Активные ингредиенты: дабигатран (этексилат дабигатрана)
Прадакса 150 мг в твердых капсулах
Вкладыши в пакеты Pradaxa доступны для размеров упаковки:- Прадакса 75 мг в твердых капсулах
- Прадакса 110 мг в твердых капсулах
- Прадакса 150 мг в твердых капсулах
Почему используется прадакса? Для чего это?
Прадакса - это лекарство, которое содержит активное вещество дабигатрана этексилат. Он блокирует действие вещества в организме, которое участвует в образовании тромбов.
Прадакса - это лекарство, используемое для снижения риска закупорки кровеносных сосудов в головном мозге или остальной части тела за счет образования тромбов у взрослых пациентов с измененным сердцебиением (фибрилляция предсердий) и с дополнительными факторами риска. Прадакса - это лекарство, разжижающее кровь, снижая риск образования тромбов.
Прадакса - это лекарство, используемое для лечения тромбов в венах ног и легких, а также для предотвращения возвращения тромбов в вены ног и легких.
Противопоказания Когда не следует применять Прадакса
Не принимайте Прадаксу
- если у вас аллергия на дабигатрана этексилат или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства (перечисленные в разделе 6).
- если ваша функция почек сильно снижена
- если у вас продолжающееся кровотечение.
- если у вас есть травма органа, которая увеличивает риск сильного кровотечения.
- если у вас повышенная склонность к кровотечениям. Это может быть врожденное, по неизвестной причине или из-за других лекарств.
- если у вас серьезно снижена функция печени или заболевание печени, которое каким-то образом может привести к смерти.
- если вы принимаете кетоконазол или итраконазол внутрь, лекарства для лечения грибковых инфекций.
- если вы принимаете циклоспорин - лекарство для предотвращения эпизодов отторжения после трансплантации органов.
- Если вы принимаете дронедарон, лекарство, используемое для предотвращения повторения проблемы нерегулярного сердцебиения.
- если вы принимаете лекарства для предотвращения образования тромбов (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан или гепарин), за исключением случаев, когда вы переходите с одного лечения антикоагулянтами на другое или когда вводят артериальный венозный катетер и пропускают через него гепарин, чтобы он оставался открытым.
- если вам имплантировали искусственный клапан сердца.
Меры предосторожности при использовании Что следует знать перед приемом Прадаксы
Перед приемом Прадаксы проконсультируйтесь с врачом. Вам также может потребоваться обратиться к врачу во время лечения Pradaxa, если у вас возникнут симптомы или вам понадобится операция. Сообщите своему врачу, если у вас есть или вы страдали каким-либо заболеванием или заболеванием, особенно любым из тех, которые включены в следующий список:
- если вы страдаете заболеванием печени, связанным с отклонениями в анализах крови, применение Прадаксы не рекомендуется.
- если у вас повышенный риск кровотечения, как это может быть в следующих ситуациях:
- если у вас недавно было кровотечение.
- если в прошлом месяце вам делали биопсию (хирургическое удаление ткани).
- если вы получили серьезные травмы (например, перелом костей, травму головы или любую травму, которая потребовала хирургического вмешательства).
- если вы страдаете воспалением пищевода или желудка.
- если у вас проблемы с забросом желудочного сока в пищевод.
- если вы принимали лекарства, которые могут увеличить риск кровотечения, такие как аспирин (ацетилсалициловая кислота), клопидогрель, тикагрелор.
- если вы принимаете противовоспалительные препараты, такие как диклофенак, ибупрофен, пироксикам.
- если у вас сердечная инфекция (бактериальный эндокардит).
- если вы знаете, что у вас нарушена функция почек или вы страдаете обезвоживанием (симптомы включают чувство жажды и мочеиспускание с уменьшенным количеством темной (концентрированной) мочи).
- если вам больше 75 лет.
- если он весит 50 кг или меньше.
- если у вас был сердечный приступ или вам поставили диагноз, повышающий риск сердечного приступа.
- если вам предстоит плановая операция. Прадакса необходимо будет временно прекратить из-за повышенного риска кровотечения во время и вскоре после операции. Если возможно, прием Прадаксы следует прекратить как минимум за 24 часа до операции.У пациентов с повышенным риском кровотечения врач может принять решение о прекращении лечения раньше.
- если вам предстоит внеплановая операция. Если возможно, операцию следует отложить до 12 часов после последней дозы Прадаксы. Если операцию нельзя отложить, может быть повышенный риск кровотечения. Ваш врач оценит риск кровотечения и срочность операции.
- если вам вставлена трубка (катетер) в спину: трубка может быть вставлена в вашу спину, например. для введения анестетиков или обезболивающих во время или после операции. Если вам дали прадакса после удаления катетера, ваш врач будет регулярно осматривать вас.
- Если вы упали или получили травму во время лечения, особенно если вы получили удар по голове, немедленно обратитесь к врачу. Ваш врач может счесть необходимым посетить вас, потому что вы подвержены высокому риску кровотечения.
Дети и подростки
Прадакса не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Взаимодействие. Какие лекарства или продукты могут изменить действие Прадаксы?
Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства. Например:
- Лекарства, снижающие свертываемость крови (например, варфарин, фенпрокумон, гепарин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор, ривароксабан)
- Противовоспалительные и обезболивающие (например, аспирин)
- Зверобой, лекарственное средство для лечения депрессии
- Антидепрессанты, называемые селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина.
- Рифампицин или кларитромицин, два антибиотика
- Лекарства для лечения нарушения сердечного ритма (например, амиодарон, дронедарон, хинидин, верапамил). Если вы принимаете лекарства, содержащие верапамил, вам следует принимать уменьшенную дозу прадаксы - 220 мг в виде одной капсулы по 110 мг два раза в день, поскольку может возрасти риск кровотечения. Прадакса и лекарства, содержащие верапамил, следует принимать вместе.
- Лекарства для лечения грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол), если только их не наносят на кожу.
- Лекарства для предотвращения прямых эпизодов после трансплантации органов (например, такролимус, циклоспорин)
- Вирусные лекарства от СПИДа (например, ритонавир)
- Лекарства для лечения эпилепсии (например, карбамазепин, фенитоин)
Предупреждения Важно знать, что:
Беременность и кормление грудью
Воздействие прадаксы на беременность и плод неизвестно. Вы не должны принимать Pradaxa, если вы беременны, если только ваш врач не сказал вам, что это безопасно. Если вы женщина с детородным потенциалом, вам следует избегать беременности во время лечения Прадакса.
Вы не должны кормить грудью во время лечения Pradaxa.
Вождение и использование машин
Известно, что прадакса не влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Pradaxa содержит желтый закат (E110)
Это лекарство содержит краситель, называемый желтым закатом (E110), который может вызывать аллергические реакции.
Доза, способ и время приема Как применять Прадакса: Дозировка
Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам сказал врач. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом.
Принимайте Pradaxa в соответствии с рекомендациями при следующих состояниях:
Предотвращение образования тромбов после операции по замене коленного или тазобедренного сустава
Рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в день (2 капсулы по 150 мг).
Если функция почек снижена более чем наполовину или если вам 75 лет и старше, рекомендуемая доза составляет 220 мг в виде одной капсулы по 110 мг два раза в день.
Если вы принимаете лекарства, содержащие верапамил, вам следует принимать уменьшенную дозу прадаксы - 220 мг в виде одной капсулы по 110 мг два раза в день, поскольку может возрасти риск кровотечения.
Если вы потенциально подвержены повышенному риску кровотечения, ваш врач может назначить дозу 220 мг Прадаксы в виде одной капсулы 110 мг два раза в день.
Прадакса можно принимать с пищей или без нее. Капсулу следует проглотить целиком, запивая стаканом воды, чтобы обеспечить высвобождение из желудка. Не разламывайте, не жуйте и не вынимайте гранулы из капсулы, так как это может увеличить риск кровотечения.
При использовании препарата Прадакса в блистерной упаковке соблюдайте следующие инструкции.
- извлеките капсулы из блистера, приподняв алюминиевую фольгу с обратной стороны.
- не проталкивайте капсулы через блистер.
- алюминиевую фольгу из блистера следует поднимать только при извлечении капсулы.
При использовании препарата Прадакса во флаконе соблюдайте следующие инструкции.
- бутылка открывается нажатием и поворотом крышки.
Изменение антикоагулянтной терапии
- Переход от лечения Pradaxa к лечению антикоагулянтами, вводимыми в виде инъекций: не начинайте лечение инъекционными антикоагулянтами (например, гепарином) до тех пор, пока не пройдет 12 часов с момента последнего введения Pradaxa.
- Переход от лечения антикоагулянтами, вводимыми в виде инъекций, на лечение прадакса: начните прием прадаксы за 0–2 часа до времени следующей инъекции.
- Переход с лечения прадакса на лечение разжижающими кровь лекарствами, содержащими антагонисты витамина К (например, фенпрокумон): ваш врач должен попросить вас сдать анализ крови и сообщить, когда начинать лечение антагонистами витамина К.
- Переход от лечения разжижающими кровь лекарствами, содержащими антагонисты витамина К (например, фенпрокумоном), на лечение прадакса: Прекратите принимать лекарство, содержащее антагонист витамина К. Ваш врач должен попросить вас сдать анализы крови и сообщить вам, когда начинать лечение с помощью прадаксы.
Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много прадаксы
Если вы приняли больше Прадаксы, чем предусмотрено
Если вы приняли больше прадаксы, чем рекомендовано, у вас может быть повышенный риск кровотечения. Ваш врач может сделать анализ крови, чтобы оценить риск кровотечения.
Немедленно сообщите своему врачу, если вы приняли больше Прадаксы, чем предписано. В случае кровотечения может потребоваться хирургическое вмешательство или лечение с помощью переливания крови.
Если вы забыли принять Прадаксу
Пропущенную дозу можно принять за 6 часов до следующей дозы. Если до следующей дозы осталось менее 6 часов, пропущенную дозу следует пропустить. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если вы перестанете принимать Прадаксу
Принимайте Pradaxa точно в соответствии с предписаниями. Не прекращайте прием Прадаксы без предварительной консультации с врачом. Прекращение приема Прадаксы может увеличить риск развития тромба у пациентов, получавших лечение после операции по замене тазобедренного или коленного сустава.
Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.
Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Прадаксы
Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.
Прадакса действует на систему свертывания крови, поэтому большинство побочных эффектов связано с такими признаками, как гематома или кровотечение.
Могут возникнуть серьезные или тяжелые кровотечения - это наиболее серьезные побочные эффекты, которые независимо от местоположения могут приводить к инвалидности, опасным для жизни или даже приводить к смерти. В некоторых случаях кровотечение может быть незаметным.
Если вы испытываете какое-либо кровотечение, которое не проходит спонтанно, или если вы испытываете симптомы чрезмерного кровотечения (исключительная слабость, чувство усталости, бледность кожи, головокружение, головная боль или необъяснимый отек), немедленно обратитесь к врачу.
Ваш врач может принять решение о тщательном осмотре или изменении лечения.
Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникнет серьезная аллергическая реакция, которая вызывает затруднение дыхания или головокружение.
Побочные эффекты перечислены ниже, сгруппированные по частоте их возникновения.
Предотвращение закупорки кровеносных сосудов в головном мозге или остальном теле из-за образования тромбов, которые образовались в результате измененного сердцебиения.
Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- Кровотечение, которое может происходить из носа, желудка или кишечника, полового члена / влагалища или мочевыводящих путей (включая кровь в моче, которая делает ее розовой или красной) или под кожей.
- Уменьшение количества эритроцитов в крови
- Боль в животе или животе
- Несварение
- Диарея с плохо сформированным или жидким стулом
- Плохое самочувствие
Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100):
- Кровотечение
- Кровотечение, которое может возникнуть из-за геморроя, в прямую кишку или в мозг.
