Активные ингредиенты: Мирабегрон
Бетмига 25 мг таблетки пролонгированного действия
Бетмига 50 мг таблетки пролонгированного действия
Почему используется Бетмига? Для чего это?
Бетмига содержит действующее вещество мирабегрон. Это миорелаксант мочевого пузыря (так называемый агонист бета-3-адренорецепторов), который снижает активность гиперактивного мочевого пузыря и лечит его симптомы.
Бетмига используется для лечения симптомов синдрома гиперактивного мочевого пузыря у взрослых, таких как:
- внезапная потребность опорожнить мочевой пузырь (так называемая срочность)
- необходимость опорожнять мочевой пузырь чаще, чем обычно (так называемое учащение мочеиспускания)
- неспособность контролировать опорожнение мочевого пузыря (так называемое недержание мочи).
Противопоказания Когда нельзя применять Бетмига
Не принимайте Бетмигу:
- если у вас аллергия на мирабегрон или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечислены в разделе 6).
- если у вас неконтролируемое очень высокое кровяное давление.
Меры предосторожности при использовании Что нужно знать перед приемом Бетмиги
Перед применением Бетмиги проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом:
- если у вас есть проблемы с опорожнением мочевого пузыря, или если у вас слабая струя мочи, или если вы принимаете другие лекарства от гиперактивного мочевого пузыря, такие как антимускариновые препараты
- если у вас проблемы с почками или печенью. Вашему врачу может потребоваться уменьшить дозу или он может посоветовать вам не использовать Betmiga, особенно если вы принимаете другие лекарства, такие как итраконазол, кетоконазол, ритонавир или кларитромицин. Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо другие лекарства.
- если у вас очень высокое неконтролируемое артериальное давление.
- если у вас есть «отклонение ЭКГ» (отслеживание сердечной деятельности), известное как удлинение интервала QT, или если вы принимаете лекарство, которое, как известно, вызывает это отклонение, например: препараты, используемые для лечения нарушений сердечного ритма, такие как хинидин, соталол, прокаинамид, ибутилид , флекаинид, дофетилид и амиодарон; препараты, применяемые для лечения аллергического ринита; антипсихотические препараты (лекарства, применяемые для лечения психических заболеваний), такие как тиоридазин, мезоридазин, галоперидол и хлорпромазин; противоинфекционные препараты, такие как пентамидин, моксифлоксацин, эритромицин.
Если вы испытываете повышенное кровяное давление, мирабегрон может повышать или ухудшать ваше кровяное давление. Во время приема мирабегрона врачу рекомендуется проверять ваше кровяное давление.
Дети и подростки
Не давайте этот препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность Бетмиги в этой возрастной группе еще не доказаны.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Бетмиги
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь использовать какие-либо другие лекарства.
Бетмига может влиять на действие некоторых других лекарств, а некоторые другие лекарства могут влиять на действие Бетмиги.
- Сообщите своему врачу, если вы принимаете тиоридазин (лекарство, используемое для лечения психических заболеваний), пропафенон или флекаинид (лекарства, используемые для лечения нарушений сердечного ритма), имипрамин или дезипрамин (лекарства, используемые для лечения депрессии). Эти лекарства могут потребовать, чтобы ваш врач скорректировал дозу.
- Сообщите своему врачу, если вы принимаете дигоксин, лекарство, используемое для лечения сердечной недостаточности или нарушений сердечного ритма. Уровень этого лекарства в крови измеряет ваш врач. Если ваш уровень в крови ненормальный, ваш врач может скорректировать дозу дигоксина. .
- Сообщите своему врачу, если вы принимаете дабигатрана этексилат (лекарство, которое используется для снижения риска закупорки кровеносных сосудов в головном мозге или организме, вызванного образованием сгустков, у взрослых пациентов с аномальным сердечным ритмом (фибрилляция предсердий) и с другими факторами риска) . Этот препарат может потребовать корректировки дозы вашим врачом.
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны, подозреваете, что беременны или планируете забеременеть, вам не следует принимать Бетмига.
Если вы кормите грудью, перед применением этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Это лекарство может проникать в грудное молоко. Вместе с врачом вам нужно будет решить, принимать ли Бетмигу или кормить грудью. Невозможно сделать и то, и другое.
Вождение и использование машин
Нет данных, свидетельствующих о том, что это лекарство ухудшает способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Доза, способ и время приема Как применять Бетмига: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснил врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку 50 мг, которую принимают внутрь один раз в день. Если у вас есть проблемы с почками или печенью, вашему врачу может потребоваться снизить дозу до одной 25 мг таблетки, принимаемой перорально один раз в день. Примите это лекарство, запивая жидкостью, и проглотите таблетку целиком. Не ломайте и не разжевывайте таблетку. Бетмигу можно принимать до, во время или после еды.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Бетмиги
Если вы приняли больше Бетмиги, чем предусмотрено
Если вы приняли больше таблеток, чем предписано, или если кто-то случайно принял ваши таблетки, немедленно обратитесь к врачу, фармацевту или в больницу.
