Активные ингредиенты: тенофовир дизопроксил.
Виреад 245 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Вкладыши Viread доступны для размеров упаковки:- Виреад 123 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Виреад 163 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Виреад 204 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Виреад 245 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Виреад 33 мг / г гранулы
Показания Почему используется Виреад? Для чего это?
Виреад содержит активное вещество тенофовир дизопроксил. Это активное вещество представляет собой антиретровирусное или противовирусное лекарство, которое используется для лечения ВИЧ-инфекции. Тенофовир является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, известным как НИОТ, и действует, препятствуя нормальной активности фермента (обратной транскриптазы), который необходим для вирус для размножения. Виреад для лечения ВИЧ-инфекции всегда следует использовать в сочетании с другими лекарствами.
Таблетки Виреад 245 мг предназначены для лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека). Таблетки показаны при:
- Взрослые
- подростки в возрасте от 12 до 18 лет, которые уже лечились другими лекарствами от ВИЧ, которые перестали быть полностью эффективными из-за развития резистентности или вызвали побочные эффекты.
Таблетки Виреад 245 мг также используются для лечения хронического гепатита В, инфекции HBV (вирус гепатита В). Таблетки показаны при:
- Взрослые
- подростки в возрасте от 12 до 18 лет.
Для лечения с помощью Viread от HBV у вас не должно быть ВИЧ-инфекции.
Это лекарство не является лекарством от ВИЧ-инфекции. При приеме Виреада вы все равно можете заразиться инфекциями или другими заболеваниями, связанными с ВИЧ-инфекцией. Вы также можете передать ВИЧ или ВГВ другим людям, поэтому важно принять меры предосторожности, чтобы не заразить других людей.
Противопоказания Когда нельзя использовать Виреад
Не принимайте Виреад
- Если у вас аллергия на тенофовир, тенофовир дизопроксил фумарат или любые другие ингредиенты этого лекарства, перечисленные в разделе 6.
Если это относится к вам, немедленно сообщите об этом своему врачу и не принимайте Виреад.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Виреада
Перед приемом Виреада проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом.
- Будьте осторожны, чтобы не передать инфекцию другим людям. Вы все равно можете передать ВИЧ, пока принимаете это лекарство, хотя риск снижается за счет эффекта антиретровирусной терапии. Обсудите с врачом необходимые меры предосторожности, чтобы избежать передачи этого лекарства. другим людям. Viread не снижает риск передачи ВГВ другим людям при половом контакте или заражении крови. Вы должны продолжать принимать меры предосторожности, чтобы этого избежать.
- Сообщите своему врачу или фармацевту, если у вас есть заболевание почек или если тесты показали проблемы с почками. Виреад не следует назначать подросткам, у которых уже есть проблемы с почками. Перед началом лечения ваш врач может назначить анализы крови, чтобы оценить вашу функцию почек. Viread может повлиять на почки во время лечения. Ваш врач может назначить анализы крови во время лечения, чтобы контролировать работу ваших почек. Почки. Если вы взрослый, ваш врач может посоветовать вам принимать таблетки реже.Не уменьшайте предписанную дозу, если только ваш врач не скажет вам об этом.
Виреад не следует принимать с другими лекарствами, которые могут повредить почки (см. Другие лекарства и Виреад). Если это неизбежно, врач будет контролировать функцию почек ребенка раз в неделю.
- Проблемы с костями. У некоторых взрослых пациентов с ВИЧ, принимающих комбинированную антиретровирусную терапию, может развиться заболевание костей, называемое остеонекрозом (отмирание костной ткани из-за недостаточного кровоснабжения кости). Продолжительность комбинированной антиретровирусной терапии, прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, более высокий индекс массы тела, среди прочего, могут быть одними из многочисленных факторов риска развития этого заболевания. Признаками остеонекроза являются скованность суставов, боли (особенно в бедрах, коленях и плечах) и затрудненное движение. Обратитесь к врачу, если заметите какой-либо из этих симптомов.
Проблемы с костями (иногда приводящие к переломам) также могут возникать из-за повреждения канальцевых клеток почек (см. Раздел 4, Возможные побочные эффекты).
- Сообщите своему врачу, если у вас когда-либо были проблемы с печенью, включая гепатит. Пациенты с проблемами печени, включая хронический гепатит B или C, которые получают антиретровирусные препараты, имеют более высокий риск серьезных и опасных для жизни осложнений со стороны печени. Если у вас гепатит B, ваш врач тщательно подберет для вас наиболее подходящую схему лечения. Если у вас было заболевание печени или хронический гепатит B, ваш врач может назначить анализы крови, чтобы контролировать функцию печени.
- Остерегайтесь инфекций. Если у вас запущен ВИЧ (СПИД) и у вас «инфекция», у вас могут развиться симптомы инфекции и воспаления или ухудшение симптомов существующей инфекции, когда вы начнете лечение с помощью Viread. Эти симптомы могут указывать на то, что иммунная система вашего системного организма борьба с инфекцией. Проверьте наличие признаков воспаления или инфекции сразу после начала приема Виреад. Если вы заметили какие-либо признаки воспаления или инфекции, немедленно сообщите об этом врачу.
Помимо оппортунистических инфекций, аутоиммунные расстройства (состояние, которое возникает, когда иммунная система атакует здоровые ткани тела) также могут возникать после того, как вы начнете принимать лекарства для лечения ВИЧ-инфекции. Аутоиммунные заболевания могут возникать через много месяцев после начала лечения. Если вы заметили какие-либо симптомы инфекции или другие симптомы, такие как мышечная слабость, начальная слабость в руках и ногах, которые поднимаются к туловищу, учащенное сердцебиение, тремор или гиперактивность, немедленно сообщите об этом. y вашего врача, чтобы запросить необходимое лечение.
- Сообщите своему врачу или фармацевту, если вам больше 65 лет. Виреад не изучался у пациентов старше 65 лет. Если вы старше этого возраста и вам прописали Виреад, ваш врач будет внимательно следить за вами.
Дети и подростки
Таблетки Виреад 245 мг показаны при:
- ВИЧ-1 инфицированные подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 35 кг, которые уже получали лечение другими лекарствами от ВИЧ, которые перестали быть полностью эффективными из-за развития резистентности или вызвали нежелательные эффекты.
- ВГВ инфицированные подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 35 кг.
Таблетки Виреад 245 мг не предназначены для следующих категорий:
- не показан у ВИЧ-1 инфицированных детей младше 12 лет
- не показан детям младше 12 лет, инфицированным вирусом гепатита В. Для получения информации о дозировке см. Раздел 3, Как принимать Виреад.
Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменить действие Виреада
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.
- При запуске Виреад не прекращайте принимать какие-либо лекарства против ВИЧ, прописанные врачом, если у вас есть и ВГВ, и ВИЧ-инфекция.
- Вы не должны принимать Виреад, если вы уже принимаете другие лекарства, содержащие тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид. Не принимайте Виреад с лекарствами, содержащими адефовир дипивоксил (лекарство, используемое для лечения хронического гепатита В).
- Особенно важно сообщить врачу, если вы принимаете какие-либо другие лекарства, которые могут нанести вред вашим почкам. Это включает:
- аминогликозиды, пентамидин или ванкомицин (при бактериальной инфекции)
- амфотерицин B (от грибковой инфекции)
- фоскарнет, ганцикловир или цидофовир (при вирусной инфекции)
- интерлейкин-2 (для лечения рака)
- адефовир дипивоксил (для HBV)
- такролимус (для подавления иммунной системы)
- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, используемые для облегчения боли в костях или мышцах)
- Другие лекарства, содержащие диданозин (от ВИЧ-инфекции): прием Виреада с другими противовирусными лекарствами, содержащими диданозин, может повысить уровень диданозина в крови и может снизить количество клеток CD4. Когда лекарства, содержащие тенофовир дизопроксил фумарат и диданозин, принимаются вместе, есть были редкие сообщения о воспалении поджелудочной железы и лактоацидозе (избыток молочной кислоты в крови), которые иногда заканчивались летальным исходом. Вашему врачу необходимо будет тщательно обдумать, следует ли лечить вас тенофовиром и диданозином в комбинации.
- Также важно сообщить своему врачу, если вы принимаете ледипасвир / софосбувир для лечения инфекции гепатита С.
Виреад с едой и питьем
Виреад необходимо принимать во время еды (например, во время еды или перекуса).
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, перед приемом этого лекарства проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
- Вы не должны принимать Виреад во время беременности, если это специально не согласовано с врачом. Хотя есть ограниченные клинические данные об использовании Виреада у беременных женщин, он обычно не используется без крайней необходимости.
- Постарайтесь не забеременеть во время лечения препаратом Виреад. Вы должны использовать эффективные противозачаточные средства, чтобы избежать беременности.
- Если вы знаете, что беременны или планируете забеременеть, спросите своего врача о потенциальных преимуществах и рисках антиретровирусной терапии для вас и ребенка.
- Если вы уже принимали Виреад во время беременности, ваш врач может регулярно запрашивать анализы крови и другие диагностические тесты для наблюдения за развитием ребенка. У детей, матери которых принимали НИОТ во время беременности, польза от защиты от ВИЧ перевешивала риск побочных эффектов.
- Не кормите грудью во время лечения препаратом Виреад. Причина в том, что действующее вещество этого лекарства выделяется с грудным молоком человека.
- Если вы женщина, инфицированная ВИЧ или ВГВ, не рекомендуется кормить грудью, чтобы не передать вирусы ребенку через молоко.
Вождение и использование машин
Виреад может вызвать головокружение. Если вы чувствуете головокружение при приеме Виреада, не садитесь за руль, не катайтесь на велосипеде и не используйте какие-либо инструменты или механизмы.
Виреад содержит лактозу
Сообщите своему врачу, прежде чем принимать Виреад, если у вас непереносимость лактозы или других сахаров.
Доза, способ и время приема Как использовать Виреад: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.
Рекомендуемая доза составляет:
- Взрослые: по 1 таблетке каждый день во время еды (например, во время еды или перекуса).
- Подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 35 кг: по 1 таблетке каждый день во время еды (например, во время еды или перекуса).
Если вам трудно глотать, можно растолочь таблетку кончиком ложки, затем смешать порошок примерно со 100 мл (половиной стакана) воды, апельсинового или виноградного сока и немедленно выпить.
- Всегда принимайте дозу, рекомендованную врачом. Это необходимо для обеспечения полной эффективности лекарств и снижения риска развития резистентности к лечению. Не меняйте дозу, если врач не скажет вам об этом.
- Если вы взрослый и у вас проблемы с почками, врач может назначить вам прием Виреада реже.
- Если у вас есть ВГВ, ваш врач может предложить вам пройти тест на ВИЧ, чтобы определить, есть ли у вас одновременно ВГВ и ВИЧ.