- Образование гематомы
- Отхаркивание крови или мокроты кровавого цвета
- Снижение количества тромбоцитов в крови
- Уменьшение количества гемоглобина в крови (вещества, содержащегося в красных кровяных тельцах)
- Аллергическая реакция
- Внезапное изменение кожи, меняющее ее цвет и внешний вид
- Зуд
- Язва желудочно-кишечного тракта (в том числе язва пищевода)
- Воспаление пищевода и желудка
- Заброс желудочного сока в пищевод
- Его рвало
- Затруднение глотания
- Результаты анализов аномальной функции печени
Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):
- Кровотечение, которое может возникнуть в суставе, из хирургического разреза, из раны, из места инъекции или из места введения катетера в вену - Тяжелая аллергическая реакция, вызывающая затруднение дыхания или головокружение - Тяжелая аллергическая реакция, вызывающая отек лица или кожная сыпь, заметная из темно-красных, опухших, зудящих комков, вызванных аллергической реакцией - уменьшение доли эритроцитов - повышение ферментов печени - пожелтение кожи или белков глаз из-за проблем с печенью или кровью
Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным):
- Затрудненное дыхание или хрипы
Лечение тромбов в венах ног и легких, включая предотвращение повторного образования тромбов в венах ног и / или легких
Часто (им может быть подвержено до 1 человека из 10):
- Кровотечение из носа, желудка или кишечника, прямой кишки, полового члена / влагалища или мочевыводящих путей (включая кровь в моче, которая делает ее розовой или красной) или под кожей.
- Несварение
Нечасто (им может быть подвержено до 1 человека из 100):
- Кровотечение
- Кровотечение, которое может возникнуть в суставе из-за раны
- Кровотечение, которое может возникнуть при геморрое.
- Уменьшение количества эритроцитов в крови
- Образование гематомы
- Отхаркивание крови или мокроты с пятнами крови
- Аллергическая реакция
- Внезапное изменение кожи, меняющее ее цвет и внешний вид
- Зуд
- Язва желудочно-кишечного тракта
- Воспаление пищевода и желудка
- Заброс желудочного сока в пищевод
- Плохое самочувствие
- Его рвало
- Боль в животе или животе
- Диарея с плохо сформированным или жидким стулом
- Затруднение глотания
- Результаты анализов аномальной функции печени
- Повышенные ферменты печени
Редко (им может быть подвержено до 1 человека из 1000):
- Кровотечение, которое может возникнуть либо из «хирургического разреза, либо из места инъекции, либо из места введения катетера в вену, либо из головного мозга.
- Снижение количества тромбоцитов в крови
- Тяжелая аллергическая реакция, вызывающая затруднение дыхания или головокружение.
- Тяжелая аллергическая реакция, вызывающая отек лица или горла.
- Заметная кожная сыпь с темно-красными опухшими зудящими шишками, вызванная аллергической реакцией.
- Затруднение глотания
- Уменьшение количества эритроцитов в крови
Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным):
- Затрудненное дыхание или хрипы
- Уменьшение количества гемоглобина в крови (вещества, содержащегося в красных кровяных тельцах)
- Уменьшение количества эритроцитов в крови
- Пожелтение кожи или белков глаз, вызванное проблемами с печенью или кровью.
Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом. Это включает в себя любые побочные эффекты, не указанные в этой брошюре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности. Дополнительная информация о безопасности этого лекарства.
В клиническом исследовании частота сердечных приступов была выше при приеме Прадаксы, чем при приеме варфарина. Общая заболеваемость была низкой.
Срок действия и удержание
Храните это лекарство в недоступном для детей месте.
Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке, блистере или флаконе после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.
Блистеры: Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Бутылка: После открытия лекарство следует использовать в течение 4 месяцев. Держите флакон плотно закрытым. Хранить в оригинальной упаковке, беречь от влаги.
Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.
Состав и лекарственная форма
Что содержит Прадакса
- Действующее вещество - дабигатран, который вводят в форме этексилата дабигатрана в виде мезилата этексилата дабигатрана в дозировке 150 мг.
- Другие ингредиенты - винная кислота, гуммиарабик, гипромеллоза, диметикон 350, тальк и гидроксипропилцеллюлоза.
- Оболочка капсулы содержит каррагинан, хлорид калия, диоксид титана, индигокармин, желтый закат (E110), гипромеллозу и очищенную воду.
- Черная печатная краска содержит шеллак, N-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, промышленный денатурированный этанол, черный оксид железа, очищенную воду и пропиленгликоль.
Описание внешнего вида Прадакса и содержимого упаковки
Прадакса - это твердая капсула.
Твердые капсулы Прадакса 150 мг имеют непрозрачную светло-голубую крышку и непрозрачную кремовую основу. Логотип Boehringer Ingelheim напечатан на крышке, а код «R150» - на корпусе капсулы.
Твердые капсулы Pradaxa 150 мг доступны в упаковках, содержащих твердые капсулы 10x1, 30x1, 60x1, в групповой упаковке, содержащей 3 упаковки твердых капсул 60x1 (180 твердых капсул), или в групповой упаковке, содержащей 2 упаковки твердых капсул 50x1 (100 твердых капсул) из алюминия. волдыри, кратные единичной дозе.
Твердые капсулы Прадакса 150 мг также доступны в упаковках, содержащих твердые капсулы 60x1 в белых перфорированных алюминиевых блистерах с единичной дозой.
Твердые капсулы Pradaxa 150 мг также доступны в полипропиленовых (пластиковых) флаконах, содержащих 60 твердых капсул.
Не все размеры упаковки могут продаваться
Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
PRADAXA 110 MG ЖЕСТКИЕ КАПСУЛЫ
02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Каждая твердая капсула содержит 110 мг этексилата дабигатрана (в виде мезилата).
Вспомогательные вещества с известными эффектами:
Каждая твердая капсула содержит 3 мкг желтого заката (E110).
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Твердая капсула.
Капсулы с непрозрачной голубой крышкой и непрозрачным кремовым корпусом размера 1, заполненные желтоватыми гранулами. Логотип Boehringer Ingelheim напечатан на голове, «R110» - на корпусе.
04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтические показания
Первичная профилактика тромбоэмболических эпизодов у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF) с одним или несколькими факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (TIA); возраст ≥ 75 лет; сердечная недостаточность (класс ≥ II по NYHA); сахарный диабет; гипертония.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
04.2 Дозировка и способ применения
Дозировка
Первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии
Пациенты, перенесшие плановую операцию по замене коленного сустава
Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 220 мг один раз в день, в виде 2 капсул по 110 мг. Лечение следует начинать перорально в течение 1-4 часов после завершения операции с одной капсулы 110 мг и продолжать со следующего дня по 2 капсулы один раз в день в течение 10 дней.
Пациенты, перенесшие плановую операцию по замене тазобедренного сустава
Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 220 мг один раз в день, в виде 2 капсул по 110 мг. Лечение следует начинать перорально в течение 1-4 часов после завершения операции с капсулы 110 мг и продолжать со следующего дня с приема 2 капсул один раз в день в течение 28-35 дней.
Для следующих групп рекомендуемая суточная доза Прадаксы составляет 150 мг один раз в день, в виде 2 капсул по 75 мг.
Лечение следует начинать перорально в течение 1-4 часов после завершения операции с одной капсулы 75 мг и продолжать со следующего дня по 2 капсулы один раз в день в течение 10 дней (операция по замене коленного сустава) или 28 дней. -35 дней (замена тазобедренного сустава) операция):
• Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина, CrCL 30-50 мл / мин [см. Почечная недостаточность (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)]
• Пациенты, одновременно получающие верапамил, амиодарон, хинидин [см. «Одновременное применение Pradaxa со слабыми или умеренными ингибиторами P-гликопротеина (P-gp), такими как амиодарон, хинидин или верапамил (первичная профилактика венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)»]
• Пациенты в возрасте 75 лет и старше [см. Пациенты пожилого возраста (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)]
Для обоих вмешательств, если гемостаз нарушен, начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, его следует начинать с 2 капсул один раз в день.
Оценка функции почек (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии):
У всех пациентов:
• Функцию почек следует оценивать путем расчета клиренса креатинина (CrCL) до начала лечения Pradaxa, чтобы исключить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (например, CrCL).
• Функцию почек также следует оценивать при подозрении на снижение функции почек во время лечения (например, гиповолемия, обезвоживание и одновременный прием некоторых лекарственных препаратов).
Для оценки функции почек (CrCL в мл / мин) во время клинической разработки прадаксы использовался метод Кокгрофта-Голта (см. Раздел 4.2 «Прадакса 75 мг»).
Особые группы населения
Почечная недостаточность (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Лечение прадакса у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCLr
Клинический опыт у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30-50 мл / мин) ограничен. К таким пациентам следует относиться с осторожностью. Рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в день в виде 2 капсул по 75 мг (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Одновременный прием Pradaxa с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) от слабого до умеренного, такими как амиодарон, хинидин или верапамил (первичная профилактика венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Дозу прадакса следует уменьшить до 150 мг, которую следует принимать один раз в день в виде двух капсул по 75 мг, пациентам, получающим дабигатрана этексилат и амиодарон, хинидин или верапамил одновременно (см. Разделы 4.4 и 4.5). В этом случае Прадакса и эти лекарства необходимо принимать вместе.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно получают дабигатран этексилат и верапамил, следует рассмотреть возможность снижения дозы прадаксы до 75 мг в день (см. Разделы 4.4 и 4.5).
Пожилые люди (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Клинический опыт у пожилых пациентов (> 75 лет) ограничен. К таким пациентам следует относиться с осторожностью. Рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в день в виде двух капсул по 75 мг (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Поскольку почечная недостаточность может быть частой у пожилых людей (возраст> 75 лет), функцию почек следует оценивать путем расчета CrCL до начала лечения Pradaxa, чтобы исключить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (т. Е.
Печеночная недостаточность (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Пациенты с уровнем ферментов печени, в два раза превышающим верхний предел нормы (ULN), были исключены из клинических испытаний, оценивающих профилактику ВТЭ после плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Опыт лечения этой подгруппы пациентов отсутствует, и, следовательно, Использование Pradaxa не рекомендуется в этой группе населения (см. разделы 4.4 и 5.2). Оно противопоказано при нарушении функции печени или заболевании печени, которое может иметь какое-либо влияние на выживаемость (см. раздел 4.3).
Вес (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Клинический опыт применения рекомендованной дозы у пациентов с массой тела 110 кг очень ограничен.На основании клинических и кинетических данных корректировка дозы не требуется (см. Раздел 5.2), но рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. Пункт 4.4).
Пол (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
На основании имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Переключение (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
От лечения Прадакса до парентерального антикоагулянта
После приема последней дозы рекомендуется подождать 24 часа, прежде чем переходить с Прадаксы на парентеральный антикоагулянт (см. Раздел 4.5).
От парентеральных антикоагулянтов до Прадаксы
Отказаться от парентерального антикоагулянта и начать прием дабигатрана этексилата за 0–2 часа до запланированного приема следующей дозы исходной терапии или после прекращения в случае непрерывного лечения (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина (ENF)) (см. Раздел 4.5).
Детская популяция (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Прадакса не используется в детской популяции по показаниям: первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава или плановую операцию по полной замене коленного сустава.
Пропущенная доза (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии)
Рекомендуется продолжить прием остаточных суточных доз дабигатрана этексилата в то же время следующего дня.
Не удваивайте дозы, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Дозировка (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
Профилактика инсульта и ЭС у взрослых пациентов с помощью НПВП с одним или несколькими факторами риска (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий)
Рекомендуемая суточная доза Прадаксы составляет 300 мг в виде одной капсулы по 150 мг два раза в день. Терапию необходимо продолжать длительно.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (ТГВ / ТЭЛА)
Рекомендуемая суточная доза прадаксы составляет 300 мг в виде одной капсулы по 150 мг два раза в день после лечения парентеральным антикоагулянтом в течение не менее 5 дней. Продолжительность терапии следует устанавливать после «тщательной оценки пользы терапии по сравнению с риском кровотечения (см. Раздел 4.4). Выбор краткосрочной терапии (не менее 3 месяцев) должен основываться на преходящих факторах риска (например, недавняя операция, травма, иммобилизация) и более длительные по постоянным факторам риска или идиопатическому ТГВ или ТЭЛА.
Профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА
Для следующих групп рекомендуемая суточная доза Прадаксы составляет 220 мг в форме одной капсулы по 110 мг два раза в день:
• Пациенты в возрасте 80 лет и старше
• Пациенты, получающие сопутствующее лечение верапамилом.
