vitro вызывают разную степень повреждения митохондрий. Сообщалось о случаях митохондриальной дисфункции у новорожденных, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов. в утробе и / или после рождения. Основные зарегистрированные нежелательные явления включают гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия и гиперлипаземия). Сообщалось о отсроченных неврологических расстройствах (гипертонус, судороги, поведенческие аномалии). Неврологические расстройства могут быть временными или постоянными. Каждый ребенок подвергся воздействию в утробе к нуклеозидам и аналогам нуклеотидов, следует пройти клиническое и лабораторное наблюдение и тщательно контролировать возможную митохондриальную дисфункцию в случае появления связанных признаков и симптомов.
Zeffix нельзя принимать с другими лекарствами, содержащими ламивудин, или лекарствами, содержащими эмтрицитабин.
Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. Раздел 4.5).
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
Вероятность метаболических взаимодействий невысока из-за ограниченного метаболизма, низкого связывания с белками плазмы и почти полного выведения вещества почками в неизмененном виде.
Ламивудин выводится преимущественно за счет активной катионной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые вводятся одновременно, особенно если их основным путем выведения является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например триметоприма. Другие лекарственные средства (например, ранитидин, циметидин) выводятся только частично с помощью этого механизма, и не было показано, что они взаимодействуют с ламивудином.
Вещества, выводимые в основном через активную систему органических анионов или через клубочковую фильтрацию, вряд ли вызывают клинически значимые взаимодействия с ламивудином. Введение триметоприма / сульфаметоксазола 160 мг / 800 мг приводит к увеличению уровня ламивудина в плазме примерно на 40%. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Однако изменение дозы ламивудина не требуется, если у пациента нет почечной недостаточности.
Незначительное увеличение Cmax (28%) зидовудина наблюдалось при приеме в комбинации с ламивудином; однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется.Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел 5.2).
Ламивудин не проявляет какого-либо фармакокинетического взаимодействия с альфа-интерфероном при одновременном применении двух лекарственных препаратов. Однако официальных исследований взаимодействия не проводилось.
Кладрибин: in vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при комбинировании в клинических условиях.
Некоторые данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Таким образом, совместное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. Раздел 4.4).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 случаев воздействия) не указывает на токсичность, связанную с пороками развития. Zeffix можно использовать во время беременности, если это необходимо по клиническим показаниям.
Для пациентов, которые получают лечение ламивудином и впоследствии забеременели, следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина.
Время кормления
Исходя из более чем 130 пар мать / ребенок, проходящих лечение от ВИЧ, сывороточные концентрации ламивудина у детей, вскармливаемых грудью, от матерей, получающих лечение от ВИЧ, очень низки (примерно 0,06-4% концентраций в сыворотке крови матери) и постепенно снижаются до неопределяемых уровней по мере грудного вскармливания. младенцы достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудина, проглоченного грудным младенцем, очень мало, и, следовательно, это может привести к воздействиям, оказывающим неоптимальный противовирусный эффект. Гепатит В у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию, если младенец получает адекватную профилактику гепатита В при рождении и нет доказательств того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке приводит к нежелательным эффектам у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следовательно, грудное вскармливание может иметь место. следует учитывать кормящим матерям, получающим ламивудин от ВГВ, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. Если имеется передача HBV от матери, несмотря на адекватную профилактику, следует рассмотреть возможность прерывания грудного вскармливания, чтобы снизить риск появления мутантов, устойчивых к ламивудину, у новорожденного.
Плодородие
Данные недоступны.
Митохондриальная дисфункция
Было показано, что как нуклеозидные, так и нуклеотидные аналоги являются in vivo что in vitro вызывают разную степень повреждения митохондрий. Сообщалось о случаях митохондриальной дисфункции у новорожденных, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов. в утробе и / или после рождения (см. раздел 4.4).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния на способность управлять автомобилем и машинами не проводились.