См. Инструкции по приему этих лекарств в листовках-вкладышах с другими антиретровирусными препаратами.
Если вы забыли принять Виреад
Важно не пропустить дозу Виреада. Если вы забыли принять дозу, подсчитайте, сколько времени прошло с тех пор, как вы ее пропустили.
- Если с момента обычного приема прошло менее 12 часов, примите его как можно скорее, а затем примите следующую дозу в обычное время.
- Если с момента приема обычной дозы прошло более 12 часов, не принимайте пропущенную дозу. Подождите и регулярно принимайте следующую дозу. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую таблетку.
Если вы почувствуете себя плохо в течение 1 часа после приема Виреада, примите еще одну таблетку. Вы не должны принимать еще одну таблетку, если вас рвало более одного часа после приема Виреада.
Если вы перестанете принимать Виреад
Не прекращайте прием Виреада, не посоветовавшись с врачом. Прекращение приема Виреада может снизить эффективность терапии, назначенной врачом.
Если у вас есть инфекция гепатита В или одновременно ВИЧ и гепатит В (коинфекция), особенно важно не прекращать лечение Виреад, не посоветовавшись предварительно с врачом. У некоторых пациентов гепатит ухудшился, как показали симптомы или анализы крови после прекращения. Viread. Возможно, вам придется повторять анализы крови в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Пациентам с запущенным заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращение лечения, так как это может привести к обострению гепатита у некоторых пациентов.
- Поговорите со своим врачом перед «прекращением приема» Viread по любой причине, особенно если вы испытали побочный эффект или если у вас есть какое-либо другое заболевание.
- Немедленно сообщайте своему врачу о любых новых или необычных симптомах, наблюдаемых после прекращения лечения, особенно о симптомах, которые обычно связаны с инфекцией гепатита В.
- Обратитесь к врачу, прежде чем возобновить прием таблеток Виреад.
Если у вас есть дополнительные вопросы по применению этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Виреада
Если вы случайно приняли слишком много таблеток Виреад, вы можете увеличить риск развития возможных побочных эффектов этого лекарства (см. Раздел 4, Возможные побочные эффекты). Обратитесь к врачу или в ближайший центр неотложной помощи. Возьмите с собой флакон с таблетками, чтобы можно было легко описать, что вы приняли.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Виреад
Во время лечения ВИЧ может наблюдаться увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Это частично связано с восстановлением здоровья и образа жизни, а в случае липидов крови - иногда с теми же лекарствами против ВИЧ. Врач проверит ребенка на наличие этих изменений.
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Возможные серьезные побочные эффекты: немедленно сообщите своему врачу.
- Лактоацидоз (избыток молочной кислоты в крови) - редкое явление (им может быть подвержено до 1 человека из 1000), но серьезный побочный эффект, который может привести к летальному исходу. Признаками лактоацидоза могут быть следующие побочные эффекты:
- глубокое и быстрое дыхание
- сонливость
- тошнота, рвота и боль в животе
Если вы считаете, что у вашего ребенка лактоацидоз, немедленно обратитесь к врачу.
Другие возможные серьезные побочные эффекты
Следующие побочные эффекты встречаются редко (затрагивают до 1 из 100 пролеченных пациентов):
- боль в животе (животе), вызванная воспалением поджелудочной железы
- повреждение определенных клеток почек (канальцевых клеток)
Следующие побочные эффекты встречаются редко (затрагивают до 1 из 1000 пролеченных пациентов):
- воспаление почек, обильная моча и жажда
- изменения в моче и боли в спине, вызванные проблемами с почками, включая почечную недостаточность
- размягчение костей (с болью в костях и иногда с переломами), которое может возникнуть из-за повреждения клеток почечных канальцев
- жирная печень
Если вы считаете, что у вашего ребенка есть какие-либо из этих серьезных побочных эффектов, обратитесь к врачу.
Более частые побочные эффекты
Следующие побочные эффекты очень распространены (встречаются не менее чем у 10 из каждых 100 пролеченных пациентов):
- диарея, рвота, тошнота, головокружение, сыпь, чувство слабости
Лабораторные тесты также показали:
- снижение фосфата в крови
Другие возможные побочные эффекты
Следующие побочные эффекты являются общими (затрагивают до 10 из каждых 100 пролеченных пациентов):
- кишечный газ
Лабораторные тесты также показали:
- проблемы с печенью
Следующие побочные эффекты встречаются редко (затрагивают до 1 из 100 пролеченных пациентов):
- распад мышц, мышечная боль или мышечная слабость
Лабораторные тесты также показали:
- снижение калия в крови
- повышение креатинина в крови
- проблемы с поджелудочной железой
Разрушение мышц, размягчение костей (с болью в костях и иногда с переломами), мышечная боль, мышечная слабость и снижение содержания калия или фосфата в крови могут возникать в результате повреждения клеток почечных канальцев.
Следующие побочные эффекты встречаются редко (затрагивают до 1 из 1000 пролеченных пациентов):
- боль в животе (животе), вызванная воспалением печени
- отек лица, губ, языка или горла
Сообщение о побочных эффектах
Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, обратитесь к врачу или фармацевту, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не принимайте это лекарство после истечения срока годности, указанного на бутылке и коробке после {EXP}. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Это лекарство не требует особых условий хранения.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Дополнительная информация
Что содержит Viread
- Действующее вещество - тенофовир. Каждая таблетка Виреад содержит 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).
- Другими ингредиентами являются микрокристаллическая целлюлоза (E460), прежелатинизированный крахмал, натрийкроскармеллоза, моногидрат лактозы и стеарат магния (E572), составляющие сердцевину таблетки, и моногидрат лактозы, гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171), триацетат глицерина 1518 (E1518). ) и индигокарминно-алюминиевое озеро (E132), которые составляют покрытие таблетки. См. Раздел 2 «Виреад содержит лактозу».
Как выглядит Виреад и что содержится в упаковке
Таблетки Viread 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, представляют собой светло-голубые таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой, размером 16,8 мм x 10,3 мм, с тиснением на одной стороне «GILEAD» и «4331», а на другой стороне - цифрой «300». Таблетки Виреад 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, поставляются во флаконах по 30 таблеток. Каждый флакон содержит силикагель в качестве осушителя, который необходимо хранить во флаконе для защиты таблеток. Силикагель содержится в отдельном саше или банке и должен не попадать внутрь.
Доступны следующие размеры упаковки: внешняя картонная коробка, содержащая 1 флакон с 30 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, и 3 флакона с 30 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ПЛАНШЕТЫ VIREAD 245 МГ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНКОЙ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).
Наполнитель с известными эффектами
Каждая таблетка содержит 164 мг лактозы (в виде моногидрата).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.
Таблетки миндалевидной формы, покрытые голубой пленкой, размером 16,8 мм x 10,3 мм, с тиснением «GILEAD» и «4331» с одной стороны и «300» с другой стороны.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
ВИЧ-1 инфекция
Таблетки Виреад 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, показаны в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых, инфицированных ВИЧ-1.
У взрослых доказательства преимущества Viread при ВИЧ-1-инфекции основаны на результатах исследования с участием пациентов, не получавших предварительного лечения, которое включало пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 100000 копий / мл), и исследований, в которых Viread был добавлен к оптимизированной фоновой терапии (в основном тройной терапии) у пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты, которые продемонстрировали недостаточный ранний вирусологический ответ (
Таблетки Виреад 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, также показаны подросткам в возрасте от 12 до 12 лет.
Выбор использования Viread для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее проходивших антиретровирусное лечение, должен основываться на результатах индивидуальных тестов на вирусную резистентность и / или предыдущих терапий.
Инфекция гепатита B
Таблетки Виреад 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, показаны для лечения хронического гепатита В у взрослых с:
• компенсированное заболевание печени с признаками активной репликации вируса, постоянно повышенными уровнями сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления и / или фиброза (см. Раздел 5.1).
• доказательства наличия вируса гепатита B, устойчивого к ламивудину (см. Разделы 4.8 и 5.1).
• декомпенсированное заболевание печени (см. Разделы 4.4, 4.8 и 5.1).
Таблетки Виреад 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, показаны для лечения хронического гепатита В у подростков в возрасте от 12 до 12 лет.
• компенсированное заболевание печени и признаки активного иммунного заболевания, то есть активная репликация вируса, постоянно повышенный уровень АЛТ в сыворотке и гистологические признаки активного воспаления и / или фиброза (см. Разделы 4.4, 4.8 и 5.1).
04.2 Дозировка и способ применения
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и / или лечения хронического гепатита B.
Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая доза Виреада для лечения ВИЧ-инфекции или лечения хронического гепатита В составляет 245 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемых перорально во время еды.
Хронический гепатит В
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения может быть рассмотрено в следующих случаях:
- У HBeAg-положительных пациентов без цирроза печени лечение следует проводить в течение как минимум 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (потеря HBeAg и ДНК HBV с обнаружением анти-HBe) или до сероконверсии HBs или в случае потери эффективности (см. раздел 4.4). Уровни АЛТ и ДНК HBV в сыворотке крови следует регулярно контролировать после прекращения лечения поздних вирусологических рецидивов.
- HBeAg-отрицательным пациентам без цирроза следует назначать лечение по крайней мере до сероконверсии HBs или в случае доказательства потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярно пересматривать целесообразность выбранной терапии.
Виреад также доступен в виде гранул 33 мг / г для лечения ВИЧ-1-инфекции и хронического гепатита В у взрослых, которым твердая фармацевтическая форма не подходит.
Педиатрическая популяция
ВИЧ-1: Для подростков в возрасте от 12 до ≥ 35 кг массы тела рекомендуемая доза Виреада составляет 245 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемая перорально во время еды (см. Разделы 4.8 и 5.1).
Виреад также доступен в виде гранул для детей, инфицированных ВИЧ-1, в возрасте от 2 до
Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксил фумарата у ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте до 2 лет не установлены.
Хронический гепатит В: Для подростков в возрасте от 12 до ≥ 35 кг массы тела рекомендуемая доза Виреада составляет 245 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемая перорально во время еды (см. Разделы 4.8 и 5.1). Оптимальная продолжительность лечения в настоящее время неизвестна.
Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксил фумарата у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до
Виреад также доступен в виде гранул 33 мг / г для лечения ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита В у подростков в возрасте от 12 до 12 лет.
Пропущенная доза
Если пациент пропустил дозу Виреада в течение 12 часов после обычного времени, ему следует принять Виреад как можно скорее, во время еды и продолжить с обычным графиком дозирования. Если пациент пропустил дозу Виреада более чем на 12 часов и почти пришло время для вашей следующей дозы, вам не следует принимать пропущенную дозу и просто продолжить свой обычный график дозирования.