Для следующих групп суточная доза прадаксы 300 или 220 мг должна определяться индивидуально путем оценки риска тромбоэмболии и риска кровотечения:
• Пациенты в возрасте от 75 до 80 лет.
• Пациенты с умеренной почечной недостаточностью.
• Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом.
• Другие пациенты с повышенным риском кровотечения.
При ТГВ / ПЭ рекомендация использовать 220 мг прадаксы в виде одной капсулы по 110 мг два раза в день основана на фармакокинетических и фармакодинамических оценках и не изучалась в этой клинической подгруппе.
См. Дополнительную информацию в разделах 4.4, 4.5, 5.1 и 5.2 ниже.
В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы немедленно связаться со своим врачом, который может перевести их на приемлемые альтернативные варианты лечения для предотвращения инсульта и ЭС, связанных с фибрилляцией предсердий или ТГВ / ТЭЛА.
Пожилые люди (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
Пациентам в возрасте от 75 до 80 лет следует назначать суточную дозу 300 мг в виде одной капсулы 150 мг два раза в день. В индивидуальном порядке и по усмотрению врача может быть рассмотрена суточная доза 220 мг в виде одной капсулы 110 мг два раза в день, когда риск тромбоэмболии низкий, а риск кровотечения высокий (см. Раздел 4.4).
Пациентам в возрасте 80 лет и старше следует принимать суточную дозу 220 мг в виде одной капсулы 110 мг два раза в день из-за повышенного риска кровотечения в этой популяции.
Поскольку почечная недостаточность может быть частой у пожилых людей (возраст> 75 лет), функцию почек следует оценивать путем расчета CrCL до начала лечения Pradaxa, чтобы исключить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (т. Е.
Пациенты с риском кровотечения (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
Пациенты с повышенным риском кровотечения (см. Разделы 4.4, 4.5, 5.1 и 5.2) должны пройти «тщательное клиническое наблюдение (в поисках признаков кровотечения или анемии). Решение о корректировке дозы следует принимать по усмотрению врача», после оценки состояния. польза и потенциальный риск для каждого отдельного пациента. Тест на коагуляцию (см. Раздел 4.4) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения из-за «повышенного воздействия дабигатрана». При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения доза 220 мг принимается за одну 110 капсула мг два раза в день. При появлении клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.
Для людей с гастритом, эзофагитом или пищеводным рефлюксом может быть рассмотрена доза 220 мг в виде одной капсулы 110 мг два раза в день из-за высокого риска большого желудочно-кишечного кровотечения (см. Раздел 4.4).
Оценка функции почек (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА):
У всех пациентов:
• Функцию почек следует оценивать путем расчета клиренса креатинина (CrCL) до начала лечения Pradaxa, чтобы исключить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (например, CrCL).
• Функцию почек также следует оценивать при подозрении на снижение функции почек во время лечения (например, гиповолемия, обезвоживание и одновременный прием некоторых лекарственных препаратов).
Дополнительные требования для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и для пациентов старше 75 лет:
• Функцию почек следует оценивать во время лечения Pradaxa не реже одного раза в год или чаще, если это требуется в определенных клинических ситуациях, когда подозревается снижение или ухудшение функции почек (например, гиповолемия, обезвоживание и в случае одновременного приема некоторых лекарств).
Для оценки функции почек (CrCL в мл / мин) во время клинической разработки прадаксы использовался метод Кокгрофта-Голта (см. Раздел 4.2 «Прадакса 75 мг»).
Почечная недостаточность (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
Лечение Pradaxa у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCLr
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (CrCL 50 - ≤ 80 мл / мин) коррекции дозы не требуется. Даже для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30-50 мл / мин) рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг в виде одной капсулы 150 мг два раза в день. Однако для пациентов с высоким риском кровотечения следует рассмотреть возможность снижения дозы прадаксы до 220 мг в виде одной капсулы по 110 мг два раза в день (см. Разделы 4.4 и 5.2). Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется тщательный клинический мониторинг.
Одновременный прием Pradaxa с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) от слабой до умеренной, такими как амиодарон, хинидин или верапамил (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
При одновременном применении с амиодароном или хинидином коррекции дозы не требуется (см. Разделы 4.4, 4.5 и 5.2).
У пациентов, получающих дабигатран этексилат и верапамил, дозу дабигатрана следует снизить до 220 мг в виде одной капсулы по 110 мг два раза в день (см. Разделы 4.4 и 4.5). В этом случае Прадакса и верапамил необходимо принимать вместе.
Вес (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
На основании имеющихся клинических и кинетических данных коррекция дозы не требуется (см. Раздел 5.2), но рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с массой тела.
Пол (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
На основании имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
Пациенты с уровнем ферментов печени, превышающим вдвое верхний предел нормы (ULN), были исключены из основных клинических испытаний. В этой подгруппе пациентов нет опыта лечения, и поэтому использование Pradaxa не рекомендуется в этой группе пациентов (см. Разделы 4.4 и 5.2). Он противопоказан при печеночной недостаточности или заболевании печени, которые могут повлиять на выживаемость (см. Раздел 4.3).
Переключение (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
От лечения Прадакса до парентерального антикоагулянта
После приема последней дозы рекомендуется подождать 12 часов, прежде чем переходить с дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт (см. Раздел 4.5).
От парентеральных антикоагулянтов до Прадаксы
Отказаться от парентерального антикоагулянта и начать прием дабигатрана этексилата за 0–2 часа до запланированной следующей дозы исходной терапии или после прекращения в случае непрерывного лечения (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина (ENF)) (см. Раздел 4.5).
От прадаксы к антагонистам витамина К (АВК)
Начало терапии АВК должно быть установлено на основании CRC по следующим показаниям:
• CrCL ≥ 50 мл / мин, начать АВК за 3 дня до отмены дабигатрана этексилата.
• CrCL ≥ 30-
Поскольку Pradaxa может увеличивать значение INR, он лучше отражает эффект AVK только по прошествии как минимум 2 дней с момента прекращения приема Pradaxa. До тех пор значения INR следует интерпретировать с осторожностью.
От АВК до Прадаксы
Прием АВК следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно вводить, как только международное нормализованное соотношение (МНО) станет равным.
Кардиоверсия (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
Пациенты, перенесшие кардиоверсию, могут продолжить лечение дабигатраном.
Детская популяция (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий)
Нет соответствующего использования Pradaxa в педиатрической популяции по показаниям: профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с NVAF.
Педиатрическая популяция (ТГВ / ТЭЛА)
Безопасность и эффективность прадаксы у детей от рождения до 18 лет еще не установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах 4.8 и 5.1, но рекомендации по дозировке не могут быть сделаны.
Пропущенная доза (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
Пропущенную дозу этексилата дабигатрана можно принять за 6 часов до приема следующей дозы, после чего пропущенную дозу следует пропустить.
Не удваивайте дозы, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Способ применения (первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии, профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ / ТЭЛА)
Прадакса можно принимать с пищей или без нее. Прадакса следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, чтобы облегчить выделение желудка.
Пациентов следует проинструктировать не открывать капсулы, поскольку это может привести к повышенному риску кровотечения (см. Разделы 5.2 и 6.6).
04.3 Противопоказания
• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Травмы или состояния, если они считаются значительным фактором риска серьезного кровотечения. Они могут включать в себя текущую или недавно возникшую язву желудочно-кишечного тракта, высокий риск кровоточащих новообразований, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавнюю операцию на головном мозге, позвоночнике или офтальмологическом вмешательстве, недавнее внутричерепное кровотечение, известные или предполагаемые варикозно расширенные вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или крупные интраспинальные или внутримозговые сосуды. аномалии
• Сопутствующее лечение любым другим антикоагулянтом, таким как нефракционированный гепарин (ENF), низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, далтепарин и т. Д.), Производные гепарина (фондапаринукс и т. Д.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и т. Д.), Кроме специфических обстоятельства изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел 4.2) или когда ENF вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел 4.5)
• Печеночная недостаточность или заболевание печени, которые могут повлиять на выживаемость.
• Сопутствующее лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. Раздел 4.5)
• Протезы клапана сердца, требующие лечения антикоагулянтами (см. Раздел 5.1).
04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании
Печеночная недостаточность
Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, превышающим верхний предел нормы в два раза, были исключены из основных клинических испытаний. У этой подгруппы пациентов нет опыта лечения, и поэтому использование Pradaxa не рекомендуется в этой группе пациентов.
Риск кровотечения
Этексилат дабигатрана следует применять с осторожностью в условиях повышенного риска кровотечения и в ситуациях, связанных с одновременным применением с веществами, которые изменяют гемостаз за счет ингибирования агрегации тромбоцитов. Во время терапии дабигатрана этексилатом кровотечение может возникать в любом месте тела. Необъяснимое падение гемоглобина и / или гематокрит или артериальное давление должны побудить искать место кровотечения.
Такие факторы, как снижение функции почек (30-50 мл / мин CrCL), возраст ≥ 75 лет, низкий уровень дабигатрана в плазме крови (см. Разделы 4.2, 4.5 и 5.2).
Одновременный прием тикагрелора увеличивает воздействие дабигатрана и может привести к фармакодинамическим взаимодействиям, что может привести к повышенному риску кровотечения (см. Раздел 4.5).
В исследовании профилактики инсульта и SE у взрослых пациентов с NVAF дабигатран этексилат был связан с более высокой частотой крупных желудочно-кишечных кровотечений, что было статистически значимым для дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в день. Этот риск повышался у пожилых людей (≥ 75 лет). Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогреля или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса также увеличивают риск желудочно-кишечного кровотечения. У этих пациентов с фибрилляцией предсердий следует рассмотреть возможность приема дозы 220 мг в виде одной капсулы по 110 мг два раза в день и соблюдать дозировку, рекомендованную в разделе 4.2. Можно рассмотреть возможность введения ИПП для предотвращения желудочно-кишечного кровотечения.
Риск кровотечения может увеличиваться у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (см. Раздел 4.5).
Во время лечения рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (поиск признаков кровотечения или анемии), особенно если факторы риска сочетаются (см. Раздел 5.1).
В таблице 1 перечислены факторы, которые могут увеличить риск кровотечения. См. Также противопоказания в разделе 4.3.
Таблица 1: Факторы, которые могут увеличить риск кровотечения
Наличие поражений, состояний, процедур и / или лечения лекарственными препаратами (такими как НПВП, антитромбоцитарные препараты, СИОЗС и СИОЗСН, см. Раздел 4.5), которые значительно увеличивают риск большого кровотечения, требует тщательной оценки «польза-риск». Прадакса должен назначается только в том случае, если польза превышает риск кровотечения.
Прадакса обычно не требует регулярного контроля параметров свертывания крови. Однако оценка антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезной, чтобы избежать чрезмерно высокого воздействия дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Тест МНО не является надежным у пациентов, получавших Прадакса, и сообщалось о ложноположительном повышении МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. Разбавленное тромбиновое время (dTT), экариновое время (ECT), активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) может предоставить полезную информацию, но тесты не стандартизированы, и результаты следует интерпретировать с осторожностью (см. раздел 5.1).
В таблице 2 показаны пороговые значения во время тестов на коагуляцию, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения (см. Раздел 5.1).
Таблица 2: Значения пороговых значений во время минимума тестов на коагуляцию, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения
Пациентам, у которых развивается острая почечная недостаточность, следует прекратить прием Прадаксы (см. Раздел 4.3).
Данные по весу пациентов
При сильном кровотечении лечение следует прекратить и исследовать источник кровотечения (см. Раздел 4.9).
Лекарственные средства, которые могут увеличить риск кровотечения, не следует назначать одновременно, или их следует назначать с осторожностью с Pradaxa (см. Раздел 4.5).
Использование фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.
Использование фибринолитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если у пациента dTT, ECT или aPTT ниже верхнего предела нормы в соответствии с местным референсным диапазоном.
Взаимодействие с индукторами P-gp
При одновременном приеме индукторов P-gp (таких как рифампицин, зверобой (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин) можно ожидать снижения концентрации дабигатрана в плазме, чего следует избегать (см. Разделы 4.5 и 5.2).
