Активные ингредиенты: ивабрадин.
Прокоралан 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Прокоралан 7,5 мг таблетки, покрытые оболочкой
Почему используется Прокоралан? Для чего это?
Прокоралан (ивабрадин) - сердечное лекарство, используемое для лечения:
- симптоматической стабильной стенокардии (заболевание, вызывающее боль в груди) у взрослых пациентов, частота сердечных сокращений которых превышает или равна 70 ударам в минуту. Он используется у взрослых пациентов, которые не переносят или не могут принимать сердечные лекарства, называемые бета-блокаторами. Это также используется в сочетании с бета-блокаторами у взрослых пациентов, состояние которых не полностью контролируется бета-блокаторами
- хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов, частота сердечных сокращений которых превышает или равна 75 ударам в минуту. Он используется в сочетании с традиционной терапией, которая включает лечение бета-адреноблокаторами или когда бета-адреноблокаторы противопоказаны или непереносимы.
О «стабильной стенокардии» (обычно называемой «стенокардией»):
Стабильная стенокардия - это заболевание сердца, которое возникает, когда сердце не получает достаточного количества кислорода. Обычно оно возникает в возрасте от 40 до 50 лет. Наиболее частым симптомом стенокардии является боль или дискомфорт в груди. Стенокардия чаще возникает, когда сердце быстро бьется в таких ситуациях, как «физическая активность», эмоции, переохлаждение или после еды. Такое учащенное сердцебиение может вызвать боль в груди у людей, страдающих стенокардией.
Информация о хронической сердечной недостаточности:
Хроническая сердечная недостаточность - это сердечное заболевание, которое возникает, когда сердце не может перекачивать достаточно крови к остальному телу. Наиболее частыми симптомами сердечной недостаточности являются одышка, утомляемость, утомляемость и отек тела. Лодыжек.
Как действует Прокоралан?
Прокоралан работает в основном за счет снижения частоты сердечных сокращений на несколько ударов в минуту. Это снижает потребность сердца в кислороде, особенно в тех ситуациях, когда более вероятен приступ стенокардии. Таким образом, Прокоралан помогает контролировать и уменьшать количество приступов стенокардии.
Кроме того, поскольку повышенная частота сердечных сокращений отрицательно влияет на функцию сердца и ожидаемую продолжительность жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью, специфическое действие ивабрадина по снижению частоты сердечных сокращений помогает улучшить функцию сердца и продолжительность жизни у этих пациентов.
Противопоказания Когда не следует применять Прокоралан
Не принимайте Прокоралан
- если у вас аллергия на ивабрадин или любой другой ингредиент этого лекарства
- если частота пульса в состоянии покоя до лечения слишком низкая (менее 70 ударов в минуту);
- если вы страдаете кардиогенным шоком (заболевание сердца, которое лечится в больнице);
- если вы страдаете нарушением сердечного ритма;
- если у вас инфаркт;
- если у вас очень низкое артериальное давление;
- если вы страдаете нестабильной стенокардией (тяжелая форма, при которой боль в груди возникает очень часто, с усилием или без него);
- если у вас сердечная недостаточность, которая недавно обострилась;
- если сердцебиение накладывается исключительно на кардиостимулятор;
- если у вас серьезные проблемы с печенью;
- если вы уже принимаете лекарства для лечения грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (например, иозамицин, кларитромицин, телитромицин или эритромицин, принимаемые внутрь) или лекарства для лечения ВИЧ-инфекций (например, нелфинавир, ритонавир) или нефазодон ( лекарство для лечения депрессии) или дилтиазем, верапамил (используется при высоком кровяном давлении или стенокардии);
- если вы женщина, способная иметь детей и не использующая «соответствующие противозачаточные средства»;
- если вы беременны или пытаетесь завести ребенка;
- если вы кормите грудью.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Прокоралана
Перед приемом Прокоралана посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.
- если вы страдаете нарушениями сердечного ритма (такими как нерегулярное сердцебиение, учащенное сердцебиение, усиление боли в груди) или тяжелой фибрилляцией предсердий (форма аритмии, при которой сердце бьется нерегулярно), или расстройством "электрокардиограммы (ЭКГ), называемым" синдромом длительного QT ",
- если вы быстро устаете, чувствуете головокружение или одышку (это может означать, что ваше сердце бьется слишком медленно),
- если вы страдаете симптомами фибрилляции предсердий (необычно высокой (более 110 ударов в минуту) или нерегулярной частотой сердечных сокращений в состоянии покоя без видимой причины, затрудняющей измерения),
- если у вас недавно был инсульт (мозговой приступ),
- если у вас низкое кровяное давление от легкой до умеренной,
- если вы страдаете от неконтролируемого артериального давления, особенно после смены антигипертензивного лечения,
- если у вас тяжелая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность с аномалией электрокардиограммы (ЭКГ), называемой «блокадой ножки пучка Гиса»,
- если вы страдаете хроническим заболеванием сетчатки глаза,
- если у вас проблемы с печенью средней степени тяжести, - если у вас серьезные проблемы с почками.
Если что-либо из вышеперечисленного относится к вам, немедленно поговорите со своим врачом до или во время приема Прокоралана.
Дети
Прокоралан не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты питания могут изменять действие Прокоралана
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Обязательно сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих лекарств, так как вашу дозу прокоралана, возможно, придется контролировать или корректировать:
- флуконазол (противогрибковое лекарство)
- рифампицин (антибиотик)
- барбитураты (от бессонницы или эпилепсии)
- фенитоин (от эпилепсии)
- Hypericum perforatum или зверобой (растительный продукт, применяемый при депрессии)
- лекарства, удлиняющие интервал QT, для лечения нарушений ритма или других состояний, таких как:
- хинидин, дизопирамид, ибутилид, соталол, амиодарон (для лечения нарушений сердечного ритма)
- бепридил (для лечения стенокардии)
- определенные типы лекарств для лечения тревоги, шизофрении или других психозов (например, пимозид, зипразидон, сертиндол)
- лекарства от малярии (например, мефлохин или галофантрин)
- внутривенный эритромицин (антибиотик)
- пентамидин (пестицид)
- цизаприд (используется при гастроэзофагеальном рефлюксе)
- Некоторые типы диуретиков, которые могут вызывать снижение уровня калия в крови, такие как фуросемид, гидрохлоротиазид, индапамид (используются для лечения отеков, при повышенном артериальном давлении)
Прокоралан с едой и напитками
Избегайте грейпфрутового сока при приеме Прокоралана.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Не принимайте Прокоралан, если вы беременны или планируете забеременеть (см. «Не принимайте Прокоралан»). Если вы беременны и принимали Прокоралан, обратитесь к врачу.