Если у пациента возникнет рвота в течение 1 часа после приема Виреада, ему следует принять еще одну таблетку. Если у пациента возникает рвота более чем через 1 час после приема Виреада, ему не нужно принимать другую дозу.
Особые группы населения
Пожилые граждане
Нет доступных данных, на основании которых можно было бы рекомендовать дозу для пациентов старше 65 лет (см. Раздел 4.4).
Почечная недостаточность
Тенофовир выводится почками, и его экспозиция увеличивается у пациентов с почечной дисфункцией.
Взрослые
Данные по безопасности и эффективности тенофовира дизопроксил фумарата у взрослых пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин). Следовательно, тенофовир дизопроксил фумарат следует использовать только у взрослых пациентов с проблемами почек, если считается, что потенциальные преимущества лечения перевешивают потенциальные риски. Взрослым пациентам, находящимся на гемодиализе с клиренсом креатинина, рекомендуется введение гранул Виреад 33 мг / г для обеспечения сниженной суточной дозы тенофовира дизопроксил фумарата. См. Сводку характеристик продукта для гранул Виреад 33 мг / г.
Легкая почечная недостаточность (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин)
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают назначение тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) один раз в сутки в дозе 245 мг пациентам с легкой почечной недостаточностью.
Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина от 30 до 49 мл / мин)
Для пациентов, которые не могут принимать гранулированный препарат тенофовира дизопроксил фумарата, могут использоваться длительные интервалы между введениями таблеток с пленочным покрытием 245 мг. Введение 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) каждые 48 часов можно проводить на основе моделирования фармакокинетических данных однократной дозы у ВИЧ-отрицательных и не инфицированных HBV субъектов с различной степенью почечной недостаточности, включая заболевание почек. Поздняя стадия, требующая гемодиализа, но такое введение не было подтверждено в клинических исследованиях, поэтому у этих пациентов следует тщательно контролировать клинический ответ на лечение и функцию почек (см. разделы 4.4 и 5.2).
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина
Для пациентов, которые не могут принимать гранулированный состав тенофовира дизопроксил фумарата, для которых альтернативные методы лечения недоступны, могут быть использованы увеличенные интервалы между введениями таблеток с пленочным покрытием 245 мг, а именно:
Тяжелая почечная недостаточность: 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) можно вводить каждые 72-96 часов (одна доза два раза в неделю).
Пациенты, находящиеся на гемодиализе: 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) можно вводить каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа *.
Эти изменения дозового интервала не были подтверждены в клинических исследованиях. Моделирование показывает, что продление интервалов между дозами таблеток Виреад 245 мг, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и возможному неадекватному ответу. Следовательно, клинический ответ на лечение и функция почек следует внимательно следить (см. разделы 4.4 и 5.2).
* Как правило, недельная доза, позволяющая проводить 3 сеанса гемодиализа в неделю, каждый продолжительностью примерно 4 часа или после 12 часов гемодиализа.
Для пациентов с клиренсом креатинина, не находящихся на гемодиализе, рекомендации по дозировке отсутствуют.
Педиатрические пациенты
Использование тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел 4.4).
Печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Если лечение Виреад прекращается у пациентов с хроническим гепатитом В с коинфекцией ВИЧ или без нее, таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет обострений гепатита (см. Раздел 4.4).
Способ применения
Таблетки Виреад следует принимать один раз в день перорально во время еды.
Гранулированный состав тенофовира дизопроксила фумарата доступен для пациентов, которые испытывают особые трудности при проглатывании таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Однако в исключительных случаях таблетки с пленочным покрытием Виреад 245 мг можно вводить после растворения таблетки по крайней мере в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
04.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
В основном
Всем пациентам, инфицированным ВГВ, следует предложить тестирование на антитела к ВИЧ до начала терапии тенофовир дизопроксил фумаратом (см. Ниже раздел Коинфекция ВИЧ-1 и гепатита В).
ВИЧ-1
Хотя было показано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Следует принять меры для предотвращения передачи в соответствии с национальными рекомендациями.
Хронический гепатит В
Пациентам следует сообщить, что не было доказано, что тенофовир дизопроксил фумарат предотвращает риск передачи HBV третьим лицам при половом контакте или заражении кровью. Вы должны продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
Совместное применение с другими лекарственными средствами
- Виреад нельзя применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид.
- Виреад нельзя применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
- Не рекомендуется одновременный прием тенофовира дизопроксилфумарата и диданозина. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина привело к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел 4.5). Редко сообщалось о панкреатите и ацидозе. Иногда сообщалось о панкреатите и ацидозе. со смертельным исходом.Совместное введение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в суточной дозе 400 мг было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за «внутриклеточного взаимодействия, которое увеличивает уровни фосфорилированного диданозина (активного). Снижение дозы диданозина, вводимого совместно с тенофовир дизопроксил фумаратом, до 250 мг было связано с «высокой частотой вирусологических неудач» во многих комбинациях, испытанных для лечения инфекции ВИЧ-1.
Тройная терапия нуклеозидами / нуклеотидами
Когда тенофовир дизопроксил фумарат назначался пациентам с ВИЧ в комбинации с ламивудином и абакавиром, а также ламивудином и диданозином в режимах один раз в день, «наблюдались высокие показатели вирусологических неудач и раннее проявление резистентности.
Воздействие на почки и кости у взрослого населения
Воздействие на почки
Тенофовир выводится в основном почками. Сообщалось о случаях почечной недостаточности, почечной недостаточности, повышенного креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксил фумарата в клинической практике (см. Раздел 4.8).
Мониторинг функции почек
Измерение клиренса креатинина рекомендуется всем пациентам до начала терапии тенофовир дизопроксил фумаратом, в то время как функцию почек (клиренс креатинина и сывороточный фосфат) следует контролировать через две-четыре недели лечения, после трех месяцев лечения и каждые три месяца. через шесть месяцев у пациентов без факторов риска со стороны почек У пациентов с риском почечной недостаточности требуется более частый мониторинг функции почек.
Управление функцией почек
В случае сывороточных концентраций глюкозы и фосфата калия в крови и глюкозы в моче (см. Раздел 4.8, Проксимальная тубулопатия). Следует также рассмотреть возможность прекращения терапии тенофовир дизопроксил фумаратом у взрослых пациентов со сниженным клиренсом креатинина.
Совместное применение и риск почечной токсичности
Следует избегать применения тенофовира дизопроксил фумарата, если пациент проходит лечение или недавно принимал нефротоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 с тенофиловиром) ». нельзя избежать фумарата и нефротоксических средств, следует еженедельно контролировать функцию почек.
После начала приема нескольких или высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) сообщалось о случаях острой почечной недостаточности у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, у которых есть факторы риска почечной дисфункции. При одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата y к НПВП следует адекватно контролировать функцию почек.
Сообщалось о более высоком риске почечной недостаточности у пациентов, получающих тенофовир дизопроксил фумарат в сочетании с ритонавиром или ингибиторами протеазы, усиленными кобицистатом. У этих пациентов требуется тщательный контроль функции почек (см. Раздел 4.5). У пациентов с почечными факторами риска следует тщательно рассмотреть возможность одновременного применения тенофовира дизопроксил фумарата с усиленными ингибиторами протеазы.
Клиническая оценка тенофовира дизопроксила фумарата не проводилась у пациентов, получавших лекарственные препараты, секретируемые одним и тем же почечным путем, включая транспорт белков через переносчики органических анионов человека 1 и 3 (переносчик органических анионов человека -hOAT) или MRP 4 (например, цидофовир, лекарство с известными нефротоксическими свойствами). Эти почечные транспортеры белка могут быть ответственны за канальцевую секрецию и, частично, за выведение тенофовира и цидофовира почками. Следовательно, фармакокинетика этих лекарственных средств, которые секретируются одним и тем же почечным путем, включая транспортер белка hOAT 1 и 3 или MRP 4 могут быть изменены, если они вводятся в комбинации. За исключением случаев крайней необходимости, одновременное применение этих лекарств, которые выделяются через один и тот же почечный путь, не рекомендуется, но если такое применение неизбежно, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел 4.5) .
Почечная недостаточность
Безопасность почек при применении тенофовира дизопроксила фумарата изучена лишь в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина
Взрослые пациенты с клиренсом креатинина
Данные о безопасности и эффективности тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Следовательно, тенофовир дизопроксил фумарат следует использовать только в том случае, если можно считать, что потенциальные преимущества лечения перевешивают потенциальные риски. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Эффекты на уровне костей
В контролируемом клиническом исследовании, проводившемся в течение 144 недель, у ВИЧ-инфицированных пациентов, где тенофовир дизопроксил фумарат сравнивали со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцем у взрослых пациентов, не получавших предварительно антиретровирусные препараты, наблюдалось небольшое снижение минеральной плотности костей.минеральная плотность костей, BMD) в тазобедренном суставе и позвоночнике в обеих группах. Снижение BMD в позвоночнике и изменения костных биомаркеров по сравнению с исходным уровнем были значительно выше в группе тенофовира дизопроксил фумарата на 144 неделе. BMD в бедре были значительно выше в этой группе до 96 недель. Однако это не увеличивает риск переломов или свидетельств значительных костных аномалий после 144 недель лечения.
В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее заметное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в рамках схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Следует рассмотреть альтернативные схемы лечения пациентов с остеопорозом, которые подвержены высокому риску переломов.
Костные аномалии (редко приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. Раздел 4.8).
При подозрении или обнаружении костных аномалий следует обратиться за соответствующей консультацией.
Воздействие на почки и кости в педиатрической популяции
Долгосрочные эффекты токсичности для костей и почек достоверно неизвестны. Также невозможно полностью установить обратимость почечной токсичности. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход для адекватной оценки соотношения польза / риск лечения в каждом конкретном случае, для принятия решения о надлежащем мониторинге во время лечения (включая решение о прекращении лечения) и для рассмотрения необходимости дополнений.
Воздействие на почки
Побочные реакции со стороны почек, соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, были зарегистрированы в клиническом исследовании GS-US-104-0352 у детей в возрасте от 2 до 2 лет, инфицированных ВИЧ-1.
Мониторинг функции почек
Функцию почек (клиренс креатинина и сывороточного фосфата) следует определять до лечения и контролировать во время лечения, как и у взрослых (см. Выше).
Управление функцией почек
В случае подтвержденных сывороточных концентраций фосфатов в моче (см. Раздел 4.8, Проксимальная тубулопатия). При подозрении или обнаружении почечной патологии следует обратиться за консультацией к нефрологу для оценки возможности прекращения лечения тенофовир дизопроксил фумаратом. Прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не была выявлена другая причина.
Совместное применение и риск почечной токсичности
Применяются те же рекомендации, что и для взрослых (см. Выше).
