Эндотелин

Биологическая роль

Как следует из самого термина, эндотелин - это семейство пептидов, секретируемых эндотелиальными клетками. Их действие сосудосуживающее и заметно гипертоническое.

Физиология эндотелия

Вместе эндотелиальные клетки составляют самую внутреннюю выстилку кровеносных сосудов, поэтому они представляют собой элемент контакта между кровью и артериальной стенкой. Этот интерфейс, который когда-то считался простым покрытием, в настоящее время описывается как настоящий орган, динамичный и сложный. Среди наиболее известных веществ, выделяемых примерно 3 кг эндотелия, присутствующего в среднем организме, мы помним:

• Оксид азота: газ, который быстро выделяется в ответ на различные сосудорасширяющие стимулы, а затем инактивируется в течение нескольких секунд, он оказывает «сосудорасширяющее и, следовательно, гипотензивное действие, и подавляет выработку ЕТ-1.
• Эндотелин (ЕТ-1): пептид с сосудосуживающим действием, следовательно, гипертонический, который возникает медленно и длится от нескольких минут до часов. Его синтез, по-видимому, также увеличивает синтез оксида азота, что, в свою очередь, снижает сужение сосудов, вызванное эндотелином, с эффектом восстановления баланса
• Простациклины (PGI2): подавляют агрегацию тромбоцитов и действуют как сосудорасширяющие средства.

Обычно существует баланс между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами, но когда эндотелины синтезируются в чрезмерных количествах, они способствуют возникновению гипертонии и сердечных заболеваний.

В настоящее время известны три изоформы эндотелина:

Эндотелин-1 (ЕТ-1) представляет собой пептид из 21 аминокислоты: это единственная или, во всяком случае, основная изоформа, синтезируемая эндотелием, впервые выделенная Янагисавой в 1988 году; она также синтезируется в меньшей степени. гладкой мускулатурой, кишечником и надпочечниками, а также в больших количествах почками и мозгом

Эндотелины ЕТ-2 и ЕТ-3 представляют собой пептиды, всегда состоящие из 21 аминокислоты, синтезируемые в других участках тела: ЕТ-2 гораздо менее широко распространен и в основном присутствует в почках и кишечнике; ЕТ-3 концентрируется в головном мозге, легких, кишечнике и надпочечниках.

Синтез и биологические функции

Синтез ET-1, схематически показанный на рисунке, очень сложен: он начинается с большой молекулы-предшественника, препроэндотелин, который затем подвергается серии ферментативных вмешательств, которые снижают его сначала до «большого эндотелина» (большой ET), а затем - за счет действия «фермента преобразования эндотелина (ECE-1 или Фермент, превращающий эндотелин) - к Эндотелину 1 (ЭТ-1).

Синтез эндотелина-1 стимулируется многочисленными факторами сосудосуживающего действия, выделяемыми во время травм или воспалительных состояний.

тромбин, ангиотензин II, катехоламины, вазопрессин, брадикинин, гипоксия, провоспалительные цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-α)

при этом подавляется:

оксид азота, натрийуретические пептиды, гепарин, PGE2, PGI2, высокий стресс ползучести

Функции

В дополнение к своим мощным сосудосуживающим свойствам, особенно направленным на коронарные, почечные и церебральные сосуды с интенсивностью, в 10 раз большей, чем у ангиотензина, эндотелин 1 также выполняет действие:

• положительный инотропный на сердце (увеличивает силу сокращения)
• стимуляция пролиферации клеток с митогенным действием на гладкомышечные клетки сосудов
• модулятор активности симпатической системы и ренин-ангиотензиновой системы

Клиническое значение

В физиологических условиях концентрация ЕТ-1 в крови довольно низкая и в любом случае ниже, чем та, которая способна оказывать сосудосуживающее действие. Таким образом, эндотелин играет ведущую роль в поддержании базального сосудистого тонуса, действуя синергетически с другими факторами. .

Помимо повышения артериального давления, энтотелин-1 играет важную роль в воспалении и атерогенезе. Фактически, значительное увеличение уровня эндотелина в плазме происходит во время тяжелых сердечно-сосудистых событий, таких как кардиогенный шок, острый сердечный приступ, сердечные заболевания, серьезные хирургические вмешательства и т. Д. трансплантация печени.

• концентрация ЭТ в плазме максимальна на ранних стадиях острого инфаркта миокарда и постепенно снижается в последующие часы.
• в случае осложненного острого инфаркта миокарда показатели эндотелина остаются повышенными даже в течение нескольких дней.

Таким образом, в качестве лабораторного маркера уровни эндотелина-1 кажутся обратно пропорциональными продолжительности жизни пациента (чем они выше и устойчивее, тем тяжелее состояние пациента):

Уровни эндотелина-1 также повышаются в присутствии:

• легочная гипертония
• сердечная недостаточность
• почечная недостаточность
• почечная ишемия
• цирроз и асцит

в то время как при артериальной гипертензии экспериментальные данные кажутся несколько противоречивыми, настолько, что в целом уровни эндотелина сопоставимы с уровнями, обнаруженными у пациентов с нормальным давлением. В целом, однако, уровни ЕТ-1 выше у гипертоников на поздних стадиях заболевания, вероятно, из-за сосудистых осложнений, связанных с гипертонией.

Рецепторы эндотелина

Для выполнения своего действия эндотелин взаимодействует как минимум с двумя разными подтипами рецепторов:

• ВОЗРАСТ:
  • ГИПЕРТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ → сужение сосудов, увеличение силы сокращения сердца и концентрации альдостерона в крови с последующей задержкой натрия
  • высокое сродство к ЕТ-1 и в меньшей степени к ЕТ-2
  • выражается преимущественно на уровне гладких мышц сосудов
• ET-B:
  • ГИПОТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ → стимуляция этих рецепторов - вторичная по отношению к увеличению выработки оксида азота - вызывает расширение сосудов с целью модуляции (ослабления) сосудосуживающих и митогенных эффектов эндотелина.
  • равное сродство к трем изоформам
  • экспрессируется в основном в эндотелиальных и гладкомышечных клетках

Также было высказано предположение о существовании третьего типа рецепторов.

• ТАК ДАЛЕЕ:
  • ГИПОТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ
  • высокое сродство к ET-3
  • в основном выражается в нервной системе

Эндотелин и гипотензивные препараты

Выяснив, по крайней мере в общих чертах, биологическую роль эндотелина, усилия исследователей были сосредоточены на синтезе лекарств, способных блокировать их связывание с рецептором ЕТ-А или снижать их синтез путем блокирования активности фермента ECE-1. (Фермент, превращающий эндотелин); в обоих случаях цель препарата заключалась в отмене сосудосуживающего и, следовательно, гипертонического действия эндотелина, тем самым получая очень полезные препараты для лечения гипертензии и предотвращения ее осложнений, особенно со стороны почек.

Препарат, недавно начавший терапию, - это бозентан, двойной антагонист рецепторов ЕТа и ЕТВ, принимаемый перорально и используемый при лечении легочной артериальной гипертензии. Другие препараты, такие как амбризентан и ситаксентан, действуют как селективные антагонисты рецепторов возраста.