Симптомы передозировки могут включать учащенное сердцебиение, учащение пульса или повышение артериального давления.
Если вы забыли принять Бетмигу
Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните, если до следующей дозы не осталось 6 часов или меньше. Затем продолжайте принимать лекарство в обычное время.
Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Если вы забыли принять больше доз, обратитесь к врачу и следуйте его советам.
Если вы перестанете принимать Бетмига
Не прекращайте прием Бетмиги преждевременно, если не видите немедленного эффекта. Возможно, вашему мочевому пузырю потребуется время, чтобы привыкнуть к нему. Продолжайте принимать таблетки.
Не прекращайте лечение, когда состояние мочевого пузыря улучшится. Прекращение лечения может привести к возвращению симптомов синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Не прекращайте прием Бетмиги, не посоветовавшись предварительно с врачом, поскольку симптомы синдрома гиперактивного мочевого пузыря могут вернуться.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Бетмиги
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Наиболее серьезные побочные эффекты могут включать нерегулярное сердцебиение (фибрилляцию предсердий). Это необычный побочный эффект (им может быть подвержен до 1 человека из 100), но если он возникает, прекратите прием лекарства и немедленно обратитесь к врачу.
Другие побочные эффекты включают:
Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 10)
- Учащение пульса (тахикардия)
- Инфекция каналов, по которым проходит моча (инфекции мочевыводящих путей) - Тошнота
Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 100).
- Инфекция мочевого пузыря (цистит)
- Осознание сердцебиения (учащенное сердцебиение)
- Вагинальная инфекция
- Несварение желудка (диспепсия)
- Инфекция желудка (гастрит)
- Припухлость суставов
- Зуд вульвы или влагалища (вульвовагинальный зуд)
- Повышенное кровяное давление
- Повышенные ферменты печени (GGT, AST и ALT)
- Зуд, сыпь или сыпь (крапивница, сыпь, макулярная сыпь, папулезная сыпь, зуд)
Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 человека из 1000)
- Отек века (отек века)
- Отек губ (отек губ)
- Отек более глубоких слоев кожи, вызванный увеличением жидкости, который может повлиять на любую часть тела, включая лицо, язык или горло, и может вызвать затруднение дыхания.
- Небольшая пурпурная кожная сыпь (пурпура)
- Воспаление мелких кровеносных сосудов в основном кожных покровов (лейкоцитокластический васкулит)
- Невозможность полностью опорожнить мочевой пузырь (задержка мочи)
Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным)
- Бессонница
Betmiga может затруднить вам опорожнение мочевого пузыря, если у вас есть непроходимость мочевого пузыря или если вы принимаете другие лекарства для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Немедленно обратитесь к врачу, если вы не можете опорожнить мочевой пузырь.
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке, блистере или флаконе после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
После первого открытия флакона таблетки следует использовать в течение 6 месяцев.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Бетмига
- Действующее вещество - мирабегрон. Каждая таблетка содержит 25 мг или 50 мг мирабегрона.
- Другие ингредиенты: Ядро таблетки: макрогол, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол, стеарат магния. Покрытие: гипромеллоза, макрогол, желтый оксид железа (E172), красный оксид железа (E172) (только таблетки по 25 мг).
Описание внешнего вида Бетмиги и содержимого упаковки
Таблетки пролонгированного действия Бетмига 25 мг, покрытые пленочной оболочкой, представляют собой таблетки овальной формы коричневого цвета, на одной стороне выгравированы логотип компании и цифра «325». Таблетки пролонгированного действия Бетмига 50 мг, покрытые пленочной оболочкой, представляют собой желтые таблетки овальной формы с выгравированным логотипом компании и цифрой «355» на той же стороне.
Betmiga выпускается в алюминиево-алюминиевых блистерах, содержащих 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 или 200 таблеток, и во флаконах из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с осушителем из силикагеля и крышкой, защищающей от доступа детей, содержащих 90 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы. Бутылки могут быть недоступны в вашей стране.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
БЕТМИГА 25 МГ ПЛАНШЕТЫ РАСШИРЕННОГО ВЫПУСКА
▼ Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях. См. Раздел 4.8 для получения информации о том, как сообщать о побочных реакциях.
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка содержит 25 мг мирабегрона.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка пролонгированного действия.
Таблетка овальной формы коричневого цвета, с выгравированным логотипом компании и цифрой «325» на той же стороне.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Симптоматическое лечение неотложных позывов, учащения мочеиспусканий и / или недержания мочи, которые могут возникнуть у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП).
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Взрослые (в том числе пожилые)
Рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в день с пищей или без нее.
Особые группы населения
Почечная и печеночная недостаточность
Бетмига не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ 2 или пациенты, нуждающиеся в гемодиализе) или тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) и поэтому не рекомендуется для использования в этих группах пациентов (см. Параграфы 4.4 и 5.2).
В следующей таблице представлены рекомендации по ежедневному дозированию у пациентов с нарушением функции печени или почек в присутствии или в отсутствие сильнодействующих ингибиторов CYP3A (см. Разделы 4.4, 4.5 и 5.2).