Почечная недостаточность
Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел 4.2). Тенофовир дизопроксил фумарат не следует назначать педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью и должен быть прекращен у педиатрических пациентов, у которых на фоне терапии тенофовир дизопроксилом развивается почечная недостаточность. фумарат.
Эффекты на уровне костей
Виреад может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с тенофовирдизопроксилфумаратом, на долгосрочное состояние костей и риск переломов в будущем еще не известно (см. Раздел 5.1).
При подозрении или обнаружении костных аномалий у педиатрических пациентов следует обратиться за соответствующей консультацией к эндокринологу и / или нефрологу.
Болезнь печени
Данные о безопасности и эффективности у пациентов с трансплантацией печени ограничены.
Данные по безопасности и эффективности тенофовира дизопроксил фумарата ограничены у HBV-инфицированных пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и оценкой по шкале Чайлд-Пью-Тюркотта (CPT)> 9. Эти пациенты могут иметь повышенный риск развития нежелательных реакций со стороны печени или почек. Следовательно, в этой популяции пациентов следует тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные параметры.
Обострения гепатита
Обострение во время лечения: Спонтанные обострения хронического гепатита B относительно распространены и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ в сыворотке у некоторых пациентов может повыситься (см. Раздел 4.8). У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое повышение уровня АЛТ в сыворотке, как правило, не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом могут подвергаться более высокому риску декомпенсации функции печени после обострения гепатита и, следовательно, должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.
Обострение после прекращения лечения: Сообщалось также об острых обострениях гепатита у пациентов, которые прекратили терапию гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением уровня ДНК HBV, и большинство из них, по-видимому, проходят самостоятельно. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая со смертельным исходом. Следует периодически контролировать функцию печени. следовать за как клинические, так и лабораторные, в течение не менее 6 месяцев после прекращения терапии гепатита В. При необходимости возобновление терапии оправдано. У пациентов с запущенным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется как «Обострение гепатита после лечения. может привести к печеночной декомпенсации.
Обострения болезни печени особенно тяжелы и иногда приводят к летальному исходу у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.
Коинфекция гепатитом C или D: Нет данных об эффективности тенофовира у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита C или D.
Коинфекция ВИЧ-1 и гепатита B: У пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ из-за риска развития резистентности к ВИЧ тенофовир дизопроксил фумарат следует использовать только как часть соответствующей комбинированной антиретровирусной схемы. Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии терапия (комбинированная антиретровирусная терапия, CART) показывают увеличение частоты нарушений функции печени и должны контролироваться в соответствии с общепринятой клинической практикой. Если у таких пациентов наблюдается обострение заболевания печени, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса HBV во время терапии тенофовиром (см. Выше. Обострения гепатита).
Использование с некоторыми противовирусными средствами вируса гепатита С
Было показано, что совместное применение тенофовира дизопроксил фумарата с ледипасвиром / софосбувиром увеличивает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при использовании в сочетании со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при совместном применении с ледипасвиром / софосбувиром и усилителем фармакокинетики не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным назначением ледипасвира / софосбувира и тенофовира дизопроксил фумарата с ингибитором. усиленной протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, получавшие ледипасвир / софосбувир одновременно с тенофовир дизопроксил фумаратом, совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с тенофовир дизопроксил фумаратом.
Вес и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут частично быть связаны с контролем над болезнями и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства лечебного эффекта, в то время как для увеличения веса нет убедительных доказательств, связывающих его с конкретным лечением. Для мониторинга уровней липидов и глюкозы в крови следует обращаться к установленным руководствам по лечению ВИЧ.Нарушения липидного обмена должны лечиться клинически приемлемым образом.
Дисфункция митохондрий после воздействия в утробе
Нуклеоз (т) идические аналоги могут влиять на функцию митохондрий в различной степени, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у младенцев, инфицированных ВИЧ, в утробе и / или после рождения к аналогам нуклеозидов; в основном это касалось схем лечения, содержащих зидовудин. Основные зарегистрированные побочные реакции - это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были преходящими. Редко сообщалось о поздних неврологических расстройствах (гипертонус, судороги, ненормальное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли эти неврологические расстройства временными или постоянными. Эти результаты должны быть приняты во внимание для любого ребенка, подвергшегося воздействию. в утробе к аналогам нуклеоз (t) id, проявляющим тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические проявления. Эти результаты не меняют текущих национальных рекомендаций по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент учреждения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами этого являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и Pneumocystis jirovecii. Следует оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.
Сообщалось также о возникновении аутоиммунных расстройств (таких как болезнь Грейвса) в контексте иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до начала лечения более вариабельно, и эти события могут произойти даже через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы в основном у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и / или длительного контакта с КАРТ. Рекомендуется обратиться за медицинской помощью в случае дискомфорта в суставах, боли и скованности или затруднения движений.
Пожилые граждане
Тенофовир дизопроксил фумарат не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых людей более вероятно снижение функции почек, поэтому лечение тенофовира дизопроксил фумаратом у пожилых людей следует проводить с осторожностью.
Таблетки Виреад 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, содержат моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.
По результатам экспериментов in vitro и известных данных о путях выведения тенофовира, вероятность CYP450-опосредованных взаимодействий между тенофовиром и другими лекарственными средствами низка.
Сопутствующие методы лечения не рекомендуются
Виреад нельзя применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид.
Виреад нельзя применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Диданозин
Совместное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина не рекомендуется (см. Раздел 4.4 и таблицу 1).
Лекарственные препараты, выводимые почками
Поскольку тенофовир в первую очередь выводится почками, совместное введение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через белковый транспортер hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир), может повышать концентрацию в сыворотке крови. тенофовира и / или других совместно вводимых лекарственных средств.
Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном или недавнем применении нефротоксических лекарственных средств. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими: аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см. Раздел 4.4).
Поскольку такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный контроль при назначении тенофовира дизопроксил фумарата.
Другие взаимодействия
Взаимодействие между тенофовир дизопроксил фумаратом и другими лекарственными средствами показано в таблице 1 ниже («увеличение обозначается как« ↑ », уменьшение как«? », Без изменений как« », два раза в день как« ставка », один раз в день как» qd ").
Таблица 1: Взаимодействие между тенофовир дизопроксил фумаратом и другими лекарственными средствами
1 Данные получены при одновременном применении ледипасвира / софосбувира. Раздельное введение (с интервалом 12 часов) дало аналогичные результаты.
2 Основной циркулирующий метаболит софосбувира.
Исследования, проведенные с другими лекарствами
При совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавиренцем, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифестампицином, рифестампицином, рифестампицином, рифестампицином или рифестампицином
Тенофовир дизопроксил фумарат следует принимать с пищей, поскольку пища увеличивает биодоступность тенофовира (см. Раздел 5.2).
04.6 Беременность и кормление грудью
Беременность
Умеренное количество данных по беременным женщинам (от 300 до 1000 беременных, подвергшихся воздействию) указывает на отсутствие пороков развития или токсичности для плода / новорожденного, связанных с тенофовир дизопроксил фумаратом. Исследования на животных не показывают репродуктивной токсичности (см. Раздел 5.3). При необходимости можно рассмотреть возможность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности.
Время кормления
Было показано, что тенофовир из организма в материнском молоке. Недостаточно информации о влиянии тенофовира на новорожденных / младенцев. Поэтому Виреад не следует применять во время грудного вскармливания.
Как правило, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ и ВГВ новорожденному.
Плодородие
Клинические данные о влиянии тенофовира дизопроксил фумарата на фертильность ограничены.Исследования на животных не указывают на вредное влияние тенофовира дизопроксил фумарата на фертильность.
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования способности управлять транспортными средствами и механизмами не проводились, однако следует сообщить пациентам, что во время лечения тенофовир дизопроксил фумаратом наблюдалось головокружение.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В: У пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, сообщалось о редких событиях, нарушениях функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к изменениям костей (и редко к переломам). Пациентам, принимающим Виреад, рекомендуется мониторинг функции почек (см. Раздел 4.4).
ВИЧ-1: Примерно у одной трети пациентов можно ожидать возникновения побочных реакций после лечения тенофовир дизопроксил фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными средствами. Эти реакции обычно состоят из легких или умеренных желудочно-кишечных эпизодов. Приблизительно 1% взрослых пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, прекратили прием из-за желудочно-кишечных эффектов.
Совместное применение Виреада и диданозина не рекомендуется, поскольку это может привести к повышенному риску побочных реакций (см. Раздел 4.5). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда со смертельным исходом (см. Раздел 4.4).
Гепатит Б: Примерно у четверти пациентов, принимающих тенофовир дизопроксил фумарат, могут возникать побочные реакции, большинство из которых являются легкими. В клинических испытаниях с участием пациентов, инфицированных HBV, наиболее частой побочной реакцией была тошнота (5,4%).
Сообщалось об обострениях гепатита как у пациентов, получающих лечение, так и у пациентов, которые прекратили терапию гепатита B (см. Раздел 4.4).
Сводная таблица побочных реакций
Оценка побочных реакций на тенофовир дизопроксил фумарат основана на данных о безопасности, полученных в результате клинических исследований и постмаркетингового опыта. Все побочные реакции показаны в таблице 2.
Клинические исследования ВИЧ-1: Оценка побочных реакций в клинических испытаниях ВИЧ-1 основана на опыте двух исследований, в которых 653 пациента с предшествующим опытом лечения получали тенофовир дизопроксил фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. лекарственных препаратов в течение 24 недель, а также двойное слепое контролируемое сравнительное исследование, в котором 600 пациентов, не получавших предварительного лечения, получали либо тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) (n = 299), либо ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудин и эфавиренц в течение 144 недель.
Клинические исследования при гепатите В: Оценка побочных реакций на основе данных клинических испытаний в основном основана на опыте двух двойных слепых контролируемых сравнительных исследований с участием 641 взрослого пациента с хроническим гепатитом B и компенсированным заболеванием печени, получавших тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) в день (n = 426) или адефовира дипивоксила 10 мг в день (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдаемые при длительном лечении в течение 384 недель, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксил фумарата. После первоначального снижения примерно на - 4,9 мл / мин ( с использованием уравнения Кокрофта-Голта) или -3,9 мл / мин / 1,73 м2 (с использованием уравнения модификации диеты при заболевании почек [изменение диеты при почечной недостаточности, MDRD]) после первых 4 недель лечения скорость ежегодного послевсходового снижения функции почек у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, составляла -1,41 мл / мин в год (с использованием уравнения Кокрофта - Голта) и -0,74 мл / мин / 1,73 м2 в год (с использованием уравнения MDRD).
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: Профиль безопасности тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени был оценен в двойном слепом контролируемом исследовании (GS-US-174-0108), в котором взрослых пациентов лечили в течение 48 недель тенофовир дизопроксил фумаратом (n = 45) или эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарат (n = 45) или энтекавир (n = 22).