Не принимайте Прокоралан, если вы можете иметь детей, если вы не используете соответствующие меры контрацепции (см. «Не принимайте Прокоралан»).
Не принимайте Прокоралан, если вы кормите грудью (см. «Не принимайте Прокоралан»). Поговорите со своим врачом, если вы кормите грудью или собираетесь кормить грудью, поскольку грудное вскармливание следует прекратить, если вы принимаете Прокоралан.
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.
Вождение и использование машин
Прокоралан может вызывать временные светящиеся визуальные явления (временная яркость в поле зрения, см. «Возможные побочные эффекты»). Если это случилось с вами, будьте очень осторожны при вождении или использовании машин, особенно когда возможны резкие изменения интенсивности света, особенно при движении ночью.
Прокоралан содержит лактозу
Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать это лекарство.
Доза, способ и время приема Как применять Прокоралан: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт.
В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Прокоралан следует принимать во время еды.
Если вы лечитесь от стабильной стенокардии
Начальная доза не должна превышать одну таблетку Прокоралана 5 мг два раза в день. Если у вас все еще есть симптомы стенокардии и вы хорошо переносите суточную дозу 5 мг два раза в день, дозу можно увеличить. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в день. Дозу назначит врач. Обычная доза - одна. таблетка утром и одна таблетка вечером. В некоторых случаях (например, если вы пожилой человек) ваш врач может прописать половину дозы, например половину таблетки 5 мг Прокоралана 5 мг (что соответствует 2,5 мг ивабрадина) в утром и половину таблетки 5 мг вечером.
Если вы лечитесь от хронической сердечной недостаточности
Обычно рекомендуемая начальная доза составляет одну таблетку Прокоралана 5 мг два раза в день, при необходимости ее можно увеличить до одной таблетки Прокоралана 7,5 мг два раза в день. Ваш врач выберет наиболее подходящую дозу. Обычная доза составляет одну таблетку утром и одну таблетку вечером. В некоторых случаях (например, если вы пожилой человек) ваш врач может прописать вам половину дозы 5 мг Прокоралана 5 мг (что соответствует 2,5 мг ивабрадина) утром и половину таблетки 5 мг. вечером.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Прокоралана
Если вы приняли больше Прокоралана, чем предусмотрено
Высокая доза Прокоралана может вызвать у вас одышку или усталость из-за слишком сильного замедления сердечного ритма. В этом случае немедленно обратитесь к врачу.
Если вы забыли принять Прокоралан
Если вы забыли принять дозу Прокоралана, примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Календарь, напечатанный на блистере с таблетками, поможет вам вспомнить, когда вы принимали таблетки. последняя таблетка Прокоралан.
Если вы перестанете принимать Прокоралан
Поскольку лечение стенокардии или хронической сердечной недостаточности обычно пожизненно, вам следует поговорить со своим врачом, прежде чем прекращать прием этого лекарства. Если у вас сложилось впечатление, что действие Прокоралана слишком сильное или слишком слабое, спросите своего врача или фармацевта. Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Прокоралана
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Частота возможных побочных реакций, перечисленных ниже, описывается с использованием следующих условных обозначений:
очень часто: может наблюдаться более чем у 1 из 10 пациентов
часто: им может быть подвержено до 1 человека из 10
нечасто: может наблюдаться у 1 из 100 пациентов
редко: может наблюдаться у 1 из 1000 пациентов
очень редко: может наблюдаться у 1 из 10000 пациентов
неизвестно: частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.
Наиболее частые побочные реакции, возникающие при приеме этого лекарства, зависят от дозы и связаны с механизмом его действия:
Очень распространенный:
Яркие визуальные явления (кратковременные моменты повышенной яркости, чаще всего вызванные резкими изменениями интенсивности света). Их также можно описать как ореол, цветные вспышки, нарушение изображения или множественные изображения. Эти явления обычно развиваются в первые два месяца лечения, после чего они могут повторяться и исчезать во время или после лечения. Часто: изменение функции сердца (симптомы - замедление сердечного ритма). Эти явления возникают особенно в течение первых 2-3 месяцев от начала лечения. Сообщалось также о других побочных эффектах:
Общий:
Быстрое и нерегулярное сокращение сердца, ненормальное восприятие сердцебиения, неконтролируемое артериальное давление, головная боль, головокружение и помутнение зрения (помутнение зрения).
Нечасто:
Учащенное сердцебиение и нерегулярное сердцебиение, тошнота, запор, диарея, боль в животе, головокружение (головокружение), затрудненное дыхание (одышка), мышечные судороги, изменения лабораторных показателей: высокий уровень мочевой кислоты в крови, избыток эозинофилов (тип лейкоциты) и повышенный креатинин (продукт распада мышц) в крови, сыпь, ангионевротический отек (например, отек лица, языка или горла, затрудненное дыхание или глотание), низкое кровяное давление, обмороки, чувство усталости, слабость , нарушение сердечного ритма на ЭКГ, двоение в глазах, нарушение зрения.
Редкий:
Крапивница, зуд, покраснение кожи, недомогание.
Очень редко:
Аритмия.
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщать о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V *. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке и блистере после «EXP». Срок годности относится к последнему дню месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Что содержит Прокоралан
- Действующее вещество - ивабрадин (в виде гидрохлорида). Прокоралан 5 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг ивабрадина (что эквивалентно 5,390 мг гидрохлорида ивабрадина). Прокоралан 7,5 мг: одна таблетка с пленочным покрытием содержит 7,5 мг ивабрадина (что эквивалентно 8,085 мг гидрохлорида ивабрадина).