1. Легкая: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до 89 мл / мин / 1,73 м2; умеренная: СКФ от 30 до 59 мл / мин / 1,73 м2; тяжелая: СКФ от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м2.
2. Легкая форма: класс А по шкале Чайлд-Пью; Умеренная: класс B. по Чайлд-Пью.
3. Информацию о сильнодействующих ингибиторах CYP3A см. В разделе 4.5.
Секс
Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность применения мирабегрона у детей в возрасте до 18 лет еще не установлены.
Нет данных.
Способ применения
Таблетку следует принимать один раз в день, запивая жидкостью, глотать целиком, не разжевывать, разделять или ломать.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Почечная недостаточность
Бетмига не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ 2 или у пациентов, нуждающихся в гемодиализе), и поэтому не рекомендуется для использования в этой популяции пациентов. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м2) ограничены; на основании фармакокинетических исследований (см. раздел 5.2) в этой популяции рекомендуется снижение дозы до 25 мг. Применение Бетмиги не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м2), которые одновременно получают сильнодействующие ингибиторы CYP3A (см. Раздел 4.5).
Печеночная недостаточность
Бетмига не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) и поэтому не рекомендуется для этой популяции пациентов. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью). ), которые одновременно получают сильнодействующие ингибиторы CYP3A (см. раздел 4.5).
Гипертония
Бетмига не оценивался у пациентов с тяжелой неконтролируемой гипертензией (систолическое артериальное давление ≥ 180 мм рт. Ст. И / или диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. Ст.); поэтому использование у таких пациентов не рекомендуется.Данные о пациентах с артериальной гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и / или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) ограничены.
Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT
В клинических испытаниях введение Бетмиги в терапевтических дозах не вызывало клинически значимого удлинения интервала QT (см. Раздел 5.1). Пациенты, принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, поэтому эффект мирабегрона у этих пациентов неизвестен. Осторожно. следует использовать при введении мирабегрона этим пациентам.
Пациенты с цервикальной обструкцией уретры, принимающие антимускариновые препараты при ГАМП
В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях задержки мочи у пациентов, принимавших мирабегрон, у субъектов с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря (ОАП) и у субъектов, принимавших антимускариновые препараты для лечения ГАМП. Контролируемая безопасность в клинических исследованиях пациентов с ОМП не продемонстрировала увеличения задержки мочи у пациентов. лечился Бетмигой; с другой стороны, однако, Бетмига следует назначать с осторожностью пациентам с клинически значимой БОО. Бетмигу также следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим антимускариновые препараты для лечения ГАМП.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Данные in vitro
Мирабегрон транспортируется и метаболизируется несколькими путями. Мирабегрон является субстратом для цитохрома P450 CYP3A4, CYP2D6, бутирилхолинэстеразы, уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT), внеклеточного мембранного переносчика P-гликопротеина (P-gp) и внутриклеточного переносчика органических катионов OCT1 (OCT1). . Исследования с использованием мирабегрона в микросомах печени человека и рекомбинантных CYP человека показали, что мирабегрон является умеренным, зависящим от времени ингибитором CYP2D6 и слабым ингибитором CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал опосредованный P-gp транспорт лекарственного средства.
Данные in vivo
Полиморфизм CYP2D6
Генетический полиморфизм CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю экспозицию мирабегрона в плазме (см. Раздел 5.2). Взаимодействие мирабегрона с известным ингибитором CYP2D6 не ожидается и не изучалось. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при назначении с ингибиторами CYP2D6 или пациентам, которые плохо метаболизируют CYP2D6.
Взаимодействие между лекарствами
Влияние совместно вводимых препаратов на фармакокинетику мирабегрона и влияние мирабегрона на фармакокинетику совместно вводимых препаратов оценивали в исследованиях однократного и многократного введения. Большинство лекарственных взаимодействий было изучено при введении мирабегрона в дозе 100 мг в виде таблеток с контролируемой пероральной абсорбционной системой (OCAS).
В исследованиях взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирбегрон немедленного высвобождения (IR) 160 мг.
Клинически значимых взаимодействий между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, индуцируют или являются субстратами для одного из изоферментов или переносчиков CYP, не ожидается, за исключением ингибирующего действия мирабегрона на метаболизм субстратов CYP2D6.
Влияние ингибиторов ферментов
Экспозиция Мирабегрона (AUC) увеличивалась в 1,8 раза в присутствии сильнодействующих ингибиторов кетоконазола CYP3A / P-gp у здоровых добровольцев. Когда Бетмига назначается в комбинации с ингибиторами CYP3A и / или P-gp, корректировка дозы не требуется. D », с другой стороны, у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (СКФ от 30 до 89 мл / мин / 1,73 м2) или умеренным нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пау), одновременно получающих мощные ингибиторы CYP3A, такие как итраконазол, кетоконазол, ритонавир. и кларитромицин, рекомендуемая суточная доза составляет 25 мг один раз в день с пищей или без (см. раздел 4.2). Бетмига не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м2) или пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пау), одновременно получающим ингибиторы CYP3A (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Влияние индукторов ферментов
Вещества, являющиеся индукторами CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. При применении мирабегрона с рифампицином или другими индукторами CYP3A или P-gp в терапевтических дозах корректировки дозы не требуется.