04.8 Побочные эффекты
Частота побочных реакций и лабораторных отклонений (за исключением повышения уровня АЛТ и КФК, см. Ниже) была одинаковой у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших ламивудин. Наиболее частыми побочными реакциями были недомогание и усталость, инфекции дыхательных путей, боль в горле и дискомфорт миндалин, головная боль, боль или спазмы в животе, тошнота, рвота и диарея.
Побочные реакции перечислены ниже по классам и частоте системных органов.Категории частоты присваиваются только тем побочным реакциям, которые считаются, по крайней мере, причинно связанными с ламивудином. Частоты определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 a
Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в первую очередь основаны на опыте клинических испытаний с участием 1171 пациента с хроническим гепатитом В, получавших ламивудин в дозе 100 мг.
* Частота, наблюдаемая в клинических испытаниях фазы III в группе ламивудина, не превышала таковую в группе плацебо.
Сообщалось о случаях панкреатита и периферических невропатий (или парестезии) у ВИЧ-инфицированных пациентов. У пациентов с хроническим гепатитом B не наблюдалось различий в частоте этих явлений между пациентами, получавшими ламивудин и плацебо.
Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, обычно связанного с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени во время комбинированной терапии аналогами нуклеозидов у пациентов с ВИЧ.
Сообщалось о редких случаях лактоацидоза у пациентов, получавших ламивудин от гепатита B.
04.9 Передозировка
Введение ламивудина в особо высоких дозах в исследованиях острой токсичности на животных не привело к токсичности для органов. Имеются ограниченные данные о последствиях острой пероральной передозировки у людей. Смертных случаев и выздоровления пациентов не было. Никаких специфических признаков или симптомов после передозировки выявлено не было.
В случае передозировки за пациентом следует наблюдать и назначать соответствующее стандартное поддерживающее лечение. Непрерывный гемодиализ, хотя и не изучен, может использоваться для лечения передозировки, поскольку ламивудин поддается диализу.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противовирусные препараты для системного применения, нуклеозиды и нуклеотиды, ингибиторы обратной транскриптазы.
Код УВД: J05AF05.
Ламивудин является противовирусным средством, активным против вируса гепатита B во всех испытанных клеточных линиях и у экспериментально инфицированных животных.
Как в здоровых, так и в инфицированных клетках ламивудин метаболизируется до его трифосфатного производного (TP), которое является активной формой исходного продукта. Период полувыведения трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 часов. in vitro. Ламивудин-TP действует как субстрат для вирусной полимеразы HBV.
Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется включением ламивудина-TP в цепь и ее последующим обрывом.
Ламивудин-ТП не влияет на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Это также только слабый ингибитор альфа- и бета-полимераз ДНК млекопитающих. Кроме того, ламивудин-TP мало влияет на содержание ДНК в клетках млекопитающих.
При анализе потенциального воздействия веществ на структуру митохондрий, содержание и функцию ДНК было обнаружено, что ламивудин не оказывает заметных токсических эффектов. Он имеет очень низкий потенциал снижения содержания митохондриальной ДНК, не встраивается в митохондриальную ДНК навсегда и не действует как ингибитор гамма-полимеразы митохондриальной ДНК.
Клинический опыт
Опыт пациентов с HBeAg-положительным ХГВ и компенсированным заболеванием печени: В контролируемых исследованиях один год терапии ламивудином значительно подавил репликацию ДНК HBV [34-57% пациентов были ниже пределов обнаружения теста (тест гибридизации с раствором Abbott Genostics, LLOD 2 балла согласно индексу гистологической активности Knodell [HAI]) и снижение прогрессирования фиброза (у 3-17% пациентов) и цирроза печени.