- Другими ингредиентами в ядре таблетки являются: моногидрат лактозы, стеарат магния (E470B), кукурузный крахмал, мальтодекстрин, коллоидный безводный диоксид кремния (E551), а в покрытии таблетки: гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171), макрогол 6000. , глицерин (E422), стеарат магния (E470B), желтый оксид железа (E172), красный оксид железа (E172).
Как выглядит Прокоралан и что содержится в упаковке
Таблетки Procoralan 5 мг имеют лососевый цвет, продолговатые, покрытые пленочной оболочкой, с насечками с обеих сторон, с тиснением «5» с одной и с другой стороны.
Таблетки Procoralan 7,5 мг представляют собой треугольные, покрытые пленочной оболочкой таблетки лососевого цвета с надписью «7,5» на одной и другой стороне.
Таблетки выпускаются в календарных упаковках (блистеры из алюминия / ПВХ) по 14, 28, 56, 84, 98, 100 или 112 таблеток. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ПРОКОРАЛАН 5 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Одна таблетка с пленочным покрытием содержит 5 мг ивабрадина (что эквивалентно 5,390 мг ивабрадина в виде гидрохлорида).
Наполнитель с известным эффектом: 63,91 мг моногидрата лактозы.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Продолговатые таблетки с пленочным покрытием лососевого цвета, с риской с обеих сторон, с тиснением "5" с одной стороны.
Таблетку можно разделить на равные половинки.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.
Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту.
- у взрослых, которые не переносят или у которых есть противопоказания к применению бета-адреноблокаторов
- или в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов, недостаточно контролируемых оптимальной дозой бета-адреноблокаторов.
Лечение хронической сердечной недостаточности
Ивабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II-IV классов по NYHA с систолической дисфункцией, пациентам с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 ударов в минуту в сочетании с традиционной терапией, включая лечение бета-блокаторами, или при терапии бета-блокаторами. противопоказан или недопустим (см. раздел 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Для различных доз доступны таблетки с пленочным покрытием, содержащие 5 и 7,5 мг ивабрадина.
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии
Рекомендуется, чтобы решение о начале или титровании лечения принималось после повторных измерений частоты сердечных сокращений, ЭКГ или 24-часового амбулаторного мониторинга.
Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в день для пациентов младше 75 лет. После 3-4 недель лечения, если у пациента все еще есть симптомы, если начальная доза хорошо переносится и если частота сердечных сокращений в покое остается выше 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до следующей более высокой дозы у пациентов, получающих 2,5 мг. два раза в день или 5 мг два раза в день. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в сутки.
Если в течение 3 месяцев после начала терапии не наблюдается улучшения симптомов стенокардии, лечение ивабрадином следует прекратить.
Кроме того, если есть только ограниченный симптоматический ответ и нет клинически значимого снижения ЧСС в покое в течение трех месяцев, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.
Если во время лечения частота сердечных сокращений в покое снижается ниже 50 ударов в минуту (ударов в минуту) или если пациент сообщает о симптомах, связанных с брадикардией, таких как головокружение, усталость или гипотония, дозу следует титровать, учитывая также минимальную дозу 2,5 мг дважды. в сутки (по половине таблетки 5 мг 2 раза в сутки). После снижения дозы следует контролировать частоту сердечных сокращений (см. Раздел 4.4). Лечение следует прекратить, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 ударов в минуту или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.
Лечение хронической сердечной недостаточности
Лечение следует начинать только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт лечения хронической сердечной недостаточности.
Обычная рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в день. После двух недель лечения доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в день, если частота сердечных сокращений в состоянии покоя постоянно превышает 60 ударов в минуту, или уменьшена до 2,5 мг два раза в день (половина таблетки). 5 мг два раза в день), если частота сердечных сокращений в покое постоянно превышает 60 ударов в минуту. частота сердечных сокращений постоянно остается ниже 50 ударов в минуту или если у вас есть симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия. Если частота сердечных сокращений составляет от 50 до 60 ударов в минуту, следует поддерживать дозу 5 мг два раза в день.
Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя постоянно снижается ниже 50 ударов в минуту (ударов в минуту) или если пациент сообщает о симптомах, связанных с брадикардией, дозу следует уменьшить до следующей более низкой дозы для пациентов, получающих 7, 5 мг два раза в день или 5 мг два раза в день. . Если частота сердечных сокращений в состоянии покоя постоянно увеличивается выше 60 ударов в минуту, доза может быть титрована до следующей более высокой дозы у пациентов, принимающих 2,5 мг два раза в день или 5 мг два раза в день.
Лечение следует прекратить, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 ударов в минуту или если симптомы брадикардии сохраняются (см. Раздел 4.4).
Особые группы населения
Пожилые пациенты
У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует рассмотреть более низкую начальную дозу (2,5 мг два раза в день, т.е. половина таблетки по 5 мг два раза в день) перед увеличением дозы, если это необходимо.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл / мин коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Нет данных у пациентов с клиренсом креатинина ниже 15 мл / мин. Поэтому ивабрадин следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Следует проявлять осторожность при назначении ивабрадина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью.Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку он не изучался в этой группе пациентов, и ожидается значительное повышение системной концентрации (см. Разделы 4.3 и 4.5).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности у детей младше 18 лет не установлены.
Доступные данные описаны в разделах 5.1 и 5.2, но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Способ применения
Таблетки следует принимать внутрь два раза в день, т.е. один раз утром и один раз вечером во время еды (см. Раздел 5.2).
04.3 Противопоказания
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
- Пульс в состоянии покоя ниже 70 ударов в минуту перед лечением
- Кардиогенный шок
- Острый инфаркт миокарда
- тяжелая гипотензия (
- тяжелая печеночная недостаточность
- Синдром синусового узла
- Сино-предсердная блокада
- острая или нестабильная сердечная недостаточность
- Люди с кардиостимуляторами (частота пульса устанавливается исключительно кардиостимулятором)
- Нестабильная стенокардия
- АВ-блокада третьей степени
- В сочетании с мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин) per os, иозамицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы 4.5 и 5.2)
- В сочетании с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, снижающими частоту сердечных сокращений (см. Раздел 4.5)
- Беременность, лактация и женщины детородного возраста, не использующие соответствующие меры контрацепции (см. Раздел 4.6)
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Особые предупреждения
Отсутствие положительных результатов в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией
Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного воздействия на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) (см. Раздел 5.1).