Влияние мирабегрона на субстраты CYP2D6
У здоровых добровольцев ингибирующая активность мирабегрона в отношении CYP2D6 является умеренной, а активность CYP2D6 восстанавливается в течение 15 дней после отмены мирабегрона. Повторные приемы суточной дозы мирабегрона IR вызывают повышение Cmax на 90% и AUC на 229% разовая доза метопролола. Повторное введение суточной дозы мирабегрона приводит к увеличению Cmax на 79% и AUC на 241% при однократном приеме дезипрамина.
Следует соблюдать осторожность, если мирабегрон назначается одновременно с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом и значительно метаболизируется CYP2D6, такими как тиоридазин, антиаритмические средства типа С1 (например, флекаинид, пропафенон) и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, дезипрамин). Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении мирабегрона с субстратами CYP2D6, доза которых должна титроваться индивидуально.
Влияние мирабегрона на транспортеры
Мирабегрон - слабый ингибитор P-gp. У здоровых добровольцев мирабегрон увеличивает Cmax и AUC на 29% и на 27% от дигоксина, субстрата P-gp. Пациентам, начинающим принимать комбинацию Бетмига и дигоксина, сначала следует назначать более низкую дозу дигоксина.
Концентрацию дигоксина в сыворотке следует контролировать и использовать для титрования дозы дигоксина для достижения желаемого клинического эффекта. Следует учитывать ингибирующий потенциал мирабгрона в отношении P-gp, когда Betmiga сочетается с субстанцией, чувствительной к P-gp. P-gp, например дабигатран .
Другие взаимодействия
При одновременном применении мирабегрона с терапевтическими дозами солифенацина, тамсулозина, варфарина, метформина или комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Коррекция дозы не рекомендуется.
Повышенное воздействие мирабегрона, вызванное лекарственным взаимодействием, может быть связано с учащением пульса.
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Имеются ограниченные данные об использовании Бетмиги беременными женщинами. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Бетмига не рекомендуется во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим противозачаточные средства.
Время кормления
Мирабегрон выделяется с молоком грызунов, поэтому ожидается, что он будет присутствовать в материнском молоке (см. Раздел 5.3). Не проводилось исследований по изучению влияния мирабегрона на выработку грудного молока у людей, его присутствие в грудном молоке или его влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании. Бетмига не следует назначать во время грудного вскармливания.
Плодородие
У животных не наблюдалось связанных с лечением мирабегроном эффектов на фертильность (см. Раздел 5.3). Влияние мирабегрона на фертильность человека не установлено.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Betmiga не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Безопасность Бетмиги оценивалась у 8433 пациентов с ГАМП, из которых 5648 получали по крайней мере одну дозу мирабегрона во время фаз 2/3 клинической программы, а 622 пациента получали Бетмигу в течение не менее 1 года (365 дней). В трех фазах 3, двойных слепых, плацебо-контролируемых, 12-недельных исследованиях, 88% пациентов завершили лечение препаратом Бетмига, а 4% прекратили его из-за побочных эффектов. Большинство реакций были от легкой до умеренной степени.
Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у пациентов, получавших Бетмига 50 мг в течение трех фаз 3, двойных слепых, плацебо-контролируемых, 12-недельных исследований, были тахикардия и инфекции мочевыводящих путей. Частота тахикардии составила 1,2% у пациентов, получавших Бетмига 50 мг. Тахикардия вызвала прекращение лечения у 0,1% пациентов, получавших Бетмига в дозе 50 мг. Частота инфекций мочевыводящих путей составила 2,9% у пациентов, получавших Бетмига 50 мг. Инфекции мочевыводящих путей не привели к прекращению лечения ни у одного из пациентов, получавших Бетмига 50 мг. Серьезные побочные реакции включали фибрилляцию предсердий (0,2%).
Побочные реакции, наблюдаемые в течение 1-летнего (длительного) исследования активного вещества (мускаринового антагониста), были аналогичны по типу и степени тяжести тем, которые наблюдались в трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы.
Таблица побочных реакций
В таблице ниже перечислены побочные реакции, наблюдаемые в течение трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); общие (≥1 / 100,
В той же группе частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.
* наблюдается в постмаркетинговом опыте
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важна, поскольку позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
04.9 Передозировка
Мирабегрон назначали здоровым добровольцам однократно до 400 мг. При использовании этой дозы зарегистрированные нежелательные явления включали сердцебиение (у 1 из 6 субъектов) и учащение пульса выше 100 ударов в минуту (ударов в минуту) (у 3 из 6 субъектов).Многократные дозы мирабегрона до 300 мг в сутки в течение 10 дней показали повышение пульса и систолического артериального давления при введении здоровым добровольцам.
Лечение передозировки должно быть симптоматическим и поддерживающим. В случае передозировки рекомендуется мониторинг пульса, артериального давления и ЭКГ.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Урологические препараты, спазмолитики мочевыводящих путей. Код УВД: G04BD12.