Хирургия и вмешательства
Пациенты, принимающие дабигатран этексилат, перенесшие хирургическое вмешательство или инвазивные процедуры, подвергаются повышенному риску кровотечения. Поэтому хирургические вмешательства могут потребовать временной приостановки лечения.
Если лечение временно приостановлено из-за хирургического вмешательства, рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать активность антикоагулянтов. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Раздел 5.2). Это следует оценивать перед каждой процедурой. В таких случаях необходимо провести тест на коагуляцию. (см. разделы 4.4 и 5.1) может помочь определить, сохраняется ли нарушение гемостаза.
Предоперационная фаза
В таблице 3 приведены правила отмены перед инвазивными или хирургическими процедурами.
Таблица 3: Правила отмены перед инвазивными или хирургическими процедурами
Если требуются срочные меры, следует временно приостановить прием дабигатрана этексилат. Операцию / вмешательство, если возможно, следует отложить как минимум на 12 часов после приема последней дозы. Если операция не может быть отложена, может возникнуть повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения необходимо сопоставить с срочностью операции (кардиоверсия см. В разделе 4.2).
Спинальная анестезия / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция
Такие процедуры, как спинальная анестезия, требуют нормальных гемостатических функций.
Риск спинномозговой или эпидуральной гематомы может увеличиваться в случае травматической или повторной пункции, а также при длительном использовании эпидуральных катетеров. После удаления катетера перед введением первой дозы дабигатрана этексилата должен пройти не менее 2 часов. Эти пациенты требуют частого наблюдения за неврологическими признаками и симптомами спинальной или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза
Введение дабигатрана этексилата следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если установлено, что клиническая ситуация позволяет обеспечить адекватный гемостаз.
С осторожностью следует относиться к пациентам с высоким риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренными нарушениями функции почек (CrCL 30-50 мл / мин) (см. Разделы 4.4 и 5.1).
Пациенты с высоким риском смертности в результате хирургического вмешательства и с внутренними факторами риска тромбоэмболических событий
Данные об эффективности и безопасности дабигатрана у этих пациентов ограничены, поэтому к нему следует относиться с осторожностью.
Хирургия перелома бедра
Нет данных о применении Прадаксы пациентам, перенесшим операцию по поводу перелома шейки бедра. Поэтому лечение не рекомендуется.
Инфаркт миокарда (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий)
В исследовании III фазы RE-LY (см. Раздел 5.1) общая частота инфаркта миокарда (ИМ) составила 0,82, 0,81 и 0,64% / год соответственно для дабигатрана этексилата 110 мг два раза в день, дабигатрана этексилата 150 мг два раза в день и варфарина, с относительное увеличение риска для дабигатрана на 29% и 27% по сравнению с варфарином. Независимо от проводимой терапии, наибольший абсолютный риск ИМ наблюдался в следующих подгруппах с аналогичным относительным риском: пациенты с ранее перенесенным ИМ, пациенты ≥ 65 лет возраст с диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка
Инфаркт миокарда (ТГВ / ПЭ)
В трех клинических испытаниях с активным контролем сообщалось о более высокой частоте ИМ у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у пациентов, получавших варфарин: 0,4% против 0,2% в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RECOVER II; и 0,8% против 0,1% в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В этом исследовании увеличение было статистически значимым (p = 0,022).
В исследовании RE-SONATE, в котором сравнивали этексилат дабигатрана с плацебо, частота ИМ составила 0,1% для пациентов, принимавших этексилат дабигатрана, и 0,2% для пациентов, получавших плацебо.
Пациенты с активным раком (ТГВ / ТЭЛА)
Эффективность и безопасность ТГВ / ТЭЛА у пациентов с уже существующим раком не установлены.
Красители
Твердые капсулы Pradaxa содержат краситель «желтый закат» (E110), который может вызывать аллергические реакции.
04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Антикоагулянты и антиагреганты
Отсутствует или ограничен опыт применения следующих методов лечения, которые могут увеличить риск кровотечения при одновременном применении с прадакса: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (ENF), низкомолекулярный гепарин (LMWH) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты. продукты и антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел 4.3) и антиагреганты, такие как антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел 4.4).
Из ограниченных данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий, одновременный прием других пероральных или парентеральных антикоагулянтов увеличивал частоту обильных кровотечений примерно в 2,5 раза, как с дабигатраном этексилатом, чем с варфарином. , особенно при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел 4.3).
ENF можно вводить в дозах, необходимых для сохранения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. Раздел 4.3).
Клопидогрель и АСК: Из данных, собранных в исследовании RE-LY фазы III (см. Раздел 5.1), было отмечено, что одновременный прием антиагрегантов, ASA или клопидогрела, примерно вдвое увеличивает частоту серьезных кровотечений как с дабигатран этексилатом, так и с варфарином (см. Раздел 4.4).
Клопидогрель: в исследовании фазы I с участием здоровых молодых мужчин-добровольцев одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогреля не приводило к дальнейшему увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с одним клопидогрелом. Кроме того, «AUC ?, Ss и Cmax, ss и показатели коагуляции для эффекта дабигатрана или ингибирования агрегации тромбоцитов как мера эффекта клопидогреля» остались практически неизменными при сравнении комбинированного лечения и соответствующего моно-с Ударная доза 300 или 600 мг клопидогреля, дабигатрана AUC, ss и Cmax, ss была увеличена примерно на 30-40% (см. раздел 4.4) (см. также подраздел «ASA» ниже).
ASA: влияние одновременного приема дабигатрана этексилата и ASA на риск кровотечения изучалось у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании фазы II, в котором применялось рандомизированное совместное введение ASA. На основе анализа логистической регрессии ASA. Совместное назначение АСК и дабигатрана этексилата 150 мг два раза в день может увеличить риск любого типа кровотечения с 12% до 18% и 24% при приеме 81 мг и 325 мг АСК соответственно (см. раздел 4.4).
НПВП: НПВП, вводимые в качестве анальгетиков короткого действия в периоперационном периоде, не ассоциировались с повышенным риском кровотечения в сочетании с дабигатрана этексилатом. Хроническое применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50%. С обоими дабигатрана этексилатом и варфарин. Поэтому из-за риска кровотечения, особенно при использовании НПВП с периодом полувыведения> 12 часов, рекомендуется тщательное наблюдение за признаками кровотечения (см. Раздел 4.4).
НМГ: одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин и дабигатран этексилат, специально не оценивалось. После перехода с 3-дневного лечения эноксапарином в дозе 40 мг один раз в день подкожно через 24 часа после введения НМГ. При дозе эноксапарина воздействие дабигатрана было несколько ниже, чем после введения одного дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокая анти-FXa / FIIa активность наблюдалась после введения дабигатрана этексилата, которому предшествовала предварительная обработка эноксапарином, по сравнению с лечением дабигатраном. только этексилат. Считается, что это происходит из-за стимулирующего эффекта лечения эноксапарином и считается не имеющим клинического значения. Результаты других тестов на антикоагулянтную активность, относящуюся к дабигатрану, не претерпели значительных изменений при предварительной обработке эноксапарином.
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают никакого действия. in vitro на ферменты цитохрома Р450 человека. Следовательно, взаимодействия с родственными лекарственными средствами и дабигатраном не ожидается.
Транспортер взаимодействия
Ингибиторы P-gp
Этексилат дабигатрана является субстратом переносчика оттока P-gp. Совместное введение с ингибиторами P-gp (такими как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, дронедарон, кларитромицин и тикагрелор) может привести к увеличению концентрации дабигатрана в плазме.
Если специально не предписано иное, необходим тщательный клинический мониторинг (поиск признаков кровотечения или анемии) при совместном применении дабигатрана с сильными ингибиторами P-gp. Тест на коагуляцию помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения из-за «повышенного воздействия дабигатрана» (см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.1).
Противопоказаны следующие сильные ингибиторы P-gp: системный прием кетоконазола, циклоспорина, итраконазола и дронедарона (см. Раздел 4.3). Сопутствующее лечение такролимусом не рекомендуется. Ингибиторы P-gp из слабых препаратов умеренного действия (например, амиодарона, позаконазола, хинидина, верапамила и тикагрелор) следует использовать с осторожностью (см. разделы 4.2 и 4.4).
Кетоконазол: кетоконазол после однократного перорального приема 400 мг увеличивал общие AUC0-∞ и Cmax дабигатрана на 138% и 135%, соответственно, и на 153% и 149%, соответственно, после многократных пероральных доз 400 мг кетоконазола один раз. ежедневно. Кетоконазол не влиял на время достижения пика, конечный период полувыведения и среднее время пребывания (см. Раздел 4.4). Одновременное применение с системным кетоконазолом противопоказано (см. Раздел 4.3).
Дронедарон: при одновременном применении дабигатрана этексилат и дронедарон общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 2,4 и 2,3 раза (+ 136% и 125%), соответственно, после нескольких доз 400. дронедарон в мг 2 раза в день и примерно в 2,1 и 1,9 раза (+ 114% и 87%), соответственно, после однократного приема дозы 400 мг. Дронедарон не влияет на конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана. дозы дронедарона вводились через 2 часа после дабигатрана этексилата, увеличение AUC0-∞ дабигатрана было в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Сопутствующее лечение дронедароном противопоказано.
Амиодарон: при одновременном применении прадаксы с однократной пероральной дозой 600 мг амиодарона количество и скорость абсорбции амиодарона и его активного метаболита DEA практически не изменились. AUC и Cmax дабигатрана увеличились примерно на 60% и 50% соответственно.Механизм взаимодействия полностью не выяснен. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, потенциальное лекарственное взаимодействие может сохраняться в течение нескольких недель после отмены амиодарона (см. Разделы 4.2 и 4.4).
У пациентов, получающих лечение для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, дозу прадаксы следует снизить до 150 мг один раз в день в виде 2 капсул по 75 мг при одновременном лечении дабигатрана этексилатом и амиодароном (см. Раздел 4.2). При сочетании дабигатрана этексилата с амиодароном рекомендуется тщательный клинический мониторинг, особенно при кровотечении и с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Хинидин: хинидин вводили в дозах от 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Этексилат дабигатрана вводили дважды в день в течение 3 дней подряд, на третий день с хинидином или без него. AUC, ss и Cmax, ss дабигатрана увеличивались в среднем на 53% и 56%, соответственно, при одновременном приеме хинидина (см. Разделы 4.2 и 4.4).
У пациентов, получающих лечение для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, доза прадаксы должна быть снижена до 150 мг один раз в день в виде 2 капсул по 75 мг при одновременном лечении дабигатрана этексилатом и хинидином (см. Раздел 4.2). При сочетании дабигатрана этексилата с хинидином рекомендуется тщательный клинический мониторинг, особенно при кровотечении и с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Верапамил: при одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) с пероральным верапамилом Cmax и AUC дабигатрана увеличивались, но величина этого изменения варьировалась в зависимости от времени приема и состава верапамила (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Максимальное увеличение экспозиции дабигатрана наблюдалось при первой дозе препарата верапамила с немедленным высвобождением, вводимой за час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно на 180% и AUC примерно на 150%). Эффект постепенно уменьшался при введении состава с пролонгированным высвобождением (увеличение Cmax примерно на 90% и AUC примерно на 70%) или при введении нескольких доз верапамила (увеличение Cmax примерно на 60% и увеличение AUC примерно на 50%).
Поэтому при совместном применении дабигатрана с верапамилом требуется тщательный клинический мониторинг (поиск признаков кровотечения или анемии). У пациентов с нормальной функцией почек после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, получавших одновременно дабигатран этексилат и верапамил, доза прадаксы должна быть уменьшена до 150 мг в виде 2 капсул по 75 мг один раз в день. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, принимающих одновременно с дабигатрана этексилат и верапамил следует рассмотреть возможность снижения дозы прадаксы до 75 мг в день (см. разделы 4.2 и 4.4).
Для пациентов, принимающих НПВП по поводу инсульта и профилактики СЭ, а также для пациентов с ТГВ / ТЭЛА, получавших дабигатран этексилат и верапамил, доза прадаксы должна быть уменьшена до 220 мг в одной капсуле по 110 мг два раза в день (см. Раздел 4.2).
