Активные ингредиенты: Циклофосфамид
Эндоксан Бакстер 50 мг таблетки, покрытые оболочкой
Эндоксан Бакстер 200 мг Порошок для раствора для инъекций
Эндоксан Бакстер 500 мг Порошок для раствора для инъекций
Эндоксан Бакстер 1 г Порошок для раствора для инъекций
Почему используется Эндоксан Бакстер? Для чего это?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КАТЕГОРИЯ
Противоопухолевые препараты, аналоги азотистого иприта
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ
Цитостатическое лечение
Противопоказания Когда нельзя применять Эндоксан Бакстер
Эндоксан Бакстер нельзя назначать пациентам с:
- гиперчувствительность к действующему веществу, его метаболитам или любому из вспомогательных веществ
- тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, прошедших предварительную терапию цитотоксическими агентами и / или лучевую терапию),
- воспаление мочевого пузыря (цистит),
- препятствие оттоку мочи,
- текущие инфекции,
- во время беременности и кормления грудью.
Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Эндоксана Бакстера
Факторы риска токсичности циклофосфамида и их последствия, описанные в этом и других разделах, могут составлять противопоказания, если лекарственный препарат не используется для лечения опасных для жизни состояний. В этих ситуациях необходима индивидуальная оценка ожидаемого соотношения польза / риск.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Токсичность почек и мочевыводящих путей
- Сообщалось о геморрагическом цистите, пиелите, уретрите и гематурии во время терапии циклофосфамидом. Также могут развиваться изъязвления / некроз мочевого пузыря, фиброз / контрактура и вторичные опухоли.
- Уротоксичность может потребовать прекращения лечения.
- В случае фиброза, кровотечения или вторичных опухолей может потребоваться цистэктомия.
- Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.
- Уротоксичность может проявляться как при краткосрочном, так и при долгосрочном лечении циклофосфамидом. Сообщалось о геморрагическом цистите после однократного приема циклофосфамида.
- Последующая или сопутствующая лучевая терапия или лечение бусульфаном могут увеличить риск геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом.
- Обычно цистит изначально бесплоден, но может произойти вторичная микробная колонизация.
- Перед началом терапии необходимо устранить или скорректировать эфферентные обструкции мочевыводящих путей, цистит и инфекции.
- Адекватная терапия уромитексаном (МНН: месна) или сильная гидратация могут значительно снизить частоту и тяжесть токсичности мочевого пузыря. Убедитесь, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через регулярные промежутки времени.
- Если во время лечения Эндоксаном Бакстером возникает цистит, связанный с микро- или макрогематурией, следует прекратить терапию Эндоксаном Бакстером до нормализации состояния. Обычно это происходит через несколько дней после прекращения приема лекарства, но цистит также может сохраняться.
- В случае тяжелого геморрагического цистита лечение Эндоксаном Бакстером, как правило, следует прекратить.
- Циклофосфамид также был связан с нефротоксичностью, включая некроз канальцев.
- Сообщалось о гипонатриемии, связанной с повышением общего содержания воды в организме, острой водной интоксикацией и SIADH-подобным синдромом (синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона) при приеме циклофосфамида. Сообщалось также о летальных исходах.
- Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения Эндоксаном Бакстером на предмет наличия эритроцитов и других признаков уро / нефротоксичности (см. Также «Рекомендации по корректировке дозировки для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью» в разделе «Доза, метод и время администрации »).
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
В целом, Эндоксан Бакстер, как и все другие цитостатики, следует использовать с особой осторожностью у слабых или пожилых людей, а также у пациентов, которые ранее подвергались лучевой терапии.
Также следует внимательно наблюдать за людьми с ослабленной иммунной системой, например, с сахарным диабетом, хроническим заболеванием печени или почек.
- Лечение циклофосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа.
- Ожидается тяжелая миелосупрессия, особенно у пациентов, которые ранее проходили химиотерапию и / или лучевую терапию, или у пациентов с нарушением функции почек.
- Миелосупрессия, вызванная циклофосфамидом, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском кровотечения) и анемию.
- Тяжелая иммуносупрессия привела к тяжелым инфекциям, иногда со смертельным исходом. Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, зарегистрированные при применении циклофосфамида, включают пневмонию и другие инфекции бактериального, грибкового, вирусного, протозойного и паразитарного происхождения.
- Скрытые инфекции можно реактивировать. Сообщалось о реактивации при различных инфекциях бактериального, грибкового, вирусного, протозойного и паразитарного происхождения.
- Инфекции необходимо лечить соответствующим образом.
- По усмотрению лечащего врача в некоторых случаях нейтропении может быть показана антимикробная профилактика.
- В случае нейтропенической лихорадки и / или лейкопении в качестве профилактики следует назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты.
- При необходимости циклофосфамид следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.
- Лечение циклофосфамидом может быть не показано, его следует прекратить или снизить дозу для пациентов, у которых есть или развивается тяжелая инфекция.
- Теоретически уменьшение количества клеток периферической крови и тромбоцитов, а также время, необходимое для восстановления, тем больше, чем выше дозировка.
- Самый низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается через 1-2 недели после начала лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а показатели крови обычно нормализуются примерно через 20 дней.
- Поэтому желательно, чтобы во время лечения все пациенты выполняли тщательный гематологический контроль с регулярным выполнением анализа крови. o Перед каждым введением и через соответствующие интервалы, при необходимости каждый день, следует проверять количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также значения гемоглобина. o Проверки лейкоцитов необходимо проводить регулярно во время лечения, с интервалами 5-7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество падает ниже 3000 / мм3 (также см. параграф «Доза, метод и время введения» ).
- За исключением случаев крайней необходимости, Эндоксан Бакстер не следует назначать пациентам с количеством лейкоцитов ниже 2500 / мкл и / или тромбоцитами ниже 50 000 / мкл.
- Также рекомендуется регулярный контроль осадка мочи на наличие эритроцитов.
Кардиотоксичность, применение у пациентов с сердечными заболеваниями
- Сообщалось о миокардите и миопикардите во время лечения циклофосфамидом, которые могут сопровождаться значительным выпотом в перикард и тампонадой сердца и приводили к тяжелой, иногда со смертельным исходом, застойной сердечной недостаточности.
- Гистопатологическое исследование показало, в основном, геморрагический миокардит. Гемоперикард возник как вторичный эффект геморрагического миокардита и некроза миокарда.
- Острая сердечная токсичность наблюдалась при однократной дозе циклофосфамида менее 20 мг / кг.
- После воздействия схем лечения, включая циклофосфамид, у пациентов с другими симптомами кардиотоксичности или без них были зарегистрированы наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелое удлинение интервала QT, связанное с желудочковой тахиаритмией).
- Было продемонстрировано, что использование высоких доз циклофосфамида у пациентов пожилого возраста и у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию в области сердца и / или сопутствующее лечение антрациклинами и пентостатином или другими кардиотоксическими агентами (см. Раздел 4.5). может усилить кардиотоксический эффект Эндоксана Бакстера. В этом контексте необходимо будет регулярно проверять уровень электролитов и уделять особое внимание пациентам с «сердечными заболеваниями в анамнезе».
Легочная токсичность
- Сообщалось о пневмонии и легочном фиброзе одновременно с лечением циклофосфамидом или после него. Сообщалось также о легочных веноокклюзионных заболеваниях и других формах легочной токсичности. Сообщалось о легочной токсичности, приводящей к дыхательной недостаточности.
- В то время как частота легочной токсичности, связанной с циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов плохой.
- Позднее начало пневмонии (более 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом), по-видимому, связано с особенно высокой смертностью. Пневмония также может возникнуть спустя годы после лечения циклофосфамидом.
- Сообщалось об острой легочной токсичности после однократного приема циклофосфамида.
Вторичные опухоли
- Как и в случае цитостатической терапии в целом, лечение циклофосфамидом также сопряжено с риском вторичных опухолей и их предшественников в качестве поздних последствий.
- Повышает риск развития рака мочевыводящих путей, а также миелодиспластических изменений, которые частично переходят в острый лейкоз. Другие виды рака, о которых сообщалось после лечения циклофосфамидом или циклофосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.
- В некоторых случаях вторичный рак развивался через несколько лет после прекращения лечения циклофосфамидом. Сообщалось также об опухолях после внутриутробного воздействия.
- Риск рака мочевого пузыря можно значительно снизить, предотвратив геморрагический цистит.
Веноокклюзионная патология печени
- Сообщалось о веноокклюзионных заболеваниях печени (VOLD) у пациентов, получавших циклофосфамид.
- .. Циторедуктивное лечение при подготовке к трансплантации костного мозга, которое состоит из циклофосфамида в сочетании с комплексным облучением, бусульфаном или другими агентами, было определено как основной фактор риска развития VOLD (см. Раздел 4.5). После циторедуктивной терапии клинический синдром развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется быстрым увеличением веса, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией / желтухой.
- Однако сообщалось о постепенном развитии VOLD у пациентов, длительное время получавших низкие дозы иммунодепрессанта циклофосфамида.