Измерение пульса
Поскольку частота сердечных сокращений может значительно колебаться со временем, при определении частоты сердечных сокращений до начала лечения ивабрадином и при рассмотрении вопроса о титровании дозы у пациентов, получающих ивабрадин, следует учитывать повторные измерения частоты сердечных сокращений, ЭКГ или 24-часовой амбулаторный мониторинг. Вышесказанное также относится к пациентам с низкой частотой сердечных сокращений, особенно когда частота сердечных сокращений снижается ниже 50 ударов в минуту, или после снижения дозы (см. Раздел 4.2).
Сердечные аритмии
Ивабрадин не эффективен при лечении или профилактике сердечных аритмий и, вероятно, потеряет свою эффективность при возникновении тахиаритмии (т. Е. Желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому ивабрадин не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими сердечными аритмиями, нарушающими функцию. синоатриального узла.
У пациентов, получавших ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. Раздел 4.8). О фибрилляции предсердий чаще всего сообщалось у пациентов, принимающих одновременно амиодарон или сильнодействующие антиаритмические средства класса I. Пациентам, принимающим ивабрадин, рекомендуется регулярно проверять фибрилляцию предсердий (длительную или приступообразную). Они также должны включать мониторинг ЭКГ, если есть клинические показания (для Например, в случае обострения стенокардии, учащенного сердцебиения, нерегулярного пульса).
Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и посоветовать обратиться к своему врачу при появлении этих признаков и симптомов.
Если во время лечения развивается фибрилляция предсердий, следует тщательно пересмотреть соотношение преимуществ и рисков продолжения лечения ивабрадином.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, у которых имеются дефекты внутрижелудочковой проводимости (блокада пучка левого пучка Гиса, блокада пучка правого пучка Гиса) и желудочковая диссинхрония, должны находиться под тщательным наблюдением.
Использование у пациентов с АВ-блокадой второй степени
Ивабрадин не рекомендуется пациентам с АВ-блокадой второй степени.
Использование у пациентов с пониженной частотой сердечных сокращений
Ивабрадин не следует назначать пациентам, у которых перед лечением частота сердечных сокращений в состоянии покоя ниже 70 ударов в минуту (см. Раздел 4.3).
Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя постоянно снижается ниже 50 ударов в минуту или если пациент сообщает о симптомах, связанных с брадикардией, таких как головокружение, усталость или гипотензия, дозу следует уменьшить или прекратить лечение. Если частота сердечных сокращений остается ниже 50 ударов в минуту или если симптомы брадикардии сохраняются (см. Раздел 4.2).
Комбинация с блокаторами кальциевых каналов
Комбинированное применение ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, снижающих частоту сердечных сокращений, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. Разделы 4.3 и 4.5). Комбинация ивабрадина с нитратами и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового типа, такими как амлодипин, не вызывала опасений. «Дополнительная эффективность» ивабрадина в комбинации с блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового типа не была продемонстрирована (см. Раздел 5.1).
Хроническая сердечная недостаточность
Перед рассмотрением лечения ивабрадином сердечная недостаточность должна быть стабильной. Ивабрадин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью IV функционального класса по NYHA, поскольку в этой популяции имеются ограниченные данные.
Инсульт
Не рекомендуется использовать ивабрадин сразу после инсульта, поскольку нет данных.
Визуальная функция
Ивабрадин влияет на функцию сетчатки (см. Раздел 5.1). На сегодняшний день нет доказательств токсического действия ивабрадина на сетчатку, однако влияние на функцию сетчатки при более длительном лечении в настоящее время неизвестно. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения в случае неожиданного ухудшения зрительной функции. Следует проявлять осторожность у пациентов с пигментным ретинитом.
Меры предосторожности при использовании
Пациенты с гипотонией
Имеются ограниченные данные о пациентах с гипотонией легкой и средней степени тяжести, поэтому ивабрадин следует назначать этим пациентам с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой гипотонией (артериальное давление).
Мерцательная аритмия - сердечные аритмии
Нет данных о риске (чрезмерной) брадикардии при возвращении к синусовому ритму при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, получающих ивабрадин. Однако из-за отсутствия исчерпывающих данных не срочная электрическая кардиоверсия (ДК) должна быть рассмотрена через 24 часа после последнего приема ивабрадина.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.
Следует избегать применения ивабрадина у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT (см. Раздел 4.5). Если комбинация окажется необходимой, следует провести тщательный кардиологический мониторинг.
Снижение частоты сердечных сокращений, например, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что может привести к тяжелым аритмиям и, в частности, Скручивает носок.
Пациенты с артериальной гипертонией, которым требуется изменение антигипертензивной терапии.
В исследовании SHIFT больше пациентов сообщали об эпизодах повышения артериального давления при приеме ивабрадина (7,1%), чем пациенты, получавшие плацебо (6,1%). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после смены гипотензивного лечения, были временными и не влияли на эффект лечения ивабрадином.
При изменении лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, необходимо контролировать артериальное давление через соответствующий промежуток времени (см. Раздел 4.8).
Вспомогательные вещества
Поскольку таблетки содержат лактозу, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Комбинации не рекомендуются
Лекарства, удлиняющие интервал QT
- Сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон)
- Несердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, внутривенный эритромицин)
Следует избегать одновременного применения сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых препаратов, удлиняющих интервал QT, с ивабрадином, поскольку удлинение интервала QT может усугубляться снижением частоты сердечных сокращений. Если комбинация окажется необходимой, следует уделить особое внимание. Мониторинг сердца (см. Раздел 4.4) .
Одновременное применение с мерами предосторожности
Диуретики, вызывающие потерю калия (тиазидные диуретики и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск аритмий. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, результат сочетания гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для тяжелых аритмий, особенно у пациентов как с врожденным, так и с лекарственным синдромом удлиненного интервала QT.