При сочетании дабигатрана этексилата с верапамилом рекомендуется тщательный клинический мониторинг, особенно при возникновении кровотечений и с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
При применении дабигатрана этексилата через 2 часа после приема дабигатрана этексилата значительного взаимодействия не наблюдалось (увеличение Cmax примерно на 10% и увеличение AUC примерно на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа (см. Раздел 4.4).
Кларитромицин: при введении кларитромицина (500 мг два раза в день) в сочетании с дабигатрана этексилатом здоровым добровольцам наблюдалось увеличение AUC примерно на 19% и Cmax примерно на 15% без влияния на клиническую безопасность. Однако у пациентов, получавших дабигатран, нельзя исключить клинически значимое взаимодействие при сочетании с кларитромицином. Поэтому при сочетании дабигатрана этексилата с кларитромицином и особенно в случае кровотечения, особенно у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, следует проводить тщательный мониторинг.
Тикагрелор: когда однократная доза дабигатрана этексилата в дозе 75 мг вводилась одновременно с начальной дозой 180 мг тикагрелора, AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 и 1,95 раза соответственно (+73% и 95%). После нескольких доз 90 мг тикагрелора два раза в день, увеличение экспозиции дабигатрана в 1,56 и 1,46 раза (+ 56% и 46%) для AUC и Cmax, соответственно.
Одновременное введение начальной дозы 180 мг тикагрелора и 110 мг этексилата дабигатрана (в стабильном состоянии) увеличивало AUC?, Ss и Cmax, ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно (+ 49% и 65%). %) по сравнению с введением только дабигатрана этексилата. Когда начальная доза тикагрелора 180 мг была введена через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (стабильное состояние), увеличение AUC?, Ss и Cmax, ss дабигатрана снизилось до 1,27 раза, соответственно, и 1,23 раза (+ 27% и 23%) по сравнению с введением только дабигатрана этексилата. Это поэтапное введение рекомендуется для начала приема тикагрелора с начальной дозы.
Одновременное введение 90 мг тикагрелора BID (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивало скорректированные AUCα, Ss и Cmax, ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза, соответственно, по сравнению с введением одного дабигатрана этексилата.
Следующие сильные ингибиторы P-gp не изучались клинически, но основаны на данных. in vitro ожидается эффект, аналогичный эффекту кетоконазола:
Итраконазол и циклоспорин, которые противопоказаны (см. Раздел 4.3).
Было показано, что такролимус in vitro оказывает ингибирующее действие на P-gp, подобное наблюдаемому для итраконазола и циклоспорина. Дабигатрана этексилат клинически не изучался в сочетании с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные, доступные для другого субстрата P-gp (эверолимуса), позволяют предположить, что ингибирование P-gp с помощью такролимуса слабее, чем то, которое наблюдается с сильными ингибиторами P-gp. На основании этих данных лечение одновременно с такролимусом не рекомендуется .
Позаконазол также частично ингибирует P-gp, но клинически не изучался. Совместное применение прадаксы и позаконазола следует проводить с осторожностью.
Индукторы П-гп
Одновременное введение индуктора P-gp (такого как рифампицин, зверобой (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин) может снизить концентрацию дабигатрана, и его следует избегать (см. Разделы 4.4 и 5.2).
Рифампицин: предварительное введение индуктора рифампицина в дозе 600 мг один раз в день в течение 7 дней снижало общий пик дабигатрана и общую экспозицию на 65,5% и 67% соответственно. Эффект индуктора уменьшился, в результате чего воздействие дабигатрана было близко к контрольному значению в течение седьмого дня после прекращения лечения рифампицином. Через 7 дней увеличения биодоступности не наблюдалось.
Другие лекарства, влияющие на P-gp
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеаз, влияют на P-gp (как ингибиторы, так и индукторы). Поскольку они не были изучены, они не рекомендуются для одновременного лечения с помощью Pradaxa.
Субстрат P-gp
Дигоксин: в исследовании с участием 24 здоровых пациентов, когда прадакса вводили одновременно с дигоксином, не наблюдалось ни изменений дигоксина, ни значительных клинических изменений в экспозиции дабигатрана.
Одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН)
СИОЗС и СИОЗС повышали риск кровотечения во всех группах лечения исследования RE-LY.
pH желудка
Пантопразол: при назначении прадаксы в комбинации с пантопразолом наблюдалось примерно 30% уменьшение площади под кривой зависимости концентрации дабигатрана от времени в плазме. Наблюдались пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП). сопутствующее лечение ИПП не привело к снижению эффективности Прадаксы.
Ранитидин: прием ранитидина с Pradaxa не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию дабигатрана.
04.6 Беременность и кормление грудью
Женщины детородного возраста / Мужские и женские контрацептивы
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности при лечении дабигатрана этексилатом.
Беременность
Имеется ограниченный объем данных об использовании дабигатрана этексилата беременными женщинами.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Прадакса не следует использовать во время беременности, если в этом нет явной необходимости.
Время кормления
Клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных детей нет.
Во время лечения Прадаксой следует прекратить грудное вскармливание.
Плодородие
Нет данных о людях.
В исследованиях на животных наблюдалось влияние на женскую фертильность в виде уменьшения имплантации и увеличения предимплантационных потерь при дозе 70 мг / кг (воздействие в плазме в 5 раз больше, чем у пациентов). Других эффектов на женскую фертильность не наблюдалось. Не обнаружено влияния на мужскую фертильность. При дозах, токсичных для матери (экспозиция плазмы в 5-10 раз выше, чем у пациентов), у крыс и кроликов наблюдались снижение массы тела плода и его жизнеспособности с усилением внутриутробных изменений. В пре- и послеродовых исследованиях повышенная смертность плода наблюдалась при дозах, токсичных для матери (доза, соответствующая 4-кратному более высокому воздействию плазмы, чем у пациентов).
04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
04.8 Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
В 6 активно контролируемых исследованиях по профилактике ВТЭ в общей сложности 10795 пациентов лечились по крайней мере одним изучаемым препаратом. Из этих 6684 пациента лечили 150 или 220 мг прадакса в день.
В основном исследовании, посвященном профилактике инсульта и SE у пациентов с фибрилляцией предсердий, в общей сложности 12 042 пациента получали дабигатран этексилат. Из них 6059 лечились 150 мг этексилата дабигатрана два раза в день, а 5 983 лечились дабигатрана этексилатом. они получали дозы 110 мг два раза в день.
В двух исследованиях лечения ТГВ / ТЭЛА с активным контролем, RE-COVER и RE-COVER II, в анализ безопасности дабигатрана этексилата были включены в общей сложности 2553 пациента. Все пациенты получали дабигатран этексилат в дозах 150 мг два раза в день. Побочные реакции для обоих методов лечения дабигатран этексилат и варфарин отсчитываются от первого приема дабигатрана этексилата или варфарина после прекращения парентеральной терапии (только период перорального лечения). Сюда входят все побочные реакции, которые произошли во время лечения дабигатраном. включено лечение варфарином, за исключением тех, которые имели место во время наложения варфарина и парентеральной терапии.
В общей сложности 2114 пациентов прошли курс лечения в рамках активного контролируемого исследования профилактики ТГВ / ТЭЛА RE-MEDY и исследования профилактики плацебо / ТГВ / ТЭЛА RE-SONATE. Все пациенты получали дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки.
В общей сложности около 9% пациентов прошли плановую операцию на бедре или колене (краткосрочное лечение до 42 дней), 22% пациентов с фибрилляцией предсердий получили лечение по поводу инсульта и профилактики SE (длительное лечение до 3 лет) 14 % пациентов, получавших лечение от ТГВ / ТЭЛА, и 15% пациентов, получавших лечение для профилактики ТГВ / ТЭЛА, испытали побочные реакции.
Наиболее частыми побочными реакциями являются кровотечения, которые произошли в общей сложности примерно у 14% пациентов, получавших краткосрочное лечение по поводу плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава, у 16,6% пациентов с длительной фибрилляцией предсердий. Срок для профилактики инсульта и SE и 14,4% пациентов, лечившихся от ТГВ / ТЭЛА. Кроме того, кровотечение произошло у 19,4% пациентов в исследовании профилактики ТГВ / ТЭЛА RE-MEDY и у 10,5% пациентов в исследовании профилактики ТГВ / ПЭ RE-SONATE.
Поскольку популяции пациентов, получавших лечение по трем показаниям, несопоставимы, а кровотечения распределяются по различным системным классам органов (SOC), краткое описание эпизодов большого кровотечения и кровотечения любого типа с разбивкой по показаниям.
Хотя в клинических испытаниях это случается нечасто, могут возникнуть серьезные или серьезные кровотечения, которые, независимо от местоположения, могут привести к потере трудоспособности, угрозе для жизни или даже смерти.
Сводная таблица побочных реакций
В таблице 4 показаны побочные реакции, выявленные в исследованиях первичной профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, в исследовании профилактики тромбоэмболического инсульта и ЭС у пациентов с фибрилляцией предсердий и в исследованиях лечения и профилактики ТГВ / ПЭ, заказанных SOC. и частота, используя следующее соглашение: очень часто (≥ 1/10); общие (≥ 1/100,
Таблица 4: Побочные реакции
Первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии
Кровотечение
В таблице 5 указано количество (%) пациентов, у которых наблюдались побочные реакции кровотечения в период лечения профилактической ВТЭ в двух основных клинических испытаниях, в зависимости от дозы.
Таблица 5: Число (%) пациентов, у которых наблюдаются побочные реакции на кровотечение
Определения побочных реакций сильного кровотечения в исследованиях RE-NOVATE и RE-MODEL были следующими:
• смертельное кровотечение
• клинически выраженное кровотечение, связанное с падением гемоглобина на ≥ 20 г / л (соответствует 1,24 ммоль / л), оба превышают ожидаемые
• клинически проявленное кровотечение сверх ожидаемого и требующее переливания ≥ 2 единиц эритроцитов или цельной крови сверх ожидаемого
• симптоматическое забрюшинное, внутричерепное, внутриглазное или внутриспинальное кровотечение
• кровотечение, потребовавшее прекращения лечения
• кровотечение, потребовавшее новой операции.
Объективное обследование требовалось при забрюшинном кровотечении (УЗИ или компьютерная томография (КТ)) и внутриспинального кровотечения (КТ или магнитно-резонансная томография).
Профилактика инсульта и ЭС у взрослых пациентов с НПВП с одним или несколькими факторами риска
Кровотечение
В таблице 6 показаны основные кровотечения, обнаруженные в основном исследовании, оценивающем профилактику инсульта и SE у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Таблица 6: События кровотечений в исследовании оценки профилактики инсульта и SE у пациентов с фибрилляцией предсердий
Сильное кровотечение определялось по одному или нескольким из следующих критериев:
Кровотечение, связанное со снижением гемоглобина не менее чем на 20 г / л или требующее переливания не менее 2 единиц эритроцитов или цельной крови.
Симптоматическое кровотечение в «критической» области или органе: внутриглазное, внутричерепное, внутриспинальное или внутримышечное с компартмент-синдромом, забрюшинное кровотечение, внутрисуставное кровотечение или перикардиальное кровотечение.
Сильное кровотечение классифицировалось как опасное для жизни, если оно соответствовало одному или нескольким из следующих критериев:
Смертельное кровотечение, симптоматическое внутричерепное кровотечение; снижение гемоглобина не менее чем на 50 г / л; переливание не менее 4 единиц эритроцитов или цельной крови; кровотечение, связанное с гипотензией, требующее применения инотропных лекарственных средств, вводимых внутривенно; кровотечение, которое потребовало хирургического вмешательства.
Субъекты, рандомизированные для приема дабигатрана этексилата 110 мг два раза в день или 150 мг два раза в день, имели значительно более низкий риск опасного для жизни кровотечения и внутричерепного кровотечения, чем субъекты, принимавшие варфарин [стр.