- Как осложнение ВОЛД может развиться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе при VOLD, ассоциированном с циклофосфамидом.
- Факторы риска, которые предрасполагают пациента к развитию VOLD при высоких дозах циторедуктивной терапии, включают: o ранее существовавшие нарушения функции печени o лучевая терапия брюшной полости и низкие показатели эффективности.
Генотоксичность
- Эндоксан Бакстер генотоксичен и мутагенен как для мужских, так и для женских соматических и половых клеток. Поэтому женщинам следует избегать беременности, а мужчинам следует избегать зачатия детей при приеме Эндоксана Бакстера.
- Мужчинам следует избегать зачатия детей в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
- Исследования на животных показывают, что воздействие ооцитов во время развития фолликулов может снизить частоту имплантации и небезопасных беременностей, а также повысить риск пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае оплодотворения или беременности. Добровольно после прекращения лечения циклофосфамидом Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может превышать 12 месяцев.
- Сексуально активным мужчинам и женщинам в этот период необходимо будет использовать эффективные методы контрацепции. См. Также раздел 4.6.
Влияние на фертильность
- Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызвать бесплодие у обоих полов.
- Развитие бесплодия, по-видимому, зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции гонад во время лечения.
- У некоторых пациентов стерильность, вызванная циклофосфамидом, может быть необратимой.
Пациенты женского пола
- Преходящая или постоянная аменорея, связанная со снижением секреции эстрогена и повышением секреции гонадотропинов, развивается у значительной части женщин, получавших циклофосфамид.
- В частности, у более зрелых женщин аменорея может быть постоянной.
- Сообщалось также об олигоменорее в связи с лечением циклофосфамидом.
- У девочек, получавших циклофосфамид в препубертатном возрасте, вторичные половые признаки обычно развиваются нормально, и у них регулярные циклы.
- Девочки, получавшие циклофосфамид в препубертатном возрасте, впоследствии забеременели.
- Девочки, получавшие циклофосфамид, которые сохранили функцию яичников после прекращения лечения, имеют более высокий риск развития преждевременной менопаузы (прерывание цикла до 40 лет).
Пациенты мужского пола
- У мужчин, получавших циклофосфамид, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина, но нормальной секрецией тестостерона.
- У этих пациентов сексуальная потенция и либидо, как правило, не нарушены.
- У мальчиков, получавших циклофосфамид в препубертатном возрасте, в норме могут развиваться вторичные половые признаки, но может развиться олигоспермия или азооспермия.
- Атрофия яичек может быть различной степени.
- Азооспермия, вызванная циклофосфамидом, у некоторых пациентов обратима, хотя обратимость может не наступить в течение нескольких лет после прекращения терапии.
- Мужчины, которых циклофосфамид сделал временно бесплодными, позже зачали детей.
- Поскольку лечение Эндоксаном Бакстером может увеличить риск постоянного бесплодия у мужчин, мужчин следует проинформировать о хранении спермы до начала лечения.
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими агентами
- Сообщалось об анафилактических реакциях, в том числе со смертельным исходом, при приеме циклофосфамида.
- Сообщалось о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами.
Нарушение процесса заживления ран
- Циклофосфамид может мешать нормальному процессу заживления ран.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Алопеция
- Сообщалось об алопеции, которая может возникать чаще при увеличении дозировки.
- Алопеция может прогрессировать до облысения.
- Волосы должны расти снова после лечения лекарством или даже во время лечения, хотя они могут отличаться по текстуре и цвету.
Тошнота и рвота
- Введение циклофосфамида может вызвать тошноту и рвоту.
- Следует принять во внимание текущие рекомендации. об использовании противорвотных средств для профилактики и уменьшения тошноты и рвоты.
- Алкоголь может усиливать рвотные эффекты и тошноту, вызываемую циклофосфамидом; по этим причинам следует избегать употребления алкоголя у пациентов, принимающих циклофосфамид.
Стоматит
- Введение циклофосфамида может вызвать стоматит (оральный мукозит).
- Следует принимать во внимание текущие рекомендации по профилактике и лечению стоматита.
- Обратите особое внимание на гигиену полости рта, чтобы снизить частоту стоматита.
Паравенозное введение
- Поскольку цитостатический эффект Эндоксана Бакстера проявляется после его активации, которая происходит в основном в печени, существует лишь минимальный риск повреждения тканей при случайном паравенозном введении.
Примечание:
В случае случайного введения с помощью паравенозной инъекции немедленно прекратите инфузию, аспирируйте жидкость, перенесенную с применением канюли, и примите другие соответствующие меры, например, промойте область физиологическим раствором и обездвиживайте конечность. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью, особенно в тяжелой форме, снижение почечной элиминации может привести к увеличению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме. Это может привести к повышенной токсичности, и это следует учитывать при определении дозировки для этого типа пациентов. См. Также раздел 4.2.
Использование у пациентов с печеночной недостаточностью
Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со снижением активации циклофосфамида. Это может изменить эффективность терапии циклофосфамидом и должно приниматься во внимание при определении дозировки и интерпретации реакции на выбранную дозу. Злоупотребление алкоголем может увеличить риск развития дисфункции печени.
Использование у пациентов с адреналэктомией
Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться повышенная доза замещения кортикоидов, если они подвергаются стрессу, вызванному токсичностью цитостатиков, включая циклофосфамид.
Диагностические исследования
У пациентов с диабетом необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови, чтобы иметь возможность быстро адаптировать противодиабетическую терапию (см. Также параграф «Взаимодействие»).
Взаимодействие Какие лекарства или продукты могут изменить действие Эндоксана Бакстера
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы недавно принимали какие-либо другие лекарства, даже те, которые не отпускаются без рецепта.
Сопутствующее или последующее запланированное введение других веществ или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсических эффектов (из-за фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательного индивидуального рассмотрения ожидаемых преимуществ и рисков. Пациенты, получающие такие комбинации, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов токсичности и, таким образом, позволять оперативное вмешательство. Пациенты, получающие циклофосфамид и агенты, снижающие его активацию, должны находиться под наблюдением на предмет потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости корректировки дозировки.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов
При одновременном применении аллопуринола или гидрохлоротиазида может усиливаться гипогликемический эффект сульфонилмочевины, а также миелосупрессивное действие.
Сниженная активация циклофосфамида может изменить эффективность лечения циклофосфамидом. Вещества, замедляющие активацию циклофосфамида, включают:
- Openspitant
- Бупропион
- Бусульфан: введение высоких доз Эндоксана Бакстера в течение 24 часов после лечения высокими дозами бусульфана может привести к снижению клиренса и «увеличению периода полувыведения» циклофосфамида.
- Ципрофлоксацин: прием антибиотиков на основе фторхинолонов (таких как ципрофлоксацин) до начала лечения Эндоксаном Бакстером (особенно в случае кондиционирования перед трансплантацией костного мозга) может снизить эффективность Эндоксана Бакстера и, следовательно, вызвать ухудшение самочувствия. первичная патология.
- Хлорамфеникол: одновременный прием хлорамфеникола приводит к длительному снижению вдвое циклофосфамида и замедлению метаболизма.
- Флуконазол, итраконазол: известно, что азольные противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол) ингибируют метаболизирующую активность циклофосфамида цитохромом P450. У пациентов, получавших итраконазол, наблюдалось повышенное воздействие токсичных метаболитов эндоксана Бакстера.
- Прасугрель
- Сульфаниламиды
- Тиотепа: сильное ингибирование биоактивации циклофосфамида тиотепой наблюдалось в режимах химиотерапии с высокими дозами при введении за один час до эндоксана Бакстера. Последовательность и время введения этих двух агентов могут иметь решающее значение.
Повышение концентрации цитотоксических метаболитов может происходить при:
- Аллопуринол
- Хлоралгидрат
- Циметидин
- Дисульфирам
- Глицеральдегид
- Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов (например, ферменты цитохрома P450): следует учитывать потенциальную индукцию печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предшествующего или сопутствующего лечения веществами, которые, как известно, вызывают повышенную активность таких ферментов, как рифампицин. , фенобарбитал, карбамазепин, бензодиазепины, фентоин, зверобой и кортикостероиды.
- Ингибиторы протеазы: одновременный прием ингибиторов протеазы может увеличивать концентрацию цитотоксических метаболитов. У пациентов, которым вводили циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), лечение ингибиторами протеазы было связано с более высокой частотой инфекций и нейтропении, чем при лечении использование лечения на основе ННИОТ.
- Ондансетрон: фармакокинетические взаимодействия были обнаружены между ондансетроном и эндоксаном Бакстером (в высоких дозах), что привело к снижению AUC (площадь под кривой) для циклофосфамида.
Поскольку грейпфрут содержит соединение, способное ингибировать активацию циклофосфамида и, следовательно, его эффективность, пациенту не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестными механизмами, влияющими на использование циклофосфамида
Комбинация или последующее использование циклофосфамида и других агентов с аналогичной токсичностью может вызвать комбинированные (серьезные) токсические эффекты.