Фармакокинетические взаимодействия
Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)
Ивабрадин метаболизируется только CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было показано, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрации в плазме других субстратов CYP3A4 (слабые, умеренные и сильные ингибиторы). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут взаимодействовать с ивабрадином и влиять на его метаболизм и фармакокинетику до клинически значимого уровня. Исследования лекарственного взаимодействия показали, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме, в то время как лекарственные индукторы снижают. Повышение концентрации ивабрадина в плазме может быть связано с риском чрезмерной брадикардии (см. Раздел 4.4).
Противопоказания к применению в комбинации
Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин). per os, иозамицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказаны (см. раздел 4.3). Сильные ингибиторы CYP3A4 кетоконазол (200 мг один раз в день) и иозамицин (1 г один раз в день) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме в 7-8 раз.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: специфические исследования взаимодействия на здоровых добровольцах и пациентах показали, что комбинация ивабрадина с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как дилтиазем или верапамил, приводит к увеличению концентрации ивабрадина (увеличению площади под кривой) (AUC). В 2-3 раза) и дополнительное снижение ЧСС на 5 уд. / Мин. Одновременный прием ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказан (см. Раздел 4.3).
Комбинированное использование не рекомендуется
Грейпфрутовый сок: концентрация ивабрадина увеличивается вдвое после одновременного приема с грейпфрутовым соком. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Меры предосторожности при использовании в сочетании
- Умеренные ингибиторы CYP3A4: использование ивабрадина в комбинации с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, флуконазолом) можно рассматривать в начальной дозе 2,5 мг два раза в день, а если частота пульса в состоянии покоя выше на уровне 70 ударов в минуту, проверьте частоту сердечных сокращений.
- Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Зверобой продырявленный [Зверобой]) может снизить концентрацию и активность ивабрадина. При одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, может потребоваться корректировка дозы ивабрадина. Было показано, что совместное применение ивабрадина 10 мг два раза в день с зверобоем приводит к снижению AUC ивабрадина на 50%.
Другое использование в ассоциации
Специфические исследования лекарственного взаимодействия не показали клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафила, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (амлопидин, лаципидин). ), дигоксин и варфарин. Кроме того, не было клинически значимого влияния ивабрадина на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина.
Во время клинических испытаний ключевой Фаза III: следующие лекарственные средства обычно комбинируются с ивабрадином без каких-либо доказательств безопасности: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, диуретики, антиальдостероновые агенты, нитраты краткосрочного и длительного действия, ингибиторы HMG CoA редуктазы , фибраты, ингибиторы протонной помпы, пероральные противодиабетические средства, аспирин и другие антиагрегантные препараты.
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать соответствующие меры контрацепции во время лечения (см. Раздел 4.3).
Беременность
Данных об использовании ивабрадина у беременных женщин нет или их количество ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Эти исследования показали эмбриотоксические и тератогенные эффекты (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для людей. Для людей неизвестен, поэтому ивабрадин противопоказан при беременности (см. раздел 4.3).
Время кормления
Исследования на животных показывают, что ивабрадин выделяется с молоком, поэтому ивабрадин противопоказан в период кормления грудью (см. Раздел 4.3).
Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить грудное вскармливание и выбрать альтернативный метод кормления ребенка.
Плодородие
Исследования на крысах не показали влияния на фертильность самцов и самок (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Специальное исследование было проведено на здоровых добровольцах для оценки возможного влияния ивабрадина на ходовые качества, и никаких изменений в характеристиках вождения обнаружено не было. Однако в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за визуальных симптомов. Ивабрадин может вызывать кратковременные световые явления, состоящие в основном из фосфенов (см. Раздел 4.8). Возможное возникновение этих световых явлений необходимо учитывать при вождении или работе с механизмами в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения интенсивности света, особенно при движении в ночное время.
Ивабрадин не влияет на способность работать с аппаратами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Ивабрадин прошел клинические испытания с участием почти 45 000 пациентов. Наиболее частые побочные реакции, наблюдаемые при применении ивабрадина, световые явления (фосфены) и брадикардия, зависят от дозы и коррелируют с фармакологическим действием лекарственного средства.
Таблица побочных реакций
Следующие побочные реакции наблюдались во время клинических исследований и перечислены со следующей частотой: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
* Частота, рассчитанная на основе клинических испытаний, нежелательных явлений, сообщаемых из спонтанных отчетов
Описание избранных побочных реакций
О световых явлениях (фосфенах) сообщили 14,5% пациентов, которые описывались как «кратковременное повышение яркости» в ограниченной области поля зрения. Обычно они вызываются внезапными изменениями интенсивности света. Фосфены также можно описать как ореол, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), интенсивный цветной свет или множественные изображения (постоянство сетчатки). Появление фосфенов обычно происходит в течение первых двух месяцев терапии, после чего они могут возникать повторно.
Обычно сообщается, что фосфены имеют слабую или умеренную интенсивность. Все фосфены рассасывались во время или после лечения, и большинство (77,5%) рассасывались во время лечения. Менее 1% пациентов изменили свои повседневные привычки или были вынуждены прекратить лечение из-за фосфенов.
О брадикардии сообщили 3,3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев после начала лечения. 0,5% пациентов имели тяжелую брадикардию с частотой сердечных сокращений менее или равной 40 ударов в минуту.
В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов в группе плацебо. В объединенный анализ из всех двойных слепых контролируемых клинических исследований фазы II / III продолжительностью не менее трех месяцев, в которых участвовало более 40000 пациентов, частота фибрилляции предсердий составила 4,86% у пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 4,08% в контрольной группе, которая соответствует коэффициенту риска 1,26, 95% ДИ [1,15–1,39].
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после выдачи разрешения на лекарственный препарат, очень важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через веб-сайт: www. agenziafarmaco .gov.it / it / менеджеры Итальянского агентства по лекарственным средствам.
04.9 Передозировка
Симптомы
Передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. Раздел 4.8).
Управление
Тяжелую брадикардию следует лечить симптоматически в специализированном учреждении. В случае брадикардии с плохой гемодинамической толерантностью можно рассмотреть симптоматическое лечение, включая внутривенное применение бета-агонистов, таких как изопреналин. При необходимости может быть назначена временная электростимуляция сердца.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: кардиотерапия.