В группе лечения тенофовир дизопроксил фумарат 7% пациентов прекратили лечение из-за нежелательного явления; У 9% пациентов было подтвержденное повышение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг / дл или подтвержденное значение фосфата в сыворотке ≥ 0,5 мг / дл или подтвержденное значение фосфата сыворотки
На 168 неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовир дизопроксил фумарата, 11% (5/45) в группе эмтрицитабина плюс тенофовир дизопроксил фумарат и 14% (3 / 22) в группе энтекавира. Частота гепатоцеллюлярной карциномы составляла 18% (8/45) в группе тенофовир дизопроксил фумарата, 7% (3/45) в группе эмтрицитабина плюс тенофовир дизопроксил фумарат и 9% (2 / 22) в группе энтекавира.
Было обнаружено, что субъекты с высоким исходным значением CPT имеют повышенный риск развития серьезных нежелательных явлений (см. Раздел 4.4).
Пациенты с хроническим ламивудин-резистентным гепатитом В: В рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 устойчивых к ламивудину пациентов получали тенофовир дизопроксил фумарат (n = 141) или эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат (n = 139) до 240 недель, новых побочных реакций на тенофовир дизопроксил фумарат не выявлено.
Нежелательные реакции, которые имеют предполагаемую (или, по крайней мере, возможную) корреляцию с лечением, перечислены ниже, разделенные по системным классам органов и частоте. В каждом частотном классе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести. Частоты определяются как очень частые (≥ 1/10), общие (≥ 1/100,
Таблица 2: Сводная таблица побочных реакций, связанных с тенофовир дизопроксилфумаратом, основанная на клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте
1 Эта побочная реакция может возникнуть в результате проксимальной почечной тубулопатии. При отсутствии этого состояния он не считается связанным с тенофовир дизопроксил фумаратом.
2 Эта побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях или программах расширенного доступа с тенофовирдизопроксилфумаратом. Частота оценивалась статистическим расчетом на основе общего числа пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в рандомизированных контролируемых исследованиях и программах расширенного доступа (n = 7319).
Описание избранных побочных реакций
ВИЧ-1 и гепатит В:
Почечная недостаточность
Поскольку Виреад может вызвать повреждение почек, рекомендуется мониторинг функции почек (см. Разделы 4.4 и 4.8. Резюме профиля безопасности). Проксимальная почечная тубулопатия обычно разрешалась или улучшалась после прекращения приема тенофовира дизопроксил фумарата. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не исчезло полностью, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксил фумарата. У пациентов с риском почечной недостаточности (например, у пациентов с исходными факторами риска почечной недостаточности, с ВИЧ-инфекцией или у пациентов, принимающих сопутствующие нефротоксические лекарственные средства) восстановление почек. функция, скорее всего, будет неполной, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксил фумарата (см. раздел 4.4).
ВИЧ-1:
Взаимодействие с диданозином
Совместное применение тенофовира дизопроксилфумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40-60% и может привести к повышенному риску побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел 4.5). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда со смертельным исходом.
Метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии могут повыситься вес, уровни липидов и глюкозы в крови (см. Раздел 4.4).
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако время до начала заболевания регистрировалось. он более изменчив, и эти события могут произойти даже через много месяцев после начала лечения (см. раздел 4.4).
Остеонекроз
О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общеизвестными факторами риска, с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и / или длительным контактом с КОРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. Раздел 4.4).
Гепатит Б:
Обострения гепатита во время лечения
В исследованиях с пациентами, предварительно не получавшими нуклеозиды, повышение АЛТ> 10 раз ВГН, ВГН и> 2 раз превышало исходный уровень во время лечения у 2,6% пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат. Повышение АЛТ длилось в среднем 8 недель, разрешалось при продолжении терапии и в большинстве случаев было связано со снижением вирусной нагрузки на ≥ 2 log 10 копий / мл, которое предшествовало или совпало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический контроль функции печени (см. Раздел 4.4).
Обострения гепатита после прекращения лечения
Клинические и лабораторные доказательства обострений гепатита появились у пациентов с HBV-инфекцией после прекращения терапии HBV (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция
ВИЧ-1
Оценка побочных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях (GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352), проведенных с участием 184 педиатрических пациентов (в возрасте 2 лет и Сводная таблица побочных реакций и 5.1).
Сообщалось о снижении МПК у педиатрических пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели МПК, наблюдаемые у субъектов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем у субъектов, принимавших плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей Z-показатели МПК, наблюдаемые у субъектов, которые перешли на тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем у субъектов, оставшихся на терапии ставудином или зидовудином (см. Разделы 4.4 и 5.1).
В исследовании GS-US-104-0352 4 из 89 педиатрических пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат (средняя экспозиция тенофовира дизопроксил фумарата, равная 312 неделям), прекратили участие из-за побочных реакций, связанных с проксимальной почечной тубулопатией. У семи пациентов значения скорости клубочковой фильтрации (скорость клубочковой фильтрации, СКФ) составляли от 70 до 90 мл / мин / 1,73 м2. Среди них у двух пациентов наблюдалось клинически значимое снижение расчетной СКФ, которая улучшилась после прекращения приема тенофовира дизопроксил фумарата.
Хронический гепатит В
Оценка побочных реакций основана на рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0115), проведенном с участием 106 пациентов подросткового возраста (12 лет и Сводная таблица побочных реакций и 5.1).
У подростков, инфицированных вирусом гепатита В, наблюдалось снижение МПК. Z-показатели МПК, наблюдаемые у субъектов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем у субъектов, принимавших плацебо (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Другие особые группы населения
Пожилые граждане
Тенофовир дизопроксил фумарат не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому тенофовир дизопроксил фумарат следует применять с осторожностью при лечении этих пациентов (см. Раздел 4.4).
Пациенты с почечной недостаточностью
Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может вызывать почечную токсичность, взрослым пациентам с почечной недостаточностью, принимающим Виреад, рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.2). Использование тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности:
Итальянское агентство по лекарствам
Сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Передозировка
Симптомы
В случае передозировки следует контролировать пациента на предмет признаков токсичности (см. Разделы 4.8 и 5.3) и, при необходимости, применять обычную поддерживающую терапию.
Управление
Тенофовир можно удалить гемодиализом; средний клиренс для гемодиализа составляет 134 мл / мин. Неизвестно, можно ли удалить тенофовир перитонеальным диализом.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противовирусные препараты для системного применения; нуклеозиды и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Код УВД: J05AF07.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой фумаратную соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовир дизопроксил абсорбируется и превращается в активное вещество тенофовир, который является аналогом монофосфатного (нуклеотидного) нуклеозида. Затем тенофовир превращается в активный метаболит тенофовира дифосфат, обязательный терминатор цепи, конститутивно экспрессируемыми клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и 50 часов в покоящихся клетках. Дифосфат тенофовира ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и вирусные полимеразы HBV путем связывания в прямой конкуренции с природным субстратом дезоксирибонуклеотидом и через концевую цепь ДНК после включения в саму ДНК. Является ли тенофовир дифосфат слабым ингибитором клеточных полимераз?,? А также ?. Тенофовир не продемонстрировал какого-либо влияния на синтез митохондриальной ДНК или продукцию молочной кислоты в тестах. in vitro, при концентрациях до 300 мкмоль / л.
Данные, относящиеся к ВИЧ
Активность противовирусных препаратов против ВИЧ in vitro: Концентрация тенофовира, необходимая для 50% (EC50) ингибирования дикий тип Лабораторный тест на ВИЧ-1IIIB составляет 1-6 мкмоль / л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль / л против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа B в PBMC. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против HIVBaL в первичных клетках моноцитов / макрофагов. Тенофовир активен in vitro против ВИЧ-2, с ЕС50 4,9 мкмоль / л в клетках МТ-4.
Сопротивление: Они были отобраны in vitro и у некоторых пациентов (см. Клиническая эффективность и безопасность) штаммы ВИЧ-1 с более низкой чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе. Следует избегать назначения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с мутацией K65R, ранее получавшим антиретровирусные препараты (см. Раздел 4.4). Кроме того, замена K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 была выбрана тенофовиром, что привело к незначительному снижению чувствительности к тенофовиру.
Клинические исследования с участием ранее леченных пациентов оценили анти-ВИЧ-активность тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) в отношении штаммов ВИЧ-1, устойчивых к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показывают, что пациенты с ВИЧ, у которых было 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина ( ТАМ), которые включали мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, показали пониженную чувствительность к терапии тенофовирдизопроксилом в дозе 245 мг (в виде фумарата).
Клиническая эффективность и безопасность
Демонстрация активности тенофовира дизопроксил фумарата у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с предыдущим опытом лечения и у пациентов, не получавших предварительного лечения, была продемонстрирована в клинических испытаниях продолжительностью 48 недель и 144 недели, соответственно.
В исследовании GS-99-907 550 взрослых пациентов с предыдущим опытом лечения получали либо плацебо, либо тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) в течение 24 недель. Среднее исходное количество CD4 составляло 427 клеток / мм3, среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме составляло 3,4 log10 копий / мл (78% пациентов имели вирусную нагрузку
На 24 неделе взвешенное по времени среднее изменение от исходного уровня уровней РНК ВИЧ-1 в плазме крови log10 (DAVG24) составило -0,03 log10 копий / мл и -0,61 log10 копий / мл для субъектов, принимавших плацебо и тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата). ) (p 3 для тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) против -11 клеток / мм3 для плацебо, значение p = 0,0008). Противовирусный ответ на тенофовир дизопроксил фумарат сохранялся в течение 48 недель (DAVG48 составлял -0,57 log 10 копий / мл, доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 или 50 копий / мл составляла 41% и 18%). У восьми пациентов (2%), получавших 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), в течение первых 48 недель развилась мутация K65R.
144-недельная двойная слепая контролируемая фаза исследования GS-99-903 оценивала эффективность и безопасность тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). против ставудин при использовании в комбинации с ламивудином и эфавиренцем у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Среднее исходное количество клеток CD4 составляло 279 клеток / мм3, среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме составляло 4,91 log10 копий / мл, у 19% пациентов наблюдалась симптоматическая ВИЧ-инфекция, а у 18% - СПИД. Пациенты были стратифицированы по РНК ВИЧ-1 и исходному уровню CD4. 43% пациентов имели исходную вирусную нагрузку> 100 000 копий / мл и 39% имели количество клеток CD4.
Из анализа «намерения лечить» (отсутствующие данные и переход на антиретровирусную терапию (АРТ) считались неудачными), доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий / мл и 50 копий / мл через 48 недель лечения, он составлял 80% и 76% в группе тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), соответственно, по сравнению с 84% и 80% в группе ставудина. На 144 неделе процент пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий / мл и 50 копий / мл составили 71% и 68% в группе тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) по сравнению с 64% и 63% в группе ставудина, соответственно.