Продолжительное лечение ламивудином еще на два года у пациентов, которые не смогли достичь сероконверсии HBeAg в начальных 1-летних контролируемых исследованиях, показало дальнейшее улучшение в отношении мостикового фиброза. У пациентов с мутантом YMDD HBV у 41/82 (50%) пациентов наблюдалось улучшение показателей воспаления печени, у 40/56 (71%) пациентов без мутанта YMDD HBV улучшение наблюдалось. Улучшение мостикового фиброза произошло у 19/30 (63%) пациентов без мутанта YMDD и у 22/44 (50%) пациентов с мутантом. Пять процентов (3/56) пациентов без мутанта YMDD и 13% (11/82) пациентов с мутантом YMDD показали ухудшение параметров воспаления печени по сравнению с ситуацией до лечения. Развитие цирроза печени произошло у 4/68 (6%) пациентов с мутантом YMDD, в то время как ни у одного пациента без мутанта не было развития цирроза.
В расширенном исследовании лечения пациентов из Азии (NUCB3018) частота сероконверсии HBeAg и нормализации АЛТ в конце 5-летнего периода лечения составила 48% (28/58) и 47% (15/32). Сероконверсия HBeAg увеличивалась у пациентов с повышенным уровнем АЛТ; 77% (20/26) пациентов со значениями АЛТ> 2 ULN до лечения имели сероконверсию. По истечении 5 лет у всех пациентов уровень ДНК HBV был либо неопределяемым, либо был ниже уровней до лечения.
Дальнейшие результаты исследования, распределенного на основе присутствия мутанта YMDD, суммированы в
Таблица 2.
Таблица 2: 5-летняя эффективность - результаты, основанные на наличии / отсутствии мутанта YMDD (азиатское исследование) NUCB3018
1 Пациенты, отмеченные как мутанты YMDD, имели ≥ 5% мутантов YMDD HBV хотя бы один раз в год в течение 5-летнего периода. тесты в течение 5-летнего периода обучения.
2 верхних предела нормы
3 теста гибридизации с раствором Abbott Genostics (LLOD пг / мл)
4 Тест Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 мэкв / мл)
Данные сравнения, основанные на наличии мутанта YMDD, также были доступны для гистологического анализа, но только на срок до трех лет. У пациентов с мутантом YMDD HBV 18/39 (46%) имели улучшение некровоспалительной активности и 9/39 (23). У 20/27 (74%) пациентов без мутанта наблюдалось улучшение некровоспалительной активности, а у 2/27 (7%) - ухудшение.
После сероконверсии HBeAg серологический ответ и клиническая ремиссия обычно продолжаются после отмены ламивудина. Однако после сероконверсии может возникнуть рецидив. В долгосрочном последующем исследовании у пациентов, у которых ранее была сероконверсия и которые прекратили прием ламивудина, поздний вирусологический рецидив произошел через 39% пациентов. Таким образом, после сероконверсии HBeAg за пациентами следует периодически наблюдать для оценки сохранения серологического и клинического ответа. Продолжительный серологический ответ сохраняется. Для восстановления клинического контроля над HBV следует рассмотреть возможность повторного лечения ламивудином или альтернативным противовирусным препаратом. .
У пациентов, наблюдавшихся в течение 16 недель после прекращения лечения через год, повышение АЛТ после лечения наблюдалось чаще у тех, кто лечился ламивудином, чем у тех, кто получал плацебо. Сравнение повышения уровня АЛТ между 52-й и 68-й неделями после лечения у пациентов, прекративших прием ламивудина на 52-й неделе, и пациентов, получавших плацебо на протяжении всего курса лечения в тех же исследованиях, показано в таблице 3. Доля пациентов, у которых после лечения был курс лечения. при лечении повышение уровня АЛТ с повышенным уровнем билирубина было низким и одинаковым у пациентов, получавших как ламивудин, так и плацебо.
Таблица 3: Повышение уровня АЛТ после лечения в 2 плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых
* Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.
† Сравним с токсичностью 3 степени согласно модифицированным критериям ВОЗ
ULN = верхний предел нормы
Опыт работы с пациентами с ХГВ HBeAg отрицательными: Предварительные данные показывают, что эффективность ламивудина у HBeAg-отрицательных пациентов с ХГВ аналогична эффективности у HBeAg-положительных пациентов с ХГВ: 71% пациентов имеют подавление ДНК HBV ниже предела обнаружения теста, 67% нормализация АЛТ и 38% улучшение показателей HAI после одного года лечения. После отмены ламивудина у большинства пациентов (70%) возобновилась репликация вируса. Данные получены из исследования длительного лечения (NUCAB3017) у HBeAg-отрицательных пациентов, получавших ламивудин. После двух лет лечения в этом исследовании нормализация АЛТ и неопределяемая ДНК HBV произошли у 30/69 (43%) и 32/68 (47%) пациентов соответственно, в то время как улучшение некровоспалительных показателей было отмечено у 18/49 (37%). ) пациенты. У пациентов без мутанта YMDD HBV у 14/22 (64%) пациентов наблюдалось улучшение некровоспалительного индекса, а у 1/22 (5%) пациентов наблюдалось ухудшение по сравнению с ситуацией до лечения. У пациентов с мутантом у 4/26 (15%) пациентов наблюдалось улучшение некровоспалительного индекса, а у 8/26 (31%) пациентов наблюдалось ухудшение по сравнению с ситуацией до лечения. Ни один из пациентов ни в одной из групп не прогрессировал до цирроза.
Частота неотложных состояний мутанта HBV YMDD и влияние на ответ на лечение: Монотерапия ламивудином приводит к отбору мутанта HBV YMDD примерно у 24% пациентов после одного года терапии, который увеличивается до 69% после 5 лет терапии.Развитие мутанта HBV YMDD связано со сниженным ответом на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствуют повышенные уровни ДНК HBV и повышение уровня АЛТ по сравнению с предыдущими уровнями при лечении, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и / или ухудшение состояния. показатели некровоспаления печени. Оптимальное терапевтическое ведение пациентов с мутантом HBV YMDD еще не установлено (см. Раздел 4.4).
В двойном слепом исследовании у пациентов с мутантным ХГВ YMDD HBV и компенсированным заболеванием печени (NUC20904) со сниженным вирусологическим и биохимическим ответом на ламивудин (n = 95) добавляли адефовир дипивоксил 10 мг один раз в день в текущий момент. Схема приема ламивудина в дозе 100 мг в течение 52 недель привела к среднему снижению ДНК HBV на 4,6 log10 копий / мл по сравнению со средним увеличением на 0,3 log10 копий / мл у пациентов, получавших только ламивудин. Нормализация уровней АЛТ произошла у 31% (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6% (3/47) пациентов, получавших только ламивудин. Подавление вируса поддерживалось (последующее исследование NUC20917) с помощью комбинированной терапии в течение второго года лечения на 104 неделе, при этом у пациентов продолжалось улучшение вирусологического и биохимического ответа.
В ретроспективном исследовании по определению факторов, связанных с повышением уровня ДНК HBV, 159 HBeAg-позитивных азиатских пациентов получали ламивудин и наблюдались в среднем не менее 30 месяцев. У пациентов с уровнем ДНК HBV более 200 копий / мл через 6 месяцев (24 недели) терапии ламивудином вероятность развития мутанта YMDD составляла 60% по сравнению с 8% пациентов с более низким уровнем ДНК HBV. При 200 копиях / мл при 24 недели терапии ламивудином. Риск развития мутанта YMDD составлял 63% по сравнению с 13% с пределом 1000 копий / мл (NUCB3009 и NUCB3018).
Опыт у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени: плацебо-контролируемые исследования у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени не проводились, поскольку считались нецелесообразными. В неконтролируемых исследованиях, в которых ламивудин вводили до и во время трансплантации, было показано «эффективное подавление» ДНК HBV и нормализация АЛТ. Когда терапия ламивудином продолжалась после трансплантации, наблюдалось снижение частоты повторного инфицирования трансплантата HBV, увеличение частоты инфицирования. Потеря HBsAg и годовая выживаемость 76–100%.