Клинические преимущества дабигатрана этексилата в отношении профилактики инсульта и SE и снижения риска ICH по сравнению с варфарином сохраняются в отдельных подгруппах, например, при почечной недостаточности, возрасте, одновременном применении лекарственных средств, таких как антиагрегационные агенты или ингибиторы P-gp. Некоторые подгруппы пациентов подвергаются повышенному риску сильного кровотечения при лечении антикоагулянтом, риск избыточного кровотечения для дабигатрана этексилата связан с желудочно-кишечным кровотечением, обычно происходящим в течение первых 3-6 месяцев после начала терапии.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (лечение ТГВ / ТЭЛА).
В таблице 7 показаны случаи кровотечений в комбинированном анализе основных исследований RE-COVER и RE-COVER II, в которых тестировалось лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Основные конечные точки для большого кровотечения, большого или клинически значимого кровотечение и любое кровотечение были значительно ниже, чем при использовании варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 7: События кровотечений в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, в которых тестировалось лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)
Кровотечения для обоих препаратов подсчитываются от первого приема дабигатрана этексилата или варфарина после прекращения парентеральной терапии (только период перорального лечения). Сюда входят все кровотечения, которые произошли во время лечения дабигатрана этексилатом. Включены все кровотечения, которые произошли во время лечения варфарином, за исключением тех, которые произошли во время наложения варфарина и парентеральной терапии.
Определение серьезных кровотечений соответствовало рекомендациям Международного общества по тромбозам и гемостазу. Событие кровотечения считалось серьезным, если оно соответствовало хотя бы одному из следующих критериев:
• Смертельное кровотечение.
• Симптоматическое кровотечение в «критической зоне или органе, например, внутричерепном, внутриспинальном, внутриглазном, забрюшинном, внутрисуставном или перикардиальном или внутримышечном с компартмент-синдромом. Чтобы кровотечение в« критической зоне или органе »считалось серьезным, оно должно быть связано с с ситуацией. симптоматическая клиника
• Кровотечение, из-за которого уровень гемоглобина упал на 20 г / л (1,24 ммоль / л) или более, или которое привело к переливанию 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов.
В таблице 8 показаны случаи кровотечений в опорном исследовании RE-MEDY, в котором проверялось предотвращение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Некоторые кровотечения (серьезные, клинически значимые и любые кровотечения) были значительно меньше номинального значения альфа. уровень 5% у пациентов, получавших дабигатран этексилат, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Таблица 8: События кровотечений в исследовании RE-MEDY, в котором проверялось предотвращение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)
* ЧСС не поддается оценке, так как в одной из двух когорт / процедур не было события
Определение серьезных кровотечений соответствовало рекомендациям Международного общества по тромбозам и гемостазу, как описано для RECOVER и RECOVER II.
В таблице 9 показаны случаи кровотечений в опорном исследовании RE-SONATE, в котором проверялось предотвращение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Процент сочетания крупных / клинически значимых кровотечений и процент любого кровотечения были значительными. ниже на номинальном уровне альфа 5% у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими дабигатрана этексилат.
Таблица 9: События кровотечений в исследовании RE-SONATE, в котором проверялось предотвращение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)
* ЧСС не поддается оценке, поскольку в одном из двух вариантов лечения не было события
Определение серьезных кровотечений соответствовало рекомендациям Международного общества по тромбозам и гемостазу, как описано для RECOVER и RECOVER II.
Инфаркт
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NAVF) с одним или несколькими факторами риска
В исследовании RE-LY по сравнению с варфарином ежегодная частота инфаркта миокарда для дабигатрана этексилата была увеличена с 0,64% (варфарин) до 0,82% (дабигатрана этексилат 110 мг два раза в день) / 0,81% (дабигатрана этексилат 150 мг два раза в день) ( см. раздел 5.1).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (ТГВ / ТЭЛА)
В трех исследованиях с активным контролем сообщалось о более высокой частоте ИМ у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, чем у пациентов, принимавших варфарин: 0,4% по сравнению с 0,2% в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RECOVER II; и 0,8% против 0,1% в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В этом исследовании увеличение было статистически значимым (p = 0,022).
В исследовании RE-SONATE, в котором сравнивали этексилат дабигатрана с плацебо, частота ИМ составила 0,1% у пациентов, получавших этексилат дабигатрана, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо (см. Раздел 4.4).
Педиатрическая популяция (ТГВ / ТЭЛА)
В клиническом исследовании 1160,88 в общей сложности 9 пациентов подросткового возраста (возраст от 12 до боли в животе; дискомфорт в животе) и 1 пациент (11,1%) испытали тяжелое несвязанное нежелательное явление (рецидив ВТЭ в ноге) в период после лечения, более чем через 3 дня после отмены дабигатрана этексилат.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарственный препарат, важно, поскольку оно позволяет осуществлять непрерывный мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозировка
Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, подвергают пациента повышенному риску кровотечения.
При подозрении на передозировку тесты на коагуляцию могут помочь определить риск кровотечения (см. Разделы 4.4 и 5.1). Количественный калиброванный тест dTT или повторные измерения dTT позволяют прогнозировать, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. Раздел 5.1), даже если были приняты другие меры, например. диализ.
Избыточная антикоагулянтная активность может потребовать прекращения лечения Прадакса. Специфического антидота для дабигатрана не существует. В случае кровотечения лечение следует приостановить и выяснить причину кровотечения. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. По усмотрению врача следует проводить соответствующее поддерживающее лечение, такое как хирургический гемостаз и восстановление объема крови.
Можно рассмотреть концентраты активированного протромбинового комплекса (например, FEIBA) или рекомбинантного фактора VIIa или концентраты факторов свертывания крови II, IX и X. Имеются некоторые экспериментальные данные, подтверждающие роль этих препаратов в противодействии антикоагулянтному эффекту дабигатрана, но данные об их полезности в клинических условиях, а также о возможном риске повторной тромбоэмболии очень ограничены. Тесты на коагуляцию могут стать ненадежными. После приема препаратов, контрастирующих с антикоагулянтным действием. Следует проявлять осторожность при интерпретации результатов этих тестов. Также следует рассмотреть возможность введения концентратов тромбоцитов при возникновении тромбоцитопении или применении антиагрегантов длительного действия. Все симптоматические методы лечения следует назначать в соответствии с рекомендациями врача.
В зависимости от местной доступности, в случае сильного кровотечения следует рассмотреть целесообразность консультации со специалистом по коагуляции.
Поскольку связывание с белками низкое, дабигатран можно подвергнуть диализу; Клинический опыт, демонстрирующий полезность этого подхода в клинических испытаниях, ограничен (см. раздел 5.2).
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: антитромботики, прямые ингибиторы тромбина.
Код УВД: B01AE07.
Механизм действия
Этексилат дабигатрана - это низкомолекулярное пролекарство, не обладающее фармакологической активностью. После перорального приема этексилат дабигатрана быстро всасывается и превращается в дабигатран за счет катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран - мощный прямой, конкурентный, обратимый ингибитор тромбина и основное действующее вещество, обнаруженное в плазме.
Поскольку тромбин (сериновая протеаза) позволяет превращать фибриноген в фибрин в каскаде свертывания, его ингибирование предотвращает образование тромба. Дабигатран подавляет свободный тромбин, связанный с фибрином тромбин и тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты
Исследования, проведенные на животных in vivo А также ex vivo продемонстрировали антитромботическую эффективность и антикоагулянтную активность дабигатрана после внутривенного введения и этексилата дабигатрана после перорального введения на различных моделях тромбоза на животных.
Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и величиной антикоагулянтного эффекта, основанная на данных исследований фазы II. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТТ), ЭСТ и АЧТВ.
Калиброванный анализ тромбинового времени (dTT) для дабигатрана в разбавленной плазме обеспечивает оценку концентрации дабигатрана в плазме, которую можно сравнить с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме.
ЭСТ может обеспечить прямое измерение активности прямых ингибиторов тромбина.
Тест АЧТВ широко используется и дает приблизительное представление об интенсивности антикоагулянтного эффекта, достигаемого с помощью дабигатрана. Однако тест АЧТВ характеризуется ограниченной чувствительностью и не показан для точной количественной оценки антикоагулянтного эффекта, особенно при высоких концентрациях в плазме. . пользователя dabigatran. Повышенные значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью.
В целом, можно утверждать, что эти измерения антикоагулянтной активности отражают уровни дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска кровотечения, т. Е. Превышение 90-го процентиля предела уровней дабигатрана во время минимума или измеренного АЧТВ. Во время минимума считается связанным с повышенным риском кровотечения.
Первичная профилактика эпизодов венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии
В стабильном состоянии (через 3 дня) среднее геометрическое значение концентрации дабигатрана в плазме в пиковое время, измеренное примерно через 2 часа после введения 220 мг этексилата дабигатрана, составило 70,8 нг / мл с диапазоном 35,2-162 нг / мл ( 25-75 процентиль).
Среднее геометрическое значение концентрации дабигатрана во время минимума, измеренное в конце периода дозирования (то есть через 24 часа после дозы дабигатрана 220 мг), составило в среднем 22,0 нг / мл с диапазоном 13,0-35,7 нг / мл ( 25-75 процентиль).
У пациентов, получавших лечение для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава 220 мг дабигатрана этексилата один раз в день,
• 90-й процентиль концентраций дабигатрана в плазме, измеренный во время минимума (20-28 часов после введения предыдущей дозы), составил 67 нг / мл (см. Разделы 4.4 и 4.9),
• 90-й процентиль АЧТВ во время минимума (20–28 часов после предыдущей дозы) составлял 51 секунду, что в 1,3 раза превышает верхний предел нормы.
ЭСТ не измеряли у пациентов, получавших лечение для профилактики ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава 220 мг дабигатрана этексилата один раз в день.
Профилактика инсульта и ЭС у взрослых пациентов с НПВП с одним или несколькими факторами риска
В стабильном состоянии среднее геометрическое значение концентрации дабигатрана в плазме в пиковое время, измеренное примерно через 2 часа после приема 150 мг дабигатрана этексилата два раза в день, составляло 175 нг / мл с диапазоном 117-275 нг / мл (25-75 перцентиль). ). Среднее геометрическое значение концентрации дабигатрана во время минимума, измеренное утром в конце интервала дозирования (т. Е. Через 12 часов после вечерней дозы 150 мг дабигатрана), составляло в среднем 91,0 нг / мл с интервалом, равным 61,0- 143 нг / мл (25-75 процентиль).
У пациентов с NVAF, получавших для профилактики инсульта и SE 150 мг дабигатрана этексилата два раза в день,
• 90-й процентиль концентраций дабигатрана в плазме, измеренный во время минимума (10-16 часов после введения предыдущей дозы), составлял примерно 200 нг / мл,
• ЭСТ, измеренная во время минимума (через 10-16 часов после предыдущей дозы), более чем примерно в 3 раза превышающем верхний предел нормы, относится к 90-му процентилю, наблюдаемому для удлинения ЭСТ на 103 секунды,
• отношение АЧТВ, превышающее верхний предел нормы более чем в 2 раза (продление АЧТВ примерно на 80 секунд) во время минимума (10-16 часов после предыдущей дозы), отражает 90-й процентиль наблюдений.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (ТГВ / ТЭЛА)
У пациентов, лечившихся от ТГВ и ТЭЛА с помощью 150 мг этексилата дабигатрана два раза в день, среднее геометрическое значение концентрации дабигатрана во время минимума, измеренное в пределах 10-16 часов после введения дозы, в конце интервала дозирования (т. Е. Через 12 часов после вечера). доза дабигатрана 150 мг) составляла 59,7 нг / мл с диапазоном от 38,6 до 94,5 нг / мл (25-75 процентиль). Для лечения ТГВ и ТЭЛА дабигатран этексилат 150 мг два раза в день,
• 90-й процентиль концентраций дабигатрана в плазме, измеренный во время минимума (10–16 часов после введения предыдущей дозы), составлял приблизительно 146 нг / мл,
• ЭСТ, измеренная во время минимума (через 10–16 часов после предыдущей дозы), более чем примерно в 2,3 раза превышающее базовое значение, относится к 90-му процентилю, наблюдаемому для продления ЭСТ на 74 секунды,
• 90-й процентиль АЧТВ во время минимума (10-16 часов после предыдущей дозы) составлял 62 секунды, что в 1,8 раза больше исходного значения.