Повышение гематотоксичности и / или иммуносупрессии может быть результатом сочетания эффектов циклофосфамида и, например:
- Ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению.
- Натализумаб
- Паклитаксел: сообщалось об усилении гематотоксичности при введении циклофосфамида после инфузии паклитаксела.
- Диуретики на основе тиазида или зидовудина
Повышенная кардиотоксичность может быть результатом сочетания эффектов циклофосфамида и, например:
- Антрациклины
- Пентостатин
- Цитарабин - прием высоких доз Эндоксана Бакстера и цитарабина в один и тот же день, следовательно, в очень ограниченный промежуток времени, может привести к усилению кардиотоксического эффекта, учитывая, что каждое вещество уже само по себе является кардиотоксичным.
- Лучевая терапия в области сердца.
- Трастузумаб
Повышение легочной токсичности может быть результатом сочетания эффектов циклофосфамида и, например:
- Амиодарон
- G-CSF или GM-CSF (гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор): отчеты свидетельствуют о повышенном риске легочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, получающих химиотерапию цитотоксиками, в том числе Endoxan Baxter и G-CSF или GM-CSF.
Повышение нефротоксичности может быть результатом сочетания эффектов циклофосфамида и, например:
- Амфотерицин B
- Индометацин: Одновременный прием индометацина следует проводить с особой осторожностью, так как острая водная интоксикация выявлена в единичном случае.
Увеличение других токсичностей:
- Азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени). Бусульфан: повышенная частота веноокклюзионных заболеваний и мукозитов.
- Ингибиторы протеазы: повышенная частота мукозитов.
Другие взаимодействия:
- Алкоголь: снижение противоопухолевой активности наблюдалось у животных с раком, когда этанол (алкоголь) принимался одновременно с низкими пероральными дозами циклофосфамида. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвотные эффекты и тошноту, вызванные циклофосфамидом.
- Этанерцепт: у пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартному лечению циклофосфамидом было связано с более высокой частотой некожных солидных опухолей.
- Метронидазол: у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол, наблюдалась острая энцефалопатия. Причинная связь неясна. В исследовании на животных комбинация циклофосфамида и метронидазола была связана с повышенной токсичностью циклофосфамида.
- Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и / или действие других лекарственных средств
- Бупропион: метаболизм циклофосфамида с помощью CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.
- Кумарины: у пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось как об увеличении, так и об уменьшении эффекта варфарина.
- Циклоспорины: у пациентов, получавших комбинацию эндоксана бакстера и циклоспорина, была обнаружена более низкая сывороточная концентрация циклоспорина, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Взаимодействие может привести к увеличению числа реакций отторжения.
- Деполяризующие миорелаксанты: при одновременном применении деполяризующих миорелаксантов (например, галогенидов сукцинилхолина) может возникнуть длительное «апноэ, вызванное» значительным и стойким ингибированием активности холинэстеразы. Если пациента лечили циклофосфамидом в течение 10 дней после «общей анестезии», следует посоветоваться с анестезиологом ".
- Дигоксин, β-ацетилдигоксин: Сообщалось, что цитостатическое лечение ухудшает кишечную абсорбцию дигоксина и таблеток β-ацетилдигоксина.
- Вакцины: поскольку циклофосфамид обладает иммунодепрессивным действием, у пациента может наблюдаться пониженная реакция на сопутствующие вакцинации; вакцинация активными вакцинами может быть связана с инфекцией, вызванной вакциной.
- Верапамил: сообщалось, что лечение цитостатиками ухудшает кишечную абсорбцию перорального верапамила.
Предупреждения Важно знать, что:
Фертильность, беременность и кормление грудью
Перед тем, как принимать какие-либо лекарства, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- Следует учитывать возможное прохождение Endoxan Baxter через материнскую плаценту. Лечение циклофосфамидом может вызвать отклонения генотипа у мужчин и женщин.
- Если есть какие-либо риски для жизни пациентки в течение первого триместра беременности, абсолютно необходимо обратиться к врачу, чтобы прервать беременность.
- Сообщалось о пороках развития у детей, рожденных от матерей, получавших циклофосфамид в течение первого триместра беременности. Однако также сообщалось о детях без пороков развития, рожденных женщинами, подвергшимися воздействию в течение первого триместра.
- После первого триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжить беременность, химиотерапия может быть использована после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске тератогенных эффектов.
- Внутриутробное воздействие циклофосфамида может вызвать прерывание беременности, задержку роста плода и фетотоксические эффекты у новорожденного, включая лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.
- Во время лечения Эндоксаном Бакстером и в течение 6 месяцев после окончания лечения женщинам следует избегать беременности, а мужчинам следует избегать зачатия детей.
- Результаты исследований на животных показывают, что повышенный риск прерывания беременности и пороков развития может сохраняться после прекращения приема циклофосфамида до тех пор, пока есть ооциты / фолликулы, подвергшиеся воздействию циклофосфамида на любой из стадий созревания.
- Если циклофосфамид используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема этого лекарства или после прекращения лечения, пациентку следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.
- Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, матери не должны кормить грудью во время терапии. Сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, низком гемоглобине и диарее у грудных детей женщин, получающих циклофосфамид.
- Мужчин, которые будут лечить Эндоксан Бакстер, нужно будет проинформировать о хранении спермы до начала лечения.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Из-за возможности возникновения побочных эффектов в результате приема циклофосфамида, например тошноты, рвоты, головокружения, нечеткости зрения и ухудшения зрения, которые могут ухудшить способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами, врачу необходимо будет принять индивидуальное решение относительно способности пациента. пациент для вождения транспортных средств или работы с механизмами
Важная информация о некоторых ингредиентах
Таблетки содержат лактозу и сахарозу, поэтому в случае выявления непереносимости сахаров перед приемом препарата обратитесь к врачу.
Дозировка и способ применения Как применять Эндоксан Бакстер: Дозировка
- Эндоксан Бакстер должен назначаться только медицинским персоналом, имеющим опыт онкологии.
- Лечение обычно начинается с внутривенных инъекций. Если последнее невозможно, Эндоксан Бакстер можно вводить внутримышечно. В особых случаях возможно внутриплевральное, внутрибрюшинное или in situ введение. Для длительного лечения или для поддерживающей дозовой терапии после регресса симптомов рекомендуется пероральное введение.
- Активация циклофосфамида требует метаболизма в печени, поэтому его предпочтительно вводить перорально или внутривенно.
Парентеральное применение
- Лекарственные средства, предназначенные для парентерального применения, перед введением следует визуально осмотреть на предмет наличия твердых частиц и изменения цвета раствора, если это позволяют раствор и контейнер.
- Предпочтительно внутривенное введение в виде инфузии.
- Чтобы снизить вероятность побочных реакций, которые могут быть связаны со скоростью введения (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, воспаление кожи головы), лекарственный препарат следует вводить или вводить очень медленно. Кроме того, продолжительность инфузии должна соответствовать объему и типу вводимого транспортного раствора.
- При непосредственном введении раствор Эндоксана Бакстера необходимо восстановить физиологическим раствором (0,9% хлорида натрия). Чтобы приготовить раствор для инъекций, следуйте инструкциям, приведенным в разделе 6.6.
- Перед парентеральным введением лекарственное средство необходимо полностью растворить.
Дозировка должна быть адаптирована к потребностям каждого отдельного пациента с учетом общих реакций и картины крови. Если не указано иное, рекомендуются следующие дозировки:
а) непрерывное лечение: 3-6 мг / кг массы тела (что эквивалентно 120-240 мг / м2 поверхности тела) внутривенно;
б) терапия с интервалом 2-5 дней: 10-15 мг / кг массы тела (что эквивалентно 400-600 мг / м2 поверхности тела) внутривенно. ;
c) 10-20-дневная интервальная терапия: от 20 до 40 мг / кг массы тела (что эквивалентно 800-1600 мг / м2 площади поверхности тела) внутривенно.
Продолжительность терапии и интервалы между одним введением и другим будут зависеть от показаний, от онкологических препаратов, которые могут быть связаны с циклофосфамидом, от общего состояния пациента, от лабораторных параметров, в частности от анализа крови.
Для поддерживающей терапии назначают 50-200 мг в сутки (1-4 таблетки, покрытые оболочкой), при необходимости можно назначать более высокие дозы.
Во время или сразу после приема внутрь следует принимать или вводить достаточное количество жидкости для стимуляции диуреза, чтобы снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. Поэтому лекарственный препарат предпочтительно принимать утром. Важно обеспечить предоставление пациенту водой.Регулярное опорожнение мочевого пузыря.
Указанные выше дозировки в основном относятся к лечению, в котором активное вещество циклофосфамид используется в качестве монотерапии. Если Эндоксан Бакстер комбинируется с другими цитостатиками аналогичной токсичности, может потребоваться уменьшение дозировки или увеличение интервалов.
Можно ожидать, что использование агентов, стимулирующих кроветворение (колониестимулирующих факторов и агентов, стимулирующих эритропоэз), снизит риск миелосупрессивных осложнений и / или поможет облегчить дозирование по расписанию.
Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией
Рекомендации по корректировке дозировки у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью
- Тяжелая печеночная или почечная недостаточность требует уменьшения дозировки.
- Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со снижением активации циклофосфамида. Это может изменить эффективность терапии циклофосфамидом и должно приниматься во внимание при определении дозировки и интерпретации реакции на выбранную дозу.
- У пациентов с почечной недостаточностью, особенно в тяжелой форме, снижение почечной элиминации может привести к повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышенной токсичности, и это следует учитывать при определении дозировки для этого типа пациентов.
- Снижение на 25% рекомендуется для значений билирубина в сыворотке от 3,1 до 5 мг / 100 мл и снижение на 50% для скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл / мин.
- Циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут быть различия в клиренсе в зависимости от типа используемого метода диализа. У пациентов, которым требуется диализ, следует выдерживать значительный интервал между введением циклофосфамида и сеансом диализа.
Пожилые граждане
- У пожилых людей мониторинг токсичности и необходимость корректировки дозировки должны отражать более высокую частоту патологий печени, почек, сердца или других органов и сопутствующее присутствие других заболеваний или терапию другими лекарственными препаратами.
Умение обращаться
- Обработка и подготовка циклофосфамида всегда должны выполняться в соответствии с действующими руководящими принципами по безопасному обращению с цитотоксическими агентами.
- Покрытие таблеток предотвращает прямой контакт с активным ингредиентом людей, которые с ними работают. Чтобы предотвратить непреднамеренное воздействие действующего вещества на третьих лиц, нельзя разделять или измельчать таблетки.
Приготовление раствора для инъекций:
Эндоксан Бакстер для внутривенного применения готовится в стеклянных флаконах III типа. Для приготовления раствора для инъекций к сухому порошку необходимо добавить следующее количество физиологического раствора (натрия хлорида 0,9%):
Перед парентеральным введением вещество необходимо полностью растворить.
Вещество легко растворяется, если флаконы после добавления растворителя (физиологического раствора) энергично встряхивать в течение половины или одной минуты.
Если вещество не растворяется сразу, не оставляя следов, рекомендуется дать раствору постоять несколько минут, пока он не станет прозрачным. Введение растворителя в бутылку создает избыточное давление, которого можно избежать, введя вторую стерильную иглу в резиновую пробку, чтобы воздух выходил из бутылки.
Циклофосфамид, восстановленный в воде, является гипотоническим и не должен вводиться напрямую.
При инфузии циклофосфамид можно восстановить путем добавления стерильной воды и вливания в рекомендуемые растворы для внутривенного введения.
Лекарственное средство совместимо со следующими растворами для инфузий: раствором хлорида натрия, раствором глюкозы, раствором хлорида натрия и глюкозы, раствором хлорида натрия и калия, раствором хлорида калия и раствором глюкозы.
Раствор следует ввести как можно скорее после приготовления. Срок годности раствора: от 2 до 3 часов.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Эндоксана Бакстера
- Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), веноокклюзионное заболевание печени и стоматит. См. Раздел 4.4.
- Поскольку конкретный антидот циклофосфамида неизвестен, рекомендуется действовать с большой осторожностью при его использовании.
- Циклофосфамид можно подвергнуть диализу. Следовательно, в случае передозировки или случайного отравления или с целью самоубийства показан быстрый гемодиализ. Диализный клиренс 78 мл / мин был рассчитан на основе концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет приблизительно 5-11 мл / мин). Вторая рабочая группа сообщила о значении 194 мл / мин. После 6 часов диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было обнаружено в диализате.
- Передозировка может привести к миелосупрессии, преимущественно лейкоцитопении, а также к другим реакциям. Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки. Необходимы частые проверки анализа крови и наблюдение за пациентом. В случае нейтропении необходимо предотвратить инфекцию и лечить антибиотиками. Если развивается тромбоцитопения, при необходимости обеспечьте замену тромбоцитов.
- Важно, чтобы профилактика цистита проводилась с помощью уромитексана (месны), поскольку он может помочь предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамида.
В случае случайного проглатывания / приема передозировки ENDOXAN BAXTER немедленно сообщите об этом своему врачу или обратитесь в ближайшую больницу.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Эндоксана Бакстера?
Как и все лекарства, ENDOXAN BAXTER может вызывать побочные эффекты, но не у всех.
Побочные реакции из клинических испытаний
Список побочных реакций, связанных с циклофосфамидом, основан на постмаркетинговых данных (см. Ниже).
Постмаркетинговые побочные реакции
Частота основана на следующей шкале: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100-
* включая летальные исходы
1 Следующие проявления связаны с миелосупрессией и иммуносупрессией из-за циклофосфамида: повышенный риск и тяжесть пневмонии (включая летальные исходы), других бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций; реактивация скрытых инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус JC с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (включая летальный исход), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий лишай, Strongyloides.
2 Острый миелоидный лейкоз, Острый промиелоцитарный лейкоз
3 Неходжкинская лимфома
4 Миелосуппрессия проявляется недостаточностью костного мозга
5 осложнено кровотечением
6 с тромботической микроангиопатией
7 Другие сердечные патологии: застойная сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, миокардит, кардит. Выпот в перикард может прогрессировать до тампонады сердца.
8 Другие сосудистые патологии: гиперемия
9 Другие болезни почек: гемолитико-уремический синдром (ГУС)
Соблюдение инструкций, содержащихся в листке-вкладыше, снижает риск нежелательных эффектов.
Если какой-либо из побочных эффектов станет серьезным или вы заметите какие-либо побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке, сообщите об этом своему врачу или фармацевту.
Срок действия и удержание
Срок годности: см. Срок годности, указанный на упаковке.
Срок годности относится к продукту в неповрежденной упаковке, правильно хранящемуся. ВНИМАНИЕ: не используйте лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить лекарство при температуре не выше + 25 ° С.
Бутылки нельзя хранить при температуре выше указанной, поскольку в этом случае может произойти разложение активного ингредиента, определяемое по желтоватому цвету содержимого бутылки, которое может принимать вид расплавленного вещества.
Ваш врач или медицинский работник не должны использовать бутылки, содержимое которых имеет описанный выше вид.
Лекарства нельзя выбрасывать в канализацию или бытовые отходы. Узнайте у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
ХРАНИТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В недоступном для детей месте.
СОСТАВ
Эндоксан Бакстер, таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Активный ингредиент: моногидрат циклофосфамида 53,5 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 50 мг;
Вспомогательные вещества: глицерин 85%, желатин, стеарат магния, тальк, двухосновный фосфат кальция, лактоза, кукурузный крахмал;
Другие компоненты (покрытие): этиленгликолевый эфир монтановой кислоты, полисорбат 20, кармеллоза натрия, повидон, коллоидный диоксид кремния, макрогол 35000, карбонат кальция, тальк, сахароза, диоксид титана.
Эндоксан Бакстер 200 мг Порошок для раствора для инъекций
Одна стеклянная бутылка типа III содержит:
Активный ингредиент: моногидрат циклофосфамида 213,8 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 200 мг;
Наполнитель: нет.
Эндоксан Бакстер 500 мг Порошок для раствора для инъекций
Одна стеклянная бутылка типа III содержит:
Активный ингредиент: моногидрат циклофосфамида 534,5 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 500 мг;
Наполнитель: нет.
Эндоксан Бакстер 1 г Порошок для раствора для инъекций
Одна стеклянная бутылка типа III содержит:
Активный ингредиент: моногидрат циклофосфамида 1,069 г, что соответствует безводному циклофосфамиду 1 г; Наполнитель: нет.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА И СОДЕРЖАНИЕ
Таблетки, покрытые оболочкой, и порошок для приготовления раствора для инъекций.
Эндоксан Бакстер 50 мг Таблетки, покрытые оболочкой: 50 таблеток в 5 блистерах по 10 таблеток.
Эндоксан Бакстер 200 мг Порошок для приготовления раствора для инъекций: 10 стеклянных флаконов типа III.
Эндоксан Бакстер 500 мг Порошок для приготовления раствора для инъекций: 1 стеклянный флакон типа III.
Эндоксан Бакстер 1 г Порошок для приготовления раствора для инъекций: 1 стеклянный флакон типа III.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года.Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ЭНДОКСАН БАКСТЕР
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Эндоксан Бакстер 50 мг таблетки, покрытые оболочкой
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Активный ингредиент: моногидрат циклофосфамида 53,5 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 50 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза, сахароза.
Эндоксан Бакстер 200 мг Порошок для раствора для инъекций
Одна стеклянная бутылка типа III содержит:
Активный ингредиент: моногидрат циклофосфамида 213,8 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 200 мг.
Эндоксан Бакстер 500 мг Порошок для раствора для инъекций
Одна стеклянная бутылка типа III содержит:
Активный ингредиент: моногидрат циклофосфамида 534,5 мг, что соответствует безводному циклофосфамиду 500 мг.