Как и ожидалось, из-за сопутствующей иммуносупрессии частота появления мутантов HBV YMDD после 52 недель лечения была выше (36–64%) в популяции трансплантатов печени, чем у иммунокомпетентных пациентов с ХГВ (14–32%).
Сорок пациентов (HBeAg-отрицательный или HBeAg-положительный) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивом HBV после трансплантации печени и мутантом YMDD были включены в открытое исследование NUC20904. Добавление 10 мг адефовира дипивоксила один раз в день в текущую схему лечения ламивудином. 100 мг в течение 52 недель показали среднее снижение ДНК HBV на 4,6 log10 копий / мл. Также наблюдалось улучшение функции печени после одного года терапии. Подавление вируса сохранялось (последующее исследование NUC20917) при комбинированной терапии во время лечения. второй год лечения на 104 неделе, и у большинства пациентов отмечалось улучшение маркеров функции печени, и клинические результаты продолжали улучшаться.
Опыт работы с пациентами с ХГВ с выраженным фиброзом или циррозом: В плацебо-контролируемом исследовании с участием 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом B и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом лечение ламивудином (средняя продолжительность 32 месяца) значительно снижало уровень общего прогрессирования заболевания (34/436, 7,8% для ламивудина по сравнению с 38 /. 215, 17,7% для плацебо, p = 0,001), продемонстрированное значительным сокращением доли пациентов с повышенными значениями Чайлд-Пью (15/436, 3, 4% по сравнению с 19/215, 8,8%, p = 0,023) или у которых развилась гепатоцеллюлярная карцинома (17/436, 3,9% против 16/215, 7,4%, p = 0,047). Общая скорость прогрессирования заболевания в группе ламивудина была выше у субъектов с присутствием мутанта HBV YMDD (23/209, 11%) по сравнению с пациентами без мутанта HBV YMDD (11/221, 5%). Однако прогрессирование заболевания у субъектов с мутантом YMDD в группе ламивудина было ниже, чем прогрессирование заболевания в группе плацебо (23/209, 11% против 38/214, 18% соответственно). Подтвержденная сероконверсия HBeAg произошла у 47% (118/252) субъектов, получавших ламивудин, и 93% (320/345) субъектов, принимавших ламивудин, стали отрицательными по ДНК HBV (VERSANT [версия 1], тест bDNA, LLOD
Опыт у детей и подростков: Ламивудин назначался детям и подросткам с компенсированным ХГВ в плацебо-контролируемом исследовании 286 пациентов в возрасте 2-17 лет. Эта популяция состояла в основном из детей с минимальным гепатитом В. Дозировка 3 мг / кг один раз в сутки (максимум до 100 мг в сутки) применялась у детей от 2 до 11 лет, а доза 100 мг один раз в сутки - у подростков в возрасте от 12 лет и старше. Этот анализ нуждается в дальнейшей валидации. Разница в показателях сероконверсии HBeAg (исчезновение HBeAg и ДНК HBV при обнаружении HBeAb) между группами плацебо и ламивудина не была статистически значимой в этой популяции (показатели через год составили 13% (12/95) для группы плацебо по сравнению с группой плацебо. 22% (42/191) для группы ламивудина; p = 0,057). Частота мутанта HBV YMDD была аналогична таковой у взрослых с диапазоном от 19% на 52 неделе до 45% у пациентов, получавших непрерывное лечение. на 24 месяца.
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция: ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а биодоступность перорального ламивудина у взрослых обычно составляет от 80 до 85%. После перорального приема среднее время достижения пика (Tmax) максимальной концентрации в сыворотке (Cmax) составляет примерно 1 час. В терапевтических дозах, т.е. 100 мг / день, C составляет порядка 1,1–1,5 мкг / мл, а минимальные значения составляют 0,015–0,020 мкг / мл.