Механизм действия
Мирабегрон является мощным и селективным агонистом бета-3-адренергических рецепторов. Мирабегрон приводил к расслаблению гладких мышц мочевого пузыря в изолированных тканях крысы и человека, повышал концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в ткани мочевого пузыря крысы и оказывал расслабляющее действие на мочевой пузырь. в моделях мочевого пузыря крыс.
Мирабегрон увеличил средний объем мочеиспускания за одно мочеиспускание и снизил частоту сокращений, которые не приводят к мочеиспусканию, не влияя на давление мочеиспускания или остаточную мочу в моделях гиперактивного мочевого пузыря у крыс. В модели на обезьянах мирабегрон продемонстрировал снижение частоты мочеиспускания. Эти результаты показывают, что мирабегрон улучшает функция накопления мочи за счет стимуляции бета-3-адренорецепторов в мочевом пузыре.
Во время фазы накопления, то есть когда моча накапливается в мочевом пузыре, преобладает стимуляция симпатических нервов. Норадреналин высвобождается из нервных окончаний, определяя в основном активацию бета-адренорецепторов мышц мочевого пузыря и, следовательно, расслабление нервных окончаний. гладкая мышца мочевого пузыря. Во время фазы опорожнения мочевой пузырь в основном контролируется парасимпатической нервной системой. Ацетилхолин, высвобождаемый окончаниями тазовых нервов, стимулирует холинергические рецепторы M & SUP2; и M & SUP3; вызывая сокращение мочевого пузыря. он также подавляет увеличение цАМФ, вызванное бета-адренорецепторами. Следовательно, стимуляция бета-3-адренорецепторов не должна мешать процессу опорожнения, что было подтверждено на крысах с частичной обструкцией уретры, где мирабегрон уменьшал частоту сокращений. они не вызывают. опорожнение, не влияя ни на объем опорожнения при мочеиспускании, ни на давление опорожнения или объем остаточной мочи.
Фармакодинамические эффекты
Уродинамика
Бетмига в дозах 50 мг и 100 мг, вводимых один раз в день в течение 12 недель мужчинам с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) и цервикальной обструкцией уретры (БОО), не оказывал влияния на цистометрические параметры, был безопасен и хорошо переносился. Влияние мирабегрона на максимальную скорость потока и давление детрузора при максимальной скорости потока оценивали в уродинамическом исследовании у 200 пациентов мужского пола с СНМП и ОМТ. Введение мирабегрона в дозах 50 мг и 100 мг один раз в сутки в течение 12 недель не оказало отрицательного влияния на максимальную скорость потока или давление детрузора при максимальной скорости потока. В этом исследовании у пациентов мужского пола с СНМП / ОМТ скорректированное среднее изменение (SE) от исходного уровня до конца лечения в остаточном объеме после мочеиспускания (мл) составило 0,55, 17,89, 30,77 для групп плацебо., Мирабегрон 50 мг и мирабегрон 100 мг.
Влияние на интервал QT
Бетмига в дозах 50 мг и 100 мг не влиял на индивидуально скорректированный интервал QT для частоты сердечных сокращений (интервал QTcI), оцененный для любого пола или всей группы.
Тщательное исследование QT (TQT) (n = 164 здоровых добровольца мужского пола и n = 153 здоровых добровольца женского пола со средним возрастом 33 года) оценило эффект повторных пероральных доз мирабегрона в указанной дозе (50 мг один раз в день) и две супратерапевтические дозы (100 мг и 200 мг один раз в день) в течение интервала QTcI. В качестве положительного контроля использовали однократную дозу моксифлоксацина 400 мг. Каждую дозу мирабегрона и моксифлоксацина оценивали в разных группах лечения, обе с контролем плацебо (параллельный перекрестный дизайн). Для субъектов мужского и женского пола, получавших мирабегрон в дозах 50 мг и 100 мг, верхний предел 95% доверительного интервала, односторонний тест, не превышал 10 мс в любое время для соответствующей максимальной средней разницы. Время по сравнению с плацебо в интервале QTcI. У женщин, получавших мирабегрон в дозе 50 мг, средняя разница в интервале QTcI через 5 часов после введения дозы по сравнению с плацебо составила 3,67 мс (верхний предел одностороннего теста 95% доверительного интервала, 5,72 мс). У мужчин разница составила 2,89 мс (верхний предел 95% доверительного интервала, односторонний тест, 4,90 мс). При дозе мирабегрона 200 мг интервал QTcI не превышал 10 мс в любое время у мужчин. , в то время как у женщин верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала превышал 10 мсек между 0,5 и 6 часами, с максимальной разницей по сравнению с плацебо через 5 часов, где средний эффект составлял 10,42 мсек (верхний предел доверительной вероятности 95%). интервал, односторонний тест, 13,44 мс). Результаты для QTcF и QTcIf соответствовали интервалу QTcI.