Среднее изменение от исходного уровня количества РНК ВИЧ-1 и количества CD4 на 48 неделе лечения было одинаковым в обеих группах (-3,09 и -3,09 log10 копий / мл; +169 и 167 клеток / мм3, соответственно. Группа, получавшая тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) и в группе, получавшей ставудин). Через 144 недели лечения среднее изменение от исходного уровня оставалось одинаковым в обеих группах (-3,07 и -3,03 log10 копий / мл; +263 и +283 клеток / мм3, соответственно, в группах тенофовира дизопроксила (такого как фумарат) и ставудина). ). Устойчивый ответ на лечение тенофовир дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) наблюдался независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1 и количества CD4.
Мутация K65R встречалась у немного более высокой доли пациентов в группе тенофовира дизопроксила фумарата, чем в группе активного контроля (2,7% против 0,7%). Во всех случаях устойчивость к эфавиренцу или ламивудину либо предшествовала, либо совпадала с развитием K65R. Восемь пациентов поступили с ВИЧ с K65R в группе тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата); в 7 из них это произошло в течение первых 48 недель лечения, а в последний - на 96 неделе. Дальнейшего развития K65R не наблюдалось до 144 недель. У одного пациента в группе тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) появилась замена. K70E в вирус Ни генотипический, ни фенотипический анализ не выявил доказательств другой устойчивости к тенофовиру.
Данные, относящиеся к «HBV
Противовирусная активность ВГВ in vitro: Противовирусная активность in vitro Тенофовира по сравнению с HBV оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения EC50 для тенофовира находились в диапазоне от 0,14 до 1,5 мкмоль / л, при этом значения CC50 (50% цитотоксическая концентрация)> 100 мкмоль / л. .
Сопротивление: Мутаций HBV, связанных с устойчивостью к тенофовиру дизопроксил фумарату, не выявлено (см. Клиническая эффективность и безопасность). В клеточных тестах штаммы HBV, экспрессирующие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I / V, связанные с устойчивостью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0,7 до 3,4 раз по сравнению с вирусом дикого типа. С экспрессией мутаций rtL180M, связанных с устойчивостью к энтекавиру, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V и rtM250V показали чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0,6 до 6,9 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Штаммы HBV с экспрессией мутаций rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовир дипивоксилу, показали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Вирусы, содержащие мутацию rtA181T, остаются чувствительными к тенофовиру со значениями EC50 в 1,5 раза вирус дикого типа.
Клиническая эффективность и безопасность
Демонстрация преимуществ тенофовира дизопроксил фумарата при компенсированной и декомпенсированной болезни основана на вирусологических, биохимических и серологических ответах при лечении взрослых с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. К леченным пациентам относились пациенты, не получавшие предварительного лечения, пациенты с предшествующим опытом лечения ламивудином, пациенты с предшествующим опытом лечения адефовир дипивоксилом и пациенты с мутациями устойчивости к ламивудину и / или адефовир дипивоксилу на исходном уровне. Преимущества также были продемонстрированы на основе гистологических ответов у пациентов с компенсацией.
Опыт работы с пациентами с компенсированным заболеванием печени на 48 неделе (исследования GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103)
48-недельные результаты двух двойных слепых рандомизированных исследований фазы III, сравнивающих тенофовир дизопроксил и адефовир дипивоксил у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, представлены в таблице 3 ниже. Исследование GS-US-174-0103 было проведено на 266 HBeAg-положительных пациентах (рандомизированных и пролеченных), в то время как исследование GS-US-174-0102 было проведено на 375 пациентах (рандомизированных и пролеченных), отрицательных по HBeAg и положительных по HBeAb.
В обоих этих исследованиях было обнаружено, что тенофовир дизопроксил фумарат значительно превосходит адефовир дипивоксил в отношении первичной конечной точки эффективности полного ответа (определяемой как уровни ДНК HBV.
В исследовании GS-US-174-0103 значительно более высокий процент пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат по сравнению с группой адефовира дипивоксила, достиг нормализации АЛТ и потери HBsAg на 48 неделе (см. Таблицу 3 ниже).
Таблица 3: Параметры эффективности через 48 недель у HBeAg-отрицательных и HBeAg-положительных пациентов с компенсацией
* P-значение против адефовир дипивоксил
Полный ответ, определяемый как уровни ДНК HBV
b Улучшение некровоспалительного индекса Кноделла не менее чем на 2 пункта без ухудшения фиброза Кноделла.
c Среднее изменение ДНК HBV от исходного уровня просто отражает разницу между «ДНК HBV на исходном уровне и пределом идентификации» (Предел обнаружения, LOD) теста.
г Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше нормы (ВГН) на исходном уровне.
n / a = не применимо.
Тенофовир дизопроксил фумарат был связан со значительно более высокой долей пациентов с неопределяемой ДНК HBV (
Когда исследования GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 были объединены, ответ на лечение тенофовир дизопроксил фумаратом был сопоставим у пациентов, предварительно получавших нуклеозиды (n = 51), у пациентов, предварительно получавших не нуклеозиды (n = 375). и у пациентов с нормальным (n = 21) и ненормальным (n = 405) уровнем АЛТ на исходном уровне. 49 из 51 пациента, получавшего предварительную терапию нуклеозидами, ранее получали ламивудин. Семьдесят три процента пациентов, получавших предварительное лечение нуклеозидами, и 69% пациентов, не получавших предварительное лечение, достигли полного ответа на лечение; 90% пациентов, получавших предварительное лечение нуклеозидами, и 88% пациентов, не получавших предварительное лечение, достигли подавления ДНК HBV.
Опыт работы более 48 недель в исследованиях GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103
В исследованиях GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 после получения двойного слепого лечения в течение 48 недель (тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) и адефовир дипивоксил 10 мг) пациентов меняли без перерыва. лечения, к открытой терапии тенофовир дизопроксил фумарат. 77% и 61% пациентов, участвовавших в исследованиях GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103, соответственно, продолжали исследование в течение 384 недель. На 96, 144, 192, 240, 288 и 384 неделях вирусологического исследования. подавление, биохимические и серологические реакции поддерживались при длительном лечении тенофовир дизопроксил фумаратом (см. Таблицы 4 и 5 ниже).
Таблица 4: Параметры эффективности на 96, 144, 192, 240, 288 и 384 неделях открытого лечения у HBeAg-отрицательных пациентов с компенсацией
a На основе алгоритма Долгосрочная оценка (Анализ LTE) - Пациенты, которые прекратили терапию до 384 недели из-за определенной цели протокола, а также те, кто завершил терапию до 384 недели, включены в знаменатель.
b 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующими 48 неделями открытой метки.
c 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, а затем 48 недель открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
г Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше нормального исходного уровня.
и 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующими 96 неделями открытой метки.
f 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 96 неделями открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
g 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата, затем 144 недели открытой метки.
h 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 144 неделями открытого открытого курса тенофовира дизопроксил фумарата.
48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата, затем 192 недели открытой метки.
48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 192 неделями открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
k Один пациент в этой группе впервые стал HBsAg-отрицательным при посещении на 240 неделе и все еще участвовал в исследовании на момент отсечения данных. Однако потеря HBsAg у субъекта была окончательно подтверждена при следующем посещении.
l 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующими 240 неделями открытой метки.
м. 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 240 неделями открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
n Показанные числа относятся к кумулятивным процентам, основанным на анализе Каплана Мейера, за исключением данных, собранных после добавления эмтрицитабина к открытой метке тенофовира дизопроксил фумарата (KM-TDF).
или 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующими 336 неделями открытой метки.
p 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 336 неделями открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
n / a = не применимо.
Таблица 5: Параметры эффективности на 96, 144, 192, 240, 288 и 384 неделях открытого лечения у HBeAg-положительных компенсированных пациентов
a На основе алгоритма Долгосрочная оценка (Анализ LTE) - Пациенты, которые прекратили терапию до 384 недели из-за определенной цели протокола, а также те, кто завершил терапию до 384 недели, включены в знаменатель.
b 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующими 48 неделями открытой метки.
c 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, а затем 48 недель открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
г Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше нормального исходного уровня.
и 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующими 96 неделями открытой метки.
f 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 96 неделями открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
g Приведенные числа относятся к кумулятивным процентам, основанным на анализе Каплана Мейера, включая данные, собранные после добавления эмтрицитабина к открытой метке тенофовира дизопроксил фумарата (KM-ITT).
h 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата, затем 144 недели открытой метки.
48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 144 неделями открытого открытого курса тенофовира дизопроксил фумарата.
48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата, затем 192 недели открытой метки.
k 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 192 неделями открытого открытого курса тенофовира дизопроксил фумарата.
l Показанные числа относятся к кумулятивным процентам, основанным на анализе Каплана Мейера, за исключением данных, собранных после добавления эмтрицитабина к открытой метке тенофовира дизопроксилфумарата (KM-TDF).
m 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующими 240 неделями открытой метки.
n 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 240 неделями открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
или 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующими 336 неделями открытой метки.
p 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила с последующими 336 неделями открытого открытого курса тенофовира дизопроксил фумарата.
Парные исходные данные и данные биопсии печени на 240 неделе были доступны для 331 из 489 пациентов, которые продолжили исследования GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 через 240 недель (см. Таблицу 6 ниже). Девяносто пять процентов (225/237) пациентов без цирроза на исходном уровне и 99% (93/94) пациентов с циррозом на исходном уровне не имели изменений или улучшений фиброза (оценка фиброза Ishak). Из 94 пациентов с циррозом на исходном уровне (оценка фиброза по Ishak: 5-6) у 26% не было изменений в шкале фиброза Ishak, а у 72% был регресс цирроза к 240-й неделе со снижением оценки фиброза Ishak как минимум на 2 балла.
Таблица 6: Гистологический ответ (%) на 240 неделе от исходного уровня у HBeAg-отрицательных и HBeAg-положительных пациентов с компенсацией
a Популяция, использованная для гистологического анализа, включала только пациентов, для которых были доступны данные биопсии печени (отсутствуют = исключены) на 240 неделе. Ответ после добавления эмтрицитабина исключен (всего 17 субъектов в обоих исследованиях).
b Улучшение некровоспалительного индекса Кноделла не менее чем на 2 пункта без ухудшения индекса фиброза Кноделла.
c 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксил фумарата с последующей открытой меткой до 192 недель.
d 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, а затем до 192 недель открытого приема тенофовира дизопроксил фумарата.