Фармакокинетических данных у пациентов, получавших лечение для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА 150 мг этексилата дабигатрана два раза в день, не имеется.
Клиническая эффективность и безопасность
Этническое происхождение
Никаких значимых межэтнических различий между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами или китайцами не наблюдалось.
Клинические испытания профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после обширной операции по замене суставов
В 2 больших рандомизированных двойных слепых исследованиях с подтверждением дозы в параллельных группах пациенты, которым была назначена серьезная ортопедическая операция (один для операции по замене коленного сустава и один для операции по замене тазобедренного сустава), лечились Pradaxa 75 мг или 110 мг в течение 1- Через 4 часа после операции, а затем 150 или 220 мг один раз в день при нормальном гемостазе или 40 мг эноксапарина за день до операции и, следовательно, ежедневно.
В исследовании RE-MODEL (протезирование коленного сустава) продолжительность лечения составляла 6-10 дней, а в исследовании RE-NOVATE (протезирование тазобедренного сустава) 28-35 дней. Всего было пролечено 2076 (протезирование тазобедренного сустава) соответственно (колено) и 3494 человека. (замена тазобедренного сустава) пациенты.
Комбинация всех эпизодов ВТЭ (включая ТЭЛА, проксимальный и дистальный ТГВ, как симптоматических, так и бессимптомных, выявляемых при обычной венографии) и смертность от всех причин были первичными конечными точками обоих исследований.
Комбинация всех основных эпизодов ВТЭ (включая ТЭЛА, проксимальный и дистальный ТГВ, как симптоматических, так и бессимптомных, выявляемых при рутинной венографии) и летальность, связанная с ВТЭ, была вторичной конечной точкой, имеющей большее клиническое значение.
Результаты обоих исследований показали, что антитромботический эффект прадаксы 220 мг и 150 мг статистически не уступал таковому у эноксапарина в отношении общей ВТЭ и смертности от всех причин. Доза 150 мг была немного хуже, чем для эноксапарина (таблица 10). Лучшие результаты были замечены при дозе 220 мг, где расчетная частота крупных эпизодов ВТЭ была немного лучше, чем для эноксапарина (таблица 10).
Клинические исследования проводились на популяции пациентов со средним возрастом> 65 лет.
В клинических испытаниях фазы 3 не было обнаружено различий в эффективности и безопасности между мужчинами и женщинами.
Из популяции пациентов, участвовавших в исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE (5539 пролеченных пациентов), 51% страдали сопутствующей артериальной гипертензией, 9% - сопутствующим диабетом, 9% - ишемической болезнью сердца и 20% имели венозную недостаточность в анамнезе. . Ни одно из этих состояний не влияет на эффекты дабигатрана на предотвращение ВТЭ или частоту кровотечений.
Данные для основной конечной точки смертности от ВТЭ и связанной с ней ВТЭ были однородными по отношению к основной конечной точке эффективности и показаны в Таблице 10.
Конечные данные для общей ВТЭ и смертности от всех причин показаны в Таблице 11.
Данные о конечных точках кровотечения, признанных серьезными, перечислены в Таблице 12 ниже.
Таблица 10: Анализ смертности от основных ВТЭ и связанных с ВТЭ во время периода лечения в исследованиях ортопедической хирургии RE-MODEL и RE-NOVATE
Таблица 11: Анализ общей ВТЭ и смертности от всех причин в период лечения исследований ортопедической хирургии RE-NOVATE и RE-MODEL
Таблица 12: Основные эпизоды кровотечения (ESM) после лечения в индивидуальных исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE
Профилактика инсульта и ЭС у взрослых пациентов с НПВП с одним или несколькими факторами риска
Клинические доказательства эффективности дабигатрана этексилата получены из исследования рандомизированной оценки долгосрочной антикоагулянтной терапии (RE-LY), многоцентрового международного рандомизированного исследования в параллельных группах, в котором сравнивались две дозы слепого дабигатрана этексилата (110 мг и 150 мг). мг два раза в день) по сравнению с открытым варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренным или высоким риском инсульта и SE. Основная цель исследования состояла в том, чтобы определить, не уступает ли дабигатрана этексилат варфарину в снижении комбинированной конечной частоты инсульта и SE. Также оценивалось статистическое превосходство.
В исследовании RE-LY было рандомизировано в общей сложности 18 113 пациентов со средним возрастом 71,5 года и средним показателем CHADS2 2,1. Популяция пациентов составляла 64% мужчин, 70% выходцев из европеоидной расы и 16% из азиатов. рандомизированный для варфарина, средний процент времени в терапевтическом диапазоне (TTR) (INR 2-3) был 64,4% (медиана TTR 67%).
Исследование RE-LY продемонстрировало, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в день не уступает варфарину в профилактике инсульта и SE у пациентов с фибрилляцией предсердий, со сниженным риском ICH, общего кровотечения и большого кровотечения. . Доза 150 мг два раза в день значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудов, ICH и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота серьезных кровотечений при этой дозе была сопоставима с варфарином. Частота инфаркта миокарда была немного увеличена при приеме дабигатрана этексилата 110 мг два раза в день и 150 мг два раза в день по сравнению с варфарином (относительный риск 1,29, соответственно; p = 0,0929 и относительный риск 1,27; p = 0,1240). При лучшем мониторинге МНО наблюдаемые преимущества при применении дабигатрана этексилата по сравнению с уменьшением варфарина.
Таблицы 13-15 показывают подробности основных результатов по населению в целом:
Таблица 13: Анализ частоты инсульта или SE (первичная конечная точка) в течение периода исследования RE-LY.
% относится к ежегодной частоте события
Таблица 14: Анализ частоты ишемического или геморрагического инсульта в период исследования RE-LY.
% относится к ежегодной частоте события
Таблица 15: Анализ частоты смертности от всех причин сердечно-сосудистой смертности за период исследования RE-LY.
% относится к ежегодной частоте события
Таблицы 16-18 показывают первичные результаты эффективности и конечную точку безопасности в основных подгруппах населения:
Для первичной конечной точки, инсульта и SE, не было выявлено подгрупп (т.е. возраст, вес, пол, функция почек, этническая принадлежность и т. Д.) С другим соотношением рисков, чем варфарин.
Таблица 16: Относительный риск и 95% ДИ инсульта / SE по подгруппам
Для первичной конечной точки безопасности при большом кровотечении наблюдалась взаимосвязь между эффектами лечения и возрастом. Относительный риск кровотечения увеличивался с возрастом при приеме дабигатрана по сравнению с варфарином. Относительный риск был выше у пациентов ≥ 75 лет. Одновременное применение антиагрегантов АСК или клопидогреля примерно в два раза увеличивает частоту ESM как с дабигатрана этексилатом, так и с варфарином. Не было значительного взаимодействия с эффектами лечения в подгруппах почечной функции и шкале CHADS2.
Таблица 17: Относительный риск и 95% ДИ большого кровотечения по подгруппам
НАДЕЖНЫЙ (многоцентровое долгосрочное расширенное исследование лечения дабигатраном у пациентов с фибрилляцией предсердий, завершивших исследование RE-LY)
Расширение исследования RE-LY (RELY-ABLE) предоставило дополнительные данные о безопасности для когорты пациентов, которые продолжали принимать ту же дозу дабигатрана этексилата в соответствии с назначенным лечением в исследовании RE-LY. Пациенты соответствовали критериям для RELY-ABLE. если они не прекратили окончательно прием исследуемого лекарственного препарата во время последнего посещения исследования RE-LY. Зарегистрированные пациенты продолжали получать, в двойном слепом режиме, ту же дозу дабигатрана этексилата, в которой они были рандомизированы в RE- Исследование LY для расширенного наблюдения до 43 месяцев после RE-LY (средний период наблюдения RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 года). Было включено 5897 пациентов, что составляет 49% пациентов, первоначально рандомизированных для приема дабигатрана. etexilate в исследовании RE-LY и 86% пациентов, отвечающих критериям RELY-ABLE.
В течение дополнительных 2,5 лет лечения в исследовании RELY-ABLE с максимальным воздействием более 6 лет (общее воздействие в RE-LY + RELY-ABLE) долгосрочный профиль безопасности дабигатрана этексилата подтвержден для обоих 110 мг два раза в день и 150 мг два раза в день.Новых данных по безопасности не наблюдалось.
Частота событий, включая серьезные кровотечения и другие кровотечения, соответствовала той, которая наблюдалась в исследовании RE-LY.
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований с Pradaxa во всех подгруппах педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических эпизодов в разрешенных показаниях (см. Раздел 4.2 для информации о педиатрическом применении).
Этническое происхождение (профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий)
Не наблюдалось значимых этнических различий между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами или китайцами.
Клиническая эффективность и безопасность (лечение ТГВ / ТЭЛА)
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых (лечение ТГВ / ТЭЛА).
Эффективность и безопасность изучались в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых двойных исследованиях с параллельными группами RE-COVER и RE-COVER II. В этих исследованиях сравнивали этексилат дабигатрана (150 мг 2 раза в сутки) с варфарином (целевой показатель МНО 2, 0–3,0). ) у пациентов с ТГВ и / или острой ТЭЛА. Основная цель этих исследований состояла в том, чтобы определить, не уступает ли дабигатрана этексилат варфарину в снижении частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки рецидива ТГВ и / или симптоматической ТЭЛА и связанных с ней симптомов. смерть в течение 6 месяцев после лечения.
В исследованиях RE-COVER и RE-COVER II 5 153 пациента были рандомизированы и 5 107 получили лечение.
Продолжительность лечения дабигатраном фиксированной дозой составила 174,0 дня без контроля коагуляции. Для пациентов, рандомизированных для приема варфарина, среднее время в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0–3,0) составляло 60,6%.
Исследования показали, что лечение дабигатрана этексилатом 150 мг два раза в день не уступало лечению варфарином (предел не меньшей эффективности для RE-COVER и RE-COVER II: 3,6 для разницы в риске и 2,75 для отношения рисков).
Таблица 18: Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ включает ТГВ и / или ТЭЛА) до конца периода после лечения для исследований RE-COVER и RE-COVER II
Этническое происхождение (лечение ТГВ / ТЭЛА)
Не наблюдалось значимых этнических различий между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами или китайцами.
Педиатрическая популяция (лечение ТГВ / ТЭЛА)
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с применением Pradaxa во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении ТГВ / ТЭЛА (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
Фармакокинетика и фармакодинамика дабигатрана этексилата, вводимого два раза в день в течение трех дней подряд (всего 6 доз) по окончании стандартной антикоагулянтной терапии, были оценены в открытом исследовании безопасности и переносимости, проведенном с участием 9 клинически стабильных подростков (в возрасте от 12 до 12 лет).
Клиническая эффективность и безопасность (профилактика ТГВ / ПЭ)
Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых (профилактика ТГВ / ТЭЛА)
Два рандомизированных двойных слепых исследования в параллельных группах были проведены у пациентов, ранее получавших антикоагулянтную терапию. В контролируемое варфарином исследование RE-MEDY были включены пациенты, которые уже лечились от 3 до 12 месяцев и нуждались в дополнительном лечении антикоагулянтами, в плацебо-контролируемое исследование RE-SONATE были включены пациенты, которые уже лечились от 6 до 18 месяцев ингибиторами витамина К.
Целью исследования RE-MEDY было сравнение безопасности и эффективности перорального приема дабигатрана этексилата (150 мг 2 раза в день) с варфарином (целевое МНО 2,0–3,0) для длительного лечения и профилактики рецидивов симптоматического ТГВ и / или ТЭЛА. В общей сложности 2866 пациентов были рандомизированы и получили лечение 2856 пациентов. Продолжительность лечения дабигатрана этексилатом составляла от 6 до 36 месяцев (в среднем 534,0 дня). Для пациентов, рандомизированных для приема варфарина, среднее время достижения терапевтического диапазона (МНО 2,0–3,0) составляло 64,9%.
Исследование RE-MEDY показало, что лечение дабигатрана этексилатом 150 мг два раза в день не уступало варфарину (предел не меньшей эффективности: 2,85 для отношения рисков и 2,8 для разницы рисков).