В этом исследовании TQT мирабегрон привел к дозозависимому увеличению частоты сердечных сокращений на ЭКГ в исследуемом диапазоне доз от 50 мг до 200 мг. Максимальная средняя разница по сравнению с плацебо в частоте сердечных сокращений варьировалась от 6,7 ударов в минуту при приеме мирабегрона 50 мг в дозе 17,3 мг. bpm с мирабегроном 200 мг здоровым людям.
Влияние на пульс и артериальное давление у пациентов с ГАМП
В трех фазах 3, двойных слепых, плацебо-контролируемых, 12-недельных исследованиях с участием пациентов с ГАМП (средний возраст: 59 лет), которые получали Betmiga 50 мг один раз в день, наблюдалось увеличение средней разницы по сравнению с плацебо примерно на 1 уд. / Мин для пульса и примерно 1 мм рт. Ст. Или менее для систолического артериального давления / диастолического артериального давления (САД / ДАД). Изменения пульса и артериального давления обратимы после прекращения лечения.
Влияние на внутриглазное давление (ВГД)
Мирабегрон в дозе 100 мг один раз в сутки не показал увеличения ВГД у здоровых людей после 56 дней лечения. В исследовании фазы 1, оценивающем влияние Бетмиги на ВГД с помощью аппланационной тонометрии Гольдмана у 310 здоровых субъектов, доза мирабегрона 100 мг не уступала плацебо по первичной конечной точке различия в лечении с точки зрения среднего изменения от исходного уровня до 56-го дня. в среднем / субъектном ВГД; верхняя граница 95% доверительного интервала двустороннего теста разницы в лечении между 100 мг мирабегроном и плацебо составила 0,3 мм рт.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность Бетмиги оценивалась в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, 12-недельных исследованиях фазы 3 для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря, связанного с симптомами неотложности и частоты с недержанием или без него. Включая женщин (72%) и пациенты мужского пола (28%), средний возраст 59 лет (возрастной диапазон: 18-95 лет). Исследуемая популяция состояла примерно из 48% пациентов, ранее не получавших антимускариновую терапию, и примерно 52% пациентов, ранее получавших антимускариновые препараты. В одном исследовании 495 пациентов получали активный контрольный препарат (состав с пролонгированным высвобождением толтеродина).
Первичные конечные точки эффективности включали: изменение по сравнению с исходным уровнем среднего числа эпизодов недержания мочи в течение 24 часов в конце лечения; изменение среднего числа мочеиспусканий за 24 часа от исходного уровня до конца лечения на основе полного дневника мочеиспускания за 3 дня. Мирабегрон показал статистически значимые улучшения по сравнению с плацебо как для первичных, так и для вторичных конечных точек (см. Таблицы 1 и 2) .
Таблица 1: Сопоставимые первичные и вторичные конечные точки эффективности, выбранные в конце лечения для объединенных исследований
Объединенные исследования состояли из исследований 046 (ЕС / Австралия), 047 (Северная Америка [NA]) и 074 (EU / NA).
† Наименьшее среднее значение с поправкой на исходный уровень, пол и исследование.
* Статистически достоверно выше, чем плацебо, на уровне 0,05 без поправки на множественность.
# Статистически значимо выше, чем плацебо при уровне скорректированной множественности 0,05.
FAS: Полный набор для анализа, все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата двойным слепым методом и с измерением мочеиспускания в базовом дневнике и минимум 1 пост-базовый дневник посещений с измерением мочеиспускания.
FAS-I: подгруппа FAS с хотя бы 1 эпизодом недержания в дневнике на исходном уровне.
ДИ: доверительный интервал
Таблица 2: Первичные и вторичные конечные точки эффективности, выбранные в конце лечения для исследований 046, 047 и 074
† Наименьшее среднее значение с поправкой на исходный уровень, пол и географический регион.
* Статистически достоверно выше, чем плацебо, на уровне 0,05 без поправки на множественность.
# Статистически значимо выше, чем плацебо при уровне скорректированной множественности 0,05.
‡ Со статистической точки зрения несущественное превосходство над плацебо при уровне скорректированной множественности 0,05.
FAS: Полный набор для анализа, все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата в двойном слепом дневнике и дневнике мочеиспускания на исходном уровне и не менее одного дневника посещений после исходного уровня с подсчетом мочеиспускания.
FAS-I: подгруппа FAS с хотя бы 1 эпизодом недержания в дневнике на исходном уровне.
Бетмига в дозе 50 мг, вводимый один раз в день, был эффективен при первом обнаружении на 4-й неделе, и эффективность сохранялась в течение 12-недельного периода лечения. Долгосрочное рандомизированное исследование с активным контролем продемонстрировало, что эффективность сохранялась в течение 1-летнего периода лечения.
Субъективное улучшение показателей качества жизни применительно к здоровью
В трех фазах 3, двойных слепых, плацебо-контролируемых, 12-недельных исследованиях, лечение симптомов ГАМП с помощью мирабегрона, вводимого один раз в день, привело к статистически значимому улучшению по сравнению с плацебо по следующим параметрам качества жизни, связанным со здоровьем: удовлетворенность лечение и раздражение симптомов.
Эффективность у пациентов, которые ранее получали или не получали антимускариновую терапию для лечения ГАМП.