Эндоксан Бакстер 1 г Порошок для раствора для инъекций
Одна стеклянная бутылка типа III содержит:
Активный ингредиент: моногидрат циклофосфамида 1,069 г, что соответствует безводному циклофосфамиду 1 г.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Таблетка с покрытием.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Цитостатическое лечение.
04.2 Дозировка и способ применения
• Эндоксан Бакстер должен назначаться только медицинским персоналом, имеющим опыт онкологии.
• Лечение обычно начинается с внутривенных инъекций. Если последнее невозможно, Эндоксан Бакстер можно вводить внутримышечно. В особых случаях возможно внутриплевральное, внутрибрюшинное или in situ введение. Для длительного лечения или для поддерживающей дозовой терапии после регресса симптомов рекомендуется пероральное введение.
• Активация циклофосфамида требует метаболизма в печени, поэтому его предпочтительно вводить перорально или внутривенно.
Парентеральное применение
• Лекарственные препараты, которые будут использоваться парентерально, перед введением следует визуально осмотреть на предмет наличия твердых частиц и изменения цвета раствора, если это позволяют раствор и контейнер.
• Внутривенное введение предпочтительно вводить в виде инфузии.
Чтобы снизить вероятность побочных реакций, которые могут быть связаны со скоростью введения (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, воспаление кожи головы), лекарственный препарат следует вводить или вводить очень медленно. Кроме того, продолжительность инфузии должна соответствовать объему и типу вводимого транспортного раствора.
• При непосредственном введении раствор Эндоксана Бакстера необходимо восстановить физиологическим раствором (0,9% хлорида натрия). Чтобы приготовить раствор для инъекций, следуйте инструкциям, приведенным в разделе 6.6.
• Перед парентеральным введением лекарственное средство необходимо полностью растворить.
Дозировка должна быть адаптирована к потребностям каждого отдельного пациента с учетом общих реакций и картины крови.
Если не указано иное, рекомендуются следующие дозировки.
Для лечения можно рассмотреть следующее:
а) непрерывное лечение: 3-6 мг / кг веса тела (что эквивалентно 120-240 мг / м2 площади поверхности тела) внутривенно.
б) терапия с интервалом 2-5 дней: 10-15 мг / кг массы тела (что эквивалентно 400-600 мг / м2 поверхности тела) внутривенно.
c) 10-20-дневная интервальная терапия: от 20 до 40 мг / кг массы тела (что эквивалентно 800-1600 мг / м2 площади поверхности тела) внутривенно.
Продолжительность терапии и интервалы между одним введением и другим будут зависеть от показаний, от онкологических препаратов, которые могут быть связаны с циклофосфамидом, от общего состояния пациента, от лабораторных параметров, в частности от анализа крови.
Для поддерживающей терапии назначают 50-200 мг в сутки (1-4 таблетки, покрытые оболочкой), при необходимости можно назначать более высокие дозы.
Следует принимать внутрь или вливать достаточное количество жидкости для стимуляции диуреза во время или сразу после приема, чтобы снизить риск токсичности мочевыводящих путей. Поэтому лекарственный препарат предпочтительно принимать утром. (см. раздел 4.4). Важно следить за тем, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь. Указанные выше дозировки в основном относятся к лечению, в котором активное вещество циклофосфамид используется в качестве монотерапии.
Если Эндоксан Бакстер комбинируется с другими цитостатиками аналогичной токсичности, может потребоваться уменьшение дозировки или увеличение интервалов.
Можно ожидать, что использование агентов, стимулирующих кроветворение (колониестимулирующих факторов и агентов, стимулирующих эритропоэз), снизит риск миелосупрессивных осложнений и / или поможет облегчить дозирование по расписанию.
Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией
Рекомендации по корректировке дозировки у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью
• Тяжелая печеночная или почечная недостаточность требует уменьшения дозировки.
• Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со снижением активации циклофосфамида. Это может изменить эффективность терапии циклофосфамидом и должно приниматься во внимание при определении дозировки и интерпретации реакции на выбранную дозу.
• У пациентов с почечной недостаточностью, особенно в тяжелой форме, снижение почечной элиминации может привести к повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышенной токсичности, и это следует учитывать при определении дозировки для этого типа пациентов.
• Снижение на 25% рекомендуется для значений билирубина в сыворотке от 3,1 до 5 мг / 100 мл и снижение на 50% для скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл / мин.
• Циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут быть различия в клиренсе в зависимости от типа используемого метода диализа. У пациентов, которым требуется диализ, следует выдерживать значительный интервал между введением циклофосфамида и сеансом диализа.
Пожилые граждане
У пожилых людей мониторинг токсичности и необходимость корректировки дозировки должны отражать более высокую частоту патологий печени, почек, сердца или других органов и сопутствующее присутствие других заболеваний или терапию другими лекарственными препаратами.
04.3 Противопоказания
Эндоксан Бакстер нельзя назначать пациентам с:
- повышенная чувствительность к действующему веществу, его метаболитам или любому из вспомогательных веществ
- тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, прошедших предварительную терапию цитотоксическими агентами и / или лучевую терапию),
- воспаление мочевого пузыря (цистит),
- нарушение оттока мочи,
- текущие инфекции,
- во время беременности и кормления грудью (см. 4.6).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Факторы риска токсичности циклофосфамида и их последствия, описанные в этом и других разделах, могут составлять противопоказания, если лекарственный препарат не используется для лечения опасных для жизни состояний. В этих ситуациях необходима индивидуальная оценка ожидаемого соотношения польза / риск.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Токсичность почек и мочевыводящих путей
• Сообщалось о геморрагическом цистите, пиелите, уретрите и гематурии во время терапии циклофосфамидом. Также могут развиваться изъязвления / некроз мочевого пузыря, фиброз / контрактура и вторичные опухоли.
• Уротоксичность может потребовать прекращения лечения.
• Цистэктомия может потребоваться при фиброзе, кровотечении или вторичных опухолях.
• Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.
• Уротоксичность может проявляться как при краткосрочном, так и при долгосрочном лечении циклофосфамидом. Сообщалось о геморрагическом цистите после однократного приема циклофосфамида.
• Последующая или сопутствующая лучевая терапия или лечение бусульфаном могут увеличить риск геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом.
• Обычно цистит изначально бесплоден, но может произойти вторичная микробная колонизация.
• Перед началом терапии необходимо устранить или скорректировать эфферентные обструкции мочевыводящих путей, цистит и инфекции.
• Адекватная терапия уромитексаном (МНН: месна) или сильная гидратация могут значительно снизить частоту и тяжесть токсичности мочевого пузыря. Убедитесь, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через регулярные промежутки времени.
• Если цистит, связанный с микро- или макрогематурией, возникает во время лечения Эндоксаном Бакстером, прекратите терапию Эндоксаном Бакстером до нормализации состояния.
Обычно это происходит через несколько дней после прекращения приема лекарства, но цистит также может сохраняться.
• В случае тяжелого геморрагического цистита лечение Эндоксаном Бакстером, как правило, следует прекратить.
• Циклофосфамид также был связан с нефротоксичностью, включая некроз канальцев.
• Сообщалось о гипонатриемии, связанной с повышением общего содержания воды в организме, острой водной интоксикацией и SIADH-подобным синдромом (синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона) при приеме циклофосфамида. Сообщалось также о летальных исходах.
• Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения Эндоксаном Бакстером на предмет наличия эритроцитов и других признаков уро / нефротоксичности (см. Также «Рекомендации по корректировке дозировки для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью» раздел 4.2 «Дозировка и способ применения»).
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
В целом, Эндоксан Бакстер, как и все другие цитостатики, следует использовать с особой осторожностью у слабых или пожилых людей, а также у пациентов, которые ранее подвергались лучевой терапии.
Также следует внимательно наблюдать за людьми с ослабленной иммунной системой, например, с сахарным диабетом, хроническим заболеванием печени или почек.
• Лечение циклофосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа.
• Ожидается тяжелая миелосупрессия, особенно у пациентов, которые ранее проходили химиотерапию и / или лучевую терапию, или у пациентов с нарушением функции почек.
• Миелосупрессия, вызванная циклофосфамидом, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с повышенным риском кровотечения) и анемию.
• Тяжелая иммуносупрессия привела к тяжелым инфекциям, иногда со смертельным исходом. Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, зарегистрированные при применении циклофосфамида, включают пневмонию и другие инфекции бактериального, грибкового, вирусного, протозойного и паразитарного происхождения.
• Скрытые инфекции могут быть реактивированы. Сообщалось о реактивации при различных инфекциях бактериального, грибкового, вирусного, протозойного и паразитарного происхождения.
• Инфекции необходимо лечить соответствующим образом.
• По усмотрению лечащего врача в некоторых случаях нейтропении может быть показана антимикробная профилактика.
• В случае нейтропенической лихорадки и / или лейкопении в качестве профилактики следует назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты.
• При необходимости циклофосфамид следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.
• Лечение циклофосфамидом может быть не показано, или его следует прекратить или снизить дозу для пациентов, у которых есть или развивается тяжелая инфекция.