Таблица 19: Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ включает ТГВ и / или ТЭЛА) до конца периода после лечения для исследования RE-MEDY
Целью исследования RE-SONATE было оценить превосходство дабигатрана этексилата по сравнению с плацебо в профилактике рецидива симптоматического ТГВ и / или ТЭЛА у пациентов, которые уже завершили курс лечения АВК от 6 до 8 месяцев. Терапия включала 6 месяцев лечения. с дабигатрана этексилатом 150 мг два раза в день без необходимости мониторинга.
Исследование RE-SONATE продемонстрировало, что дабигатран этексилат превосходит плацебо в предотвращении рецидивов симптоматических эпизодов ТГВ / ТЭЛА, включая смерть от необъяснимых причин, со снижением риска с 5,6% до 0,4% (относительное снижение риска на 92%, основанное на соотношении рисков) во время лечения. период лечения (p
Исследование включало период наблюдения в течение 12 месяцев после окончания лечения. После прекращения исследования действие лекарства сохранялось до конца периода наблюдения, что свидетельствует о сохранении первоначального эффекта от лечения дабигатраном. Эффекта отскока не наблюдалось. В конце периода наблюдения частота ВТЭ у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, составила 6,9% против 10,7% по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 0,61 (95% ДИ 0,42,0, 88), p = 0,0082).
Таблица 20: Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ включает ТГВ и / или ТЭЛА) до конца периода после лечения для исследования RE-SONATE
Этническое происхождение (профилактика ТГВ / ПЭ)
Не наблюдалось клинически значимых этнических различий между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами или китайцами.
Детская популяция (профилактика ТГВ / ТЭЛА)
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с применением Pradaxa во всех подгруппах педиатрической популяции в целях профилактики ТГВ / ПЭ (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).
Клинические исследования профилактики тромбоэмболии у пациентов с протезами клапанов сердца
В исследовании фазы II оценивали дабигатрана этексилат и варфарин в общей сложности у 252 пациентов, перенесших частично недавнюю операцию на механическом клапане (т.е. поступившую во время госпитализации) и частично операцию на клапане сердца в течение более трех месяцев. При приеме дабигатрана этексилата наблюдалось больше тромбоэмболических событий (в основном инсульт и симптоматический / бессимптомный тромбоз клапана), чем при применении варфарина. У пациентов сразу после операции сильное кровотечение проявлялось в основном в виде геморрагических перикардиальных выпотов, особенно у пациентов, которые начали прием дабигатрана этексилат вскоре (т.е. на 3-й день) после операции по протезированию клапана сердца (см. Параграф 4.3).
05.2 Фармакокинетические свойства
После перорального приема этексилат дабигатрана быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата катализируемым эстеразой гидролизом до активного вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема прадаксы составляет примерно 6,5%.
После перорального приема Прадакса здоровым добровольцам фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме, Cmax достигает 0,5 - 2,0 часа после приема препарата.
Абсорбция
Исследование, оценивающее послеоперационную абсорбцию дабигатрана этексилата через 1-3 часа после операции, продемонстрировало относительно медленную абсорбцию по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, демонстрируя профиль зависимости концентрации в плазме от времени без высоких пиковых концентраций в плазме. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 6 часов после приема в послеоперационном периоде из-за таких факторов, как анестезия, парез кишечника и хирургические эффекты, независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дальнейшем исследовании было показано, что медленное и отсроченное всасывание обычно происходит только в день операции, а в последующие дни всасывание дабигатрана быстрое, пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа после приема препарата.
Пища не изменяет биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме на 2 часа.
Когда гранулы принимаются без капсулы ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза), пероральная биодоступность может увеличиваться на 75% по сравнению с эталонным составом с капсулой. Следовательно, во время клинического использования необходимо всегда сохранять целостность капсул ГПМЦ, чтобы избежать непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата. Поэтому пациентам следует рекомендовать не открывать капсулы и не принимать их содержимое отдельно (например, разбрызгивать пищу или выливать в напиток) (см. Раздел 4.2).
Распределение
Наблюдалось независимое связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека при низкой концентрации (34-35%). Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышает объем общих жидкостей организма, что указывает на умеренное тканевое распределение дабигатрана.
Cmax и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени были дозозависимыми.Концентрации дабигатрана в плазме крови у здоровых пожилых людей демонстрировали двухэкспоненциальное снижение со средним конечным периодом полувыведения 11 часов. Конечный период полувыведения приблизительно от 12 до 14 часов наблюдался после нескольких доз. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения увеличивается при нарушении функции почек, как показано в таблице 21.
Биотрансформация
Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивного дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения дабигатран радиоактивность выводилась преимущественно с мочой (85%). По оценкам, экскреция с фекалиями составила 6% от введенной дозы. Общее восстановление радиоактивности колебалось от 88 до 94% от введенной дозы в течение 168 часов после введения.
Дабигатран подвержен конъюгации с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существует четыре позиционных изомера 1-O, 2-O, 3-O, 4-O ацилглюкуронидов, каждый из которых, по оценкам, составляет менее 10% от общего количества дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно обнаружить только высокочувствительными аналитическими методами. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл / мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
В исследованиях фазы I воздействие (AUC) дабигатрана после перорального приема прадаксы примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (CrCL от 30 до 50 мл / мин), чем у добровольцев без почечной недостаточности.
У небольшого числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL 10-30 мл / мин) экспозиция дабигатрана (AUC) была примерно в 6 раз выше, а период полувыведения примерно в 2 раза дольше, чем у людей без почечной недостаточности (см. разделы 4.2, 4.3 и 4.4).
Таблица 21: Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых субъектов и субъектов с нарушением функции почек.
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали у 7 пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили при скорости потока диализата 700 мл / мин в течение четырех часов и при скорости кровотока как 200 мл / мин, так и 350-390 мл / мин. Это привело к удалению от 50% до 60% концентраций дабигатрана соответственно. Количество вещества, удаляемого диализом, пропорционально скорости кровотока до 300 мл / мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась с уменьшением концентрации в плазме, и фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь не изменялась процедурой.
Среднее значение CrCL в исследовании RE-LY составляло 68,4 мл / мин. Почти половина (45,8%) пациентов RE-LY имели CRL> 50 -
Среднее значение CrCL в исследовании RE-COVER составляло 100,4 мл / мин. 21,7% пациентов имели легкую почечную недостаточность (CrCL> 50–80 мл / мин. Аналогичные значения CrCL были обнаружены в исследовании RE-COVER II.
Среднее значение CrCL в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляло 99,0 мл / мин и 99,7 мл / мин соответственно. 22,9% и 22,5% пациентов имели CRL> 50-
Пожилые пациенты
Специфические фармакокинетические исследования фазы I, проведенные у пожилых людей, показали увеличение AUC на 40-60% и более чем на 25% C по сравнению с молодыми людьми.
Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY с более высокой минимальной концентрацией примерно 31% у субъектов в возрасте ≥ 75 лет и с более низкой минимальной концентрацией примерно 22% у субъектов этого возраста.
Печеночная недостаточность
Не было обнаружено изменения воздействия дабигатрана у 12 субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B) по сравнению с 12 пациентами контрольной группы (см. Разделы 4.2 и 4.4).
Масса тела
Концентрации дабигатрана во время минимума были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела> 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела от 50 до 100 кг. Большинство пациентов (80,8%) имели массу тела ≥ 50 кг и
Тип
Воздействие активного вещества при первичной профилактике эпизодов ВТЭ было примерно на 40-50% выше у пациентов женского пола, и корректировка дозы не рекомендуется. У пациентов женского пола с фибрилляцией предсердий воздействие активного вещества на 30% выше, чем у пациентов. пациенты мужского пола как во время кормления, так и после приема препарата. Коррекция дозы не рекомендуется (см. Раздел 4.2).
этнической принадлежности
Не наблюдалось значимых межэтнических различий между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами или китайцами в отношении фармакокинетики и фармакодинамики дабигатрана.
Фармакокинетические взаимодействия
Пролекарство дабигатрана этексилат является субстратом переносчика оттока P-gp, но не дабигатрана. По этой причине одновременное применение с ингибиторами переносчика P-gp (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, донедарон, тикагрелор и кетоконазол) и с индукторами (рифампицин) (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.5).
Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома P450. Это было подтверждено исследованиями in vivo, проведенными на здоровых добровольцах, в которых не было показано взаимодействия между этим лечением и следующими активными веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с переносчиком P-gp) и диклофенаком (CYP2C9).
05.3 Доклинические данные по безопасности
Данные доклинических исследований не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при повторном введении, были связаны с усилением фармакодинамического эффекта дабигатрана.
Влияние на женскую фертильность в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения преимплантационных потерь наблюдалось при дозах 70 мг / кг (в 5 раз превышающем уровень экспозиции в плазме у пациентов). При дозах, токсичных для матери (в 5-10 раз превышающих уровень экспозиции в плазме у пациентов), у крыс и кроликов наблюдалось снижение массы тела и жизнеспособности плода с увеличением внутриутробных изменений. В пре- и послеродовом исследовании увеличение смертности плода наблюдалось при дозах, токсичных для матери (доза, соответствующая уровню воздействия в плазме в 4 раза выше, чем наблюдаемая у пациентов).
В исследованиях пожизненной токсичности на крысах и мышах не было доказательств канцерогенного потенциала дабигатрана до максимальной дозы 200 мг / кг.
Дабигатран, активная молекула мезилата этексилата дабигатрана, устойчив в окружающей среде.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Вспомогательные вещества
Содержимое капсулы
• Винная кислота
• гуммиарабик
• Гипромеллоза
• Диметикон 350
• Тальк
• Гидроксипропилцеллюлоза
Капсула
• Каррагинан
• Хлорид калия
• Оксид титана
• Индигокармин (E132)
• Желтый закат (E110)
• Гипромеллоза
Черные чернила для печати
• Шеллак
• Черный оксид железа (E172)
• Гидроксид калия
06.2 Несовместимость
Не имеет значения.
06.3 Срок действия
Блистер и бутылка: 3 года.
После открытия флакона лекарственное средство следует использовать в течение 4 месяцев.
06.4 Особые меры предосторожности при хранении
Волдырь
Хранить в оригинальной упаковке, беречь от влаги.
Бутылка
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, хранить флакон плотно закрытым.
06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки
Пакеты, содержащие твердые капсулы 10 x 1, 30 x 1 или 60 x 1, групповая упаковка, содержащая 3 упаковки твердых капсул по 60 x 1 (180 твердых капсул), и групповая упаковка, содержащая 2 упаковки твердых капсул по 50 x 1 (100 твердых капсул)) . Кроме того, упаковка содержит 6 белых алюминиевых блистерных полосок, кратных единичной дозе (60 x 1). Блистер состоит из верхнего слоя алюминия, покрытого сополимерами поливинилхлорида и поливинилацетата (акрилаты ПВХАХ), контактирующего с продуктом, и нижнего слоя алюминия, покрытого поливинилхлоридом (ПВХ), контактирующего с продуктом.
Полипропиленовая бутылка с завинчивающейся крышкой, содержащая 60 твердых капсул.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению
При применении препарата Прадакса в блистерной упаковке необходимо соблюдать следующие инструкции:
• Твердая капсула должна быть удалена из блистера, приподняв алюминиевую фольгу с обратной стороны.
• Твердую капсулу нельзя проталкивать через блистер.
• Алюминиевую фольгу блистера следует поднимать только тогда, когда требуется твердая капсула.
При использовании капсул, упакованных во флакон, необходимо соблюдать следующие инструкции:
• Бутылка открывается нажатием и поворотом крышки.
Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Бингера, 173
D-55216 Ингельхайм-на-Рейне
Германия
08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
EU / 1/08/442/005
038451050
EU / 1/08/442/006
038451062
EU / 1/08/442/007
038451074
EU / 1/08/442/008
038451086
EU / 1/08/442/014
038451148
EU / 1/08/442/015
EU / 1/08/442/018
09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ
Дата первого разрешения: 18 марта 2008 г.
Дата последнего обновления: 17 января 2013 г.
10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА
18 декабря 2014 г.
-quando-preoccuparsi.jpg)