Опыт лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ и предыдущее лечение ламивудином
В 48-недельном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) у взрослых пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и хроническим гепатитом B при предыдущем лечении ламивудином (исследование ACTG 5127), средние уровни в плазме исходно для HBV ДНК у пациентов, рандомизированных в группу тенофовира, составляла 9,45 log копий / мл (n = 27). Лечение тенофовир дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) было связано со средним изменением по сравнению с исходным уровнем сывороточной ДНК HBV на -5,74 log 10 копий / мл (n = 18). Кроме того, у 61% пациентов был обнаружен нормальный уровень АЛТ через 48 недель.
Опыт работы с пациентами со стойкой репликацией вируса (исследование GS-US-174-0106)
Эффективность и безопасность тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) плюс 200 мг эмтрицитабина оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование GS-US-174-0106) в HBeAg. положительные и отрицательные на HBeAg взрослые пациенты со стойкой виремией (ДНК HBV ≥ 1000 копий / мл) во время лечения 10 мг адефовира дипивоксила в течение более 24 недель. На исходном уровне 57% пациентов рандомизированы в группу фумарата тенофовира дизопроксила по сравнению с 60% пациентов рандомизированные в группу эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарат ранее получали ламивудин. В целом через 24 недели лечение тенофовир дизопроксил фумаратом привело к 66% (35/53) пациентов с ДНК HBV.
Опыт лечения пациентов с декомпенсированным заболеванием печени через 48 недель (исследование GS-US-174-0108)
Исследование GS-US-174-0108 - это рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование для оценки безопасности и эффективности тенофовира дизопроксилфумарата (n = 45), эмтрицитабина плюс тенофовира дизопроксилфумарата (n = 45) и энтекавира (n = 22), у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.В группе лечения тенофовир дизопроксил фумаратом пациенты имели средний балл CPT 7,2, средний уровень ДНК HBV 5,8 log копий / мл и средние уровни ALT в плазме 61 ед. / Мл. I на исходном уровне. Сорок два процента (19/45) пациентов получали как минимум шесть месяцев предыдущего лечения ламивудином, 20% (9/45) ранее получали адефовир дипивоксил и 9 из 45 пациентов (20%) имели мутации устойчивости, связанные с ламивудином и / или адефовиром дипивоксилом на исходном уровне. Одной из основных целей безопасности было прекращение приема из-за побочного эффекта и подтвержденное повышение уровня креатинина в плазме ≥ 0,5 мг / дл или подтвержденное значение сывороточного фосфата
У пациентов с показателем CPT ≤ 9 74% (29/39) из группы тенофовир дизопроксил фумарата и 94% (33/35) из группы эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарат достигли уровня ДНК HBV.
В целом данные этого исследования слишком ограничены, чтобы делать твердые выводы о сравнении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. против тенофовира дизопроксил фумарат (см. Таблицу 7 ниже).
Таблица 7: Параметры безопасности и эффективности у пациентов с декомпенсацией через 48 недель
в цене п сравнение комбинации препаратов, содержащих тенофовир против рука энтекавира = 0,622,
значение b п сравнение комбинации препаратов, содержащих тенофовир против группа энтекавира = 1000.
Опыт работы более 48 недель в исследовании GS-US-174-0108
В «анализе на основе уравнений» субъекты, которые не завершили лечение / которые изменили лечение = неэффективность, 50% (21/42) субъектов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, 76% (28/37) субъектов, получавших эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарат и 52% (11/21) субъектов, получавших энтекавир, достигли значений ДНК HBV
Опыт через 240 недель у пациентов с ламивудин-резистентным ВГВ (исследование GS-US-174-0121)
Эффективность и безопасность тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121) у HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных (n = 280) пациентов с заболеваниями печени. виремия (ДНК HBV ≥ 1000 МЕ / мл) и генотипические доказательства устойчивости к ламивудину (rtM204I / V +/- rtL180M). Только пять из них имели мутации, связанные с устойчивостью к адефовиру, на исходном уровне. Сто сорок один и 139 взрослых субъектов были рандомизированы в группах лечения тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарат, соответственно. Демографические данные на исходном уровне были одинаковыми между двумя группами лечения: на исходном уровне 52,5% субъектов были HBeAg-отрицательными, 47,5% были HBeAg-положительными, среднее значение ДНК HBV уровень составлял 6,5 log копий / мл, соответственно, а средний уровень АЛТ составлял 79 Ед / л.
После 240 недель лечения 117 из 141 (83%) субъектов, рандомизированных для получения тенофовира дизопроксил фумарата, имели ДНК ВГВ.
Клиническая резистентность
Четыреста двадцать шесть HBeAg-отрицательных (GS-US-174-0102, n = 250) и HBeAg-положительных (GS-US-174-0103, n = 176) пациентов, первоначально рандомизированных для двойного слепого лечения тенофовир дизопроксил фумаратом и впоследствии переведенные на лечение открытым тенофовирдизопроксилфумаратом, были оценены генотипические изменения полимеразы HBV по сравнению с исходным уровнем. Генотипические оценки выполнены у всех пациентов с ДНК HBV> 400 копий / мл у 48 (n = 39), 96 (n = 24) ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) и 384 (n = 2) недель монотерапии тенофовир дизопроксил фумаратом показали, что у них не развились мутации, связанные с с устойчивостью к тенофовира дизопроксил фумарату.
Двести пятнадцать HBeAg-отрицательных (GS-US-174-0102, n = 125) и HBeAg-положительных (GS-US-174-0103, n = 90) пациентов, первоначально рандомизированных для двойного слепого лечения адефовир дипивоксилом и впоследствии переведенных на лечение с открытой меткой тенофовира дизопроксил фумарата были оценены на предмет генотипических изменений полимеразы HBV по сравнению с исходным уровнем. Генотипические оценки проводились у всех пациентов с ДНК HBV> 400 копий / мл у 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) и 384 (n = 2) недель монотерапии тенофовир дизопроксил фумаратом показали, что не возникло никаких мутаций, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксил фумарату.
В исследовании GS-US-174-0108 45 пациентов (включая 9 пациентов с мутациями устойчивости к ламивудину и / или адефовира дипивоксилу на исходном уровне) получали тенофовир дизопроксил фумарат в течение 168 недель. Генотипические данные из исходных и лечебных изолятов пар HBV были доступны для 6/8 пациентов с ДНК HBV> 400 копий / мл на 48 неделе. В этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовиру. Дизопроксил фумарат. Был проведен генотипический анализ. выполнено для 5 субъектов в группе тенофовира дизопроксил фумарата после 48 недели. Не было обнаружено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксил фумарату.
В исследовании GS-US-174-0121 141 пациент с заменами, связанными с резистентностью к ламивудину, на исходном уровне принимал тенофовир дизопроксил фумарат в течение до 240 недель. В целом, 4 пациента пережили эпизод виремии (ДНК HBV> 400 копий / мл) в течение последнего периода лечения тенофовир дизопроксил фумаратом. Среди них данные о последовательностях пар изолятов HBV на исходном уровне и во время лечения были доступны для 2 из 4. В этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовирдизопроксилфумарату.
В педиатрическом исследовании (GS-US-174-0115) 52 пациента (включая 6 пациентов с мутациями устойчивости к ламивудину на исходном уровне) получали тенофовир дизопроксил фумарат в течение 72 недель. Генотипические оценки были выполнены у всех пациентов с ДНК HBV> 400 копий / мл через 48 недель (n = 6) и 72 недели (n = 5). В этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к дизопроксилфумарату тенофовира.
Педиатрическая популяция
ВИЧ-1: В исследовании GS-US-104-0321 участвовало 87 ВИЧ-1 инфицированных пациентов с предшествующим опытом лечения, в возрасте 12 лет и оптимизированным фоновым режимом (OBR) в течение 48 недель. Из-за ограничений исследования преимущество тенофовира дизопроксил фумарата по сравнению с плацебо не было продемонстрировано на основе уровней РНК ВИЧ-1 в плазме на 24-й неделе. Однако на основе экстраполяции ожидается польза для пациентов подросткового возраста. Данные для взрослых и сравнительные фармакокинетические данные ( см. раздел 5.2).
У пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат или плацебо, средний Z-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,004 и -0,809 соответственно, а средний общий Z-показатель МПК составлял -0,866 и -0,584, соответственно, на базисе. Средние изменения на 48 неделе (в конце двойной слепой фазы) составили -0,215 и -0,165 для Z-показателя МПК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 для общего Z-показателя МПК в группах тенофовира. Дизопроксил фумарат и плацебо , соответственно. Средняя скорость увеличения МПК была ниже в группе тенофовира дизопроксил фумарата по сравнению с группой плацебо. На 48 неделе у шести подростков в группе тенофовира дизопроксила фумарата и у одного подростка в группе плацебо наблюдалось значительное снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника (определяемое как снижение> 4%). У 28 пациентов, получавших в течение 96 недель тенофовир дизопроксил фумарат, Z-показатели МПК снизились на -0,341 для поясничного отдела позвоночника и -0,458 для всего тела.
В исследовании GS-US-104-0352 97 пациентов в возрасте от 2 до
Сообщалось о снижении МПК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат или ставудин или зидовудин, средний Z-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,034 и -0,498 соответственно, а средний общий Z-показатель МПК составлял -0,471 и -0,386 на исходном уровне. Средние изменения на 48 неделе (в конце рандомизированной фазы) составили 0,032 и 0,087 для Z-показателя МПК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 для общего Z-показателя МПК в группах тенофовира дизопроксилфумарата, соответственно. И ставудина или зидовудина. . Средняя скорость увеличения костной массы поясничного отдела позвоночника на 48 неделе была аналогичной в группе тенофовира дизопроксила фумарата и в группе ставудина или зидовудина. Увеличение общей костной ткани было меньше в группе тенофовира дизопроксил фумарата по сравнению с группой ставудина или зидовудина. Один субъект, получавший тенофовир дизопроксил фумарат, и ни один из субъектов, получавших ставудин или зидовудин, не имел значительного (> 4%) снижения BMD поясничный отдел позвоночника на 48 неделе. У 64 субъектов, получавших в течение 96 недель тенофовир дизопроксил фумарат, Z-показатели МПК снизились на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела. Они были скорректированы с учетом веса и роста.
В исследовании GS-US-104-0352 4 из 89 педиатрических пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, прекратили лечение из-за побочных реакций, связанных с проксимальной почечной тубулопатией (медиана воздействия тенофовира дизопроксил фумарата: 104 недели).