• Теоретически уменьшение количества клеток периферической крови и тромбоцитов, а также время, необходимое для восстановления, тем больше, чем выше дозировка.
• Самое низкое количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается через 1-2 недели после начала лечения.Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а показатели крови обычно нормализуются примерно через 20 дней.
• Поэтому рекомендуется, чтобы во время лечения все пациенты проходили тщательное гематологическое обследование с регулярным выполнением анализа крови.
- Количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также уровень гемоглобина следует проверять перед каждым введением и с соответствующими интервалами, если необходимо, каждый день.
- Проверку лейкоцитов следует проводить регулярно во время лечения, с интервалами 5-7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество падает ниже 3000 / мм3 (см. Также раздел 4.2 «Дозировка и способ введения»).
• За исключением случаев крайней необходимости, Эндоксан Бакстер не следует назначать пациентам с количеством лейкоцитов ниже 2 500 / мкл и / или тромбоцитами ниже 50 000 / мкл.
• Также рекомендуется регулярный контроль осадка мочи на наличие эритроцитов.
Кардиотоксичность, применение у пациентов с сердечными заболеваниями
• Сообщалось о миокардите и миопикардите во время лечения циклофосфамидом, которые могут сопровождаться значительным выпотом в перикард и тампонадой сердца и приводили к тяжелой, иногда со смертельным исходом, застойной сердечной недостаточности.
• Гистопатологическое исследование показало, в основном, геморрагический миокардит, в качестве побочного эффекта геморрагического миокардита и некроза миокарда возник гемоперикард.
• Острая сердечная токсичность наблюдалась при однократном приеме циклофосфамида менее 20 мг / кг.
• После воздействия схем лечения, включая циклофосфамид, у пациентов с другими симптомами кардиотоксичности или без них наблюдались наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелое удлинение интервала QT, связанное с желудочковой тахиаритмией).
• Было показано, что использование высоких доз циклофосфамида у пациентов пожилого возраста и у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию в области сердца и / или сопутствующее лечение антрациклинами и пентостатином или другими кардиотоксическими агентами (см. П. 4.5) может усилить кардиотоксический эффект Эндоксана Бакстера. В этом контексте необходимо будет регулярно проверять уровень электролитов и уделять особое внимание пациентам с «сердечными заболеваниями в анамнезе».
Легочная токсичность
• Сообщалось о пневмонии и легочном фиброзе в сочетании с лечением циклофосфамидом или после него. Сообщалось также о легочных веноокклюзионных заболеваниях и других формах легочной токсичности. Сообщалось о легочной токсичности, приводящей к дыхательной недостаточности.
• В то время как частота легочной токсичности, связанной с циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов плохой.
• Позднее начало пневмонии (более 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом), по-видимому, связано с особенно высокой смертностью. Пневмония также может возникнуть спустя годы после лечения циклофосфамидом.
• Сообщалось об острой легочной токсичности после однократного приема циклофосфамида.
Вторичные опухоли
• Как и в случае цитостатической терапии в целом, лечение циклофосфамидом также сопряжено с риском вторичного рака и его предшественников в качестве поздних последствий.
• Повышает риск развития рака мочевыводящих путей, а также миелодиспластических изменений, которые частично переходят в острый лейкоз. Другие виды рака, о которых сообщалось после лечения циклофосфамидом или циклофосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.
• В некоторых случаях вторичный рак развивался через несколько лет после прекращения лечения циклофосфамидом. Сообщалось также об опухолях после внутриутробного воздействия.
• Риск рака мочевого пузыря можно значительно снизить, предотвратив геморрагический цистит.
Веноокклюзионная патология печени
• Сообщалось о веноокклюзионной болезни печени (VOLD) у пациентов, получавших циклофосфамид.
• Циторедуктивное лечение при подготовке к трансплантации костного мозга, которое состоит из циклофосфамида в сочетании с комплексным облучением, бусульфаном или другими агентами, было определено как основной фактор риска развития VOLD (см. Раздел 4.5). После циторедуктивной терапии клинический синдром развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется быстрым увеличением веса, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией / желтухой.
• Однако сообщалось о постепенном развитии VOLD у пациентов, длительно лечившихся низкими дозами иммунодепрессанта циклофосфамида.
• Как осложнение VOLD может развиться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе при VOLD, ассоциированном с циклофосфамидом.
• Факторы риска, которые предрасполагают пациента к развитию VOLD при высоких дозах циторедуктивной терапии, включают:
- ранее существовавшие нарушения функции печени
- лучевая терапия живота e
- низкая оценка производительности
Генотоксичность
• Эндоксан Бакстер генотоксичен и мутагенен как для мужских, так и для женских соматических и половых клеток. Поэтому женщинам следует избегать беременности, а мужчинам следует избегать зачатия детей при приеме Эндоксана Бакстера.
• Мужчинам следует избегать зачатия детей в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
• Исследования на животных показывают, что воздействие ооцитов во время развития фолликулов может привести к снижению частоты имплантации и небезопасных беременностей, а также к большему риску пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае оплодотворения или добровольной беременности после прекращения лечения циклофосфамидом. точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может превышать 12 месяцев.
• Сексуально активным мужчинам и женщинам в этот период следует использовать эффективные методы контрацепции.
См. Также раздел 4.6.
Влияние на фертильность
• Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез и может вызвать бесплодие у обоих полов.
• Развитие бесплодия зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния гонад на момент лечения.
• Бесплодие, вызванное циклофосфамидом, у некоторых пациентов может быть необратимым.
Пациенты женского пола
• Преходящая или постоянная аменорея, связанная со снижением секреции эстрогена и повышением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получавших циклофосфамид.
• Аменорея может быть постоянной, особенно у пожилых женщин.
• Сообщалось также об олигоменорее в связи с лечением циклофосфамидом.
• Девочки, получавшие циклофосфамид в препубертатном возрасте, обычно нормально развивают вторичные половые признаки и имеют регулярные циклы.
• Девочки, получавшие циклофосфамид в препубертатном возрасте, впоследствии зачали детей.
• Девочки, получавшие циклофосфамид, которые сохранили функцию яичников после прекращения лечения, имеют более высокий риск развития преждевременной менопаузы (прерывание цикла до 40 лет).
Пациенты мужского пола
• У мужчин, принимающих циклофосфамид, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина, но нормальной секрецией тестостерона.
• У этих пациентов сексуальная потенция и либидо обычно не нарушены.
• Мальчики, получавшие циклофосфамид в препубертатном возрасте, могут нормально развить вторичные половые признаки, но могут иметь олигоспермию или азооспермию.
• Атрофия яичек может быть различной степени.
• Азооспермия, вызванная циклофосфамидом, обратима у некоторых пациентов, хотя обратимость может не наступить в течение нескольких лет после прекращения терапии.
• Мужчины, которых циклофосфамид сделал временно бесплодными, впоследствии зачали детей.
• Поскольку лечение Эндоксаном Бакстером может увеличить риск стойкого бесплодия у мужчин, мужчин следует проинформировать о хранении спермы до начала лечения.
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими агентами
• Сообщалось об анафилактических реакциях, в том числе со смертельным исходом, при приеме циклофосфамида.
• Сообщалось о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами.
Нарушение процесса заживления ран
• Циклофосфамид может мешать нормальному процессу заживления ран.
Алопеция
• Сообщалось об алопеции, которая может возникать чаще при увеличении дозировки.
• Алопеция может прогрессировать до облысения.
• Волосы должны расти снова после лечения лекарством или даже во время лечения, хотя они могут отличаться по текстуре и цвету.
Тошнота и рвота
• Введение циклофосфамида может вызвать тошноту и рвоту.
• Следует учитывать текущие рекомендации по использованию противорвотных средств для предотвращения и уменьшения тошноты и рвоты.
• Алкоголь может усиливать рвотные эффекты и тошноту, вызываемые циклофосфамидом, поэтому следует избегать употребления алкоголя у пациентов, принимающих циклофосфамид.
Стоматит
• Введение циклофосфамида может вызвать стоматит (оральный мукозит).
• Следует принимать во внимание текущие рекомендации по профилактике и лечению стоматита.
• Уделяйте особое внимание гигиене полости рта, чтобы снизить частоту стоматита.
Диагностические исследования
У пациентов с диабетом следует регулярно проверять уровень сахара в крови, чтобы иметь возможность быстро адаптировать антидиабетическую терапию (см. Также раздел 4.5. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы« взаимодействия »)
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ
Паравенозное введение
• Поскольку цитостатический эффект Эндоксана Бакстера проявляется после его активации, которая происходит в основном в печени, существует лишь минимальный риск повреждения тканей в случае случайного паравенозного введения.
Примечание:
В случае случайного введения с помощью паравенозной инъекции немедленно прекратите инфузию, аспирируйте жидкость, перенесенную с применением канюли, и примите другие соответствующие меры, например, промойте область физиологическим раствором и обездвиживайте конечность.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью, особенно в тяжелой форме, снижение почечной элиминации может привести к повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышенной токсичности, и это следует учитывать при определении дозировки для этого типа пациентов. См. Также раздел 4.2.
Использование у пациентов с печеночной недостаточностью
Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со снижением активации циклофосфамида. Это может изменить эффективность терапии циклофосфамидом и должно приниматься во внимание при определении дозировки и интерпретации реакции на выбранную дозу. Злоупотребление алкоголем может увеличить риск развития дисфункции печени.
Использование у пациентов с адреналэктомией
Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться повышенная доза замещения кортикоидов, если они подвергаются стрессу, вызванному токсичностью цитостатиков, включая циклофосфамид.
Таблетки содержат лактозу, поэтому они не подходят людям с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы / галактозы; они также содержат сахарозу, поэтому не подходят для людей с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы / галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Сопутствующее или последующее запланированное введение других веществ или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсических эффектов (из-за фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательного индивидуального рассмотрения ожидаемых преимуществ и рисков. Пациенты, получающие такие комбинации, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов токсичности и, таким образом, позволять оперативное вмешательство. Пациенты, получающие циклофосфамид и агенты, снижающие его активацию, должны находиться под наблюдением на предмет потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости корректировки дозировки.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов
• Гипогликемический эффект сульфонилмочевины может усиливаться, как и миелосупрессивное действие, при одновременном применении аллопуринола или гидрохлоротиазида.
• Сниженная активация циклофосфамида может изменить эффективность лечения циклофосфамидом. Вещества, замедляющие активацию циклофосфамида, включают:
- Априпитант
- Бупропион
- Бусульфан: прием Эндоксана Бакстера в высоких дозах в течение 24 часов после лечения высокими дозами бусульфана может вызвать снижение клиренса и «продление периода полувыведения» циклофосфана.
- Ципрофлоксацин: прием антибиотиков на основе фторхинолонов (таких как ципрофлоксацин) до начала лечения Эндоксаном Бакстером (особенно в случае кондиционирования перед трансплантацией костного мозга) может снизить эффективность Эндоксана Бакстера и, следовательно, вызвать ухудшение первичной патологии.
- Хлорамфеникол: одновременный прием хлорамфеникола приводит к длительному сокращению вдвое циклофосфамида и замедлению метаболизма.
- Флуконазол, итраконазол: известно, что азольные противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол) ингибируют метаболизирующую активность циклофосфамида цитохромом P450. У пациентов, получавших итраконазол, наблюдалось повышенное воздействие токсичных метаболитов эндоксана Бакстера.
- Прасугрель
- сульфаниламиды
- Тиотепа: сильное ингибирование биоактивации циклофосфамида тиотепой наблюдалось в режимах химиотерапии с высокими дозами при введении за один час до эндоксана Бакстера. Последовательность и время введения этих двух агентов могут иметь решающее значение.
• Повышение концентрации цитотоксических метаболитов может происходить при:
- Аллопуринол
- Хлоралгидрат
- Циметидин
- Дисульфирам
- Глицеральдегид
- Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферменты цитохрома P450): следует учитывать потенциальную индукцию печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предшествующего или сопутствующего лечения веществами, которые, как известно, вызывают повышение активности такие ферменты, как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, бензодиазепины, фентоин, зверобой и кортикостероиды.
- Ингибиторы протеазы: одновременный прием ингибиторов протеазы может увеличивать концентрацию цитотоксических метаболитов. У пациентов, которым вводили циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), лечение ингибиторами протеазы, как было показано, было связано с более высокой частотой инфекций и нейтропении. чем при использовании лечения на основе ННИОТ.
- Ондансетрон: было обнаружено фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и эндоксаном Бакстером (в высоких дозах), приводящее к снижению AUC (площадь под кривой) для циклофосфамида.
• Поскольку грейпфрут содержит соединение, которое может ингибировать активацию циклофосфамида и, следовательно, его эффективность, пациенту не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестными механизмами, влияющими на использование циклофосфамида
Комбинация или последующее использование циклофосфамида и других агентов с аналогичной токсичностью может вызвать комбинированные (серьезные) токсические эффекты.
• Повышение гематотоксичности и / или иммуносупрессии может быть результатом сочетания эффектов циклофосфамида и, например:
- Ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению.
- Натализумаб
- Паклитаксел: сообщалось о повышении гематотоксичности при введении циклофосфамида после инфузии паклитаксела.
- диуретики на основе тиазидов
- Зидовудин
• Повышенная кардиотоксичность может быть результатом сочетания эффектов циклофосфамида и, например:
- Антрациклины
- Пентостатины
- Цитарабин - прием высоких доз Эндоксана Бакстера и цитарабина в один и тот же день, следовательно, в очень ограниченный промежуток времени, может привести к усилению кардиотоксического эффекта, учитывая, что каждое вещество уже само по себе является кардиотоксичным.
- Лучевая терапия в области сердца.
- трастузумаб
• Повышение легочной токсичности может быть результатом сочетания эффектов циклофосфамида и, например:
- Амиодарон
- G-CSF или GM-CSF (гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор): отчеты свидетельствуют о повышенном риске легочной токсичности (пневмония, альвеолярный фиброз) у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, включая Endoxan Baxter и GCSF.
- GM-CSF.
• Повышение нефротоксичности может быть результатом сочетания эффектов циклофосфамида и, например:
- Амфотерицин B
- Индометацин: одновременный прием индометацина следует проводить с особой осторожностью, поскольку сообщалось об острой водной интоксикации.
• Увеличение других токсичностей:
- Азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени)
- Бусульфан: Сообщалось о более высокой частоте веноокклюзионных патологий и мукозитов.
- Ингибиторы протеазы: повышенная частота мукозитов.
Другие взаимодействия:
• Алкоголь: снижение противоопухолевой активности наблюдалось у животных с раком, когда этанол (алкоголь) принимался одновременно с низкими пероральными дозами циклофосфамида. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвотные эффекты и тошноту, вызванные циклофосфамидом.
• Этанерцепт: у пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартному лечению циклофосфамидом было связано с более высокой частотой некожных солидных опухолей.
• Метронидазол: у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол, наблюдалась острая энцефалопатия. Причинная связь неясна. В исследовании на животных комбинация циклофосфамида и метронидазола была связана с повышенной токсичностью циклофосфамида.
• Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и / или действие других лекарственных средств
• Бупропион: метаболизм циклофосфамида под действием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.
• Кумарины: у пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось как об увеличении, так и об уменьшении эффекта варфарина.
• Циклоспорины: у пациентов, получавших комбинацию эндоксана бакстера и циклоспорина, была обнаружена более низкая сывороточная концентрация циклоспорина, чем у пациентов, получавших только циклоспорины. Взаимодействие может привести к увеличению числа реакций отторжения.
• Деполяризующие миорелаксанты: при одновременном применении деполяризующих миорелаксантов (например, галогенидов сукцинилхолина) может возникнуть длительное «апноэ, вызванное» значительным и стойким ингибированием активности холинэстеразы. Если пациента лечили циклофосфамидом в течение 10 дней после «общей анестезии, "следует посоветовать анестезиологу.
• Дигоксин, β; -ацетилдигоксин: Сообщалось, что цитостатическое лечение ухудшает кишечную абсорбцию дигоксина и таблеток β-ацетилдигоксина.
• Вакцины: поскольку циклофосфамид обладает иммунодепрессивным действием, у пациента может быть сниженная реакция на сопутствующие вакцинации; вакцинация активными вакцинами может быть связана с инфекцией, вызванной вакциной.
• Верапамил. Сообщалось, что лечение цитостатиками ухудшает кишечную абсорбцию перорально вводимого верапамила.
04.6 Беременность и кормление грудью
• Следует учитывать возможное прохождение Endoxan Baxter через материнскую плаценту. Лечение циклофосфамидом может вызвать отклонения генотипа при введении беременным женщинам.
• Если есть какие-либо риски для жизни пациентки в течение первого триместра беременности, абсолютно необходимо проконсультироваться с врачом для прерывания беременности.
• Сообщалось о пороках развития у детей, рожденных от матерей, получавших циклофосфамид в первом триместре беременности. Однако также сообщалось о детях без пороков развития, рожденных женщинами, подвергшимися воздействию в течение первого триместра.
• После первого триместра беременности, если нельзя отложить терапию и пациентка желает продолжить беременность, химиотерапия может быть использована после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске тератогенных эффектов.
• Внутриутробное воздействие циклофосфамида может вызвать прерывание беременности, задержку роста плода и фетотоксические эффекты у новорожденного, включая лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и грастроэнтерит.
• Во время лечения Эндоксаном Бакстером и в течение 6 месяцев после окончания лечения женщинам следует избегать беременности, а мужчинам следует избегать зачатия детей.
• Результаты исследований на животных показывают, что повышенный риск прерывания беременности и пороков развития может сохраняться после прекращения приема циклофосфамида до тех пор, пока есть ооциты / фолликулы, подвергшиеся воздействию циклофосфамида на любой из стадий созревания. Ссылка на раздел 4.4, Генотоксичность .
• Если циклофосфамид используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема этого лекарства или после прекращения лечения (см. Раздел 4.4, Генотоксичность), пациентку следует проинформировать о потенциальных рисках для плода.
• Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, матери не должны кормить грудью во время терапии. Сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, низком гемоглобине и диарее у грудных детей женщин, получающих циклофосфамид.
• Мужчин, которые будут лечить Эндоксан Бакстер, следует проинформировать о хранении спермы до начала лечения.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Из-за возможности побочных эффектов, возникающих в результате приема циклофосфамида (например, тошнота, рвота, головокружение, нечеткость зрения и нарушение зрения), которые могут ухудшить способность управлять автомобилем или использовать механизмы, врач должен будет принять решение в индивидуальном порядке. способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Побочные реакции из клинических испытаний
Список побочных реакций, связанных с циклофосфамидом, основан на постмаркетинговых данных (см. Ниже).
Постмаркетинговые побочные реакции
Частота основана на следующей шкале: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100-
* включая летальные исходы
1 Следующие проявления связаны с миелосупрессией и иммуносупрессией из-за циклофосфамида: повышенный риск и тяжесть пневмонии (включая летальные исходы), других бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций; реактивация скрытых инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус JC с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (включая летальный исход), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий герпес, Strongyloides.
2 Острый миелоидный лейкоз, Острый промиелоцитарный лейкоз
3 Неходжкинская лимфома
4 Миелосуппрессия проявляется недостаточностью костного мозга
5 осложнено кровотечением
6 с тромботической микроангиопатией
7 Другие сердечные патологии: застойная сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, миокардит, кардит.
Выпот в перикард может прогрессировать до тампонады сердца.
8 Другие сосудистые патологии: гиперемия
9 Другие болезни почек: гемолитико-уремический синдром (ГУС)
04.9 Передозировка
• Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), веноокклюзионное заболевание печени и стоматит. См. Раздел 4.4.
• Поскольку конкретный антидот циклофосфамида неизвестен, рекомендуется действовать с большой осторожностью при его применении.
• Циклофосфамид можно подвергнуть диализу. Поэтому быстрый гемодиализ показан в случае передозировки, случайного отравления или самоубийства. Диализный клиренс 78 мл / мин был рассчитан на основе концентрации неметаболизированного циклофосфамида в диализате (нормальный почечный клиренс составляет приблизительно 5-11 мл / мин). Вторая рабочая группа сообщила о значении 194 мл / мин. После 6 часов диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было обнаружено в диализате.
• Передозировка может привести к миелосупрессии, преимущественно лейкоцитопении, а также к другим реакциям. Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки. Необходимы частые проверки анализа крови и наблюдение за пациентом. В случае нейтропении необходимо предотвратить инфекцию и лечить антибиотиками. Если развивается тромбоцитопения, при необходимости обеспечьте замену тромбоцитов.
• Профилактика цистита уромитексаном (месной) может помочь предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамида.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые препараты, аналоги азотистого иприта.
Код УВД: L01AA01.
Циклофосфамид представляет собой цитостат оксазафосфориновой группы и химически связан с N-метил-бис (2-хлорэтил) амином.
Циклофосфамид инактивируется in vitro и активируется in vivo микросомальными ферментами печени до 4-гидроксициклофосфамида, который находится в равновесии с его собственным таутомерным альдофосфамидом.
Цитотоксическое действие циклофосфамида основано на взаимодействии его алкилирующих метаболитов и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и связыванию цепей ДНК и образованию перекрестных связей белков ДНК. В клеточном цикле задерживается прохождение фазы G2. Цитотоксический эффект специфичен не для фазы клеточного цикла, а для клеточного цикла. .
Нельзя исключить перекрестную резистентность, особенно со сходными по структуре цитостатиками, такими как ифосфамид и другие алкилирующие агенты.
05.2 Фармакокинетические свойства
Циклофосфамид практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
У людей после однократных внутривенных инъекций меченого циклофосфамида в течение 24 часов наблюдается заметное снижение плазменных концентраций циклофосфамида и его метаболитов, хотя определяемые уровни могут сохраняться в плазме до 72 часов. Циклофосфамид неактивен in vitro и биоактивирован только. в организме.
Средний период полувыведения циклофосфамида из сыворотки составляет примерно 7 часов у взрослых и примерно 4 часа у детей. Циклофосфамид и его метаболиты в основном выводятся почками.
Уровни в крови после внутривенного и перорального введения биоэквивалентны.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Острая токсичность
По сравнению с другими цитостатиками, острая токсичность циклофосфамида относительно невысока. Это было продемонстрировано в экспериментах на мышах, морских свинках, кроликах и собаках. После однократной внутривенной инъекции LD50 у крыс составляла приблизительно 160 мг / кг, у мышей и морских свинок - 400 мг / кг, у кроликов - 130 мг / кг и у собак - 40 мг / кг.
Хроническая токсичность
Хроническое введение токсических доз привело к поражению печени, проявляющемуся в виде жировой дегенерации с последующим некрозом. Слизистая кишечника не поражена. Порог гепатотоксического действия составляет 100 мг / кг для кроликов и 10 мг / кг для собак. В экспериментах на животных циклофосфамид и его активные метаболиты проявляли мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Порошок для приготовления раствора для инъекций: нет.
Таблетки с покрытием: глицерин 85%, желатин, стеарат магния, тальк, динатрий-фосфат кальция, лактоза, кукурузный крахмал, макрогол 35000, карбонат кальция, коллоидный диоксид кремния, повидон, карамелоза натрия, полисорбат 20, сахароза, диоксид титана, сложный эфир этиленгликоля «монтановая кислота.
06.2 Несовместимость
Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут снизить стабильность циклофосфамида.
06.3 Срок действия
3 года.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Хранить лекарство при температуре не выше + 25 ° С.
Раствор следует ввести как можно скорее после приготовления.
Срок годности раствора: от 2 до 3 часов.
Бутылки нельзя хранить при температуре выше указанной, поскольку в этом случае может произойти разложение активного ингредиента, определяемое по желтоватому цвету содержимого бутылки, которое может принимать вид расплавленного вещества.
Не используйте бутылки, содержимое которых имеет описанный выше вид.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Стеклянные бутылки белого цвета типа III с пробкой из бутилкаучука и алюминиевой пробкой.
Блистеры из ПВХ / ПВДХ / алюминия.
Упаковка:
«Порошок 200 мг для приготовления раствора для инъекций» 10 флаконов стеклянных по 200 мг III типа;
«Порошок для раствора для инъекций 500 мг» 1 флакон стеклянный тип III 500 мг;
«1 г порошка для раствора для инъекций» 1 флакон стеклянный тип III 1 г;
«Таблетки, покрытые оболочкой 50 мг» 5 блистеров по 10 таблеток, покрытых оболочкой по 50 мг.
Не все упаковки могут продаваться.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Обработка и подготовка циклофосфамида всегда должны выполняться в соответствии с действующими руководящими принципами по безопасному обращению с цитотоксическими агентами.
Покрытие таблеток предотвращает прямой контакт с активным ингредиентом людей, которые с ними работают. Чтобы предотвратить непреднамеренное воздействие действующего вещества на третьих лиц, нельзя разделять или измельчать таблетки.
Приготовление раствора для инъекций:
Эндоксан Бакстер для внутривенного применения готовится в стеклянных флаконах III типа.
Для приготовления раствора для инъекций к сухому порошку необходимо добавить следующее количество физиологического раствора (натрия хлорида 0,9%):
Перед парентеральным введением вещество необходимо полностью растворить. Вещество легко растворяется, если флаконы после добавления растворителя (физиологического раствора) энергично встряхивать в течение половины или одной минуты.
Если вещество не растворяется сразу, не оставляя следов, рекомендуется дать раствору постоять несколько минут, пока он не станет прозрачным. Введение растворителя в бутылку создает избыточное давление, которого можно избежать, введя вторую стерильную иглу в резиновую пробку, чтобы воздух выходил из бутылки.
Циклофосфамид, восстановленный в воде, является гипотоническим и не должен вводиться напрямую.
При инфузии циклофосфамид можно восстановить путем добавления стерильной воды и вливания в рекомендуемые растворы для внутривенного введения.
Лекарственное средство совместимо со следующими растворами для инфузий: раствором хлорида натрия, раствором глюкозы, раствором хлорида натрия и глюкозы, раствором хлорида натрия и калия, раствором хлорида калия и раствором глюкозы.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria", 20 - 00144, Рим.
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Эндоксан Бакстер
Таблетки, покрытые оболочкой 50 мг: AIC 015628011
200 мг Порошок для приготовления раствора для инъекций 10 стеклянных флаконов типа III 200 мг: AIC 015628062
500 мг Порошок для приготовления раствора для инъекций 1 стеклянный флакон типа III 500 мг: AIC 015628074
1 г Порошок для приготовления раствора для инъекций 1 стеклянный флакон типа III 1 г: AIC 015628086
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Первый A.I.C .: сентябрь 1959 г.
Последнее обновление A.I.C: октябрь 2012 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
Определение AIFA от октября 2012 г.