Эффективность была продемонстрирована у пациентов, как проходящих, так и ранее не получавших антимускариновую терапию для лечения ГАМП.Также было показано, что Мирабегрон эффективен у пациентов, которые ранее прекратили антимускариновую терапию для лечения ГАМП из-за недостаточной эффективности (см. Таблицу 3).
Таблица 3: Сопервичные конечные точки эффективности для пациентов, ранее получавших антимускариновую терапию для лечения ГАМП
Объединенные исследования состояли из исследований 046 (ЕС / Австралия), 047 (Северная Америка [NA]) и 074 (EU / NA).
† Среднее значение наименьших квадратов с поправкой на исходный уровень, пол, исследование, подгруппу, подгруппу взаимодействия с лечением для объединенных исследований и среднее значение наименьших квадратов с поправкой на исходный уровень, пол и географический регион, подгруппу, подгруппу взаимодействия с лечением для исследования 046.
FAS: Полный набор анализов, все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата в двойном слепом дневнике и дневнике мочеиспускания на исходном уровне и не менее одного дневника посещений после исходного уровня с измерением мочеиспускания.
FAS-I: подгруппа FAS с хотя бы 1 эпизодом недержания в дневнике на исходном уровне.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с Betmiga в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции по показаниям «Лечение идиопатического синдрома гиперактивного мочевого пузыря» и «Лечение« нейрогенной гиперактивности детрузора »(см. Раздел 4.2 для информация об использовании в педиатрии).
05.2 Фармакокинетические свойства
Абсорбция
После перорального приема у здоровых добровольцев мирабегрон всасывается и достигает пиковых концентраций в плазме (Cmax) между 3 и 4 часами. Абсолютная биодоступность увеличилась с 29% при дозе 25 мг до 35% при дозе 50 мг. Среднее Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз. В общей популяции мужчин и женщин двукратное увеличение дозы мирабегрона, с 50 мг до 100 мг, привело к увеличению Cmax и AUCtau примерно на 2,9. и в 2,6 раза соответственно, в то время как увеличение дозы мирабегрона в 4 раза с 50 до 200 мг привело к увеличению Cmax и AUCtau примерно в 8,4 и 6,5 раз. Концентрации при устойчивое состояние достигаются в течение 7 дней при однократном ежедневном приеме мирабегрона. После приема один раз в сутки экспозиция мирабегрона в плазме в стабильном состоянии примерно вдвое больше, чем после приема однократной дозы.
Влияние пищи на всасывание
Одновременный прием таблетки 50 мг и пищи с высоким содержанием жиров приводил к снижению Cmax и AUC мирабегрона на 45% и 17% соответственно. Прием пищи с низким содержанием жира приводил к снижению Cmax и AUC мирабегрона на 75% и 51% соответственно. В исследованиях фазы 3 мирабегрон вводили с пищей или без нее, что доказало свою безопасность и эффективность. Таким образом, Мирабегрон можно принимать независимо от приема пищи в рекомендованной дозе.
Распределение
Мирабегрон широко распространен. Объем распределения при устойчивое состояние (Vss) составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками плазмы человека и проявляет умеренное «сродство» к альбумину и кислому гликопротеину альфа-1. Мирабегрон распределяется в эритроцитах. Концентрации. in vitro 14С-мирабегрона были примерно в 2 раза выше, чем в плазме.
Биотрансформация
Мирабегрон метаболизируется несколькими путями, включая деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и гидролиз амидов. Мирабегрон является основным циркулирующим компонентом после приема разовой дозы 14С-мирабегрона. В плазме человека наблюдались два основных метаболита; оба являются глюкуронидами фазы 2, что составляет соответственно 16% и 11% от общего воздействия. Эти метаболиты не фармакологически активны.
На основании исследований in vitro, оказывается, что мирабегрон не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, вводимых совместно ферментами цитохрома P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, поскольку мирабегрон не подавляет активность этих ферментов в клинически неопределяемых концентрациях Mirabegron. не ожидается, что вызовет клинически значимое ингибирование опосредованных ОКТ переносчиков лекарств.
Хотя исследования in vitro предполагают роль CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном метаболизме мирабегрона, результаты in vivo указывают на то, что эти изоферменты играют ограниченную роль в общем вымывании. Исследования in vitro а также ex vivo показали участие бутирилхолинэстеразы, UGT и, возможно, алкогольдегидрогеназы (ADH) в метаболизме мирабегрона в дополнение к CYP3A4 и CYP2D6.
Полиморфизм CYP2D6
У здоровых субъектов, которые являются генетически низкими метаболизаторами субстратов CYP2D6 (используемых вместо ингибирования CYP2D6), средние Cmax и AUCinf однократной дозы 160 мг препарата мирабегрона IR были на 14% и 19% выше, чем у сильных метаболизаторов. Это указывает на то, что генетический полиморфизм CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю экспозицию мирабегрона в плазме.Взаимодействие мирабегрона с известным ингибитором CYP2D6 непредсказуемо и не изучалось. Коррекция дозы мирабегрона не требуется при назначении с ингибиторами CYP2D6 или пациентам с плохим метаболизмом CYP2D6.