Код УВД: C01EB17.
Механизм действия
Ивабрадин - это лекарство, которое избирательно снижает частоту сердечных сокращений, действуя путем избирательного и специфического ингибирования тока кардиостимулятора. THE f, который контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирует частоту сердечных сокращений. Сердечные эффекты специфичны для синусового узла и не влияют на время внутрипредсердной, атриовентрикулярной или внутрижелудочковой проводимости, а также на сократимость миокарда или реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с током THE h присутствует в сетчатке и имеет характеристики, очень близкие к сердечному току THE f. Этот ток вмешивается в процесс временного разрешения зрительной системы, уменьшая реакцию сетчатки на интенсивные световые стимулы. При некоторых обстоятельствах срабатывания (например, при быстрых изменениях яркости) частичное подавление THE h со стороны ивабрадина лежит в основе световых явлений, о которых иногда могут сообщать пациенты. Световые явления (фосфены) описываются как «кратковременное повышение яркости» в ограниченной области поля зрения (см. раздел 4.8).
Фармакодинамические эффекты
Основное фармакодинамическое свойство ивабрадина у человека - специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений. Анализ снижения частоты сердечных сокращений при дозах до 20 мг два раза в день показывает, что существует тенденция к достижению плато, что согласуется со сниженным риском развития тяжелой брадикардии с частотой менее 40 ударов в минуту (см. Раздел 4.8).
При обычных рекомендуемых дозах снижение частоты сердечных сокращений составляет примерно 10 ударов в минуту в покое и во время упражнений. Это приводит к снижению сердечной нагрузки и потребления кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (отсутствие отрицательного инотропного эффекта) или реполяризацию желудочков:
- в электрофизиологических клинических исследованиях ивабрадин не влиял на время атриовентрикулярной или внутрижелудочковой проводимости или на скорректированный интервал QT;
- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от 30 до 45%) ивабрадин не оказывал неблагоприятного воздействия на фракцию выброса.
Клиническая эффективность и безопасность
Антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина оценивалась в пяти рандомизированных двойных слепых клинических испытаниях (три в сравнении с плацебо, а остальные - с атенололом и амлодипином, соответственно). Эти исследования включали в общей сложности 4111 пациентов со стенокардией. , из которых 2617 лечились ивабрадином.
Было обнаружено, что ивабрадин в дозе 5 мг два раза в день эффективен в отношении параметров нагрузочного теста в течение 3-4 недель после начала лечения. Эффективность была подтверждена при приеме 7,5 мг два раза в день. В частности, дополнительное преимущество по сравнению с дозой 5 мг два раза в день было установлено в контролируемом исследовании по сравнению с атенололом: общая продолжительность упражнений, оцениваемая по минимальному значению эффективности, увеличивалась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения 5 мг дважды в день. ежедневно и дополнительно улучшается почти на 25 секунд после последующего 3-месячного периода принудительного титрования до 7,5 мг два раза в день.В этом исследовании антиангинальные и противоишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность 5 и 7,5 мг два раза в день в отношении параметров эргометрического теста оказалась стабильной во всех исследованиях (общая продолжительность упражнений, время до прекращения стресс-теста на ангинозную боль, время до появления ангинозной боли и время до начала 1 мм смещение сегмента ST) и было связано с примерно 70% снижением частоты приступов стенокардии. Режим два раза в день давал «равномерную эффективность в течение» 24 часов.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 889 пациентов ивабрадин, назначенный в дополнение к атенололу в дозе 50 мг один раз в день, продемонстрировал аддитивную эффективность по всем параметрам теста с физической нагрузкой (ЭТТ) на пике активности препарата (через 12 часов после перорального приема).
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 725 пациентов ивабрадин не продемонстрировал аддитивной эффективности в дополнение к амлодипину 10 мг один раз в день на пике активности препарата (через 12 часов после перорального приема), в то время как аддитивная эффективность была продемонстрирована на пике (3- Через 4 часа после приема внутрь).
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1277 пациентов ивабрадин продемонстрировал статистически значимую аддитивную эффективность в отношении ответа на лечение (определяемого как уменьшение по крайней мере 3 приступов стенокардии в неделю и / или увеличение продолжительности по крайней мере 60 секунд до субуровня). мм сегмента ST во время стресс-теста al беговая дорожка) в дополнение к амлодипину 5 мг один раз в день или нифедипину GITS 30 мг один раз в день, при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема ивабрадина) в течение периода лечения 6 недель (OR = 1, 3, 95% ДИ [1,0 -1,7]; p = 0,012). Ивабрадин не показал аддитивной эффективности по другим параметрам нагрузочного теста (вторичные конечные точки) при минимальной активности препарата, в то время как он показал аддитивную эффективность на пике активности (через 3-4 часа после перорального приема ивабрадина. потребление).
Эффективность ивабрадина полностью сохранялась в течение 3 или 4 месяцев лечения в исследованиях клинической эффективности. Не было доказательств развития толерантности к лекарствам (потери эффективности) во время лечения или каких-либо явлений. отскок после резкого прекращения лечения. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением частоты сердечных сокращений и со значительным снижением произведения частота-давление (частота сердечных сокращений x систолическое артериальное давление) в покое и во время физических упражнений. Влияние на артериальное давление и сопротивление периферических сосудов было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое снижение частоты сердечных сокращений было продемонстрировано у пациентов, получавших ивабрадин в течение как минимум одного года (n = 713). Никакого влияния на липидный или углеводный обмен не наблюдалось.
Антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина также сохраняется у пациентов с диабетом (n = 457) с профилем безопасности, аналогичным профилю безопасности, наблюдаемому в общей популяции.
Большое исследование результатов, BEAUTIFUL, было проведено у 10917 пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (острый инфаркт миокарда LVEF или госпитализация по поводу нового начала или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование не показало различий в общей частоте первичных исходов при приеме ивабрадина. группа по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадина: плацебо 1,00, p = 0,945).