Совместное применение ламивудина с пищей приводит к задержке Tmax и снижению Cmax (снижается до 47%). Однако, поскольку скорость (рассчитанная на основе AUC) абсорбированного ламивудина не изменяется, ламивудин можно вводить с пищей или без нее.
Распределение: Исследования после внутривенного введения показывают, что средний объем распределения составляет 1,3 л / кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и показывает низкий процент связывания плазмы с альбумином.
Ограниченные данные показывают, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости. Среднее соотношение между концентрацией ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке через 2-4 часа после перорального приема составляет около 0,12.
Биотрансформация: Ламивудин выводится в неизмененном виде, в основном, через почки. Из-за ограниченного метаболизма в печени (5-10%) и снижения связывания с белками плазмы вероятность метаболических взаимодействий других веществ с ламивудином невысока.
Выведение: средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,3 л / ч / кг. Наблюдаемое среднее время выведения составляет от 5 до 7 часов. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде с мочой за счет клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов). На почечный клиренс приходится 70% выведения ламивудина.
Особые категории пациентов:
Исследования у пациентов с почечной недостаточностью показывают, что на выведение ламивудина влияет почечная дисфункция. У пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл / мин требуется снижение дозы (см. Раздел 4.2).
На фармакокинетику ламивудина нарушение функции печени не влияет. Ограниченные данные о пациентах с трансплантацией печени показывают, что декомпенсация печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина, если не сопровождается нарушением функции почек.
Основываясь на фармакокинетическом профиле ламивудина, можно предположить, что у пожилых пациентов нормальное старение с сопутствующим снижением функции почек не оказывает значительного клинического влияния на экспозицию ламивудина, если исключить пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл / мин (см. Раздел 4.2).
05.3 Доклинические данные по безопасности
В исследованиях токсичности на животных введение высоких доз ламивудина не было связано с какой-либо соответствующей органной токсичностью. При более высоких дозах наблюдались незначительные эффекты на показатели функции печени и почек, а также периодическое снижение веса печени.
Снижение количества эритроцитов и нейтрофилов было определено как, вероятно, наиболее клинически значимый эффект. Эти события редко регистрировались в клинических испытаниях.
Ламивудин не был мутагенным в бактериальных тестах, но, как и многие аналоги нуклеозидов, проявил активность в цитогенетическом тесте. in vitro и в тесте на лимфому мышей. Ламивудин не является генотоксичным. in vivo в дозах, которые вызывают концентрации в плазме примерно в 60-70 раз выше, чем уровни в плазме, ожидаемые в клинических условиях. По мутагенной активности in vitro ламивудина не было подтверждено тестированием in vivo, следовательно, не ожидается, что ламивудин будет представлять генотоксический риск для пациентов, находящихся на лечении.
Исследования репродукции животных не показали тератогенности или влияния на фертильность самцов или самок. При введении беременным кроликам на уровнях воздействия, сопоставимых с уровнями воздействия, достигнутыми у людей, ламивудин вызывает раннюю летальность эмбрионов. Этого не происходит у крыс даже при очень высоких системных воздействиях. .
Результаты долгосрочных исследований канцерогенности ламивудина на крысах и мышах не выявили канцерогенного потенциала.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета:
Микрокристаллическая целлюлоза
Натрий крахмалгликолят
Стеарат магния
Покрытие таблеток:
Гипромеллоза
Оксид титана
Макрогол 400
Полисорбат 80
Синтетические желтые и красные оксиды железа
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 30 ° С.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Упаковка содержит 28 или 84 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистерах из алюминия / ПВХ.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства следует утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Glaxo Group Ltd
980 Грейт Вест Роуд
Брентфорд
Миддлсекс
TW8 9GS
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/99/114/001
034506016
EU / 1/99/114/002
034506028
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 29 июля 1999 г.
Дата последнего обновления: 27 августа 2009 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Январь 2014