Устранение
Общий клиренс плазмы из организма (CLtot) составляет примерно 57 л / ч. Конечный период полувыведения (t½) составляет примерно 50 ч. Почечный клиренс (CLR) составляет примерно 13 л / ч, что соответствует почти 25% CLtot. Почечное выведение мирабегрона происходит в основном за счет активной канальцевой секреции вместе с клубочковой фильтрацией. Выведение с мочой неизмененного мирабегрона зависит от дозы и колеблется от примерно 6,0% после суточной дозы 25 мг до 12,2% после суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг 14C-мирабегрона здоровым добровольцам примерно 55% радиоактивная метка была обнаружена в моче и 34% - в фекалиях. На неизмененный Мирабегрон приходилось примерно 45% радиоактивности мочи, что указывает на присутствие метаболитов. На неизмененный Мирабегрон приходилась большая часть фекальной радиоактивности.
Возраст
Cmax и AUC мирабегрона и его метаболитов после многократных пероральных доз у пожилых добровольцев (возраст ≥ 65 лет) были аналогичны таковым у молодых добровольцев (возраст 18-45 лет).
Секс
Cmax и AUC примерно на 40-50% выше у женщин, чем у мужчин, соответственно. Различия в Cmax и AUC по полу объясняются различиями в массе тела и биодоступности.
Гонка
Фармакокинетика мирабегрона не зависит от расы.
Почечная недостаточность
После введения однократной дозы 100 мг Бетмиги добровольцам с легкой почечной недостаточностью (рСКФ от 60 до 89 мл / мин / 1,73 м2 по оценке в исследовании «Модификация диеты при почечной недостаточности (MDRD)») средние значения Cmax и AUC мирабегрона находятся
увеличилась на 6% и 31% соответственно по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек. У добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (eGFR-MDRD от 30 до 59 мл / мин / 1,73 м2) Cmax и AUC увеличились на 23% и 66% соответственно. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR-MDRD от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м2), средняя Cmax и AUC были на 92% и 118% выше, соответственно. Мирабегрон не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ 2 или пациенты, нуждающиеся в гемодиализе).
Печеночная недостаточность
После приема однократной дозы 100 мг Бетмиги добровольцам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) средние Cmax и AUC мирабегрона увеличились на 9% и 19% соответственно по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. при умеренной печеночной недостаточности (класс B по классификации Чайлд-Пью) средние Cmax и AUC были на 175% и 65% выше, соответственно. Мирабегрон не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью).
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические исследования выявили токсичность органов-мишеней, совместимых с клиническими наблюдениями. У крыс наблюдали временное повышение ферментов печени и изменения гепатоцитов (некроз и уменьшение частиц гликогена). Увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось у крыс, а также у кроликов, собак и обезьян. Исследования генотоксичности и канцерогенности не выявили генотоксического или канцерогенного потенциала. in vivo.
При сублетальных дозах (в 19 раз превышающей максимальную рекомендуемую эквивалентную дозу для человека, максимальная рекомендуемая для человека доза MHRD) не наблюдалось ухудшения фертильности. Кардиомегалия) при системном воздействии, в 36 раз превышающем таковое, наблюдаемое при MHRD. Кроме того, пороки развития легких (отсутствие аксессуара доля легкого) и повышенные потери при имплантации наблюдались у кроликов при системном воздействии в 14 раз выше, чем при «MHRD», в то время как обратимые эффекты на окостенение (волнистые ребра, замедленное окостенение, уменьшение количества окостеневших сегментов грудины, пястной кости или плюсны) были отмечены в крыса в 22 раза более высокая системная экспозиция, чем в MHRD. Токсичность для эмбриона и плода была обнаружена при дозах, связанных с токсичностью для матери. Было показано, что сердечно-сосудистые аномалии, наблюдаемые у кроликов, опосредуются активацией бета-1-адренергического рецептора.
Фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным мирабегроном показали, что исходное соединение и / или его метаболиты выделяются с крысиным молоком на уровнях, примерно в 1,7 раза превышающих уровни в плазме через 4 часа после введения дозы (см. Раздел 4.6).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро таблеток
Макрогол
Гидроксипропилцеллюлоза
Бутилгидрокситолуол
Стеарат магния
Покрытие
Гипромеллоза
Макрогол
Желтый оксид железа (E172)
Красный оксид железа (E172)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
3 года
Срок годности после первого открытия флакона: 6 месяцев.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Алюминиевые блистеры в картонных коробках по 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 или 200 таблеток.
Бутылки из полиэтилена высокой плотности с крышками из полипропилена (ПП), защищенными от детей, и силикагелевый осушитель, содержащий 90 таблеток.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Астеллас Фарма Европа Б.В.
Sylviusweg 62
2333 BE Лейден
Нидерланды
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU / 1/12/809/015
042647154
EU / 1/12/809/016
042647166
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первой авторизации: 20 декабря 2012 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
D.CCE, ноябрь 2014 г.