В ретроспективном анализе подгруппы пациентов с симптоматической стенокардией при рандомизации (n = 1507) не было сообщений о безопасности сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15,5%, р = 0,05).
Большое исследование клинических исходов SIGNIFY было проведено у 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинически очевидной сердечной недостаточности (ФВЛЖ> 40%) в дополнение к оптимальной фоновой терапии. Использовалась более высокая схема, чем утвержденная дозировка (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, если возраст ≥ 75 лет) и титрованная до 10 мг два раза в день). Основным критерием эффективности было сочетание смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или нефатального инфаркта миокарда. Исследование не показало разницы в частоте комбинированной первичной конечной точки (PCE) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин / плацебо 1,08, p = 0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов в группе ивабрадина ( 2,1% в группе плацебо). 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 во время исследования.
Статистически значимое небольшое увеличение PCE наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией на исходном уровне, CCS класса II или выше (n = 12049) (годовые показатели 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин / плацебо 1,18, p = 0,018) , но не в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией в классе CCS ≥ I (n = 14 286) (относительный риск ивабрадин / плацебо 1,11, p = 0,110).
Доза, использованная в исследовании, выше утвержденной, не полностью объясняла полученные результаты.
Исследование SHIFT - это крупное многоцентровое международное рандомизированное контролируемое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование результатов с участием 6505 взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (от ≥4 недели), класс II-IV по NYHA со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%) и частота сердечных сокращений в состоянии покоя ≥ 70 ударов в минуту.
Пациенты получали традиционную терапию, которая включала бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторы АПФ и / или антагонисты ангиотензина II (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые препараты (60%). В группе, получавшей ивабрадин, 67 % пациентов получали 7,5 мг два раза в день. Среднее время наблюдения составляло 22,9 месяца. Лечение ивабрадином было связано со средним снижением частоты сердечных сокращений на 15 уд. / мин по сравнению с исходным значением 80 уд. / мин. Разница в частоте сердечных сокращений между группой ивабрадина и плацебо составляло 10,8 ударов в минуту через 28 дней, 9,1 ударов в минуту через 12 месяцев и 8,3 ударов в минуту через 24 месяца.
Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение относительного риска на 18% частоты первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности (отношение рисков: 0,82, 95% ДИ [0,75; 0,90] - p
Влияние лечения на первичную комбинированную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки
Наблюдаемое снижение первичной конечной точки сохранялось независимо от пола, классификации NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, а также диабета или гипертонии в анамнезе.
В подгруппе пациентов с МВ ≥ 75 ударов в минуту (n = 4150), наблюдалось большее снижение первичной комбинированной конечной точки на 24% (отношение рисков: 0,76, 95% ДИ [0,68, 0,85] -p
В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина соответствует профилю безопасности всей популяции.
Значительное влияние на основную комбинированную конечную точку наблюдалось в общей группе пациентов, получавших терапию бета-адреноблокаторами (отношение рисков: 0,85, 95% ДИ [0,76; 0,94]).
В подгруппе пациентов с МВ ≥ 75 ударов в минуту и при оптимальной рекомендуемой дозе бета-блокатора не наблюдалось статистически значимого улучшения в отношении первичной комбинированной конечной точки (отношение рисков: 0,97, 95% ДИ [0,74; 1,28]) и других вторичных конечных точек, включая госпитализацию по поводу обострения сердечной недостаточности. (отношение рисков: 0,79, 95% ДИ [0,56; 1,10]) или смерть от сердечной недостаточности (отношение рисков: 0,69, 95% Cl [0,31; 1,53]).
В последнем опросе сообщалось о значительном улучшении класса NYHA: оно улучшилось у 887 пациентов (28%), получавших ивабрадин, по сравнению с 776 пациентами (24%), получавшими плацебо (p = 0,001).
Педиатрическая популяция
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 116 педиатрических пациентов (17 в возрасте от 6 до 12 месяцев, 36 в возрасте от 1 до 3 лет и 63 в возрасте от 3 до 18 лет) с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (DCM). в дополнение к оптимальному базовому лечению. 74 пациента получали ивабрадин (в соотношении 2: 1). Начальная доза составляла 0,02 мг / кг два раза в день в возрастной группе от 6 до 12 месяцев, 0,05 мг / кг два раза в день в возрастной группе от 1 до 3 лет и в возрастной группе от 1 до 3 лет.3 и 18 лет с массой тела масса тела ≥ 40 кг. Доза была скорректирована на основе терапевтического ответа с максимальной дозой 0,2 мг / кг дважды в сутки, 0,3 мг / кг дважды в сутки и 15 мг / кг дважды в сутки соответственно. В этом исследовании ивабрадин вводили в жидкой форме для перорального применения или в таблетках два раза в день. Отсутствие фармакокинетических различий между двумя составами было продемонстрировано в открытом рандомизированном двухпериодном перекрестном исследовании, проведенном на 24 здоровых взрослых добровольцах.
Снижение частоты сердечных сокращений на 20% без брадикардии было достигнуто у 69,9% пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 12,2% в группе плацебо в течение периода титрования от 2 до 8 недель (отношение шансов: E = 17,24, 95% ДИ [ 5.91; 50.30]).
Средняя доза ивабрадина, которая привела к 20% снижению частоты сердечных сокращений, составила 0,13 ± 0,04 мг / кг два раза в сутки, 0,10 ± 0,04 мг / кг два раза в сутки, соответственно. День и 4,1 ± 2,2 мг два раза в сутки в возрастных подгруппах от 1 до 3 лет. , От 3 до 18 лет и масса тела
После 12 месяцев лечения средняя фракция выброса левого желудочка увеличилась с 31,8% до 45,3% в группе ивабрадина по сравнению с увеличением с 35,4% до 42,3% в группе плацебо. C "было улучшением по классу NYHA у 37,7% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 25,0% пациентов в группе плацебо. Эти улучшения не были статистически значимыми.
Профиль безопасности в течение одного года был аналогичен профилю безопасности, описанному у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Долгосрочные эффекты ивабрадина на рост, половое созревание и общее развитие, а также долгосрочная эффективность терапии ивабрадином в детстве для снижения сердечно-сосудистых заболеваний / смертности не изучались.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований прокоралана во всех подгруппах педиатрической популяции для лечения стенокардии.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности предоставлять результаты исследований прокоралана у детей в возрасте до 6 месяцев при лечении хронической сердечной недостаточности.