Хронический гепатит В: В исследовании GS-US-174-0115, 106 HBeAg-отрицательных и HBeAg-положительных пациентов в возрасте 12 лет принимали интерферон (> 6 месяцев до скрининга) или любую другую анти-HBV пероральную нуклеозидную / нуклеотидную терапию, не содержащую тенофовир дизопроксил фумарат (> 16 недель. перед просмотром). В целом, на 72 неделе 88% (46/52) пациентов в группе тенофовира дизопроксил фумарата и 0% (0/54) пациентов в группе плацебо имели 1,5-кратные значения ДНК HBV (ULN) в группе тенофовира. Группа дизопроксила фумарата и 0% (0/32) пациентов в группе плацебо имели значения ДНК HBV
Ни один из пациентов не достиг основной конечной точки безопасности, заключающейся в снижении МПК поясничного отдела на 6%. У пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат или плацебо, среднее (SD) Z-значение МПК поясничного отдела позвоночника составило -0,43 и -0,28, соответственно, и среднее значение. общий Z-показатель МПК составлял -0,20 и -0,26, соответственно, на исходном уровне. от исходного уровня до 72-й недели был -0,05 у пациентов, получавших тенофовир дизопроксилфумарат, и 0,07 у пациентов, получавших плацебо. Среднее изменение общего Z-показателя МПК составило -0,15 у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, и 0,06 у пациентов, получавших плацебо. Z-показатели МПК не корректировались с учетом веса и роста. Среднее процентное увеличение общей МПК и поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем до 72-й недели составило 2,84% и 4,95%, соответственно, у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат. Это среднее процентное увеличение общей МПК и МПК поясничного отдела позвоночника было на 2,53% и 3,19% ниже. соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у трех пациентов в группе тенофовира дизопроксил фумарата и у 2 пациентов в группе плацебо было снижение МПК позвоночника более чем на 4%.
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с Viread в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции на ВИЧ и хронический гепатит B (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
05.2 Фармакокинетические свойства
Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой водорастворимое пролекарство сложного эфира, которое быстро превращается in vivo в тенофовире и формальдегиде.
В клетке тенофовир превращается в монофосфат тенофовира и активный компонент, дифосфат тенофовира.
Абсорбция
После перорального введения тенофовира дизопроксил фумарата ВИЧ-инфицированным пациентам это соединение быстро всасывается и превращается в тенофовир. Многократное введение тенофовира дизопроксил фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам привело к средним (% CV) значениям Cmax, AUC и Cmin тенофовира 326 (36,6%) нг / мл, 3324 (41), соответственно., 2 %) нг • ч / мл и 64,4 (39,4%) нг / мл. Максимальные концентрации тенофовира наблюдались в сыворотке крови в течение 1 часа после голодания и в течение 2 часов после приема с пищей. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксил фумарата у голодных пациентов составляла примерно 25%. биодоступность, что приводит к увеличению AUC тенофовира примерно на 40% и Cmax примерно на 14%. После первого введения тенофовира дизопроксил фумарата пациентам после приема пищи средняя сывороточная Cmax оказалась в диапазоне от 213 до 375 нг / мл. Однако введение тенофовирдизопроксил фумарата с легкой пищей не оказало значительного воздействия на тенофовир. фармакокинетика.
Распределение
После внутривенного введения стационарный объем тенофовира составлял приблизительно 800 мл / кг. После перорального приема тенофовира дизопроксил фумарата тенофовир распространяется в большинстве тканей с повышенными концентрациями в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). В диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг / мл in vitro тенофовира в плазме или сыворотке крови было менее 0,7 и 7,2% соответственно.
Биотрансформация
Исследования in vitro определили, что ни тенофовир дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP450. Кроме того, при концентрациях значительно выше (примерно в 300 раз), чем наблюдаемые in vivo, тенофовир не подавлял in vitro метаболизм лекарств опосредован одной из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации лекарств (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). При концентрациях 100 мкмоль / л тенофовир дизопроксил фумарат не влиял на изоформы CYP450, за исключением CYP1A1 / 2, где было отмечено небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма CYP1A1 / субстрата.2.Основываясь на этих данных, клинически значимые взаимодействия между тенофовир дизопроксил фумаратом и лекарственными средствами, метаболизируемыми через CYP450, маловероятны.
Устранение
Тенофовир выводится в основном через почки за счет фильтрации и активной канальцевой транспортной системы, при этом примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой после внутривенного введения. Общий клиренс оценивается примерно в 230 мл / час / кг (около 300 мл / мин). Почечный клиренс оценивался примерно в 160 мл / час / кг (около 210 мл / мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Активная канальцевая секреция является важным элементом в элиминации тенофовира. После перорального приема , конечный период полувыведения тенофовира составляет примерно 12-18 часов.
Исследования идентифицировали путь активной канальцевой секреции тенофовира, который проникает в клетки проксимальных канальцев через переносчики органических анионов человека 1 и 3 и попадает в мочу через белки с множественной лекарственной устойчивостью 4 (MRP 4).
Линейность / нелинейность
В диапазоне доз от 75 до 600 мг фармакокинетические свойства тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксил фумарата, и любые повторные дозы не влияли на них.
Возраст
Фармакокинетические исследования у пожилых людей (старше 65 лет) пока не проводились.
Секс
Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие важного эффекта в отношении пола.
Этническая принадлежность
Фармакокинетика у различных этнических групп специально не изучалась.
Педиатрическая популяция
ВИЧ-1: Фармакокинетика устойчивого состояния тенофовира была проанализирована у 8 пациентов подросткового возраста (в возрасте от 12 до 12 лет).
Хронический гепатит В: Стабильная экспозиция тенофовира достигнута у пациентов подросткового возраста (в возрасте от 12 до
Фармакокинетические исследования таблеток тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) еще не проводились у детей в возрасте до 12 лет или с почечной недостаточностью.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические параметры тенофовира определялись после введения однократной дозы тенофовира дизопроксила 245 мг 40 взрослым пациентам, не инфицированным ВИЧ и HBV, с различной степенью почечной недостаточности, определяемой клиренсом креатинина (CrCl) (функция почек нормальна при CrCl> 80 мл / мин. ; средний с CrCl = 50-79 мл / мин; средний с CrCl = 30-49 мл / мин и тяжелый с CrCl = 10-29 мл / мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя концентрация (% CV) увеличилась с 2185 (12%) нг • ч / мл у субъектов с CrCl> 80 мл / мин до 3064 (30%) нг • ч / мл, 6009 ( 42%) нг • ч / мл и 15 985 (45%) нг • ч / мл соответственно у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью. Рекомендации по дозировке для пациентов с почечной недостаточностью при увеличенных интервалах дозирования приводят к более высоким пиковым концентрациям в плазме и более низким уровням Cmin, чем наблюдается при нормальной функции почек. Клинические последствия этого неизвестны.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (диализ CrCl) значительно увеличился в течение 48 часов, достигнув средней Cmax 1032 нг / мл и средней AUC0-48h 42 857 нг • ч / мл.
Рекомендуется изменить интервал дозирования тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) у взрослых пациентов с клиренсом креатинина.
Фармакокинетика тенофовира у пациентов с клиренсом креатинина, не находящихся на гемодиализе, не изучалась.
Фармакокинетика тенофовира у детей с нарушением функции почек не изучалась. Нет данных для рекомендации дозировки (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Печеночная недостаточность
Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг вводилась взрослым пациентам, не инфицированным ВИЧ и инфицированным вирусом гепатита В, с различной степенью печеночной недостаточности в соответствии с классификацией Чайлд-Пью-Тюркотта (CPT). Фармакокинетика тенофовира не претерпела существенных изменений у субъектов с нарушением функции печени, что позволяет предположить, что для этих субъектов не требуется корректировки дозировки. Среднее (% CV) Cmax и AUC0-? тенофовира составляло 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг • ч / мл у сопоставимых нормальных субъектов, соответственно, 289 (46,0%) нг / мл и 2310 (43,5%) нг • ч / мл у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг • ч / мл у субъектов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Внутриклеточная фармакокинетика
У людей в непролиферирующих мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) период полураспада дифосфата тенофовира составляет около 50 часов, в то время как период полураспада стимулированных фитогемагглютинином PBMC составляет около 10 часов.
05.3 Доклинические данные по безопасности
Доклинические исследования фармакология безопасности не обнаруживают особой опасности для человека.Результаты исследований токсичности многократных доз, проведенных на крысах, собаках и обезьянах на уровнях, аналогичных или превышающих уровни клинического воздействия, и с возможной клинической значимостью, включают токсичность для почек и костей и снижение концентрации фосфата в сыворотке крови. Костная токсичность была диагностирована как остеомаляция (у обезьян) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) (у крыс и собак). У крыс и молодых взрослых собак токсичность для костей возникала при воздействии ≥ 5 раз по сравнению с воздействием на педиатрических или взрослых пациентов; у инфицированных молодых обезьян токсичность для костей возникала при очень высоких воздействиях после подкожного введения (≥ 40-кратное воздействие на пациента). Результаты исследований на крысах и обезьянах свидетельствуют о связанном с веществами снижении всасывания фосфатов в кишечнике с возможным вторичным снижением МПК.
Исследования генотоксичности дали положительные результаты. in vitro на лимфому мышей двусмысленные результаты в одном из штаммов, использованных в тесте Эймса, и слабоположительные результаты в тесте УЗД в первичных гепатоцитах крысы. Однако он был отрицательным при индукции мутаций в тесте на микроядер костного мозга мышей. in vivo.
Исследования оральной канцерогенности на крысах и мышах показали низкую частоту возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки при очень высоких дозах у мышей. Эти опухоли вряд ли будут иметь отношение к человеку.
Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах и кроликах, не выявили влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры плода. Однако в исследованиях пери- и постнатальной токсичности тенофовир дизопроксил фумарат снижал жизнеспособность и вес детенышей при токсических дозах для матери.
Действующее вещество тенофовира дизопроксил фумарат и основные продукты его трансформации сохраняются в окружающей среде.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Ядро планшета
Кроскармеллоза натрия
Моногидрат лактозы
Стеарат магния (E572)
Микрокристаллическая целлюлоза (E460)
Прежелатинизированный крахмал
Пленка для покрытия
Триацетат глицерина (E1518)
Гипромеллоза (E464)
Озеро алюминия индигокармин (E132)
Моногидрат лактозы
Диоксид титана (E171)
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
5 лет.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Бутылка из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с закрывающейся крышкой из полипропилена с защитой от детей, содержащая 30 таблеток с пленочным покрытием и силикагель в качестве осушителя.
Доступны следующие размеры упаковки: внешняя картонная коробка, содержащая 1 флакон с 30 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, и внешняя картонная упаковка, содержащая 90 (3 флакона по 30) таблеток с пленочным покрытием. Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные от этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Gilead Sciences International Limited
Кембридж
CB21 6GT
Соединенное Королевство
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 01.01.2001
035565011
EU / 01.01.2002
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 5 февраля 2002 г.
Дата последнего обновления: 14 декабря 2011 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
09/2016
11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ - ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОДРОБНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЧРЕЗВЫЧАЙНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА
