Активные ингредиенты: анидулафунгин.
ЭКАЛТА 100 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий
Показания Почему используется Ecalta? Для чего это?
ECALTA содержит активное вещество анидулафунгин и используется у взрослых для лечения грибковой инфекции крови или других внутренних органов, называемой инвазивным кандидозом. Инфекция вызывается клетками грибка (дрожжей) под названием Candida.
ЭКАЛТА относится к группе лекарств под названием эхинокандины. Эти лекарства используются для лечения тяжелых грибковых инфекций.
ЭКАЛТА предотвращает нормальное развитие клеточных стенок грибков. В присутствии ECALTA клетки грибов имеют неполные или дефектные клеточные стенки, что делает их хрупкими или неспособными к росту.
Противопоказания Когда не следует применять Ecalta
Не используйте ЭКАЛТА:
- если у вас аллергия на анидулафунгин, другие эхинокандины (например, CANCIDAS) или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Экалты
Перед применением ЭКАЛТА посоветуйтесь со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Ваш врач может принять решение контролировать
- работайте с печенью более осторожно, если во время лечения у вас возникнут проблемы с печенью.
- если вам вводят анестетики во время лечения препаратом ЭКАЛТА.
Дети
ЭКАЛТА не следует назначать пациентам младше 18 лет.
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Ecalta
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
Не начинайте принимать какие-либо другие лекарства и не прекращайте их использование без одобрения врача или фармацевта.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Эффект ECALTA у беременных неизвестен, поэтому применение ECALTA не рекомендуется во время беременности. Женщины детородного возраста должны использовать адекватный метод контрацепции. Немедленно обратитесь к врачу, если вы забеременели во время лечения препаратом ЭКАЛТА.
Эффект ECALTA у кормящих женщин неизвестен. Перед применением проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
ECALTA во время кормления грудью. Перед приемом любого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
ЭКАЛТА содержит фруктозу
Это лекарство содержит фруктозу (разновидность сахара). Если врач сказал вам, что у вас «непереносимость некоторых сахаров», обратитесь к врачу перед применением этого лекарства.
Доза, способ и время приема Как применять Экалта: Дозировка
ECALTA всегда готовит и проводит врач или медицинский работник (более подробную информацию о методе приготовления этого лекарства вы найдете в конце листовки-вкладыша в разделе, посвященном врачам и медицинским работникам).
Лечение начинают с 200 мг в первый день (ударная доза). Затем следует ежедневная доза 100 мг (поддерживающая доза).
ЭКАЛТА необходимо вводить один раз в день путем медленной (капельной) инфузии в вену. Это займет не менее 1,5 часов для поддерживающей дозы и 3 часа для ударной дозы.
Ваш врач определит продолжительность лечения и количество ECALTA, которое вы будете получать каждый день, и проверит вашу реакцию на лечение и ваше состояние.
Как правило, лечение должно продолжаться не менее 14 дней с последнего дня обнаружения Candida в крови.
Если вы забыли использовать ЭКАЛТА
Поскольку это лекарство будет дано вам под тщательным медицинским наблюдением, маловероятно, что доза будет пропущена. Однако сообщите своему врачу или фармацевту, если вы считаете, что доза была пропущена.
Ваш врач не должен давать вам двойную дозу.
Если вы перестанете принимать ЭКАЛТА
Если ваш врач прекратит прием ЭКАЛТА, эффекта не должно быть.
Ваш врач может назначить другое лекарство после лечения ЭКАЛТА, чтобы продолжить лечение грибковой инфекции или предотвратить ее повторное появление.
Если первоначальные симптомы инфекции повторяются, немедленно сообщите об этом своему врачу или другому медицинскому работнику.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.
Восстановление
Каждый флакон в асептических условиях необходимо разбавить 30 мл воды для инъекций, чтобы получить концентрацию 3,33 мг / мл. Время восстановления может длиться до 5 минут. После последующего разбавления раствор следует выбросить, если обнаружено присутствие частиц или изменение цвета.
Восстановленный раствор можно хранить при температуре до 25 ° C до 24 часов до следующего разведения.
Разведение и настой
Для получения концентрация анидулафунгина равна 0,77 мг / мл. В таблице ниже указаны объемы, необходимые для каждой дозы.
Требования к разбавлению для введения ECALTA
A: хлорид натрия для инфузий 9 мг / мл (0,9%) или глюкоза для инфузий 50 мг / мл (5%)
B: Концентрация раствора для инфузии составляет 0,77 мг / мл. Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг / мин (эквивалент 1,4 мл / мин при восстановлении и разбавлении в соответствии с инструкциями).
Если позволяют раствор и контейнер, парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально осмотреть на предмет наличия частиц или обесцвечивания. Если обнаружено присутствие частиц или обесцвечивание, раствор необходимо выбросить.
Только для одноразового использования. Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Экалты
Если вы обеспокоены тем, что вам, возможно, дали больше ECALTA, чем предусмотрено, немедленно сообщите об этом своему врачу или другому медицинскому работнику.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Ecalta
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех. Некоторые из этих побочных эффектов будут наблюдаться вашим врачом, когда он будет следить за вашей реакцией и состоянием.
Во время приема ЭКАЛТА редко сообщалось об опасных для жизни аллергических реакциях, включая затрудненное дыхание с хрипом или усиление ранее существовавшей сыпи.
Серьезные побочные эффекты - немедленно сообщите своему врачу или другому медицинскому работнику, если у вас возникнет одно из следующих событий:
- Судороги (припадки)
- Покраснение
- Кожная сыпь, зуд
- Приливы
- Крапивница
- Внезапное сокращение мышц дыхательных путей, которое может вызвать хрипы или кашель.
- Затрудненное дыхание
Другие побочные эффекты
Очень частые побочные эффекты (им могут быть подвержены более 1 человека из 10):
- Низкий уровень калия в крови (гипокалиемия)
- Понос
- Тошнота
Общие побочные эффекты (им могут быть подвержены до 1 человека из 10):
- Судороги (припадки)
- Головная боль
- Его рвало
- Изменения функциональных проб печени
- Кожная сыпь, зуд
- Изменения функциональных проб почек
- Нарушение оттока желчи от желчного пузыря к кишечнику (холестаз)
- Высокий уровень сахара в крови
- Высокое кровяное давление
- Низкое кровяное давление
- Внезапное сокращение мышц дыхательных путей, которое может вызвать хрипы или кашель.
- Затрудненное дыхание
Необычные побочные эффекты (им могут быть подвержены до 1 человека из 100):
- Нарушения свертываемости
- Покраснение
- Приливы
- Боль в животе
- Крапивница
- Боль в месте укола
Нежелательные эффекты неизвестной частоты (частота не может быть оценена по имеющимся данным):
- Аллергические реакции, опасные для жизни
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас появятся какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом, фармацевтом или медсестрой. Это включает в себя любые возможные побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности V. Сообщив о побочных эффектах, вы можете помочь. чтобы предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте. Не принимайте это лекарство по истечении срока годности, указанного на этикетке, срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Восстановленный раствор можно хранить при температуре до 25 ° C до 24 часов. Раствор для инфузий можно хранить при 25 ° C (комнатная температура) до 48 часов или хранить в замороженном виде не менее 72 часов, и его следует вводить при 25 ° C (комнатная температура) в течение 48 часов.
Не выбрасывайте лекарства в канализацию или бытовые отходы.
Дополнительная информация
Что содержит ЭКАЛТА
Действующее вещество - анидулафунгин. Каждый флакон порошка содержит 100 мг анидулафунгина.
Другие ингредиенты: фруктоза, маннит, полисорбат 80, винная кислота, гидроксид натрия (для регулирования pH), соляная кислота (для регулирования pH).
Описание внешнего вида ЭКАЛТА и что содержится в упаковке
ЭКАЛТА выпускается в виде упаковки, содержащей 1 флакон 100 мг порошка для концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Порошок от белого до кремового.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ECALTA 100 MG ПОРОШОК ДЛЯ КОНЦЕНТРАТА ДЛЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИИ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждый флакон содержит 100 мг анидулафунгина.
Восстановленный раствор содержит 3,33 мг / мл анидулафунгина, а разбавленный раствор содержит 0,77 мг / мл анидулафунгина.
Наполнитель с известными эффектами: фруктоза 102,5 мг на флакон.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Твердый лиофилизат от белого до не совсем белого цвета.
Восстановленный раствор имеет pH от 3,5 до 5,5.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Лечение инвазивного кандидоза у взрослых пациентов (см. Разделы 4.4 и 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение ЭКАЛТА должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения инвазивных грибковых инфекций. Образцы грибковых культур должны быть собраны до начала терапии.Терапия может быть начата до того, как станут известны результаты теста на культуру, и может быть соответствующим образом адаптирована, когда эти результаты станут доступны.
Дозировка
В 1-й день лечения следует вводить однократную нагрузочную дозу 200 мг, а затем - 100 мг в день. Продолжительность лечения должна зависеть от клинической реакции пациента. Как правило, противогрибковая терапия должна продолжаться не менее 14 дней после последнего положительного результата посева.
Продолжительность лечения
Доступных данных недостаточно для поддержки использования дозы 100 мг в течение периода лечения, превышающего 35 дней.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекции дозировки не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью любой степени, включая пациентов, находящихся на диализе, корректировка дозы не требуется. ЭКАЛТА можно вводить независимо от того, когда проводится диализ (см. Раздел 5.2).
Другие особые группы пациентов
Коррекция дозировки не требуется для взрослых пациентов в зависимости от пола, веса, этнической принадлежности, ВИЧ-положительности или у пожилых пациентов (см. Раздел 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность ЭКАЛТА у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделе 5.2, но невозможно определить рекомендуемый режим.
Способ применения
Только для внутривенного введения.
ЭКАЛТА необходимо разбавить водой для инъекций в концентрации 3,33 мг / мл, а затем разбавить до концентрации 0,77 мг / мл. Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед введением см. В разделе 6.6.
Рекомендуется вводить ЭКАЛТА со скоростью инфузии, не превышающей 1,1 мг / мин (что эквивалентно 1,4 мл / мин при восстановлении и разведении порошка в соответствии с инструкциями). Связанные с инфузией реакции нечасты, если скорость инфузии анидулафунгина не превышает 1,1 мг / мин (см. Раздел 4.4).
ЭКАЛТА нельзя вводить болюсно.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Повышенная чувствительность к другим лекарствам класса эхинокандинов.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
ECALTA не изучалась у пациентов с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом от Candida.
Эффективность ECALTA была оценена только у ограниченного числа пациентов с нейтропенией (см. Раздел 5.1).
Печеночные эффекты
Повышение уровня ферментов печени наблюдалось у здоровых субъектов и у пациентов, получавших анидулафунгин. Клинически значимые изменения печени произошли у некоторых пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, которые лечились несколькими сопутствующими лекарственными средствами вместе с анидулафунгином. В клинических исследованиях эпизоды значительного нарушения функции печени, гепатита и печеночной недостаточности были редкостью. Пациенты с повышением уровня ферментов печени во время лечения анидулафунгином должны находиться под наблюдением на предмет возможного ухудшения функции печени и оценивать соотношение риска и пользы при продолжении терапии анидулафунгином.
Анафилактические реакции
Сообщалось об анафилактических реакциях, включая шок, при применении анидулафунгина. Если такие реакции возникают, прием анидулафунгина следует прекратить и применить соответствующие методы лечения.
Реакции, связанные с инфузией
Во время лечения анидулафунгином сообщалось о побочных реакциях, связанных с инфузией, включая сыпь, крапивницу, приливы, зуд, одышку, бронхоспазм и гипотензию. Побочные реакции, связанные с инфузией, возникают редко, если скорость инфузии не превышает 1,1 мг / мин.
Ухудшение реакций, связанных с инфузией, после одновременного применения анестетиков наблюдалось в доклинических исследованиях (на крысах) (см. Раздел 5.3). Клиническая значимость этого эффекта неизвестна. Однако следует соблюдать осторожность при назначении анидулафунгина вместе с анестетики.
Содержание фруктозы
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Важно отметить, что исследования в пробирка они не исключают полностью возможность взаимодействия in vivo.
Были проведены исследования взаимодействия с анидулафунгином и другими лекарственными средствами, для которых возможно совместное применение. Не рекомендуется корректировать дозу этих лекарственных средств или анидулафунгина, когда последний вводится с циклоспорином, вориконазолом и такролимусом, и не рекомендуется коррекция дозы анидулафунгина при одновременном применении с амфотерицином B или рифампицином.
Педиатрическая популяция
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Нет адекватных данных о применении анидулафунгина беременными женщинами.
Легкие эффекты развития наблюдались у кроликов, получавших андидулафунгин во время беременности при наличии материнской токсичности (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применение анидулафунгина при беременности не рекомендуется.
Время кормления
Исследования на животных показали, что анидулафунгин выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли анидулафунгин с грудным молоком человека. Решение о продолжении / прекращении грудного вскармливания или терапии анидулафунгином должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения анидулафунгином для матери.
Плодородие
Что касается анидулафунгина, то в исследованиях, проведенных на самцах и самках крыс, не было замечено влияния на фертильность (см. Раздел 5.3).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Пятнадцатьсот шестьдесят пять субъектов лечились однократной или многократной дозой внутривенного анидулафунгина в клинических испытаниях: 1308 пациентов в фазе 2/3 клинических испытаний (923 пациента с инвазивным кандидозом / кандидозом, 355 пациентов с кандидозом полости рта / пищевода, 30 пациентов с инвазивный аспергиллез) и 257 пациентов в исследованиях фазы 1.
Профиль безопасности анидулафунгина основан на 840 пациентах с инвазивной кандидемией / кандидозом, получавших рекомендованную суточную дозу 100 мг в 9 исследованиях. Первоначально в 3 исследованиях (одно сравнительное против флуконазол, два не сравнительных препарата) Обследовано 204 пациента; Средняя продолжительность внутривенного лечения у этих пациентов составляла 13,5 дней (от 1 до 38 дней), а 119 пациентов получали анидулафунгин в течение ≥ 14 дней. В 6 других исследованиях (два сравнительных против каспофунгин и четыре не-сравнительных препарата) было обследовано 636 пациентов, в том числе 53 пациента с нейтропенией и 131 с инфекцией глубоких тканей; Средняя продолжительность внутривенного лечения пациентов с нейтропенией и пациентов с инфекцией глубоких тканей в этих исследованиях составляла 10,0 (от 1 до 42) и 14,0 (от 1 до 42) дней, соответственно. Побочные реакции, как правило, были легкой или умеренной степени тяжести и редко приводили к прекращению лечения.
Сообщалось о побочных реакциях, связанных с инфузией, во время лечения анидулафунгином в ходе клинических испытаний, как показано в таблице 1, таких как приливы, приливы, зуд, сыпь и крапивница.
Табличные побочные реакции
В таблице ниже представлены побочные реакции всех причин (термины MedDRA), наблюдаемые у 840 субъектов, получавших 100 мг анидулафунгина с соответствующей частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до
Таблица 1. Таблица побочных реакций
* См. Раздел 4.4.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. В «Приложении V». .
04.9 Передозировка
Как и при любой передозировке, следует использовать необходимые общие поддерживающие меры.
В случае передозировки могут возникнуть побочные реакции, перечисленные в разделе 4.8.
В клинических испытаниях однократная доза анидулафунгина 400 мг была случайно введена в качестве ударной дозы. О побочных реакциях не сообщалось. В исследовании с участием 10 здоровых добровольцев не наблюдалось ограничивающей дозу токсичности. мг в день; 3 из 10 субъектов сообщили о преходящем и бессимптомном повышении трансаминаз (≤ 3 x Верхний предел нормы (ВГН)).
ECALTA не поддается диализу.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противогрибковые средства для системного применения, другие противогрибковые средства для системного применения.
Код УВД: JO2AX06.
Механизм действия
Анидулафунгин представляет собой «полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный из продукта ферментации»Aspergillus nidulans.
Анидулафунгин избирательно ингибирует бета-D-глюкан-синтазу, фермент, обнаруженный в клетках грибов, но не в клетках млекопитающих. Это включает в себя «ингибирование образования бета-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. Анидулафунгин продемонстрировал« фунгицидную активность против Candida виды и «активность против областей активного роста клеток гиф» Aspergillus fumigatus.
мероприятия in vitro
Анидулафунгин проявил «активность» in vitro к C. albicans, C. glabrata, С. парапсилоз, C. krusei А также С. тропический. О клинической значимости этих данных см. «Клиническая эффективность и безопасность». Aspergillus fumigatus.
Изоляты с мутациями в горячих точках целевого гена были связаны с клиническими неудачами или новыми грибковыми инфекциями (прорвать). В большинстве клинических случаев применяется каспофунгин. Однако в экспериментах на животных эти мутации придают перекрестную устойчивость ко всем трем эхинокандинам, поэтому до тех пор, пока не будет получен дальнейший клинический опыт применения анидулафунгина, эти изоляты классифицируются как устойчивые к эхинокандинам.
Активность in vitro анидулафунгина против видов Candida это не единообразно. В частности, для С. парапсилоз МИК (минимальные ингибирующие концентрации) анидулафунгина выше, чем у других видов Candida. Европейский комитет по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам (EUCAST) определил стандартизированный метод тестирования видов на чувствительность к анидулафунгину. Candida а также соответствующие контрольные точки интерпретации.
Таблица 2. Точки останова EUCAST
1 С. парапсилоз проявляет внутреннее изменение в гене-мишени, что, вероятно, является механизмом, ответственным за более высокие МИК, чем у других видов Candida. В клинических исследованиях результаты применения анидулафунгина с С. парапсилоз однако использование эхинокандинов при кандидемии статистически не отличалось от других видов. С. парапсилоз это не может считаться терапией первого выбора
2 EUCAST не определил точки останова для анидулафунгина, не связанные с видами
мероприятия in vivo
Парентерально вводимый анидулафунгин был эффективен против видов Candida на моделях иммунокомпетентных и иммунодефицитных мышей и кроликов. Лечение анидулафунгином продлило выживаемость, а также уменьшило бремя Candida виды в соответствующем органе, при определении с интервалом от 24 до 96 часов с момента последней обработки.
Инфекции, изучаемые на лабораторных животных, включали диссеминированную инфекцию. C. albicans у кроликов с нейтропенией, инфекция пищевода / ротоглотки у кроликов с нейтропенией C. albicans устойчивые к флуконазолу и диссеминированной инфекции нейтропенические мыши с инфекциями C. glabrata устойчив к флуконазолу.
Клиническая эффективность и безопасность
Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза
Безопасность и эффективность анидулафунгина были оценены в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании фазы 3, проведенном в нескольких странах в основном у пациентов без нейтропении, с кандидемией и у ограниченного числа пациентов с глубоко укоренившимися инфекциями. Candida локализуются в тканях или связаны с образованием абсцессов. Пациенты с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом от Candida, или те, у кого есть инфекции от C. krusei, были специально исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы для получения анидулафунгина (200 мг внутривенной ударной дозы, затем 100 мг в день внутривенно) или флуконазола (800 мг внутривенной ударной дозы с последующим приемом 400 мг в день) и были стратифицированы по шкале APACHE II (≤ 20 и> 20). и в зависимости от наличия или отсутствия нейтропении. Продолжительность лечения составляла не менее 14 дней и не более 42 дней. Пациентам в обеих группах лечения было разрешено перейти на пероральный флуконазол после не менее 10 дней внутривенной терапии при условии, что они могли переносить пероральное лечение и у них не было лихорадки в течение не менее 24 часов, а более поздние посевы крови были отрицательными для Candida виды
Пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата и имевшие положительный посев на Candida видыиз обычно стерильного места до включения в исследование были включены в популяцию модифицированного намерения лечить (MITT). В первичном анализе эффективности (общий ответ в конце внутривенной терапии в популяциях MITT) анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в предварительном исследовании. определено двухэтапное статистическое сравнение (не неполноценность, а затем превосходство). Успешный общий ответ требовал клинического улучшения и микробиологического искоренения. Пациенты наблюдались в течение шести недель после завершения всей терапии.
Двести пятьдесят шесть пациентов в возрасте от 16 до 91 года были рандомизированы для лечения и получили как минимум одну дозу исследуемого препарата. Наиболее часто выделяемыми видами при базовом посещении были: C. albicans (63,8% анидулафунгина, 59,3% флуконазола), затем следует C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), С. парапсилоз (10,2%, 13,6%) e С. тропический (11,8%, 9,3%) - соответственно 20, 13 и 15 штаммов последних 3 видов в группе анидулафунгина. Большинство пациентов имели показатель APACHE II ≤ 20, и очень небольшое количество пациентов страдали нейтропенией.
Данные об эффективности, как общие, так и относящиеся к различным подгруппам, показаны ниже в таблице 3.
a Рассчитывается как анидулафунгин минус флуконазол.
б С сопутствующей кандидемией или без нее
c Внутрибрюшной
d Данные представлены для пациентов с одним патогеном на исходном уровне.
и 98,3% доверительные интервалы для множественных сравнений, сделанных в последующие моменты времени с помощью апостериорного анализа.
Показатели смертности в группах лечения анидулафунгином и флуконазолом показаны ниже в таблице 4:
Дополнительные данные у пациентов с нейтропенией
Эффективность анидулафунгина (200 мг внутривенной нагрузочной дозы с последующим введением 100 мг в день внутривенно) у взрослых пациентов с нейтропенией (определенная с абсолютным числом нейтрофилов ≤ 500 клеток / мм3, лейкоцитов ≤ 500 клеток / мм3 или исследователем, классифицированным как нейтропенический на исходном уровне) с микробиологически подтвержденный инвазивный кандидоз оценивался в объединенном анализе 5 проспективных исследований (1 сравнительное против каспофунгин и 4 открытых, несравнительных). Пациенты получали лечение не менее 14 дней. У клинически стабильных пациентов переход на пероральную терапию азолами разрешался по крайней мере через 5-10 дней лечения анидулафунгином. Всего в анализ было включено 46 пациентов. У большинства пациентов была только кандидемия (84,8%; 39/46). Патогены, наиболее часто выделяемые на исходном уровне, были С. тропический (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), С. парапсилоз (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) и C. glabrata (15,2%; 7/46). Общий процент успешных ответов в конце внутривенного лечения (первичная конечная точка) составлял 26/46 (56,5%), а в конце всех курсов лечения - 24/46 (52,2%). Смертность от всех причин до конца исследования (контрольный визит через 6 недель) составила 21/46 (45,7%).
Эффективность анидулафунгина у взрослых пациентов с нейтропенией (определяемых как имеющие абсолютное количество нейтрофилов ≤ 500 клеток / мм3 на исходном уровне) с инвазивным кандидозом оценивалась в проспективном контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании. Подходящие пациенты получали лечение анидулафунгином (200 мг внутривенная ударная доза, затем 100 мг в день внутривенно) или каспофунгин (70 мг внутривенная ударная доза, затем 50 мг в день внутривенно) (рандомизация 2: 1). Пациенты получали лечение в течение по крайней мере 14 дней.
У клинически стабильных пациентов переход на пероральную терапию азолами разрешался по крайней мере через 10 дней исследуемого лечения. В исследование были включены 14 пациентов с нейтропенией и микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (популяция MITT) (11 анидулафунгин, каспофунгин). У большинства пациентов была только кандидемия. Патогены, наиболее часто выделяемые на исходном уровне, были С. тропический (4 анидулафунгин, 0 каспофунгин), С.. парапсилоз (2 анидулафунгина, 1 каспофунгин), C. krusei (2 анидулафунгина, 1 каспофунгин) C. ciferrii (2 анидулафунгина, 0 каспофунгина). Общая частота успешного ответа в конце внутривенного лечения (первичная конечная точка) составила 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100%) для каспофунгина (разница -27,3, 95% ДИ: -80,9, 40,3); общая частота успешных ответов в конце всех курсов лечения составила 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/100%) для каспофунгина (разница -27,3, 95% ДИ: -80, 9, 40,3). Смертность от всех причин до 6-недельного контрольного визита для анидулафунгина (популяция MITT) составила 4/11 (36,4%) и 2/3 (66,7%) для каспофунгина.
Пациенты с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (популяция MITT) и нейтропенией были идентифицированы в «объединенном анализе 4 аналогичных открытых, несравнительных проспективных исследований. день внутривенно) оценивали у 35 взрослых пациентов с нейтропенией с абсолютным числом нейтрофилов ≤ 500 клеток / мм3 или у 22 пациентов с лейкоцитами ≤ 500 клеток / мм3 или у 13 пациентов, классифицированных исследователем как нейтропенические на исходном уровне. Пациенты получали лечение не менее 14 дней. У клинически стабильных пациентов переход на пероральную терапию азолами разрешался по крайней мере через 5-10 дней лечения анидулафунгином. У большинства пациентов была только кандидемия (85,7%). Патогены, наиболее часто выделяемые на исходном уровне, были С. тропический (12 пациентов), C. albicans (7 пациентов), C. glabrata (7 пациентов), C. krusei (7 пациентов) e С. парапсилоз (6 пациентов). Общий процент успешных ответов в конце внутривенного лечения (первичная конечная точка) составлял 18/35 (51,4%) и 16/35 (45,7%) в конце всех курсов лечения. Смертность от всех причин на 28-е сутки составила 10/35 (28,6%). Общий процент успешных ответов в конце внутривенного лечения и в конце всех курсов лечения составлял 7/13 (53,8%) для обоих из 13 пациентов, классифицированных исследователем как исходно нейтропенические.
Дополнительные данные у пациентов с инфекциями глубоких тканей
Эффективность анидулафунгина (200 мг внутривенной нагрузочной дозы с последующим введением 100 мг в день внутривенно) у взрослых пациентов с микробиологически подтвержденным кандидозом глубоких тканей оценивалась в объединенном анализе 5 проспективных исследований аналогичного дизайна (1 сравнительное и 4 открытых). Пациенты получали лечение не менее 14 дней. В 4 открытых исследованиях переход на пероральную терапию азолами разрешался по крайней мере через 5-10 дней лечения анидулафунгином. Всего в анализ были включены 129 пациентов. У 21 пациента (16,3%) была сопутствующая кандидемия. Средний балл по шкале APACHE II составил 14,9 (диапазон 2-44). Наиболее частыми очагами инфекции были брюшная полость (54,3%). 70/129), гепатобилиарный тракт (7,0%, 9/129), плевральная полость (5,4%, 7/129) и почки (3,1%, 4/129). Патогены, наиболее часто выделяемые из глубоких тканей на исходном уровне, были C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), С. тропический (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). В таблице 5 представлены данные об общем уровне успеха в конце внутривенного лечения (первичная конечная точка) и в конце всех курсов лечения, а также о смертности от всех причин до 6-недельного контрольного визита.
Общая успешная реакция определялась как клинический, так и микробиологический успех.
b EOIVT, конец внутривенного лечения; EOT, конец всего лечения
05.2 Фармакокинетические свойства
Общая характеристика фармакокинетики
Фармакокинетика анидулафунгина была охарактеризована у здоровых добровольцев, в особых группах населения и у пациентов. Низкая межсубъектная вариабельность наблюдалась при системном воздействии (коэффициент вариации? 25%). устойчивое состояние был достигнут в первые сутки после введения ударной дозы (удвоенной поддерживающей дозы).
Распределение
Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется быстрым периодом полувыведения (0,5-1 час) и объемом распределения 30-50 л, который аналогичен объему всей жидкости организма.
Анидулафунгин широко (> 99%) связывается с белками плазмы. Специфических исследований тканевого распределения анидулафунгина у людей не проводилось, поэтому нет информации о проникновении анидулафунгина в спинномозговую жидкость (CSF) и / или через гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация
Печеночный метаболизм анидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома P450. Маловероятно, что анидулафунгин окажет клинически значимое влияние на метаболизм лекарств, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.
Анидулафунгин превращается в результате медленного химического разложения при физиологических температурах и pH в пептид с открытой петлей, лишенный противогрибковой активности. Период полураспада разложения in vitro Анидулафунгина в физиологических условиях составляет около 24 часов. Продукт разомкнутого цикла in vivoвпоследствии он превращается в агенты, разлагающие пептиды, и выводится, главным образом, с желчью.