05.2 Фармакокинетические свойства
В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и хорошо растворяется в воде (> 10 мг / мл). Ивабрадин является S-энантиомером, и биоконверсия не была продемонстрирована. in vivo. N-деметилированное производное ивабрадина было идентифицировано как основной активный метаболит у людей.
Абсорбция и биодоступность
Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается после перорального приема с пиком в плазме крови, который достигается примерно через час в условиях натощак. Абсолютная биодоступность таблеток с пленочным покрытием составляет примерно 40% из-за эффекта первого прохождения в кишечнике и печени.
Пища задерживает всасывание примерно на один час и увеличивает его присутствие в плазме на 20-30%. Таблетку рекомендуется принимать во время еды, чтобы снизить индивидуальную вариабельность концентрации (см. Раздел 4.2).
Распределение
Ивабрадин приблизительно на 70% связан с белками плазмы, а у пациентов объем распределения в равновесном состоянии близок к 100 л. Максимальная концентрация в плазме после хронического приема в рекомендуемой дозе 5 мг два раза в день составляет 22 нг / мл (CV = 29%). Средняя стационарная концентрация в плазме составляет 10 нг / мл (CV = 38%).
Биотрансформация
Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления, катализируемого только цитохромом P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является производное N-десметила (S18982) с концентрацией примерно 40% от концентрации исходной молекулы. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не проявляет клинически значимой индукции или ингибирования CYP3A4 и, следовательно, вряд ли изменит метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме. Напротив, сильные ингибиторы и индукторы могут существенно изменять концентрации в плазме. Ивабрадин (см. Раздел 4.5 ).
Устранение
Ивабрадин выводится из плазмы с основным периодом полувыведения 2 часа (70-75% от AUC) и эффективным периодом полувыведения 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл / мин, а почечный клиренс составляет приблизительно 70 мл / мин. Выведение метаболитов происходит в равных частях с калом и мочой. Примерно 4% пероральной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Линейность / нелинейность
Кинетика ивабрадина линейна в диапазоне пероральных доз 0,5-24 мг.
Особые группы населения
- Пожилые люди: Фармакокинетических различий (AUC и Cmax) не наблюдалось между пожилыми (≥ 65 лет) или очень пожилыми (≥ 75 лет) пациентами и населением в целом (см. Раздел 4.2).
- Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл / мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально, в соответствии со скромным вкладом почечного клиренса (примерно 20%) в общую экскрецию. Ивабрадин и его основной метаболит S18982 ( см. раздел 4.2).
- Нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (оценка по шкале Чайлд-Пью до 7) AUC свободного ивабрадина и его основного активного метаболита примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данных недостаточно, чтобы делать выводы у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 4.3).
- Педиатрическая популяция: фармакокинетический профиль ивабрадина у детей с хронической сердечной недостаточностью в возрасте от 6 месяцев до 18 лет аналогичен фармакокинетическому профилю, описанному у взрослых при применении схемы титрования на основе возраста и веса.
Фармакокинетические / фармакодинамические (PK / PD) отношения
Анализ зависимости PK / PD показал, что частота сердечных сокращений снижается практически линейно с увеличением плазменных концентраций ивабрадина и S18982 для доз до 15-20 мг два раза в день. При более высоких дозах снижение частоты сердечных сокращений больше не пропорционально концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которые могут возникать при одновременном применении ивабрадина с мощными ингибиторами CYP3A4, могут привести к чрезмерному снижению частоты сердечных сокращений, хотя этот риск снижается при применении умеренных ингибиторов CYP3A4 (см. Разделы 4.3, 4.4 и 4.5). Соотношение PK / PD ивабрадина у детей с хронической сердечной недостаточностью в возрасте от 6 месяцев до 18 лет аналогично описанному у взрослых.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не показывают особой опасности для человека на основе традиционных исследований безопасность фармакология, токсичность при повторном приеме, генотоксичность, канцерогенный потенциал. Исследования репродуктивной токсичности показали, что ивабрадин не влияет на фертильность самцов и самок крыс. Когда беременных животных лечили во время органогенеза дозами, близкими к терапевтическим, наблюдалась более высокая частота плодов с дефектами. У крыс и небольшого количества плоды с эктродактилией у кроликов.
У собак, получавших ивабрадин (дозы 2, 7 или 24 мг / кг / день) в течение одного года, наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, но не были связаны с повреждением структур глаза. Эти данные согласуются с фармакологическими эффектами ивабрадина и объясняются его взаимодействием с текущим THE h активируется при гиперполяризации, присутствует в сетчатке и имеет широкую гомологию с током кардиостимулятора THE f.
Другие долгосрочные исследования многократных доз и исследования канцерогенности не выявили каких-либо изменений, имеющих клиническое значение.
Оценка экологических рисков (Оценка экологических рисков, БЫЛО)
Оценка экологического риска ивабрадина проводилась в соответствии с европейскими рекомендациями ERA.
Результаты этих оценок подтверждают отсутствие риска для окружающей среды, поскольку ивабрадин не представляет опасности для окружающей среды.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро
Моногидрат лактозы
Стеарат магния (E470B)
Кукурузный крахмал
Мальтодекстрин
Коллоидный безводный диоксид кремния (E551)
Пленка для покрытия
Гипромеллоза (E464)
Диоксид титана (E171)
Макрогол 6000
Глицерин (E422)
Стеарат магния (E470B)
Желтый оксид железа (E172)
Красный оксид железа (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Блистер из алюминия / ПВХ в картонных коробках.
Пакеты
Календарные упаковки, содержащие 14, 28, 56, 84, 98, 100 или 112 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Никаких особых инструкций.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Франция
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/05/316/001 - 007
037061013
037061025
037061049
037061052
037061064
037061076
A.I.C. № 037061037 / E: Прокоралан 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - 56 таблеток в упаковке.
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 25.10.2005
Дата последнего обновления: 25.10.2010
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
03/2015