Устранение
Клиренс анидулафунгина составляет примерно 1 л / ч. Преобладающий период полувыведения анидулафунгина составляет приблизительно 24 часа, что характеризует большую часть профиля концентрация в плазме - время, и конечный период полувыведения 40-50 часов, который характеризует конечную фазу элиминации профиля.
В клиническом исследовании однократной дозы радиоактивно меченый (14C) анидулафунгин (≥ 88 мг) вводили здоровым добровольцам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы выводилось с фекалиями в течение 9 дней, и менее 10% дозы было извлечено в виде неизмененного лекарственного средства.Менее 1% введенной радиоактивной дозы было выведено с мочой, что указывает на незначительный почечный клиренс. Концентрации анидулафунгина упали ниже нижних пределов количественного определения через 6 дней после приема. Незначительные количества радиоактивного вещества, вызванного лекарственным средством, обнаруживаются в крови, моче и фекалиях через 8 недель. после администрации.
Линейность
Анидулафунгин демонстрирует линейную фармакокинетику в широком диапазоне разовых суточных доз (15–130 мг).
Особые группы пациентов
Пациенты с грибковыми инфекциями
Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями аналогична фармакокинетике, наблюдаемой у здоровых субъектов на основании популяционных фармакокинетических анализов. При ежедневном режиме дозирования 200/100 мг при скорости инфузии 1,1 мг / мин Cmax при устойчивое состояние минимальные и минимальные концентрации (Cmin) достигли 7 и 3 мг / л, соответственно, со средней AUC на уровне устойчивое состояние около 110 мг • ч / л.
Масса
Хотя вес был определен как источник вариабельности клиренса при популяционном фармакокинетическом анализе, вес имеет минимальное клиническое значение для фармакокинетики анидулафунгина.
Пол принадлежности
Концентрации анидулафунгина в плазме крови добровольцев мужского и женского пола были одинаковыми. В исследованиях, проведенных с участием пациентов с несколькими дозами, выведение препарата у мужчин было немного быстрее (примерно на 22%).
Пожилые граждане
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что медиана клиренса незначительно различалась между группой пожилых людей (возраст ≥ 65 лет, медиана CL = 1,07 л / ч) и группой лиц пожилого возраста (возраст
Гонка
Фармакокинетика анидулафунгина была сходной у субъектов европеоидной расы, чернокожего, азиатского и латиноамериканского происхождения.
ВИЧ-позитивность
Коррекция дозы у ВИЧ-инфицированных пациентов не требуется, независимо от сопутствующей антиретровирусной терапии.
Печеночная недостаточность
Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетику анидулафунгина исследовали у субъектов с печеночной недостаточностью по шкале Чайлд-Пью A, B или C. Концентрации анидулафунгина не увеличивались у субъектов с любой степенью печеночной недостаточности.
Хотя небольшое снижение AUC наблюдалось у пациентов с печеночной недостаточностью степени C по шкале Чайлд-Пью, это снижение было в пределах диапазона оценок популяции, наблюдаемых для здоровых субъектов.
Почечная недостаточность
Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (нормальная функция почек. Анидулафунгин не подвергается диализу и может вводиться независимо от того, когда проводится диализ.
Педиатрические пациенты
Фармакокинетика анидулафунгина после приема не менее 5 ежедневных доз была исследована у 24 детей с ослабленным иммунитетом (возраст 2-11 лет) и подростков (12-17 лет) с нейтропенией. В устойчивое состояние была достигнута в первый день после введения ударной дозы (в два раза превышающей поддерживающую дозу), а Cmax и AUCss при устойчивое состояние увеличивается пропорционально дозе. Системное воздействие после введения поддерживающей дозы 0,75 мг и 1,5 мг / кг / день в этой популяции было сравнимо с таковым, наблюдаемым у взрослых после введения 50 и 100 мг / день, соответственно. Оба режима дозирования хорошо переносились этими пациентами.
05.3 Доклинические данные по безопасности
В трехмесячных исследованиях доказательства токсичности для печени, включая повышение уровня ферментов и морфологические изменения, наблюдались как у крыс, так и у обезьян, получавших дозы, в 4-6 раз превышающие ожидаемые клинические терапевтические воздействия. Исследования генотоксичности in vitro А также in vivo с анидулафунгином не выявили генотоксического потенциала. Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала анидулафунгина.
Введение анидулафунгина крысам не оказало влияния на репродуктивную функцию, включая фертильность у самцов и самок.
Анидулафунгин проникал через плацентарный барьер у крыс и обнаруживался в плазме плода.
Исследования эмбрионального развития плода проводились с дозами от 0,2 до 2 раз (крысы) и от 1 до 4 раз (кролики) от предложенной терапевтической поддерживающей дозы 100 мг / день. Анидулафунгин не оказывал токсического воздействия на развитие у крыс, испытанных в максимальной дозе. Эффекты развития, наблюдаемые у кроликов (незначительное снижение массы тела), проявлялись только при максимальной испытанной дозе, которая также вызывала токсичность для матери.
Концентрация анидулафунгина в головном мозге была низкой (соотношение мозг / плазма приблизительно 0,2) у неинфицированных взрослых и новорожденных крыс после однократной дозы. Однако концентрации в мозге у неинфицированных новорожденных крыс увеличивались после 5 ежедневных доз (соотношение мозг / плазма приблизительно 0,7). В исследованиях множественных доз на кроликах с диссеминированным кандидозом и на мышах с инфекцией ЦНС, вызванной Candida, анидулафунгин снижает грибковую нагрузку на мозг.
Крыс лечили тремя дозами анидулафунгина и анестезировали в течение одного часа, используя комбинацию кетамина и ксилазина. Крысы в группе с более высокой дозой сообщали о связанных с инфузией реакциях, которые усугублялись анестезией. Крысы в группе со средней дозой сообщали о подобных реакциях, но только после введения анестезии.
Не сообщалось о побочных реакциях у животных, получавших более низкую дозу в присутствии или в отсутствие анестезии, а в группе со средней дозой в отсутствие анестезии не возникало никаких реакций, связанных с инфузией.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Фруктоза
Маннитол
Полисорбат 80
Винная кислота
Гидроксид натрия (для регулирования pH)
Соляная кислота (для регулирования pH)
06.2 Несовместимость
Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими препаратами, кроме упомянутых в разделе 6.6.
06.3 Срок действия
3 года.
Допускаются температурные отклонения на 96 часов до 25 ° C, и порошок может быть возвращен в условия хранения в холодильнике.
Восстановленный раствор:
Восстановленный раствор можно хранить при температуре до 25 ° C до 24 часов.
Химико-физическая стабильность используемого восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 24 часов при 25 ° C.
С микробиологической точки зрения, соблюдая оптимальные асептические условия, восстановленный раствор можно использовать до 24 часов спустя, если хранить при 25 ° C.
Раствор для инфузий:
Раствор для инфузий можно хранить при 25 ° C в течение 48 часов или хранить в замороженном виде не менее 72 часов.
Физико-химическая стабильность используемого инфузионного раствора была продемонстрирована в течение 48 часов при 25 ° C.
С микробиологической точки зрения при соблюдении оптимальных асептических условий инфузионный раствор можно использовать в течение 48 часов после приготовления при хранении при 25 ° C.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить в холодильнике (2-8 ° C).
Условия хранения после восстановления и разведения лекарственного средства см. В разделе 6.3.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Стеклянный флакон типа I на 30 мл с эластомерной пробкой (бутилкаучук с инертным полимерным покрытием на поверхности, контактирующей с продуктом, и со смазкой на верхней поверхности для облегчения производства) и алюминиевым уплотнением с откидной крышкой.
В упаковке 1 флакон.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Специальных инструкций по утилизации нет.
ЭКАЛТА необходимо разбавить водой для инъекций, а затем разбавить раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций с глюкозой 50 мг / мл (5%) ТОЛЬКО для инфузий. Совместимость восстановленного ЭКАЛТА с внутривенными веществами, добавками или лекарственными средствами, кроме хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) или глюкозы 50 мг / мл (5%), не установлена.
Восстановление
Каждый флакон в асептических условиях необходимо разбавить 30 мл воды для инъекций, чтобы получить концентрацию 3,33 мг / мл. Время восстановления может длиться до 5 минут. После последующего разбавления раствор следует выбросить, если обнаружено присутствие частиц или изменение цвета.
Разведение и настой
Содержимое восстановленного флакона следует в асептических условиях перенести во внутривенный мешок (или флакон), содержащий хлорид натрия для инфузий 9 мг / мл (0,9%) или глюкозу для инфузий 50 мг / мл 5%), чтобы получить концентрацию анидулафунгина 0,77 мг / мл. В таблице ниже указаны объемы, необходимые для каждой дозы.
Требования к разбавлению для введения ECALTA
А Натрия хлорид для инфузий 9 мг / мл (0,9%) или глюкоза для инфузий 50 мг / мл (5%)
B Концентрация раствора для инфузий 0,77 мг / мл.
Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг / мин (эквивалент 1,4 мл / мин при восстановлении и разбавлении в соответствии с инструкциями) (см. Разделы 4.2, 4.4 и 4.8).
Если позволяют раствор и контейнер, парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально осмотреть на предмет наличия частиц или обесцвечивания. Если обнаружено присутствие частиц или обесцвечивание, раствор необходимо выбросить.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Pfizer Limited
Рамсгейт-роуд, Сэндвич
Кент, CT13 9NJ, Великобритания.
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/07/416/002
038382026
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 20 сентября 2007 г.
Дата последнего обновления: 23 августа 2012 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
26 августа 2014 г.
---consigli-e-controindicazioni.jpg)
